HUE032954T2 - Eljárás gyûrûs makrolidvegyület elválasztására - Google Patents

Eljárás gyûrûs makrolidvegyület elválasztására Download PDF

Info

Publication number
HUE032954T2
HUE032954T2 HUE13813495A HUE13813495A HUE032954T2 HU E032954 T2 HUE032954 T2 HU E032954T2 HU E13813495 A HUE13813495 A HU E13813495A HU E13813495 A HUE13813495 A HU E13813495A HU E032954 T2 HUE032954 T2 HU E032954T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
silica gel
tacrolimus
mixture
immobilized
Prior art date
Application number
HUE13813495A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuya Tsukuda
Keita Muramatsu
Hironori Sasaki
Hirohide Nakamura
Original Assignee
Godo Shusei Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Godo Shusei Kk filed Critical Godo Shusei Kk
Publication of HUE032954T2 publication Critical patent/HUE032954T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
    • B01D15/3833—Chiral chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/29—Chiral phases
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3204—Inorganic carriers, supports or substrates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/328—Polymers on the carrier being further modified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2253/00—Adsorbents used in seperation treatment of gases and vapours
    • B01D2253/10—Inorganic adsorbents
    • B01D2253/106—Silica or silicates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Kijárás gyűrűs inakroíidvegytilet elválasztására
Szakterület A jelen találmány egy gyűrűs makroiidvegyület, nevezetesen lakroiimusz elválasztási és tisztítási eljárására vonatkozik, amely vegyület például gyógyszerészed termékként alkalmazhedó.
Szakirodalmi háttér
Számos gyűrűs makroiidvegyUicí hasznáihtdó hatóanyagként gyógyszerészeti termékekben, ötint az antibiotikumok, ilyenek például ax erythromycin és az ímomnszupresszáns hatóanyagok, például a lakroiimusz. A gyűrűs mskrolidvegyilietek közűi sokat mikroorganizmus tenyészetek termékeiből nyernek ki. Mivel ezek a tenyésztett termékek tartalmaznak egy csonté, a gyűrűs makrolid céívcgyülettól eltérő analóg anyagot, különböző, csak a céivegyűlef elválasztásra szolgáló módszereket Írtak lé.
Egy természetes vegyület klasszilats tisztítási eljárásaként ismert például egy' olyan módszer, amelynek során egy vizsgálati oldatot sziíikagái oszíopkroemtográfiának vetnek alá, amelyben ezüstöt visznek fel szílikagélre, és így' választattak szét egy a vázban kettöskötést tartalmazó vegyüfetet és egy kettöskötést nem tatnimazó vegyülhet (például l, és 2. nem szabadalmi irodalom). A takroiítmtsznak és analógjaink van egy olyan komponensei amelynek váz-oldaíláncában van egy keh-íösköíés, és van egy olyan komponense, amelyben nincs kettőskölés, Ezért leírtak egy módszert, amelynek során. ezüstöt visznek fel egy erősen savas ioncserélő gyantára, és ezen a gyantán átvezetik a takrollmusz és egy analógja keverékét a takroiimusz és analógja elválasztása céljából (1. szabadalmi irat). Továbbá leírtak egy olyan módszert, amelynek során a takroiimusz és analógja elválasztása céljából egy keveréket egy nem-ionos sdszorbciós gyantán abszorbeálnak egy ezüst ion tartalom vizes oldószer vagy hasonló alkalmazásával (2. szabadalmi leírás), A JP 2öö7/51695! számú japán szabadalmi leírásban makrolidvegyüíefek tüdőbetegség kezelésére vagy megelőzésére való alkalmazását ismertetik, A W099/49S63 A1 számú nemzetközi kőzzététeíi iratban orális beadásra alkalmas makrolídvegyüler preparátumokat ismertetnek. Á JP 20ÖS/51 i 603 szántó japán szabadalmi leírásban 3-rfezjtladinoziÍ-ö-O-karbamoil- és ő-O-karbonoil--makroüd típusú antibakteríáíts szereket ismerteinek. A ÍP 2005/315665 számó japán szabadalmi leírásban egy optikai izomer nagy sebességű íoíyadékkroma-tográftával történd elválasztására alkalmas anyagot ismertetnek.
Idézetek listája
Szabadalmi leírások 1. szabadalmi leírás: IP 3750527 B1 2, szabadalmi leírás 2: IP 392,5198 B1
Nem-szabad aim Ura tok 1. nem-szabadalmi irat: Isolation and öenctatkra of Substances, Qtake és munkatársai. 70 [University oí Tokyo Press (1976}j 2. nem-szabadalmi irat: ,1. Chromatograph. 69,207 (1972) A találmány összeíogiahisss A találmánnyal megoldandó feladatok
Habár a fenti szabadalmi leírásokban ismerteted módszerek egy oklaliáncában kettőskötést tartalmazó vegyidet és egy kettoskötéss rtero tartalmazó vegyülct elválasztására alkalmasak, nőm alkalmasak íakrobmnsz. ás egy, a takroiímuszhoz hasonló, de oldaliáneáhao kettöskötést taríaimazó vegyidet elválasztására, ismeretes, hogy egy takrolhmts&t tartalmazó tenyésztett termék tartalmaz egy olyat! vegyüíetet, amely oidaíiáacáhün ket-töskötést tartalmaz,: Ugyanúgy mást a takroümusz. Ráadásul mivei ezeknél a módszereknél egy ezöstvegyületet használnak, a kezelési lépési kővetően végre kell hajtani egy, az ezüst teljes eltávolításéra szolgáló mő ve letet. Továbbá kümyesstvédelmí megfontolásból szennyvízkezelésre is szükség van.
Ezért a jelen találmány célja olyan, gyűrűs makroíid célvegyület elválasztására alkalmas eljárás rendelkezésre bocsátása, amelyben még akkor sem használunk ezüstvegyület. ha a gyűrűs makróik! eélvegytdet hasonló, kettőskötést tartalmazó vegyít lettel van összekeverve, A feladat megoldása
Ezért jelet) feltídalök különböző vizsgálatokat végeztek egy gyűrűs makrolidvegyíSleteí, példán.! takrolimaszt és ennek analógjait tartalmazó keverék elválasztásiba és tisztítására szolgáló módszerekkel, és azt találták, hogy amikor egy szilikagélen ««mobilizált aszimmetria-azonosító anyag alkalmazásával végeztek szHlkagéi oszlopkrothatografiát, akkor a várakozással ellentétben nagy hatékonysággal választották el a takroíimuszt és ennek néhány analógját, amelyek nem enantiomerek, továbbá a lakrolimuszt nagy tisztasággal á llítottak: elő . Ez a felismerés képezi a jelen találmány tárgyát.
Azaz, a jelen találmány az alábbi 11 j - [4] pontokbtm foglaltakra vonatkozik. |!j Ej árás egy gyűrűs makrolidvegytílet elválszlásám egy gyűrűs makrolídvegyületet és ennek legalább egy analógját tartalmazó keverékből, amelynek során a keveréket sziiikagéi oszSopkromatográfsának vetjük alá egy szilikagélen immobil ízált aszimmetria-azonosító anyag, alkalmazásával, ahol a gyűrűs makrolídvegyüíet takroiimnsz, és a szilikagélen Immobtítzáll aszimmetria-azonosító anyag egy szilikagélen immohiiízált, kafbaméííal módosított poiiszacharid vagy egy szilikagélen immobil izált. optikailag aktív amtnnal módosítóit szintetíktis polimer.
[2J Az 11J pont szerinti eljárás, ahol az említett analóg vegyidet ascomydn, FR-9Ö1156 és FR-90QS2S csoportjából kiválasztott legalább egy vegyöiet.
[3] Eljárás egy gyűrűs makrolídvegyüíet előállítására* amely ennek legalább egy analógját tartalmazza 0,27%-ná! kisebb ősszmennyíségben, ahol a gyűrűs makrolidvegyüietet és ennek legalább égy analógját tartalmazó keveréket sziiíkagéi oszlopkromaíográilának vetjük alá egy szilikagélen immobílízáll aszimmetria-azonosító anyag alkalmazásával, ahol a gyűrűs makrolídvegytiíei. takrolímusz, és a szilikagélen immobiíizéit aszimmetria-azonosító anyag egy szilikagélen ímmobiHzált, karbamáttal módosított poiíszaehadd vagy egy szilikagélen ímmobsiízáit, oplikaílag aktív aminnal módosítót! szintetikus polimer.
[4] A [3] pont szerinti eljárás, ahol az analóg vegyüíet ascomyem, FR-9011 Só és ER-900525 csoportjából van kiválstsztva. A találmány itatásai A jelm* találmány szerinti elválasztási eljárással az analóg vegyidet, amely abban mmat..eUéréseket a gyűrűs makrob'd célvegyölethez képest, hogy az. analóg vegyülei oMrdiáneaiban vannak-e kettoskőíések vagy sincsenek, és hogy az. í, vagy 2. analóg vegvüíet nagyobb vagy kisebb számú szénatomot tartalmazna és hason* iák, jó kitermeléssel választható el. Az a tény, hogy a gyúrás makrolkivegytsletíöl a szénatomok számában csak kissé eltérd analóg vegjtóet elválasztható, teljesen váratlan még akkor is, ha az. alkalmazandó oszlop lényegében egy aszimmetria-azonosító anyagot tartalmazó oszlop, A rajzok rövid ismertetése
Az I» ábrán az 1. példa szerinti elválasztási eljárással végzett elválasztás; státüssát szemléltető görbe iát* ható, A 2. ábrán az I. összehasonlító példa szerinti elválasztást eljárással végzett elválasztás stálús^f sitiiéi-tető görbe látható, A 3. ábrán a 2. összehasonlító példa szerinti elválasztási eljárással t| görbe látható. A kiviteli alakok ismertetése A jelen találmány tárgya egy gyűrűs makróik! célvegvöletnek egy & gyűrűs makrolidvegyöletet és legalább egy analógját tartalmazó keveréktől történd elválasztására és tisztására vöttaikozó eljárás, amelyet sziíikagél oszlopkromatográfiávai végzünk egy szilikagéien immobilizáit aszimmetria-azonosító anyag alkalmazási! vak A gyűrűs makrói id vegyük! takroiímusz. A gyűrűs ntakroikivegyuíettel analóg vegyüiet például egy olyan analóg vegyötet, amely égj·· tenyésztett termékben található, amikor a gyűrűs makroíidvegyisietet tenyésztéssel állítják elő. Ilyen vegyületekre vonatkozó példák a györös makrolidvegyüiethez. képest szerkezeti eltéréseket tartalmazó vegyUleíek, ahol az eltérés abban van, hogy egy oldallánc táraim## kettőskötést vagy nem, valamint az I. vagy 2. szerkezetben lévő saénátorook száma. A takroiímusz analóg vegyidétől például az ascomyetn tFKí>20), az FR-9ÖU56 és az ÍPR-9ÖÖS25. A takrollrmtsz, az ascomyein, az FR-9Ö.1156 és az P.R-90ÖS25 szerkezeti képletét az alábbiakban ;m«tá|pk be.
{FR-9Ö0S2S) (I) vegyükt (H) vegyidet A jelen találmány szerinti megoldásban használt gyürös makroíidvegyüistet és ennek legalább egy analógját tartalmazó keverék előnyösen takroiimuszt, valamint aseomycin, FR-901156 és FR-90Ö525 csoportjából kiválasztott legalább egy vegyüietet tartalmazó keverék. Közelebbről, előnyösen egy ilyen keveréket tartalmazó tenyészet-oMat nyers tisztított termékét használjak. A keverék előnyösen 60 tömeg% ta továbbiakban egyszerűen %-nak nevezzük) vagy ennél több takroiimusz?, előnyösebben 70% vagy ennél több, és még előnyösebben 80% vagy ennél több takroiimuszt tartalmaz. Másrészt a takrollmnsz-tartaiom felső határa előnyösen 98% vagy ennél kevesebb, előnyösebben 95% vagy ennél kevesebb és még előnyösebben 90% vagy ennél kevesebb, A keverékben a specifikus takroíimusz-tartalom előnyösen 60-90%, előnyösebben 70-95%, és még előnyösebben 80-98%, Az analóg vegyidet üsszmeanyísége a keverékben előnyösen 2% vagy ennél több, előnyösebben -1% vagy enné! több, még előnyösebben 5% vagy löbb, A keverékben az analóg vegyidet előnyösen 2-10%}, előnyösebben 4-10%, még előnyösebben 5-10% mennyiségben van jeien- A keverék pékiául takroiimuszt termelő mikroorganizmusok tenyésztett termékének nyers tisztított termékét foglalja magában. A takroiimuszt termelő mikroorganizmusok például a JP-B 3-38276 számú iratban Seirt mikroorganizmusok, például olyan takrolimasz-termelö mikroorganizmusok, amelyek a Streptomyces-hez tartannak, olyan iákról imusz-termeiő mikroorganizmusok, amelyek streptornyees tsukubaensls-hez tartozó takroiimusz tsukubaensís-hez, a Streptornyees tsukuhaensis No, 9993-hoz és hasonlókhoz tartoznak. A nyers tisztított termék példán! egy a hivatalos közlönyben leírt nyers tisztított termék, A jelen találmány szerűm megoldásban elválasztó oszlopként egy sziilkagélen immobitizáit aszimmetria-azonosító anyagot tartalmazó oszlopoi használunk. A takroiimusz és ennek analógja nem enantíomerek, hanem különböző szerkezetű vegyítsetek, fittnek ellenére váratlan az a felismerés, hogy a takroiimusz és annak analógja hatásosan szét választhatók, A szilikagéíen imntobilizák aszimmetria-azonosító anyag például egy szilikagéíen ««mobilizált, karbamáttal módosított poiiszaeharid és egy szilikagéíen ImmobtUzáit, optikailag aktív atninnal módosított szintetikus polimer, A karbamáttal módosított poliszavharidok péidáu! karbamáttal módosítod cellulóz, karbamáital módosított amilóx, fcarbamáttal módosított agaróz, karh&máttal módosított atnilopekíin és karbamáital módosítotteik íodextrin, Közelebbről, ilyenek például az alábbi (!) képlettel ieírt feníl-karbamáttal módosított poliszacharidok:
{D (ahol R', R"-
és R·'jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, haiogénaioro, aikbesöpört, alkenilesoport, alkinl lesöpört, atkoxiesoport, ariiesoport vagy alkanoilc&oport). íti az aiküesoport előnyösen i-ó szénatomos aíkilcsoport, az alkenilesoport és az aikiniíesoport előnyőse» 2-6 szénaíomos alkenílesöpört és aikiniíesoport. Az alkoxiesoport előnyösen i -6 szénatomos alkoxiesoport. Az ári lesöpört előnyösen feni (csoport. Az alkanoiiesoport előnyösen %& szénatomos alkanoiiesoport.
Az optikailag aktív aminok: péídáoí (R) vagy ($} naRiletihamin és (R) vagy (S) feniletíl-amin. A jelei! találmány szerinti elválasztási eljárás a sziíikagél oszlopkromatogt áriában szokásosan használttal azonos módon végezhető, kivéve, hogy oszlopként a fent leírt szilikagáíen ítntnobiiizált aszimmetria-azonosító anyagot tartalmazó oszlopot; használjak. Például egy győriig makzoiidvegyiiletetés ennek analógját tartalmazó keveréket átvezetünk egy szilikagélen Immohílizált aszimmetria-azonosító anyagot tartalmazó oszlopon, ezt követően egy a vegyüietek ehiáiására alkalmas elaenssel elnáílsatjuk. Eloensként előnyösen telített szénhidrogén, például hexán, alkoholok és/vagy éterek ekiatkeverékét, acetonitríl, alkohol, éterek, víz oldatkeverékét és· hasonlókat használónk. A jelen íaláitnány szerinti eljárással etőáliíloíí íakroSimnsz tisztasága előnyösen 99,0% vagy több. előnyösebben 99,5% vagy·' több és még előnyösebben 99,2% vagy több. Mind az (11 képlete vegyi! lét-tartalom, mind a (II) képletö vegyölet-lartaiom előnyösen 0,1% vagy kevesebb, és az aseomvcinneS aaalög vegyületek. az (I) képletö vegyidéi és a (íi) képletö vegyít let összmemtyisége előnyöset? kevesebb mint 0,27%. Példák A jelen találmányt részletesen ismertetjük az alábbi példákban; 1, Re ferenola példa
Glicerint (!%), kokoricakeményítőt (1%), glakózt (0,5%), gy'apotroagport (1%), kukorica áztató folyadékot (0,5%), szárított élesztőt (ö,5%} és kalcium-karbonátot (0,2%) tartalmazó közeget < 150 mi, pH 6,5) sterilizálunk 120°C-on 30 percig. A sterilizált közeget Streptomyees tsukubaensis 9993 számú törzsének (független adminsiztrációs testület, The National institute of Advanced industrial Science and Technology, International Patent Organism Depositary, hozzáférési szám PERM BP-927} megdöntött íenyésztőcsöben tenyésztett termékével egy olfóhurokban beoltjuk, és a tenyészetet 4 napig 3Ü°€-on rázzuk. A fentiek szerint előállított tenyésztett termékkel beoltunk egy oldódó keményítőt (4,5%), kukorica áztató levet {1,0%), száraz élesztőt (1%). kalcium-karbonátot (Ö, i %} és Adekarsolt ((),!%} tartalmazó közeget (15 1, pH 6,8) és ŐtDC-on 4 napig tenyésztjük. A kapott tenyésztő folyadékhoz aktiv szenei és diatötnafoldet adunk és leszűrjük. A mieéíiam keveréket 8 1 acetonnai extraháltjuk, igy koncentráljuk az extraktuntot. A fconeentáit termékhez I7Ö g náírium-klorklot és 1,7 I etií-aeetátot adunk, és összekeverés után a vizes réteget: eltávolítjuk. A szerves réteget vizes nátrium--kiorid-okiatítii mossuk, ezután az etil-acetátos réteget koncentráljuk. A kapott koncentrált terméket sziiikagéi oszlopkromatográftának vetjükalá, és az efíl-aeetátm-hexán (1:1 arányú! és (4:i arányú) oldatkeverékkei eiuált takroi imnsz frakciókat koncentráljuk, így fákról inni azt, aseomyeint·, 17-propií-!, 1d-díhidroxi-! 2-p.-(4-hidroxí-4Nmetoxícík1ohexi!)“i-metÍ]vjml]-23,25-dimeiDxi-S 3,19.21,2?-tetrameti!-l l.28-díoxa-4~ &amp;z«meiklo[22.3,1 y)','ííloki;Krosz·Ig-é.Ti-vkklO,ió-leirarsni (a továbbiakban az (í) képletö vegyidet rövidítést használjuk) és lő-alld- 1,13-dihidroxí-I H2~(4~iédroRÍ-Nm£toxieiklöhexii}~i-metiívmi!j-22,24-dimeto>d- -12,18,20,26-létrame s í 1 -10,2 7-díoxa-4-azaírieí kló f 21,3.1 .Ö'^jhcpíakösz-17-00-2,3,9,15-tetraont (a továbbiakban a (!I) képlet!) vegyölet rövidítést használjak) tartalmazó keveréket kapunk. A készítmény 90,539 takroilmesz-i, 6,4% ascomydn-t, 2,67). (1) képlett) vegyüíetet és 0,4% (M) képletö vegyüíetet tartalmaz.
Jobb, ha az elválasztott hatóanyag frakcióban az ascomycin, az (1) képletö és a (11) képletö vegyüld összkoncemrációja kisebb, és a gyakoritél alkalmazásokhoz az összkoncemrációnak: ö,2784-ná! kisebbnek keli ív :mia. L Példa ösziopkromatográfiával történő elválasztás Chiral pák (bejegyzett védjegy) IC alkalmazásával
Az 1, Teletette lapé Idában bemutatott eljárással előállított takrolimüszí, aseomyeint, (1) képletö vegyöíétéf és (11) képlett) vegyüíetet tartaltnazó keverék 4 mg-ját oszlopkromatográtíának vetettük alá 4 ml Chíraipak {bejegyzőt védjegy) IC alkalmazásával, amely egy aszimmetria-azonosító anyag, .tózCS.^tklŐt^oiVkörbamát)* -cellulóz kémiai kötésével előállított szílikagél, és ezt eluestsként «-hexán : 2-propttooí : metií-terc-butikéter (70:15:15 arányú} oldatkeverék alkalmazásával etuákuk.
Az eredményeket az 1. ábrán mutattuk be. Az elválasztott hatóanyag frakció toétlök. Az eluáít frakció összetétele 99,883¾ takroi imnsz, 0,0886 ascomycin, 0,0479 (I) képletö vegyölet volt, és (11) képletö vegyüíetet oetrt delektáitunk. 2r Példa ösKlopkroíoatogránával történő elválasztás Chíraipak {bejegyzett védjegy) II alkaltnazásával
Az !. példához hasonló módon takroiimuszt, aseomyeint, (1) képietö vegyöíetet és(11) képietö vegyidetét tartalmazó keverék 4 mg-ját oszlopkromatográftának vetettük alá 4 ml Chiraipak (bejegyzett védjegy) 1E alkalmazásával amely egy aszinuneíria-azonosító anyag, triszGJ-diklórlémí-karbannfrj-amilóz kémiai kötésével előállított szílikagél és ezt eluensként n-hexán : 2-propanoi: metil-t-btitii-éíer (45:15:40 arányú) oldaikeverék aikai snazásával e iuál tűk.
Az. elválasztott hatóanyag frakció tisztaságát HPLC analízissé! mértük. Az eiuált. frakció összetétele 10ö,0ö%-ban takroiimusz volt, ascomycin, (1) képlett vegyölet és (H) képletö vegyült* egyikét sem detektáltuk. I, Összehasonlító példa
Oszlopkromatográfiávai történő elválasztás DIAION (bejegyzett védjegy) HP205S és ezüst-afrrát tartalmú ehtess alkalmazásával
Az 1. példához hasonló módon takrolimuszt, aseomyeint, az (I) képletö vegyüíetet és (ÍJ) képietö vegyö-íeíeí tartalmazó keverék 200 mg#t osslopkromatográfiának vetettük alá 20 tol DIAION (bejegyzett védjegy) MP20SS aíkaimazásával, és eiuenskéra 0,294 moiü-ezüst-tutrát-tatfaimú 5084-os vizes aceton-oidat, majd 60%--os vizes aceton-oidat alkalmazásával eluáltuk. Az eredményeket a 2. ábrái} mutattak be. Az eiválasztott hatóanyag frakció tisztaságát HPL€. analízissel mértük. Az eluáít frakció összetétele 99,7384 takrolimtiSZ· és 0,27% (11) képietö vegyölet volt, aseomyeint és (1) képietö vegyííkúeí nem detektáltunk.

Claims (4)

1. Eljárás gyürös makroiidvegyüiet elválasztására egy gyűrűs makro!idvegyöletet és ennek legalább egy analógját tartalmazó keverékből, ahol a keveréket sziiikagél oszlopkromatográfiának vetjük alá egy szilikagélen immobilizált aszimmetria-azonosító anyag alkalmazásával ahol a gyürös makroiidvegyüiet takrolimusz és a szilikagélen hnmohiíizált aszimmetria-azonositó anyag egy szilikagélen immobliizál?, karbamáttal módosított poltszacharid vagy egy szilikagélen immobilizált, optikailag aktív aminnal módosított szintetikus polimer.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás, ahol az analóg vegyület aseomyetn, FR-90Í156 és FR-90052S cso-portjábó! kiválasztott legalább egy vegyület.
2. Összehasonlító példa ÖsKlopkromaiográílával törtéad elválasztás DIAION (b«|agyzeít véá|«gy) IIO* MÖM ioaeseréiű gyanta ezüsfeójárígk alkalmazásával I Ss6 -ml DIAION (bejegyzett védjegy) ROP 16ÜM ioncserélő gyantát adszorbeáltsmk ezüst-ionokkal ezüst-nitrát-oldat alkalmazásával, ezután az 1. pékiához hasonló módon takroiirouszt, aseomyemt, (.1) képletö vegyületet és <M) képletö vegyületet tartalmazó keverék 200 mg-ját adtuk hozzá, és «hiénaként etil-acetal: me-tettől (1:1 arányú) oldatkeverék alkalmazásával eluáltufc:. Az eredményeket a 3, ábrán mutattuk be. Az elválasztó» hatóanyag frakció- tisztaságát HFLC analízissel mértük, Az. elnált frakció összetétele 99,35% takrolimusz, 0,2% aseomyein, 0.06% (1) képletö vegyület és 9,4% (11) képletö vegyület volt. Példa Oszlopkromatográftával történt) elválasztás YlVÍC Chiral ΝΕΑ (bejegyzett védjegy) (R) alkalmazásával Az I. példához hasonló módon takrolimuszt, ascomvemt, (1) képletu vegyületet és (II) képletö vegyületet tartalmazó keverék t rog-ját oszlopkromatográtlánnfc vetettünk alá 2,5 mi Chiral ΝΕΑ (bejegyzett védjegy) (R) alkalmazásával amely olyan sziiikagél, amelyen egy aszimmetria-azonosító anyag, (R>l-(«-nafUÍ}etií-atntn megkötésével előállított metakrilát polimer van immobilizálva, és ezt elitemként 35% acetonitríi alkahnazásával eluáltuk. Az elválasztott hatóanyag frakció tisztaságát HP1..C analízissel mértük. .Az pipált frakció összetétele 99,94% takrolinuisz, 0,02% ascomycin és 0,04% (11) képiéül vegyület volt. (1) képletö vegyületet nem detektáltunk. Szabadalmi igénypontok
3. Eljárás gyűrűs makroiidvegyüiet előállítására, amely vegyület ennek egy analóg vegyüfetét 0,27% vagy enné! kisebb ósszmennyiségben tartalmazza, ahol egy a gyürös makroiídvegyületet es ennek legalább egy analóg vegyületet tartalmazó keveréket sziiikagél oszlopkromatogfátiának vetünk alá egy szilikagélen immobilizált aszimmetria-azonosító anyag alkalmazásával, ahol a gyűrűs makroiidvegyüiet takrolimusz és a szilikagélen munöbiíizált asziminetr ia-azonosíté anyag egy szilikagélen immobilizált, karbamáttal módositott poliszacharid vagy egy szilikagélen immobilizált, optikailag aktív aminnal módosított szintetikus polimer,
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol á gyűrűs makroiidvegyüiet takrolimusz és ennek analóg vcgyöJelc aseumvein, FR-90I !5ó és 1R-900525 csoportjáhoi kiválasztott legalább egy vegyület.
HUE13813495A 2012-07-06 2013-07-05 Eljárás gyûrûs makrolidvegyület elválasztására HUE032954T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012152913 2012-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE032954T2 true HUE032954T2 (hu) 2017-11-28

Family

ID=49882113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE13813495A HUE032954T2 (hu) 2012-07-06 2013-07-05 Eljárás gyûrûs makrolidvegyület elválasztására

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP2871188B1 (hu)
JP (1) JP6210983B2 (hu)
KR (1) KR20150028245A (hu)
CN (1) CN104428308B (hu)
ES (1) ES2624229T3 (hu)
HU (1) HUE032954T2 (hu)
IN (1) IN2014DN11183A (hu)
TW (1) TWI614255B (hu)
WO (1) WO2014007362A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109406650A (zh) * 2018-10-25 2019-03-01 美康生物科技股份有限公司 用于准确测定人全血中四种免疫抑制剂类药物浓度的试剂盒及检测方法
CN114516884B (zh) * 2022-01-05 2024-03-19 福建省微生物研究所 一种高纯度他克莫司的提纯方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901156A (fr) 1943-01-19 1945-07-19 Degussa Procédé pour la fabrication de matières artificielles
FR900525A (fr) 1943-12-13 1945-07-02 Réchaud, notamment pour le plein air
GB8430455D0 (en) 1984-12-03 1985-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-900506 substance
TWI235068B (en) * 1998-03-26 2005-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Sustained-release pharmaceutical composition
BR0011597B1 (pt) 1999-05-25 2011-03-22 método para separar um composto de alto peso molecular contendo lactona.
TW553946B (en) 1999-09-08 2003-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds
AU2003234650A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents
CN1856500A (zh) * 2003-07-24 2006-11-01 特瓦药厂私人有限公司 纯化大环内酯类化合物的方法
EP1699456A1 (en) * 2003-12-30 2006-09-13 Astellas Pharma Inc. Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction
JP4515812B2 (ja) * 2004-04-28 2010-08-04 ダイセル化学工業株式会社 光学異性体用分離剤
CN101084228A (zh) * 2004-12-22 2007-12-05 特瓦药厂私人有限公司 提纯大环内酯的方法
CN101712685B (zh) * 2009-06-22 2012-07-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种他克莫司粗品的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2871188A1 (en) 2015-05-13
ES2624229T3 (es) 2017-07-13
TW201410682A (zh) 2014-03-16
JPWO2014007362A1 (ja) 2016-06-02
TWI614255B (zh) 2018-02-11
EP2871188A4 (en) 2015-12-02
JP6210983B2 (ja) 2017-10-11
KR20150028245A (ko) 2015-03-13
IN2014DN11183A (hu) 2015-10-02
CN104428308B (zh) 2016-11-09
CN104428308A (zh) 2015-03-18
EP2871188B1 (en) 2017-04-19
WO2014007362A1 (ja) 2014-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0314325B8 (pt) derivados de aza-bicicloalquila, seu uso, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende
CN101830970B (zh) 一种高纯度达托霉素(Daptomycin)的纯化制备方法
BRPI0411715B8 (pt) composição farmacêutica compreendendo salinosporamidas
BRPI0713443A2 (pt) Derivados de piperazinila úteis no tratamento de doenças medianas por receptor gpr38, uso e composição farmacêutica contendo tais compostos e processos para preparação dos mesmos
DK1577324T3 (en) Three-branched sugar chain asparagine derivatives, sugar chain asparagines, sugar chains and processes for their preparation
HUE032954T2 (hu) Eljárás gyûrûs makrolidvegyület elválasztására
CN108205021B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞有关物质的检测方法
CN106226426B (zh) 一种高效液相色谱拆分卡格列净五元环杂质对映体的方法
EP3166961B1 (en) N- (hydrophobe-substituted) vancosaminyl [psi[c(=nh) nh] tpg4] vancomycin and [psi[ch2nh]tpg4] vancomycin
CN101857613B (zh) 一枝蒿酮酸糖酯类衍生物及其制备方法和用途
NO20076044L (no) Fremgangsmate for fremstilling av overproduktive stammer av staphylococcus aureus
Johnson et al. Synthesis and evaluation of 3-modified 1D-myo-inositols as inhibitors and substrates of phosphatidylinositol synthase and inhibitors of myo-inositol uptake by cells
CN104614468B (zh) 一种用高效液相色谱法分离咪达那新及其有关物质的方法
KR19980081416A (ko) 모에노마이신 ａ의 제조 방법
WO2023081935A3 (en) Self-amplifying rna compositions and methods of use thereof
KWIATKOWSKA-PUCHNIARZ et al. HPLC METHOD FOR SEPARATING ENANTIOMERS OF IMIDAZOLE DERIVATIVES ñ ANTIFUNGAL COMPOUNDS
JP6659592B2 (ja) Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンを精製するための方法
IL177915A0 (en) Fluorescence polarization assay
Saady et al. A Platform Approach to Cleavable Macrocycles for the Controlled Disassembly of Mechanically Caged Molecules
Gawade Photodynamic studies on aflatoxin B1 using UV radiation in the presence of methylene blue
CZ305944B6 (cs) Izolovaný sinicový kmen Nostoc sp. a izolovaný sinicový kmen Nodularia, sinicový metabolit, způsob přípravy sinicového metabolitu a použití sinicového metabolitu jako léčiva
Saady et al. A platform approach to mechanically caged molecules
JPS63232846A (ja) 新規な固定相担体
Sultanbaev et al. An embryonal factor and fusicoccin induced NADP-specific glutamate dehydrogenase in germinating wheat seed
JP2008505108A (ja) パクリタキセル及びセファロマンニンの分離方法