CN107106588A - 用于改善妊娠状态的药剂及其使用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于改善妊娠状态的药剂及其使用，该药剂包含由下述通式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。

Description

用于改善妊娠状态的药剂及其使用
技术领域
本发明涉及包含特定的免疫抑制成分而构成的用于改善包含不孕和/或不育的妊娠状态的药剂及其使用。
背景技术
希望孕育但未能正常的妊娠和分娩因而最后放弃了孕育的人有很多。如果将未能正常的妊娠和分娩的状态按其阶段分类，分为：未适当地进行受精卵向子宫内膜的着床且妊娠不成功的状态(广义的不孕)；以及适当地进行了受精卵向子宫内膜的着床但由于流产、死产等导致不能孕育的状态(广义的不育)。
不孕和不育在其状态稳定了的情况下，可作为所谓的不孕症、不育症而成为治疗的对象。目前，对于不孕症和不育症的治疗，根据其原因，选择被认为最佳的治疗方法。例如，在由于血液凝固异常引起的不孕症和不育症的情况下，存在診断方法和治疗的指标，治疗方法基本上确立。然而，原因不能明确地确定的不孕症和不育症也以一定的比例存在也成为一个原因，导致为治疗伤脑筋的情况也不少。例如，在重症不孕症中，存在有实施多次基于体外受精的治疗但仍未能妊娠的着床障碍症例，并且，在重症不育症中，存在有不少对目前进行的不育症治疗有抵抗性的症例。对于原因不明的重症不孕症，没有特別的治疗方法，但是，对于重症不育症，例如，有时进行抗血小板疗法(低剂量阿司匹林给药)、抗凝疗法(肝素给药)、类固醇疗法(PSL；泼尼松龙)、大剂量丙种球蛋白疗法(IVIG)等。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Uemura Y,Suzuki M,Liu TY,Narita Y,Hirata S,Ohyama H,Ishihara O,Matsushita S.Int Immunol.2008；20:405-12.
非专利文献2:Saito S,Nakashima A,Shima T,Ito M.Am J Reprod Immunol.2010；63:601-10.
非专利文献3:Kwak-Kim JY,Chung-Bang HS,Ng SC,Ntrivalas EI,Mangubat CP,Beaman KD,Beer AE,Gilman-Sachs A.Hum Reprod.2003；18:767-73.
非专利文献4:Ng SC,Gilman-Sachs A,Thaker P,Beaman KD,Beer AE,Kwak-Kim J.AmJ Reprod Immunol.2002Aug；48(2):77-86.
非专利文献5:Yamaguchi K,Hisano M,Isojima S,Irie S,Arata N,Watanabe N,KuboT,Kato T,Murashima A.J Med Virol.2009；81:1923-8.
发明内容
本发明要解决的技术课题
受精卵或胎儿对于母体而言是异物(一种外来抗原)。因此，可认为，受精卵着床、妊娠维持至分娩为止的期间中，为了受精卵或胎儿不从母体中排除而被继续接受，母体的免疫系统发生变化。例如，具有如下观点：在子宫内脱落膜中，为了使受精卵或胎儿不作为异物被排除而促进以细胞性免疫为中心的免疫系统的抑制是为了使妊娠继续的重要的因素之一(非专利文献1～5)。然而，免疫系统非常复杂，关于受精卵着床至分娩为止在母体中的免疫系统的变化的细节，仍有许多尚未查明的部分。
鉴于这样的原因，作为已有的治疗方法，不存在针对不孕症治疗的免疫抑制疗法。
在不育症治疗中，上述的类固醇(PSL)疗法和大剂量丙种球蛋白疗法(IVIG)被认为可对免疫系统抑制性地发挥作用。但是，任一种治疗方法都被报告出对母体和胎儿有各种非期望的影响。另外，在IVIG疗法中，还存在有由于使用血浆制剂(从1000人以上的库血浆中精制)引起的未知的感染症的危险性以及作用期间短等的问题。
但是，根据本发明人的预备研究，逐渐明确的是，在不孕症的患者中，存在有被推断为与妊娠前相比，其细胞性免疫亢进并在着床时发生对受精卵的排斥反应的人，在不育症的患者中，存在有被推断为着床前的免疫状态没有异常，但着床后(妊娠成功后)细胞性免疫显著亢进而导致发生对胎儿的排斥反应的人。可以认为，任一情况下，攻击受精卵或胎儿的免疫的抑制机构(免疫耐受)不够充分是其主要原因。
基于这些认知，本申请的发明人推断，具有同种抗原的受精卵和胚胎于子宫内膜上的接受是与器官移植非常类似的免疫反应，从各种角度检验的结果，发现了展现充分地改善不孕和不育的状态的效果并且对母体和胎儿的非期望的影响得到抑制的药剂，由此想到本发明。而且，发现该药剂还可以有助于改善不孕和不育以外的妊娠状态，由此想到本发明。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明包含以下的方式。
【化1】
一种用于改善妊娠状态的药剂，其包含上述通式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分(式中，R1和R2、R3和R4、R5和R6相邻的各对分别独立地(a)表示两个相邻的氢原子或者R2是烷基，或者(b)在键合有所述对的成员的碳原子彼此之间形成另一个键；R7表示氢原子、羟基、受保护的羟基、或者与烷基键合并一起表示氧代基；R8和R9分别独立地表示氢原子或羟基；R10表示氢原子、烷基、被一个以上的羟基取代的烷基、烯基、被一个以上的羟基取代的烯基、或者被氧代基取代的烷基；X表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式-CH2O-表示的基团；Y表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基团；R11和R12分别独立地表示氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立地表示氢原子或烷基；R24表示可根据期望被取代的、包含一个以上的杂原子的环；n表示1或2，除上述的含义以外，进一步，Y、R10及R23可以通过与之结合的碳原子键合在一起，并表示由饱和或不饱和的5元环或6元环组成的、含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基，该杂环基由选自烷基、羟基、烷氧基、苯甲基、由式-CH2Se(C6H5)表示的基团、以及被一个以上的羟基取代的烷基中的一个以上的基团取代)。
发明效果
根据本发明，能够改善包含不孕和/或不育的妊娠状态。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
[1.药剂(医药组合物)]
(有效成分)
根据本发明的药剂的有效成分，包含由下述通式(I)表示的化合物(以下，有时也将它们统称为化合物(I))或其药学上允许的盐作为有效成分。
此外，化合物(I)是大环内酯类化合物。大环内酯类化合物是指为大环状内酯类且是具有12或以上的环成员原子的化合物的统称。
【化2】
(式中，R1和R2、R3和R4、R5和R6相邻的各对分别独立地
(a)表示两个相邻的氢原子或者R2是烷基，或者
(b)在键合有所述对的成员的碳原子彼此之间形成另一个键；
R7表示氢原子、羟基、受保护的羟基、或者与烷基键合并一起表示氧代基；
R8和R9分别独立地表示氢原子、羟基；
R10表示氢原子、烷基、被一个以上的羟基取代的烷基、烯基、被一个以上的羟基取代的烯基、或者被氧代基取代的烷基；
X表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式-CH2O-表示的基团；
Y表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基团；
R11和R12分别独立地表示氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立地表示氢原子或烷基；
R24表示根据期望也可以被取代的、可包含一个以上的杂原子的环；
n表示1或2。
除上述的含义以外，进一步，Y、R10及R23可以通过与之结合的碳原子键合在一起，并表示由饱和或不饱和的5元环或6元环组成的、含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基，但是该杂环基也可以被选自烷基、羟基、烷氧基、苯甲基、由式-CH2Se(C6H5)表示的基团、以及被一个以上的羟基取代的烷基中的一个以上的基团取代。
优选的R24可可以是可含有适当的取代基的环(C5-7)烷基，并且其示例包括例如，如下的基团。
(a)3，4-二氧代-环己基；
(b)3-R20-4-R21-环己基、
其中，R20是羟基、烷氧基、氧代、或OCH2OCH2CH2OCH3，R21是羟基、-OCN、烷氧基、可具有适当的取代基的杂芳基氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、受保护的羟基、氯代、溴代、碘代、氨基乙二酰氧基(aminooxalyloxy)、叠氮基、p-甲苯氧基硫代羰基氧基(p-tolyloxythiocarbonyloxy)、或R25R26CHCOO-(式中,R25是根据期望可受保护的羟基、或者受保护的氨基，R26是氢原子或甲基，或者R20和R21结合在一起，形成环氧化物环的氧原子)；或者
(c)环戊基，该环戊基被甲氧甲基(methoxymethyl)、根据期望受保护的羟甲基、酰氧甲基(其中，酰基部分是根据期望可季铵化的二甲基氨基或可以酯化的羧基)、一个或一个以上的可受保护的氨基和/或羟基、或者氨基乙二酰氧甲基取代。优选的例子是2-甲酰-环戊基。
对通式(I)中使用的各定义及其具体例、以及其优选的实施方式在下面进行详细说明。
“低级”是指如果没有特别指示，则表示具有1～6个碳原子的基团。
作为“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的优选的例子，可列举出直链或支链脂肪族烃残基，例如，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基等低级烷基。
作为“烯基”的优选的例子，可列举出含有一个双键的直链或支链脂肪族烃残基，例如，可列举出乙烯基、丙烯基(烯丙基等)、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等低级烯基。
作为“芳基”的优选的例子，可列举出苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、三甲基苯基(mesityl)、萘基等。
作为“受保护的羟基”和“受保护的氨基”中的优选的保护基，例如，可列举出甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙基硫甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等低级烷硫基甲基这样的1-(低级烷硫基)(低级)烷基、作为更优选的成分，可列举出C1～C4烷硫基甲基、作为最优选的成分，可列举出甲硫基甲基；
例如，可列举出三甲硅烷基、三乙硅烷基、三丁硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基、三-叔丁基硅烷基等三(低级)烷硅烷基，例如，可列举出甲基-二苯基硅烷基、乙基-二苯基硅烷基、丙基-二苯基硅烷基、叔丁基-二苯基硅烷基等低级烷基-二芳基硅烷基等这样的三取代硅烷基，作为更优选的，可列举出三(C1～C4)烷基硅烷基及C1～C4烷基二苯基硅烷基，作为最优选的，可列举出叔丁基-二甲基硅烷基和叔丁基-二苯基硅烷基；
可列举出从羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂肪族酰基、芳族酰基和被芳基取代的脂肪族酰基那样的酰基；等。
作为脂肪族酰基，例如，可列举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁酰基、羧基己酰基等、具有一个以上如羧基那样的适当的取代基的低级烷酰基；
例如，可列举出环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、薄荷氧基乙酰基、薄荷氧基丙酰基、薄荷氧基丁酰基、薄荷氧基戊酰基、薄荷氧基己酰基等、具有一个以上如低级烷基那样的适当的取代基的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基(alkanoyl group)；
可列举出樟脑磺酰基(camphorsulfonyl group)；
例如，可列举出羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等羧基(低级)烷基氨基甲酰基，或者，例如，可列举出三甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基、三甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三乙硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基等三(低级)烷基硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基等、具有一个以上的羧基或受保护的羧基那样的适当的取代基的低级烷基氨基甲酰基等。
作为芳族酰基，例如，可列举出苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘酰基等、具有一个以上硝基那样的适当的取代基的芳酰基；
例如，可列举出苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基，溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等、具有一个以上的卤素那样的适当的取代基的芳基磺酰基(arenesulfonyl)等。
作为被芳基取代的脂肪族酰基，例如，可列举出苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基等、具有一个以上的低级烷氧基或三卤(低级)烷基那样的适当的取代基的芳基(低级)烷酰基等。
在上述酰基中，作为更优选的酰基，可列举出也可具有羧基的C1～C4烷酰基(alkanoyl)、在环烷基部分中具有2个(C1～C4)烷基的环(C5～C6)烷氧基(C1～C4)烷酰基、樟脑磺酰基、羧基-(C1～C4)烷基氨基甲酰基、三-(C1～C4)烷基甲硅烷基-(C1～C4)烷氧基羰基-(C1～C4)烷基氨基甲酰基、具有1个或2个硝基的苯甲酰基、具有卤素的苯磺酰基、具有C1～C4烷氧基和三卤-(C1～C4)烷基的苯基-(C1～C4)烷酰基。其中，作为最优选的成分，可列举出乙酰基、羧基丙酰基、薄荷氧基乙酰基(menthyloxyacetyl)、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯酰基、二硝基苯酰基、碘苯磺酰基及2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基。
作为“由饱和或不饱和的5元环或6元环组成的、含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基”的优选的例子，可列举出吡咯基、四氢呋喃基等。
“可具有适当的取代基的杂芳基氧基”中的“可具有适当的取代基的杂芳基部分”是指，可列举出作为由EP-A-532，088中的式表示的化合物的R1基团的例示的部分，但是，例如，优选1-羟基乙基吲哚-5-基。该公开被援引而成为说明书记载的一部分。
本发明中使用的化合物(I)及其药学上允许的盐具有优异的免疫抑制作用、抗菌活性、及其他的药理活性，因此，对于对器官或组织的移植的排斥反应、移植物抗宿主反应、自身免疫疾患、及感染症等的治疗及预防有用，这一点记载在例如EP-A-184162、EP-A-323042、EP-A-423714、EP-A-427680、EP-A-465426、EP-A-480623、EP-A-532088、EP-A-532089、EP-A-569337、EP-A-626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059等，并且，这些化合物的制造方法也被公开。这些公开被援引而成为说明书记载的一部分。
具体地，称作FR900506(＝FK506、他克莫司)、FR900520(子囊霉素)、FR900523及FR900525的化合物是由链霉菌(Streptomyces)属，例如链霉菌属/筑波(Streptomycestsukubaensis)No.9993(保藏机构：日本茨城县筑波市东1丁目1-3、对外经济贸易部工业技术院生命科学工业技术研究所(旧称：对外经济贸易部工业技术院微生物工业技术研究所)、保藏日：1984年10月5日、受理号：微工研条寄第927号)或者吸水链霉菌属yakushimaensis亚种(Streptomyces hygroscopicus subsp.yYakush imaensis)No.7238(保藏机构：日本茨城县筑波市镇东1丁目1-3、对外经济贸易部工业技术院生命科学工业技术研究所、保藏日：1985年1月12日、受理号：微工研条寄第928号)(EP-A-0184162)生产的物质，具体地，由下列结构式表示的FK506(通用名：他克莫司)是代表性的化合物。
【化学式3】
化学名：17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二噁烷-4-氮杂三环[22.3.1.04,9]二十八烷-18-烯-2,3,10,16-四酮。
化合物(I)中，更优选的是如下的化合物：R3和R4、R5和R6的相邻的各对在键合有所述对的成员的碳原子彼此之间形成另一个键，
R8和R23独立地表示氢原子，
R9表示羟基，R10是甲基、乙基、丙基或烯丙基，
X表示(氢原子、氢原子)或氧基，
Y表示氧代基，
R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分别表示甲基，
R24表示3-R20-4-R21-环己基、
其中，R20是羟基、烷氧基、氧代或
-OCH2OCH2CH2OCH3基团，以及
R21是羟基、-OCN、烷氧基、可具有适当的取代基的杂芳基氧基、1-四唑或2-四唑、-OCH2OCH2CH2OCH3基团、受保护的羟基、氯代、溴代、碘代、氨基乙二酰氧基(aminooxalyloxy)、叠氮基、p-甲苯氧基硫代羰基氧基(p-tolyloxythiocarbonyloxy)、
或者R25R26CHCOO-基团(式中，R25是根据期望可受保护的羟基、或者受保护的氨基，R26是氢原子或甲基)，或者
R20和R21结合在一起，形成环氧化物环的氧原子，并且，n由1或2表示。
作为优选的化合物(I)，可列举出他克莫司、子囊霉素或其衍生物，例如，EP427，680的实施例66a中记载的33-表氯-33-脱氧子囊霉素(33-epichloro-33-desoxyascomyin)。作为其他的优选的化合物(I)，例如，可列举出EP569337的实施例6d中记载的化合物及EP626385的实施例8中记载的化合物。
EP-0184162、EP323042、EP424714、EP427680、EP465426、EP474126、EP480623、EP484936、EP532088、EP532089、EP569337、EP626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059、WO96/31514等中记载的化合物也被列举作为大环内酯类化合物(I)的优选的例子，该公开被援引而成为说明书记载的一部分。
作为本发明的另一方式，根据本发明的药剂包含如下所示的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
在本发明的药剂中，作为以有效成分发挥作用的化合物，可列举出代替上述化合物(I)及其盐使用或者与上述化合物(I)及其盐组合使用的环孢菌素、例如环孢菌素A、B、D等，这些成分被记载在默克索引MERCK INDEX(12版)No.2821，该公开被援引而成为说明书记载的一部分。
在本发明的药剂中，作为代替上述化合物(I)及其盐用作有效成分或者与上述化合物(I)及其盐组合用作有效成分的优选的大环内酯类化合物，可列举出默克索引(MERCKINDEX)(12版)No.8288中记载的雷帕霉素及其衍生物。作为优选的例子，可列举出：WO95/16691的1页的式A的40位的羟基被-OR1(在此，R1是羟基烷基、氢烷氧基烷基(hydroalkyloxyalkyl)、酰氨基烷基及氨基烷基)取代的O-取代衍生物、例如、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素及40-O-(2-醋酰氨基乙基)-雷帕霉素。
这些O-取代衍生物可通过最佳的反应条件下雷帕霉素(或者二氢或脱氧雷帕霉素)和键合在离去基团(例如，RX(在此，R是烷基、烯丙基或苯甲基部分那样的优选作为O-取代基的有机自由基及X是CC13C(NH)O或CF3SO3那样的离去基团))的有机基团之间的反应来制造。
在X为CC13C(NH)O的情况下，条件是酸性或中性条件，例如，在三氟甲磺酸、樟脑磺酸、p-甲苯磺酸或它们的对应的吡啶盐或取代的吡啶盐的存在下，或者在X为CF3SO3的情况下，条件为在吡啶、取代的吡啶、二异丙基乙胺或五甲基哌啶那样的碱的存在下。最优选的雷帕霉素衍生物是如WO94/09010中记载的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素，所述文献的公开被援引而成为说明书记载的一部分。
化合物(I)以及雷帕霉素及其衍生物具有类似的基本构架、即三环大环内酯构架和至少一个类似的生物学特性(例如，免疫抑制作用)。
作为化合物(I)以及允许作为环孢菌素、雷帕霉素及其衍生物的医药的盐，是无毒的允许作为医药的惯用的盐，可列举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐、例如钙盐、镁盐等碱土金属盐、铵盐、例如三乙胺盐、N-苯-N-甲胺盐等胺盐那样的无机或有机碱基这样的盐。
在本发明的化合物(I)中，可能存在构象异构体或者由不对称碳原子及双键引起的光学异构体及几何异构体那样的一对以上的立体异构体，这样的构象异构体或者异构体也被包含在本明的化合物的范围内。
另外，化合物(I)还能够形成溶剂化物，但该情况也被包含在本发明的范围内。作为优选的溶剂化物，可列举出水和物以及乙醇。
(其他的任意的成分)
根据本发明的药剂除上述的有效成分以外，只要不存在阻碍有效成分的活性的危险并且对于给药对象(以下，也称作患者))而言不是有害的物质，也可以包含一种以上的对于其他的疾病、疾患及状态具有治疗作用的治疗活性物质。
另外，也可以包含对于给药对象无害的在药学上可接受的载体。可使用的载体可以是固体、半固体、或液体型的任一者，例如，可列举出选自水、电解液、及糖溶液等中的任一者，但不限于此。另外，治疗药也可以包含助剂。作为助剂，可列举出润滑剂、稳定剂、防腐剂、乳化剂、增稠剂(粘稠剂)、着色剂、香料(增香剂)、赋形剂、防腐剂、缓冲剂、调味剂、悬浮剂、乳化剂、溶解助剂及滑润剂等。
(剂型)
作为剂型，可列举出片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、栓剂、锭剂、微丸剂、乳剂、悬浮剂及公知的其他的方式。其中，例如，作为经口给药制剂，优选片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、液剂、糖浆剂及凝胶剂中的任一者，更优选片剂、胶囊剂及颗粒剂中的任一者，进一步优选片剂。此外，如下所述，例如，也可以被制剂作为注射剂、栓剂及经皮吸收型制剂那样的非经口给药制剂。
(药剂的制造方法)
根据本发明的药剂可利用公知的制造方法制造。作为一例，将有效成分和任意的其他的成分按照每种成分单独制造之后，将各成分以达到期望的含量的方式混合来制造。
(药剂的给药对象)
＝对象生物种类＝
作为本发明的药剂的给药对象，可列举出哺乳动物、鸟类、爬虫类、两栖类等，其中优选哺乳动物。在哺乳类中，作为人体以及人体以外的动物，可列举出牛、马、猪及羊等那样的家畜、以及狗、猫、大鼠及兔子等那样的宠物动物，优选地，可例举出人体。另外，作为鸟类，可列举出鸡、家鸭、鸭等那样的家禽类。
＝妊娠状态不良＝
本发明的药剂的给药对象是伴随有妊娠状态不良的上述对象。在此，妊娠状态不良是指，除被分类为疾患或疾病的情况以外，还包含与正常的妊娠状态相比处于不良状态的情况的概念。即，妊娠状态不良不仅是母体中的受孕及胎儿的状态不良，还包含妊娠中母体自身的健康状态的不良等。妊娠中是指妊娠确立(与妊娠成功同义)至分娩为止的期间中的任意的期间，包含妊娠初期、妊娠中期及妊娠后期的整个期间。在此，妊娠初期是指妊娠成功至第13周，妊娠中期是指妊娠第14周至第27周，妊娠后期是指第28周至分娩日。另外，妊娠状态不良还包含分娩后母体的健康状态不良以及分娩后作为障碍由新生儿表现的妊娠中及产后的母体的健康状态。
妊娠状态不良的种类不特别限定，具体地，例如，可列举出选自1)不孕、2)不育、及3)不孕和不育以外的妊娠状态不良(例如，妊娠并发症等)中的至少一种，其中，如下所述，更优选的是，由于给药对象的免疫异常引起的妊娠状态不良作为通过本发明的药剂的给药应该改善的对象的不良。
＝不孕、不育＝
本说明书中的“不孕”以广义的含义使用，是指与正常的状态相比母体处于妊娠困难的状态，是包含不孕症的概念。在此，不孕症是指希望孕育后未采取避孕在1年以内妊娠不成功的情况。
在一个实施方式中，成为本发明的药剂的给药对象的、伴随有不孕的对象也可以接受现有的不孕症的治疗。作为这种不孕症的治疗方法，可列举出人工受精、体外受精及排卵诱导剂的给药等。
其中，作为体外受精的具体的方法，可列举出使收集的卵子和精子在培养皿内受精并使受精卵返回子宫的胚胎移植(体外受精胚胎移植:IVF-ET)、以及通过在显微镜下将精子直接注入卵子而进行受精的显微受精(胞质内精子注射:ICSI)等方法。作为IVF-ET，还可列举出对将新鲜的胚胎用于移植的新鲜胚胎移植(新鲜ET)及收集后冷冻保存后的胚胎进行解冻而用于移植的解冻胚胎移植(FET)。对象也可以是进行了数次胚移植或显微受精等妊娠仍不成功(未见到hCG(绒毛膜促性腺激素)的明显上升)者，对于进行了3次以上、4次以上、或5次以上的治疗妊娠仍不成功的者也可适当地应用。
作为包含不孕症的不孕的原因，具有卵子因素、输卵管因素、子宫因素、宫颈因素及免疫因素等。作为卵子因素的具体例，具有由抗高泌乳素血症、多囊卵巢综合症、各种压力、减肥及卵巢早衰疾病等产生的排卵障碍。另外，作为输卵管因素的具体例，具有由衣原体输卵管炎及输卵管周围炎症等产生的、输卵管的堵塞、狭窄或粘连等，作为子宫因素的具体例，具有子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫的先天性畸形、子宫内腔粘连症(阿谢曼综合症)等。作为宫颈因素的具体例，具有子宫宫颈炎、来自子宫宫颈的粘液分泌异常或粘液分泌不足等。作为免疫因子的具体例，具有抗精子抗体的产生等。在此，原因不明的不孕是指不属于上述因素的任一者并且原因不确定的情况。原因不明的不孕中，可认为包含由于免疫异常(还包含免疫细胞的异常、抗磷脂抗体综合症等自身免疫疾患)引起的不孕，伴随有这种原因不明的不孕的对象也适合作为本发明的药剂的给药对象(也参照实施例)。具体地，在伴随有自身免疫疾患的情况或者不伴随有自身免疫疾患的情况下，伴随有由于免疫异常导致受精卵或胚胎向子宫内膜的着床受阻被认为是主要原因的不孕的对象，适合作为本发明的药剂的给药对象。
本说明书中“不育”是指妊娠后在母体的子宫内发现胎儿不能发育的状态或胎儿的发育迟缓或者发育不良的状态，是包含不育症的概念。在此，不育症是指妊娠(除自然妊娠以外，还包含人工受精和体外受精的情况)成功但是流产或死产重复2次以上未能孕育的情况。此外，流产、早产或死产经历一次或重复两次的情况也被包含在本说明书的“不育”的概念中。
作为包含不育症的不育的原因，具有遗传因素、解剖因素、内分泌因素、凝血因素及自身免疫因素等。作为遗传因素的具体例，具有夫妇染色体异常及胎儿染色体异常等。作为解剖因素的具体例，具有肌瘤及子宫形体异常等。作为分泌因素的具体例，具有黄体功能不全、高泌乳素血症、甲状腺功能异常及血糖异常等。作为凝血因素的具体例，具有血液凝固异常。作为自身免疫因素的具体例，具有抗磷脂抗体的产生(抗磷脂抗体综合症)。在此，原因不明的不育是指不属于上述的因素的任一者，原因不确定的情况。原因不明的不育中，可认为包含由于免疫异常(还包含免疫细胞的异常、抗磷脂抗体综合症以外的自身免疫疾患)引起的不育，伴随有这种原因不明的不育的对象、伴随有由于自身免疫因素(抗磷脂抗体综合症)引起的不育的对象也适合作为本发明的药剂的给药对象(也参照实施例)。具体地，1)伴随有由于免疫异常导致受精卵或胚胎从母体作为异物被排除的免疫系统亢进被认为是主要原因的不育的对象、和/或2)伴随有由于免疫异常导致胎盘构筑不良被认为是主要原因的不育的对象适合作为本发明的药剂的给药对象。
此外，如上所述，伴随有抗磷脂抗体综合症以外的自身免疫疾患的不孕及不育也是本发明的药剂的给药对象。作为这种自身免疫疾患，例如，可列举出系统性红斑狼疮、ANCA相关血管炎(低血球性血管炎(cryoglobulinemic vasculitis)、IgA血管炎、低补体血症荨麻疹血管炎、结节性多动脉炎、川崎病、抗GBM病、多发性大动脉炎(Takayasu'sarteritis)、巨细胞动脉炎、显微镜下多发血管炎、多发血管炎肉芽肿症、嗜酸性多发血管炎肉芽肿症)、以及恶性类风湿性关节炎等。包含抗磷脂抗体综合症的自身免疫疾患有可能通过血栓的形成等引起胎盘的构筑不良。胎盘的构筑不良除血栓的形成以外，可能还伴随有胎盘的血管炎以及胎盘的炎症等。通过本发明的药剂的给药，可期待抑制自身抗体的非期望的活动、改善胎盘构筑的不良。
＝不孕和不育以外的妊娠状态不良＝
本说明书中“不孕和不育以外的妊娠状态不良”，例如，还包含妊娠高血压综合症、血栓症、梗塞、心力衰竭(围产期心肌病等)、以及肺水肿等伴随妊娠产生的疾患或疾病(妊娠并发症等)，是除被分类为疾患或疾病的情况以外，还包含与正常的妊娠状态相比处于不良状态的情况的概念。其中，妊娠高血压综合症发病的可能性高(例如，具有妊娠高血压综合症的发病史)的对象更适合作为本发明的药剂的给药对象。机理不一定必然确定，但是通过这种治疗母子之间的免疫学的关系变得良好，因此胎盘构筑变得顺畅，母体的压力也被减轻，因此可期待避免妊娠并发症的可能性。
妊娠高血压综合症是指妊娠中主要是妊娠后期及产后12周为止的期间中发现的高血压、或产生高血压和伴随着高血压产生的浮肿及蛋白尿等症状的综合症。妊娠高血压综合症详细而言，病型进一步分类为妊娠高血压、高血压肾病、加重型高血压肾病及子痫。妊娠高血压综合症具有反复性，以前妊娠时具有妊娠高血压综合症的既往史的情况下，在下一次妊娠时妊娠高血压综合症发病的风险非常高。
作为妊娠高血压综合症的原因，具有胎盘的缺血及基于缺氧状态的血管内皮障碍等。因此，在具有妊娠高血压综合症的情况下，可能发生胎盘构筑不良。其进一步的结果是，有可能发生胎儿发育不良、胎盘早期剥离、胎儿功能障碍及胎儿死亡。
在妊娠高血压综合症的患者的情况下，可期待通过本发明的药剂的给药抑制对作为胎儿成分的滋养层的抗拒(一种免疫异常的抑制)、促进子宫内膜螺旋动脉向更粗的螺旋动脉的再构筑。因此，能够促进良好的胎盘的构筑。
＝药剂的给药对象的年龄＝
给药对象的年龄是能够妊娠的年龄即可。在给药对象是人体的情况下，例如，优选16岁～50岁，更优选16岁～45岁，进一步优选16岁～40岁。如果是16岁以上，则将获得本人的同意。另外，患者是不孕的患者的情况下，如果是40岁以下，则妊娠确立的可能性较高，因此能够更高效地获得根据本发明的药剂的效果。给药对象的年龄不限于此，在一例中，是30岁～45岁，33岁～43岁，33岁～41岁，33岁～39岁。
＝药剂的给药对象的更优选的一例＝
优选地，上述的药剂的给药对象不具有上述的妊娠状态不良以外的疾病、疾患或状态，更优选地，具体地，不具有粘膜下肌瘤、子宫内膜息肉、子宫腔粘连、子宫中的先天性异常及输卵管积水等与子宫有关的疾病、疾患或异常。另外，优选地，不具有因为本发明的药剂受到严重的影响的风险很高的疾病、疾患或状态。作为这种疾患等，例如，可列举出慢性感染症等。
＝药剂的给药对象和Th1/Th2细胞比率＝
另外，在一个实施方式中，也可以确定上述的药剂的给药对象的Th1/Th2细胞比率，用于向该对象的药剂的给药的要否、药剂的给药量的确定(该过程的细节也参照实施例)。例如，药剂的给药对象的Th1/Th2细胞比率与健康者相比升高。在更具体的一例中，Th1/Th2细胞比率与健康者相比升高10％～800％的对象可以是本发明的药剂给药的优选的对象，升高10％～400％的对象可以是本发明的药剂给药的更优选的对象，升高10％～200％的对象可以是本发明的药剂给药的进一步优选的对象。作为具体的Th1/Th2细胞比率的数值，Th1/Th2细胞比率为10～50的对象可以是本发明的药剂给药的优选的对象，Th1/Th2细胞比率为10～40的对象可以是本发明的药剂给药的更优选的对象，Th1/Th2细胞比率为10～30的对象可以是进一步优选的本发明的药剂给药的对象。此外，关于下述的实施例，健康者的Th1/Th2细胞比率的平均值为7～8左右，接受了治疗的组体的Th1/Th2细胞比率的最高值为30～40左右。
在此，健康者是指不伴随有以改善为目的的妊娠状态不良的个体，例如，以改善不孕为目的的情况时，是指至少不伴随有不孕的个体，以改善不育为目的的情况时，是指至少不伴随有不育的个体。优选地，健康者是指不伴随有以改善为目的的妊娠状态不良且已知的其他的疾患、疾病未发病的个体(也可以是伴随着改善目的外的妊娠状态不良的情况)。更优选地，健康者是指不伴随有上述的所有的妊娠状态不良的个体，进一步优选地，是指不伴随有上述的所有的妊娠状态不良且已知的其他疾患、疾病未发病的个体。
Th1/Th2细胞比率的确定不特别限定，优选在紧接进行药剂给药的预定日前(当天、前天或2天前)～6个月的期间进行Th1/Th2细胞比率的确定，更优选在紧接进行药剂给药的预定日前～3个月的期间进行Th1/Th2细胞比率的确定，进一步优选在紧接进行药剂给药的预定日前～2个月的期间进行Th1/Th2细胞比率的确定，特别优选在紧接进行药剂给药的预定日前～1个月的期间进行Th1/Th2细胞比率的确定。在更具体的一例中，在药剂的给药对象是接受IVF-ET、ICSI等治疗的情况下，优选在紧接接受治疗前、接受治疗两次以前、接受治疗三次以前、接受治疗四次以前、接受治疗五次以前或者接受治疗六次以前的生理周期中，进行Th1/Th2细胞比率的确定，更优选在紧接接受治疗前或接受治疗两次前的生理周期中进行Th1/Th2细胞比率的确定，进一步优选在紧接接受治疗前的生理周期中进行Th1/Th2细胞比率的确定。此外，考虑到生理周期对免疫状态产生的影响，优选对健康者和药剂给药的对象在生理周期上的相同的时刻进行Th1/Th2细胞比率的确定。另外，优选在生理周期上的低体温期(月经～排卵)进行Th1/Th2细胞比率的确定。
未特别限定，但更具体地，例如，对于伴随有不孕的对象的Th1/Th2细胞比率的确定，可在至少受精卵或移植胚胎将要着床的优选1或2日前～180日前的期间、更优选1或2日前～60日前的期间、进一步优选2日前～30日前的期间且进行药剂给药的预定日前进行。不特别限定，但是更具体地，例如，对于可能伴随有不孕以外的妊娠状态不良(不育等)的对象的Th1/Th2细胞比率的确定，可在妊娠确认后的优选0日～60日的期间、更优选0日～30日的期间、进一步优选0日～20日或0日～15日的期间、特别优选0日～10日的期间且进行药剂给药的预定日前进行。
Th1/Th2细胞比率也可以是药剂的给药对象的体内的任一组织中的值，但优选是末梢血中的值。
＝药剂的给药对象的特别具体的一例＝
＜不孕症＞
特别优选的患者的一例是与下述1)～2)相符的患者，更优选地，与3)也相符，进一步优选地，与4)～6)也相符。
1)未确认明显的原因的重症不孕症例中，进行了四次以上可确认形态良好的受精卵(可以是新鲜胚胎、冷冻胚胎、早期胚胎、囊胚)的胚胎移植仍未能实现科学的妊娠(hCG的升高)的着床障碍的患者。
2)未满40岁的患者。
3)对于对象者在妊娠前的身体状况良好的低体温期(月经～排卵)进行免疫学检查(筛查)并且Th1/Th2细胞比率为高值的患者。
4)没有具有活动性的感染症的患者。
5)没有HBV、HCV、HIV的持续感染症的患者。
6)对他克莫司的成分没有过敏症的既往史的患者。
＜不育症＞
特别优选的患者的一例是与下述1)或2)相符的患者(其中包含原因不明的不育症的患者)，更优选地，与3)～5)也相符。
1)在血清学检查中未确认与不育有关的明显的异常所见的重症不育症患者。
2)对治疗有抗性的习惯性流产(包含抗磷脂抗体综合症)的患者。
3)没有具有活动性的感染症的患者。
4)没有HBV、HCV、HIV的持续感染症的患者。
5)对他克莫司的成分没有过敏症的既往史的患者。
＜全体＞
不特别地限定，但是也可以从本发明的药剂的给药对象中排除在妊娠状态的改善以外的医疗上的目的中持续地接受他克莫司或其衍生物的给药的患者(例如，接受器官移植，他克莫司被持续给药的患者等)。
(给药路径/给药方法)
本发明的药剂的给药方法(给药路径)可根据给药对象的年龄、状态、及治疗期间等适当确定。具体而言，可以是经口给药和非经口给药的任一者，但优选经口给药(实施例中，是经口给药)。作为非经口给药，可列举出注射给药、作为栓剂的给药、作为经皮吸收型制剂的给药等方法。作为注射给药的种类，例如，可列举出肌肉内、腹腔内、皮下、静脉内、及局部注射。另外，本发明的药剂可经皮、经鼻、经阴道及经由直肠等各种路径给药。
(给药量)
药剂的给药量根据接受药剂给药的患者的疾病、疾患或状态的种类、严重度、各种检查结果及药剂的有效成分的种类等不同。另外，药剂的给药量依据将被处置的患者的年龄、基于本发明的治疗方法的治疗的实施次数、以及各种检查结果等也不同。作为一例，本发明的药剂从药剂中含有的有效成分的含量的观点出发，以与活体移植及免疫系疾患等治疗中用作免疫抑制剂的情况下的给药量相比低剂量的剂量被给药。例如，在药剂的给药对象是人体的情况下，不特别限定，但是，每日，作为有效成分的量，优选地，给药0.5～5mg或1～5mg的范围内的量，更优选地，给药0.5～4.5mg或1～4.5mg的范围内的量，进一步优选地，给药0.5～4mg或1～4mg的范围内的量，更进一步优选地，给药0.5～3.5mg或1～3.5mg的范围内的量，更进一步优选地，给药0.5～3mg或1～3mg的范围内的量，最优选地，给药1～2mg的范围内的量。此外，以下，只要没有特别说明，与药剂的给药量有关的记载适应于人体是对象的情况，给药量被表示为有效成分的量。
另外，不特别限定，但是，在经口进行给药的情况下，每日的给药次数优选为1～4次，更优选为1～3次，进一步优选为1～2次。
另外，根据需要，也可以预先确定上述的Th1/Th2细胞比率(也参照实施例)，并基于该比率的数值确定给药量。另外，在包含不育治疗的妊娠中和分娩后某一期间以上的持续给药中，也可以在治疗期间中以一定的间隔测量Th1/Th2细胞比率，针对每次重新测量，基于测量结果，确定给药量。
作为基于Th1/Th2细胞比率的数值确定给药量的一例，在Th1/Th2细胞比率为10以上的情况下，每日，作为有效成分的量，优选地，给药0.5～5mg或1～5mg的范围内的量，更优选地，给药0.5～4.5mg或1～4.5mg的范围内的量，进一步优选地给药0.5～4mg或1～4mg的范围内的量，进一步更优选地给药0.5～3.5mg或1～3.5mg的范围内的量，更优选地给药0.5～3mg或1～3mg的范围内的量，最优选地给药1～2mg的范围内的量。作为其他的例子，在Th1/Th2细胞比率在10以上13以下的范围内的情况下，每日，作为有效成分的量，优选地，给药0.5～3mg或1～3mg的范围内的量，更优选地，给药0.5～2mg或1～2mg的范围内的量，进一步优选地，给药0.5～1mg的范围内的量。作为其他的例子，在Th1/Th2细胞比率在超过13小于等于16(例如，小于等于15.8)的范围内的情况下，每日，作为有效成分的量，优选地，给药0.5～4mg或1～4mg的范围内的量，更优选地，给药0.5～3.5mg或1～3.5mg的范围内的量，进一步优选地，给药1～3mg或1.5～2.5mg的范围内的量。作为其他的例子，在Th1/Th2细胞比率为15以上的情况下(例如，超过15.8的情况下)，每日，作为有效成分的量，优选地，给药0.5～5mg或1～5mg的范围内的量，更优选地，给药0.5～3.5mg或1～3.5mg的范围内的量，进一步优选地，给药2～3.5mg或2.5～3.5mg的范围内的量。
另外，根据进行了本发明的改善方法的次数(妊娠的次数)，也可增加药剂的给药量。例如，在不孕的治疗(改善的一种方式)中，每次追踪治疗次数，使每日的给药量比上次治疗时的给药量优选地递增0.5～3mg(有效成分的量。以下相同)，更优选地递增0.5～2mg，进一步优选地递增0.5～1mg。即，针对最初的治疗期间的开始至结束为止给药的药剂的每日的给药量，使最初的治疗期间之后进行的第二次治疗期间中的每日的给药量增加0.5～3mg，在直至妊娠成功为止的每单一的治疗期间中每次重复上述操作。
不孕的治疗(改善的一种方式)中治疗次数优选地允许2次～5次的重复，更优选地允许2次～4次的重复。此外，在治疗的重复中，优选地，最终的治疗期间结束时每日的给药量不超过本发明的治疗方法中优选的给药量(一日，有效成分量5mg为止)。
另外，在不育的治疗(改善的一种方式)中，也可以在妊娠期间中，每隔一定期间测量Th1/Th2细胞比率，每当Th1/Th2细胞比率升高时，使每次每日的给药量优选地递增0.5～3mg(有效成分的量。以下相同)，更优选地递增0.5～2mg，进一步优选地递增0.5～1mg。
此外，上述的给药量是可适用于女性全体的数值，但是，在极端偏离标准体重的女性(例如，体重未满45kg的女性或超过75kg的女性)作为对象的情况下，也可以将上述给药量除以60(kg)求出每kg体重的给药量，根据对象的实际体重调整实际的给药量。
另外，在使用包含雷帕霉素或其衍生物作为有效成分的药剂的情况下，可设定与该有效成分的种类相对应的适当的给药量，但是，作为一例，除应用上述的给药量以外，也可以采用应用上述的给药量乘以2/3得到的给药量的方式。在使用包含环孢菌素或其衍生物作为有效成分的药剂的情况下，可设定与该有效成分的种类相对应的适当的给药量，但是，作为一例，也可以采用应用作为有效成分的量每日1000mg以下的给药量、优选地60mg以下的给药量的方式。
(药剂的给药的时期及期间)
本发明的药剂的给药的时期及期间根据成为改善的对象的疾病、疾患或状态不同。在人体对象伴随有不孕的情况下，优选地，在至少受精卵或移植胚胎向子宫内膜的着床的优选1或2日前～60日前、更优选2～30日前、进一步优选2～15日前至着床的优选0～100日后、更优选0～15日后(0～1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15日后)为止的期间中被给药。在对象是接受了人工受精或体外受精的治疗的患者的情况下，在精子注入或胚胎移植的优选1或2日前～60日前、更优选2～30日前、进一步优选2～15日前至精子注入或胚胎移植的优选0～100日后、更优选0～15日后(0～1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15日后)为止的期间中进行。
另外，在人体对象伴随有不育的情况下，优选地，优选妊娠确立的确认当日至200日后为止，更优选妊娠确立的确认当日至300日后为止，进一步优选妊娠确立的确认当日至分娩为止，被连续地给药。
另外，在人体对象具有伴随着妊娠并发症(妊娠高血压综合症等)的危险性的情况下，优选地，优选妊娠确立的确认当日至200日后为止，更优选妊娠确立的确认当日至300日后为止，进一步优选妊娠确立的确认当日至分娩为止，最优选妊娠确立的确认当日至分娩后60日为止，被连续地给药。
另外，也可以在妊娠初期、中期及后期的各时期适当变更给药量。例如，也可以在妊娠初期、中期及后期、以及随着经过下述妊娠期间逐渐地使每日的药剂的给药量递减0.5～1mg。或者，也可以是药剂仅在妊娠初期给药并在中期以后中止给药的方式，也可以是直至妊娠中期为止持续给药但后期以后中止给药的方式，也可以是药剂仅在妊娠初期及后期给药并在中期停止给药的方式。
另外，也可以根据妊娠中的各期间的妊娠状态的检查结果是否良好，调节连续的给药期间。如果是妊娠确立100日后以后，则母体进入妊娠稳定期。因此，对于药剂给药量，只要可获得充分的治疗效果，则尽可能减少给药量，由此能够将药剂对母体及胎儿的副作用的影响抑制到最低限，能够将对给药对象的身体上的负担保持在最小。
[2.改善妊娠状态的方法]
使用根据本发明的药剂的改善妊娠状态的方法(其一种方式是治疗妊娠状态不良的方法)也在本发明的范围内。以下，对改善本发明的妊娠状态的方法进行详细说明。
一个实施方式中用于改善本发明的妊娠状态的方法包含将根据本发明的药剂向对象给药的工序(给药工序)。妊娠状态的改善是指将不良的妊娠状态向良好的状态或正常的状态改善的含义，是还包含防止成为不良的妊娠状态的概念。作为不良的妊娠状态的具体例，可列举出不孕、不育及妊娠高血压综合症等妊娠并发症等。妊娠状态不良的概念中包含的疾病、疾患及状态如在上述的[1.药剂(医药组合物)]的(药剂的给药对象)的项目中所说明的。另外，被给药的药剂的有效成分包含由上述通式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分，或者包含环孢菌素、雷帕霉素或它们的衍生物(还包含其药学上允许的盐等)作为有效成分。关于根据本发明的药剂，也包含上述的[1.药剂(医药组合物)]的项目中所说明的成分。另外，应用本发明的治疗方法的对象如上述的[1.药剂(医药组合物)]的(药剂的给药对象)的项目中所说明的。
另外，在进一步的实施方式中，本发明的治疗方法除给药工序以外，也可以还包含1)测量Th1/Th2细胞比率的工序、和/或2)进行人工受精(精子向子宫的注入)、或者将在体外受精中得到的受精卵或胚胎向子宫内膜移植的工序。以下，对各工序进行更详细的说明。
(给药工序)
给药工序是将本发明所涉及的药剂向给药对象施药的工序。
本发明的方法是用于改善人体对象中的不孕的方法(包含治疗方法)时，优选地，给药工序中的药剂给药期间在至少受精卵或移植胚胎向子宫内膜着床的优选1或2日前～60日前、更优选2～30日前、进一步优选2～15日前至着床的优选0～100日后、更优选0～15日后为止的期间中被给药。在人体对象是接受了人工受精或体外受精的治疗的患者的情况下，在精子注入或胚胎移植的优选1或2日前～60日前、更优选2～30日前、进一步优选2～15日前至精子注入或胚胎移植的优选0～100日后、更优选0～15日后为止的期间中进行。
在本发明的方法是用于改善人体对象中的不育的方法(包含治疗方法)时，给药工序中的药剂给药期间优选妊娠确立的确认当日至200日后为止，更优选妊娠确立的确认当日至300日后为止，进一步优选妊娠确立的确认当日至分娩为止。
在本发明的方法是用于改善人体对象中的妊娠高血压综合症等妊娠并发症(还包含预防)的方法时，给药工序中的药剂给药期间优选妊娠确立的确认当日至200日后为止，更优选妊娠确立的确认当日至300日后为止，进一步优选妊娠确立的确认当日至分娩为止，最优选妊娠确立的确认当日至分娩后60日为止。
上述期间中的给药可以是连续的(即，在期间中每日给药)，也可以是间断的(即，期间中也可以包含不给药日)，具体而言，应用[1.药剂(医药组合物)]的(药剂的给药的时期及期间)的记载。此外，作为间断的给药的具体的一例，可列举出具有每隔规定的天数(1日、2日、3日)的规律性进行给药的方式、设置一次或多次包含多日的规定的中止期间进行给药的方式等。
给药量如[1.药剂(医药组合物)]的(给药量)的项目中所记载的。
(测量Th1/Th2细胞比率的工序)
另外，在进一步的实施方式中，本发明的方法也可以还包含测量Th1/Th2细胞比率的工序。所确定的Th1/Th2细胞比率如[1.药剂(医药组合物)]栏中记载的，也可以用于向该对象的药剂的给药的要否、药剂的给药量的确定。测量Th1/Th2细胞比率的工序在给药工序前进行。在此，给药工序前也指一个给药期间中的给药与给药之间，但也指一个给药期间(治疗期间)中的最初的给药之前。
在本发明的方法是用于改善不孕的方法时，测量Th1/Th2细胞比率的工序例如可在受精卵或移植胚胎着床的优选1或2日前～180日前为止的期间、更优选1或2日前～60日前为止的期间、进一步优选2日前～30日前为止的期间、且进行药剂的给药的预定日前进行。
在本发明的治疗方法是用于改善不育、包含妊娠高血压综合症等妊娠并发症的不孕以外的妊娠状态不良的治疗方法时，测量Th1/Th2细胞比率的工序可在妊娠确认后的优选0日～60日的期间、更优选0日～30日的期间、进一步优选0日～20日或0日～15日的期间、特别优选0日～10日的期间、且进行药剂的给药的预定日前进行。
(进行人工受精或者将在体外受精中得到的受精卵或胚胎向子宫内膜移植的工序)
当应用使用根据本发明的药剂的改善妊娠状态的方法时，对象(包含人体对象)也可以接受人工受精(精子向子宫的注入)的治疗或者接受将在体外受精中得到的受精卵或胚胎向子宫内膜移植的治疗。与接受这种治疗进行着床的受精卵或移植胚有关的对妊娠状态的改善是本发明的特别优选的一个方式。作为体外受精的具体的方法，可列举出IVF-ET、ICSI等方法。作为IVF-ET，还可列举出对将新鲜的胚胎用于移植的新鲜胚胎移植(新鲜ET)及收集后冷冻保存后的胚胎进行解冻而用于移植的解冻胚胎移植(FET)，其中也优选接受FET。通过本发明的药剂的给药，能够提高接受这些治疗的对象的妊娠成功及分娩的效率，还能够抑制妊娠并发症的发病等。
但是，具有不孕或不育的对象中的妊娠的成功也可以是基于自然妊娠的妊娠的成功，改善自然妊娠中的妊娠状态也在本发明的范围内。
[4.其他的方式]
另外，本发明中，用于改善妊娠状态的药剂的制造中的、选自上述的化合物(I)、雷帕霉素或其衍生物、环孢菌素或其衍生物、及其药学上允许的盐的至少一种化合物的使用也被包含在本发明的范围内。
[5.总结]
即，本发明的范围中包含以下的实施例。
1)包含由上述通式(I)表示的化合物(化合物(I))或其药学上允许的盐作为有效成分的用于改善妊娠状态的药剂。
2)如1)所述的药剂，其中，上述化合物是他克莫司或其药学上允许的盐。
3)如1)或2)所述的药剂，其中，改善由于免疫异常引起的妊娠状态不良。
4)如1)～3)中任一项所述的药剂，其中，改善选自由不孕、不育、及妊娠高血压综合症组成的组中的至少一种妊娠状态的不良。
5)如4)所述的药剂，其中，上述不孕和不育是伴随有自身免疫疾患的不孕和不育。
6)如5)所述的药剂，其中，上述自身免疫疾患是抗磷脂抗体综合症。
7)如1)～6)中任一项所述的药剂，其中，作为上述有效成分的量，每日对治疗的对象给药5mg以下。
8)如7)所述的药剂，其中，上述有效成分的量在每日1mg以上3mg以下的范围内。
9)如1)～8)中任一项所述的药剂，其中，对与健康者相比Th1/Th2细胞比率升高的对象给药。
10)如1)～9)中任一项所述的药剂，其中，对接受通过体外受精得到的胚胎的移植的对象给药。
11)如1)～9)中任一项所述的药剂，其中，在以作为妊娠状态的不良的不孕为对象的情况下，在至少受精卵或移植胚胎向子宫内膜着床的1日前或2日前至着床后0日的期间中给药，在以不孕以外的妊娠状态的不良为对象的情况下，在至少妊娠确立至第200日为止的期间中给药。
12)一种改善妊娠状态的方法，包含药剂的给药的工序，上述药剂是包含上述化合物(I)或其药学上允许的盐作为有效成分的用于改善妊娠状态的药剂。
13)如12)所述的方法，上述药剂通过上述2)～11)中记载的任一方式或形式给药。
实施例
[实施例1]
＜本实施例的课题＞
发明人对于针对T辅助(Th)1/Th2细胞因子产生细胞的比率(以下，也称作“Th1/Th2细胞比率”)高的、反复着床失败(RIF)的患者的使用了他克莫司的免疫抑制治疗的效果进行了评价。
＜在本实施例中使用的研究的方法＞
该研究是在杉山诊所在2011年11月至2013年10月的期间针对末梢血中的Th1(CD4+/IFN-γ+)/Th2(CD4+/IL-4+)细胞比率高的RIF患者(n＝42)进行的与治疗有关的预见性的队列研究。对25个患者使用他克莫司进行治疗(治疗组)，对17个患者不进行治疗(对照组)。
对治疗组，在胚胎移植(ET)的2日前至妊娠测试日为止，共计16日的期间，持续进行他克莫司的给药。他克莫司的一日给药量(1～3mg)基于Th1/Th2细胞比率确定。
＜结果＞
治疗组的医学上的妊娠率为64.0％，是与对照组的结果(0％)相比显著高的结果(P＜0.0001)。在治疗组中，流产率为6.3％，生存出生率为60.0％(P＜0.0001)。在治疗组中，未观察到基于他克莫司的严重的副作用。任一患者在妊娠期间中均未发生分娩上的并发症。
＜结论＞
通过使用了他克莫司的免疫抑制治疗，改善了反复着床失败且末梢血中的Th1/Th2细胞比率高的女性的分娩成果。
(介绍)
近年来，在全世界体外受精(IVF)和胚移植(ET)的发生率提高。伴随于此，包含反复着床失败的经历多次IVF的失败的女性的数量增加。进行IVF/ET时，在受精后2～5日的期间，将胚胎向子宫腔移植。作为所谓的半异体移植片(semi-allograft)的胚胎伴随着母体侧的免疫耐受的确立，成功地着床于母体的脱落膜，由此妊娠确立(文献2)。着床时适当的免疫反应的确立是成功着床的关键。因此，可认为免疫上的病因学在IVF/ET后的RIF中发挥重要的作用。
T辅助(Th)1/Th2细胞例如在免疫排斥、免疫耐受等免疫反应中发挥重要的作用(文献3)。妊娠与Th2优势相关联，Th1免疫反应与胚胎的排斥相关联通常一致(文献4、5)。可认为胚胎的排斥的根源上的机制与同种移植中的排斥反应类似(文献6)。IVF/ET的期间中被移植的胚胎根据与同种移植的排斥反应以及同样的免疫反应，可能着床失败。
在过去几十年中，移植片的存活率被显著改善(文献7)。这种成功大部分归因于新型的免疫抑制剂的开发。他克莫司(普乐可复、安斯泰来制药(东京))是在同种异体的器官移植后使用的主要的免疫抑制剂之一，用于减小接受移植的患者的免疫系统的对同种的响应性，减小所移植的器官被排斥的风险(文献8)。他克莫司被报告出，通过抑制由同种抗原引起的淋巴细胞的增殖，细胞毒性T细胞的生成、IL-2受体的表达及IL-2及IFN-γ等来自T细胞的可溶性介质的产生，抑制对同种移植片的免疫排斥，促进其生长(文献9)。他克莫司被报告出，虽然是与不同的T淋巴细胞亚组有关的症状，但有效地控制移植片抗宿主之间的疾患、或者风湿性关节炎那样的其他的免疫上的不良情况(文献10、11)。伴随有RIF的女性具有伴随有末梢血中的升高的Th1/Th2细胞比率的增强的Th1免疫反应(文献4)。因此，他克莫司那样的免疫抑制剂具有改善具有ART(生殖辅助医疗)周期后的RIF的病例的女性、特别是展示增强的Th1免疫响应的女性的着床率及妊娠结果的可能性。在该研究中，本发明人对他克莫司对伴随有RIF且伴随有末梢血中的升高的Th1/Th2细胞比率的女性的治疗效果进行了研究。
＜材料及方法＞
(研究的对象组)
将杉山诊所(东京、日本)的生殖医疗科中具有IVF/ET周期后5次以上的RIF的病例的全部81个患者在2011年11月～2014年2月期间持续地登记到本研究中。本研究被杉山诊所的院内审查会认可。从所有的患者中取得了在参加本研究之前签名的知情同意书。
对于成为对象的患者，以能够进行IVF/ET以及具有将形态学上且发育学上达到良好品质的胚胎向适当准备的子宫内膜(子宫内膜的厚度为8mm以上)移植的IVF/ET周期失败5次以上的经历为条件进行选择。患者在指数ART周期(index ART cycle)前，通过经阴道超声波检查、输卵管疏通性检查以及子宫镜检查进行了评价。参加者中，没有具有粘膜下肌瘤、子宫内膜息肉、子宫腔粘连、子宫中的先天性异常或输卵管积水的患者。另外，这些参加者中，没有具有自身免疫疾患的病例。另外，已妊娠的女性或者呈现慢性的医学症状或炎症性症状的女性从对象中排除。在3个月以内在上次的IVF周期中发生了流产或者接受了IVF周期或者接受了疫苗接种的女性从对象中排除。伴随有后天性或先天性血栓形成倾向的女性从对象中排除。
出于评价Th1/Th2细胞比率的基准值的目的，在进入指数ART周期前的、生理第5日(周期日：CD)～第10日的期间采血。42个患者具有升高的Th1/Th2细胞比率(10.3以上)，39个患者具有正常的Th1/Th2细胞比率(小于10.3)。利用具有通过自然妊娠或使用了丈夫的精子的人工受精正常地分娩的经历的28名女性，确立了正常的Th1/Th2细胞比率的范围。在生理周期的CD5(生理第5日)～CD10的期间采血。通过平均值+1标准偏差法(mean plus onestandard deviation)确定Th1/Th2细胞比率的级别，将等于10.3或超过10.3的Th1/Th2细胞比率分类为升高的Th1/Th2细胞比率。
(Th1细胞及Th2细胞的分析)
出于评价Th1/Th2细胞比率的基准值的目的，采共计10ml的静脈血。通过检测细胞内γ干扰素(IFN)-γ及IL-4的产生，确定Th1细胞及Th2细胞。
淋巴细胞的特异的染色通过将全血以与抗-CD4-PC5或抗-CD8-PC5-缀合的单克隆抗体(mAbs)(Beckman Coulter,Fullerton,Ca,USA)培养来进行。通过溶血去除红血球(RBCs)(使用FACS裂解液；Becton Dickinson,BD 134生物科学,Franklin Lake.NJ,USA)，使用流式细胞仪(FACSCalibur；Becton Dickson)分析淋巴细胞。将活化的全血样本使用抗-CD4-PC5-缀合的mAbs进行表面染色之后，按照制造者的使用说明书，依次进行RBC的溶血、以及使用了FastImmune(商标)IFN‐γ‐FITC/IL‐4‐PE(Becton Dickinson)的特异的细胞内染色。Th1细胞被规定为伴随着细胞内IFN-γ，但是不伴随有细胞内IL-4的CD4+淋巴细胞。Th2被检测为伴随有细胞内IL-4，但是不伴随有细胞内IFN-γ的CD4+淋巴细胞。将细胞内IFN-γ阳性的Th细胞相对于细胞内IL-4阳性的Th细胞的比例表示为Th1/Th2细胞比率。
(基于他克莫司(普乐(注册商标))的治疗)
索引IVF/ET周期的期间，具有升高的Th1/Th2细胞因子比率(10.3以上)的42个患者中，对25人用他克莫司(普乐(注册商标)、安斯泰来制药、东京)进行治疗(治疗组)，剩余的患者(n＝17)不进行治疗(对照组)。治疗组的患者从ET的2日前开始他克莫司的给药直至妊娠测试为止，总计16日期间，持续给药。他克莫司的每日的给药量根据Th1/Th2细胞比率的升高的程度，设为1～3mg/日。即，Th1/Th2细胞比率略微升高(10.3以上且小于13.0)的患者(n＝12)每日用1mg的他克莫司进行了治疗。Th1/Th2细胞比率平稳升高(超过13.0小于15.8)的患者(n＝8)每日用2mg的他克莫司进行了治疗。Th1/Th2细胞比率大幅升高(超过15.8)的患者(n＝5)每日用3mg的他克莫司进行了治疗。
(IVF-ET治疗)
卵巣的刺激和取卵(OPU)按照发明人的先前报道(文献12)如通常那样进行。本发明人的缓和的刺激方案如下所述：针对患者，每日将50mg的克罗米芬酸盐(Serophen(注册商标)、Merck Serono,Tokyo)在生理周期的第3日～第7日的期间的5天内进行给药。针对该患者，进一步，将225国际单位(IU)的rec-FSH(Gonal‐F(注册商标),MerkSerono,Tokyo，)在生理周期的第4日、第6日及第8日进行给药。在生理周期的第10日优势卵泡(dominantfollicles)达到直径17mm以上的阶段，注射10,000IU的人体绒毛膜促性腺激素(hCG；Gonadotropin,Mochida,Tokyo)或者经鼻给药300μg的布舍瑞林醋酸盐(Buserecur,FujiPharma,Tokyo)，在35小时后进行OPU。基于卵胞的成长，根据需要，给药追加的rec-FSH(每日150IU)。根据精液的参数，使用细胞质间精子注入(ICSI)或惯例的共培养法。使用柔软的导管(Kitazato ET catheter,Kitazato Supply,Shizuoka,Japan)经由子宫颈将胚胎配置于患者的子宫内。在所有的患者中，移植一个或两个胚胎。在第3日实施新鲜ET。剩余的胚胎通过玻璃化进行冷冻保存(文献13)。在ET当日和ET后第5日，出于黄体支持的目的注射125mg的羟基孕酮己酸酯或盐(Progestone Depot‐S,Fuji Pharma,Tokyo)。在ET后14日后，经口给药醋酸氯地孕酮(Lutoral(注册商标),Shionogi,Osaka)。由于解冻ET(FET)周期，为了子宫内膜的调整使用自然排卵周期和激素补充周期的任一者。在使用自然排卵周期的情况下，进行ET的日期为排卵后第3日。进行与新鲜ET周期的情况相同的黄体激素的补充给药。在使用激素补充周期(HRC)的情况下，用于ET的子宫内膜的调整使用缀合的雌激素(Premarin 0.625mg,Wyeth,Tokyo,Japan)及经皮雌二醇(Estrana TAPE 0.72mg,Hisamitsu Pharmaceutical,Tokyo,Japan)进行。这些处置在不伴随有出血的月经周期的第3日或第1日至尿妊娠反应测试日为止进行。黄体激素(100mg/油中；Progestone Depot‐S,Fuji Pharmaceutical,Tokyo,Japan)的给药从月经周期的第12日开始。从开始黄体激素的处置后第3日后，将胚胎融解，并移植生存的胚胎(文献14)。
所有的患者在卵母细胞回收后3日后，接受了一个或两个形态上良好品质的胚胎(MGEs)的移植。由于冷冻胚胎周期，将日数3日的解冻胚胎在自然排卵周期中的排卵后3日后或HRC中的黄体酮的给药后3日后移植。MGEs被定义为在卵母细胞回收后3日后的时间点具有7以上的卵裂球且断裂的发生未满10％(文献13)。妊娠测试在ET后14日后实施。临床的妊娠被判定为ET后21日后通过经阴道的超音波检查确认了胚囊的发育的情况。在妊娠的第12周，通过经阴道的超声波检查观察到正常的胎儿时，判定为妊娠的继续。本研究的第一个成果和第二个成果分别是临床上的妊娠和新生儿的分娩。
(统计学上的分析)
统计学上的分析使用StatView,版本5(SAS Institute Inc.,Cary,NC)进行。连续变量通过魏氏的符号秩检验分析(Wilcoxon signed rank test)。分类变量通过χ2分析或费舍尔的准确概率检验所暗示的方法分析。在概率小于0.05的情况下，被认为是统计上存在差异。
＜结果＞
(研究组)
年龄、分娩及不孕的经历在治疗组和对照组之间没有差异(表1)。治疗组的平均年龄是36.2±2.5(平均值±SD)，与对照组(36.1±4.1)相同。两个组中的ART治疗的指标相同。治疗组中的大约1/4的患者具有妊娠测试为阳性但未进行新生儿分娩这样的经历。对照组也观察到相同的倾向。治疗组中的直至目前为止的ET的尝试次数、所移植的胚胎的数量及所移植的MGEs的数量由平均值和标准差(SD)表示，分别是5.8±2.9、8.6±5.8及5.0±2.1，这些数值与对照组(分别是5.9±2.7、7.4±3.4及4.9±2.0)相比不具有重要的差异。
(Th1/Th2细胞比率)
Th1细胞及Th2细胞的分析的结果示于表1。产生IFN-γ的CD4+T淋巴细胞(Th1)的百分比在治疗组和对照组中分别为27.7±9.4及26.7±7.3(平均值±SD)，没有重要的差异。产生IL-4的CD4+T淋巴细胞(Th2)的百分比在治疗组和对照组中分别为1.8±0.6及1.7±0.6(平均值±SD)，没有重要的差异。Th1/Th2细胞比率在治疗组中为16.1±7.0，与对照组的Th1/Th2细胞比率(16.7±5.2)类似。
(治疗结果)
基于两个组的ART的治疗结果总结于表2。每一周期的所移植的胚胎的数量在治疗组中为1.4±0.5，在对照组中为1.4±0.5(P＝NS)。MGEs的百分比在治疗组中为68.9％，与对照组的数值(70.8％)相匹敌。在对照组中没有人实现妊娠，在治疗组中25个患者中的16个患者(64％)的妊娠测试为阳性，并向伴随有他克莫司处置的临床上的妊娠进展。没有生化上的损失，着床率为45.7％(16/35)。每日他克莫司处置的量为1mg、2mg或3mg的患者分别为12人、8人、5人(参照表3)。每日他克莫司处置的量为1mg的患者的、临床上的妊娠率和出生率分别为83.3％和83.3％。每日他克莫司处置的量为2mg或3mg的患者的、临床上的妊娠率和出生率分别为50.0％和37.5％、40.0％和40.0％(表3)。
治疗组中的已妊娠的患者中，仅一人(6.3％)在妊娠10周流产。通过他克莫司的处置，共计诞生15名健康的婴儿，治疗组中的出生率为60.0％。新生儿出生时的信息如下。出生时的体重为(平均值±SD)2995±400g、直至分娩为止的平均在胎天数为279.5±10.6日，出生后1分钟和5分钟的APGAR评分分别为8.3±0.5及9.2±0.5，6个婴儿通过剖腹产出生，9个婴儿通过经产道分娩出生(表4)。
在他克莫司的处置中，接受解冻ET的16个女性中的12人(75％)妊娠，接受新鲜ET的9个女性中的4人(44.4％)妊娠。解冻ET周期与新鲜IVF-ET周期相比，成功概率高，但未达到示出统计学上的重要性。接受FET的16个女性中的12人(75％)和接受新鲜ET的9个女性中的3人(33.3％)分娩出存活的新生儿。在接受他克莫司的处置的RIF的患者中，与新鲜ET周期相比，FET周期具有成功率增大的倾向(P＜0.1)。
＜讨论＞
反复着床失败(RIF)经常定义为，通过在每次移植1～2个高品质的胚胎的至少3次的连续的IVF的尝试中，良好品质的胚胎着床失败(文献15)。然而，关于定义，尚未有普遍的共识。着床与母体侧的免疫响应和源于胚胎及子宫内膜的细胞因子、趋化因子以及各种生长因子等大量介质有关。因此，仅仅基于例如RIF那样的不孕的经历将患者分类可能对于进一步的评价和处置是不适当的。与子宫内膜受容度有关的最近的评论被报告为，子宫内膜受容度没有特异的单一的生物标志物(文献16)。本发明人在本研究中测量了子宫内膜的厚度作为标准的不孕的检查项目，但是对于子宫内膜受容度的客观的诊断表面上存在有差距。本研究中仅着眼于Th1/Th2细胞比率的免疫学上的主要原因也适用同样的理由。
关于用于具有升高的Th1/Th2比率的RIF患者的处置方式，已有若干的报告。大量免疫球蛋白G静脉注射疗法(IVIG)被报告为对反复IVF及着床失败的女性有效(文献17～19)。IVIg使末梢血中的Th1/Th2淋巴细胞比率降低，这一点证实了着床及妊娠的继续中Th1/Th2免疫控制的重要性(文献17)。Etanercept(Enbrel(注册商标))、重组人体TNF受体【p75】:Fc融合蛋白质被报告为在具有末梢血中的升高的Th1/Th2比率的RIF患者中有效(文献20)。在关于IVIg及阿达木单抗(Humira(商标))的使用详述的最近的论文中，在伴随有升高的Th1/Th2比率的RIF患者中，示出了带来了改善的妊娠率(文献21)。阿达木单抗是对于TNF特异的重组人体IgG1单克隆抗体。然而，对于不孕的女性、妊娠中的女性，依那西普或阿达木单抗那样的抗TNF药的安全性未被确立(文献22)。关于他克莫司，由于从接受了移植的对象组中积累了与妊娠安全性有关的数据，因此在本研究中发明人对于在IVF周期后经历了相当数量(5次或5次以上)的RIF的女性中他克莫司是否适于控制免疫反应且改善分娩结果进行了研究。
根据直至目前为止的报告，被报告出，RIF患者的相当大的比例发生了细胞性免疫效应机制的控制异常(文献4、23)，在伴随有RIF的女性中，在失败的ART周期之间，发现了Th1细胞因子响应的增强(文献24)。在本研究中，对产生IL-4及IFN-γ的T细胞进行调查时，伴随有RIF(超过5次)的女性的51.9％特别地示出了Th1/Th2比率的升高。这一点与过去的研究一致(文献4、23)。针对半异体的胚胎的Th1免疫性的存在反映了组织移植中的移植片排斥的过程。他克莫司那样的免疫抑制剂由于减小组织排斥的风险，因此对于接受同种的组织移植的接受者他克莫司经常被开处方。
他克莫司阻碍T淋巴细胞信号传递和IL-2信号传递双方(文献20)。在该研究中，通过测量CD4+/IFN-γ阳性细胞的比率及Cd4+/IL-4阳性细胞的比率，检测到Th1的转移。超生理学的剂量的IFN-γ被报告出，在动物模型中，Treg细胞及Th17细胞在着床部位中局部减少，由此引起着床前后的失败(文献25)。另外，胰岛素样生长因子结合蛋白质7(IGFBP7)引导伴随有IL-4及IL-10的下方控制的IFN-γ的上方控制，其结果是，导致在小鼠模型中着床的失败(文献26)。与其相反，IFN-γ引起着床部位中的适当的动脉修饰(文献27)。因此，IFN-γ的适当的表达和控制对着床及妊娠的成功起着重要的作用。考虑到IFN-γ所具有的依赖于剂量的相反的生物学效应，在本研究中，基于伴随有RIF的女性中的Th1/Th2细胞比率，确定他克莫司的剂量。进一步而言，针对研究对象组的他克莫司的剂量为预防的肾移植的时间表中的剂量(0.1mg/kg/日)的20～60％。所有的患者在经受他克莫司处置并进行他克莫司处置的期间中没有副作用的报告。但是，由于研究的规模是小规模，因此该观察结果需要慎重地解释。
他克莫司针对接受同种组织移植的女性在整个妊娠期间中被进行使用，作为移植的接受者的许多的女性摄取他克莫司的同时进行分娩(文献28)。他克莫司通过与免疫因子FKBP12(FK506结合蛋白质)结合形成新的复合体，由此降低肽脯氨酰异构酶的活性。该FKBP12-FK506复合体与钙调磷酸酶相互作用并对之发生阻碍，其结果是，阻碍T淋巴细胞信号传递和IL-2信号传递双方(文献29)。该活性与环孢菌素类似，但是对于急性的排斥反应的情况，通过研究示出了，大多数情况下，与环孢菌素相比，他克莫司的使用减小了排斥反应(文献30)。关于对患者中的短期的免疫抑制及移植片的存活的效果，这两种药剂好像类似，但是他克莫司带来更良好的血脂谱，这一点在考虑到与排斥反应有关的预后的影响的情况下，关于移植片的存活，可能具有重要且长期的意义(文献31)。他克莫司根据FDA妊娠分类，被分类为级别C的药剂。考虑到RIF不是危及生命的疾患，对于进行了IVF周期的女性进行级别C的药剂的给药应该在进行了慎重的利益-风险调查的基础上决定。在移植后妊娠的、与女性的移植接受者有关的报告中，他克莫司对母体及胎儿/婴儿的安全性已被确立(文献8、32)。从妊娠期间中接受了他克莫司的肾脏移植的接受者中出生的236个婴儿中，死产率为2％，新生儿死亡率为2％(文献33)。作为有其他报告的分娩上的并发症，32％为高血压肾病，妊娠中的糖尿病为8％，高血压为56％，感染症为22％，自然流产为26％(文献33)。在本研究中，伴随有升高的Th1/Th2比率的RIF患者的60％(n＝15)妊娠，并分娩出活着的新生儿。没有人具有分娩上的并发症，仅发现一个婴儿有新生儿短暂呼吸急促。本研究与对接受了肾移植的组的研究之间，分娩结果产生差异的理由可能是由于各个研究组的原来的健康状态的差异、他克莫司的剂量的差异、以及接受药剂的期间的差异。这些患者在接受基于5以上的MGEs的ET以后，甚至还不能妊娠。
他克莫司的处置在伴随有升高的Th1/Th2比率的RIF的女性中显著提高了着床率、医学上的妊娠率及生存出生率。根据我们的数据，着床期间中由他克莫司的处置得到的利益超过影响胎儿的发育的风险。Th1/Th2细胞比率的评价可用作响应使用了他克莫司的免疫抑制处置、可获得良好的分娩结果的、用于选择伴随有RIF的女性的生物标志物。在本研究中，关于他克莫司处置，应用FET的患者(成功率75％)比应用新鲜ET的患者(成功率33.3％)，示出了更高的成功率。由于在FET周期中期待受容性更好的子宫内膜，与从新鲜ET周期诞生的孩子相比从解冻胚胎中诞生的孩子更健康、以及FET的成功率升高并且现在为与新鲜ET大致相同的成功率，因此，近年来，在IVF的据点中，冻结所有(freeze‐all)战略被迅速地采用(文献27)。根据2011年的CDC报告，35岁以下的女性中的新鲜ET周期的生存出生率为40％，FET周期的生存出生率为39％(文献33)。本研究中，虽然研究组的年龄较高(平均年龄36岁)，但FET周期的成功率为75％，是关于35岁以下的女性所报告的成功率(39％)的1.9倍高(文献27)。因此，伴随有他克莫司的处置的FET周期也可应用于伴随有RIF的年龄更高的患者组(超过35岁)。FET周期中的较高的医学上的妊娠率有可能通过基于他克莫司的Th1免疫的控制的效果与基于FET周期的受容性更好的子宫内膜的组合实现。然而，本研究在不是随机化比较试验、以及样本尺寸小的方面上存在限制。另外，未对他克莫司的处置后的、子宫内膜的变化和末梢的免疫反应的变化进行评价。关于他克莫司对系统性的免疫反应和子宫内膜的受容性的效果，需要进一步的研究。结论是，通过使用了他克莫司的免疫抑制处置，在伴随有升高的Th1/Th2比率的RIF患者中妊娠结果得到改善。将Th17和T控制性细胞、以及子宫内膜受容度考虑在内的进一步的研究被要求相应的细节。结论是，本研究示出了，通过他克莫司的处置，在Th1免疫响应已转移的RIF患者中，在不增大对母体的严重的并发症的情况下，医学上的妊娠率及生存出生率显著提高。
【表1】
表1.伴随有反复着床失败(5次以上)且升高的Th1/Th2细胞比率的用他克莫司处置后的女性组(treatment group：治疗组)与未用他克莫司处置的女性组(control group：对照组)之间的年龄、分娩经历、不孕经历及临床上的特征
在3个月内在上次的IVF周期中发生了流产或者接受了IVF周期或者接受了疫苗接种的女性从该研究中排除。
除非另外指定，否则值是平均值+1标准差。
aART；辅助生殖技术
bSAB；自然流产。自上次IVF周期在3个月内发生了流产的女性从该研究中排除。
cMGEs；形态上良好品质的胚胎
dTh1细胞；产生干扰素γ的T辅助细胞(CD3+/4+/IFN-γ+)
dTh2细胞；产生IL-4T的辅助细胞(CD3+/4+/IL-4+)
表1示出了，伴随有反复着床失败(5次以上)且升高的Th1/Th2细胞比率的用他克莫司处置后的女性组(treatment group：治疗组)与未用他克莫司处置的女性组(controlgroup：对照组)之间的年龄(Age)、分娩经历、不孕经历及临床上的特征。表中，“身体质量指数(Body mass index)”指BMI，“Unexplained infertility”指原因不明的不孕，“Maleinfertility”指男性不孕，“Tubal infertility”指输卵管性不孕。“Previous pregnancyhistory”指过去的妊娠经历的有(Yes)/无(No)，“婚育史(Obstetrical history)”指分娩经历(Gravidity＝妊娠史、Parity＝分娩史、SAB＝自然流产)，“Previous embryotransfer history”指过去的胚胎移植史，“Number of failed embryo transfer cycle(n)”指失败的胚胎移植周期数，“Total number of transferred embryos(n)”指移植的胚胎的总数，“Total number of transferred MGEs(n)”指移植的MGEs的总数。Th1/Th2ratio指Th1/Th2细胞比率。
【表2】
表2.用他克莫司处置后的组(treatment group：治疗组)和未用他克莫司处置的组(control group：对照组)的女性的分娩结果
RIF；反复着床失败，
aMGEs；形态上良好品质的胚胎
除非另外指定，否则值是平均值+1标准差。
表2表示关于伴随有反复着床失败(RIF)的女性，用他克莫司处置后的组(treatmentgroup：治疗组)和未用他克莫司处置的组(control group：对照组)的分娩结果。表中“Number of transferred cycles”指移植周期数，“Number of transferred embryos percycle”指每1周期所移植的胚胎数，“Frozen‐thawed embryo transfer,n”指解冻胚胎移植数，“Fresh embryo transfer,n”指新鲜胚移植数，“Percentage of MGEs”指MGEs的百分比(％)，“Endometrial lining”指子宫内膜的厚度，“Positive hCG(％)”指hCG阳性的百分比(％)，“Implantation rate(％)”指着床率(％)，“Biochemical pregnancy rate(％)”指生化上的妊娠率(％)，“Clinical pregnancy(n)”指达到临床上的妊娠的个体数，“Clinicalpregnancy of fresh ET(％)”指新鲜ET的临床上的妊娠率(％)，“Clinical pregnancyrate per ET(％)”指每次ET的临床上的妊娠率(％)，“Spontaneous abortion rate”指自然流产率(％)，“Live birth(n)”指生存出生数，“Live birth rate of fresh ET(％)”指新鲜ET的生存出生率(％)，“Live birth rate of thawed ET(％)”指解冻ET的生存出生率(％)，“Live birth rate(％)”指生存出生率(％)。
【表3】
表3.用他克莫司的各种剂量处置后的伴随有反复着床失败的女性(treatment group：治疗组)的分娩结果
表3表示用他克莫司的各种剂量(Treatment dosage：治疗剂量)处置后的伴随有反复着床失败(RIF)的女性(treatment group：治疗组)的分娩结果。表中，“Number ofpatients treated with”指用规定的剂量处置后的患者的数量，“Clinical pregnancy(n)”指达到临床上的妊娠的个体数，“Live birth(n)”指生存出生数。他克莫司的剂量为1mg、2mg或3mg。
【表4】
表4.用他克莫司处置后的伴随有多次着床失败(5次以上)的女性的分娩及新生儿诞生的结果
除非另外指定，否则值是平均值+1标准差。
aTTN；新生儿短暂性呼吸急促。
表4表示用他克莫司处置后的伴随有多次着床失败(5次以上)的女性的分娩及新生儿诞生的结果。表中，“Number of newborns(n)”指出生的新生儿数，“Mode of delivery”指分娩方式为经阴道分娩(vaginal delivery)或剖腹产(Cesarean section)，“Gestationaldays to delivery(days)”指妊娠日数，“Birth weight”指出生体重，“Height”指出生身高，“Sex of newborn”指新生儿的性別是男(boy)或女(girl)，“APGAR score at 1(or 5)minutes after birth”指出生1分钟(5分钟)后的APGAR评分，“Umbilical cord gasanalysis(pH)”指脐带气分析(pH)，“Umbilical cord length”指脐带长度，“Obstetricalcomplications(n)”指妊娠并发症发病的个体数，“Neonatal complications(n)”指新生儿短暂呼吸急促(TNN)的发病有一例。
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[实施例2]
＜材料及方法＞
(研究的对象组)
将能够IVF/ET且具有连续3次以上的流产、死产或子宫内胎儿发育迟缓的经历的女性中的、即使进行1次以上已有的治疗仍未孕育的11名不育症患者作为对象。这些患者是在事先进行的血清学的检查中未发现与不育相关的明显的异常所见的患者组。
患者在指数ART周期前通过经阴道的超声波检查、输卵管疏通性检查及子宫镜检查进行了评价。参加者中，没有人具有粘膜下肌瘤、子宫内膜息肉、子宫腔粘连、子宫中的先天性异常、或卵管留水。另外，妊娠的女性或呈慢性的医学症状或炎症性症状的女性从对象中排除。在3个月内在上次的IVF周期中发生了流产或者接受了IVF周期或者接受了疫苗接种的女性从对象中排除。伴随有后天性或先天性栓病的女性从对象中排除。
(Th1细胞及Th2细胞的分析)
按照实施例1中记载的方法进行。但是，患者中的Th1/Th2细胞比率的确定在紧接妊娠成功后(确认了妊娠成功的日期)进行。Th1/Th2细胞比率的级别与实施例1相同，通过平均值+1标准差法确定，将等于10.3或超过10.3的Th1/Th2细胞比率分类为升高的Th1/Th2细胞比率。
(基于他克莫司的治疗)
除给药的期间以外，与实施例1同样地，对11名患者全体进行了基于他克莫司的治疗。他克莫司的给药量即，在Th1/Th2细胞比率为10.3以上且小于13.0的患者(4人)中每日为1mg，在Th1/Th2细胞比率超过13.0且小于15.8的患者(3人)中每日为2mg，在Th1/Th2细胞比率为15.8以上的患者(4人)中每日为3mg。他克莫司的给药的期间对任一患者都是紧接通过妊娠测试确认了妊娠成功并确认了Th1/Th2细胞比率后至分娩为止。
(IVF-ET治疗)
与实施例1同样地进行。
(统计学上的分析)
与实施例1同样地进行。
＜结果＞
接受了治疗的患者的特征总结示于表5。
治疗结果总结示于表6。接受治疗的患者11人中有8人通过足月产得到了健康儿。在此所示的早产症例1例是在背景中记载的对现在正在进行的所有的治疗方法有抗性的具有10次以上的流产经历的症例。不并用其他的治疗方法，通过他克莫司单独治疗实现了孕育。
【表5】
【表6】
[实施例3]
＜材料及方法＞
(研究的对象组)
将能够IVF/ET且上次妊娠时具有成为妊娠高血压综合症的经历或者伴随有妊娠高血压综合症容易发病的临床上的所见的女性作为对象。妊娠高血压综合症一度发病时，在下次以后的妊娠中还反复发病的可能性非常高。
患者在指数ART周期前，通过经阴道的超声波检查、输卵管疏通性检查以及子宫镜检查进行了评价。另外，已妊娠的女性或者呈现慢性的医学症状或炎症性症状的女性从对象中排除。在3个月以内在上次的IVF周期中发生了流产或者接受了IVF周期或者接受了疫苗接种的女性从对象中排除。伴随有后天性或先天性患有血栓倾向的女性从对象中排除。
(基于他克莫司的治疗)
与实施例2同样地，对患者全体进行基于他克莫司的治疗。他克莫司的给药量每日为1mg～3mg。他克莫司的给药的期间对任一患者都是紧接通过妊娠测试确认了妊娠成功后至分娩为止。此外，在以下所示的症例1及症例3中，在确认了妊娠成功后至妊娠中期为止，每日给药每日3mg的他克莫司，在妊娠后期后至分娩为止，每日给药每日2mg的他克莫司。在以下所示的症例2中，在确认了妊娠成功后至分娩为止，每日给药每次2mg的他克莫司。
(IVF-ET治疗)
与实施例2同样地进行。
(统计学上的分析)
与实施例2同样地进行。
＜结果的确认＞
在妊娠的中期～后期的期间的规定的时刻，通过是否良好地维持妊娠状态而妊娠高血压综合症不发病，评价他克莫司的给药的效果。对大概的评价结束的情况进行介绍，如下所述。
在上次妊娠中由于妊娠高血压综合症在妊娠38周发生子宫内胎儿死亡的症例(症例1)通过他克莫司的给药，血压未升高，并在39周分娩出健康儿。另外，妊娠高血压综合症发病的可能性高的不育症且抗磷脂抗体阳性的双胎妊娠的症例(症例2)也通过他克莫司的给药，血压未升高，并在35周分娩出健康儿(由咳嗽引起的早期破水、双胞胎早产)。另外，在上次妊娠时在25周出现浮肿在28周血压升高而被诊断为妊娠高血压综合症并在32周发生子宫内胎儿死亡的症例(症例3)通过他克莫司的给药，现在是34周，但完全没有浮肿和血压升高倾向，经过顺利。
在妊娠过程中胎儿的成长良好且母子均未发现异常。
本发明不限于上述的各实施方式及各实施例，而能够在权利要求所示的范围内进行各种变更，对于将不同的实施方式以及不同的实施例中分别公开的技术手段适当组合得到的实施方式，也包含在本发明的技术范围内。进一步，通过将各实施方式及各实施例中分别公开的技术手段组合，能够形成新的技术特征。

Claims (9)

1.一种用于改善妊娠状态的药剂，其包含下述通式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分，(化学式1)
[化1]
式中，R1和R2、R3和R4、R5和R6相邻的各对分别独立地(a)表示两个相邻的氢原子或者R2是烷基，或者(b)在键合有所述对的成员的碳原子彼此之间形成另一个键；R7表示氢原子、羟基、受保护的羟基、或者与烷基键合并一起表示氧代基；R8和R9分别独立地表示氢原子或羟基；R10表示氢原子、烷基、被一个以上的羟基取代的烷基、烯基、被一个以上的羟基取代的烯基、或者被氧代基取代的烷基；X表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式-CH2O-表示的基团；Y表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基团；R11和R12分别独立地表示氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立地表示氢原子或烷基；R24表示可根据期望被取代的、包含一个以上的杂原子的环；n表示1或2，除上述的含义以外，进一步，Y、R10及R23可以通过与之结合的碳原子键合在一起，并表示由饱和或不饱和的5元环或6元环组成的、含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基，该杂环基由选自烷基、羟基、烷氧基、苯甲基、由式-CH2Se(C6H5)表示的基团、以及被一个以上的羟基取代的烷基中的一个以上的基团取代。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中，所述化合物是他克莫司或其药学上允许的盐。
3.根据权利要求1或2所述的药剂，其中，所述药剂改善由于免疫异常引起的不良妊娠状态。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，所述药剂改善选自由不孕、不育、及妊娠高血压综合症组成的组中的至少一种妊娠状态的不良。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药剂，其中，作为所述有效成分的量，每日对治疗的对象给药5mg以下。
6.根据权利要求5所述的药剂，其中，所述有效成分的量在每日1mg以上3mg以下的范围内。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药剂，其中，对与健康者相比Th1/Th2细胞比率升高的对象给药。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药剂，其中，对接受通过体外受精得到的胚胎的移植的对象给药。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药剂，其中，在以作为妊娠状态的不良的不孕为对象的情况下，在至少受精卵或移植胚向子宫内膜着床的1日前或2日前至着床后0日的期间中给药，在以不孕以外的妊娠状态的不良为对象的情况下，在至少妊娠确立至200日为止的期间中给药。
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