CN101636368A - 分离方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于从杂质分离目标放射性标记的化合物的方法、用于进行所述方法的装置和用于这样装置的可更换的盒。还提供了用于使用该目标放射性标记的化合物的方法，其中所述放射性标记的化合物是通过包括本发明的分离方法的方法获得的。

Description

分离方法

发明内容

本发明涉及用于从杂质分离目标放射性标记的化合物的方法、用于进行所述方法的装置和用于这样装置的可更换的盒。还提供了用于使用该目标放射性标记的化合物的方法，其中所述放射性标记的化合物是通过包括本发明的分离方法的方法获得的。

发明背景

放射性标记的化合物在医学成像中具有应用，例如¹⁸F放射性标记的化合物在正电子放射断层摄影术(PET)中的应用。

目前特别令人感兴趣的一个放射性标记的化合物家族是放射性标记的胸苷，特别是3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟胸苷(¹⁸FLT)用于PET成像，特别是在癌症领域中。

可以从5’-O-(4’，4’-二甲氧基三苯甲基)胸苷合成¹⁸FLT，其如方案1所示通过在3’位使用¹⁸F进行亲核取代(立体化学的倒位(inversion))。

方案1

在该氟化作用程序中，通常以高产率形成需要消除的产物d4T，这是由于OH^-和¹⁸F^-之间的竞争并且因此成为该反应中的主要杂质。d4T倾向于以比¹⁸FLT高得多的速率形成，并可能以d4T∶¹⁸FLT比例为100-10000∶1而存在。¹⁸FLT与d4T的分离可能是有问题的。

可以使用不同的固定相完成高效液相色谱法分离这两种化合物，然而HPLC是昂贵并且复杂的，并且在临床环境例如医院中不是优选的纯化方法。

HPLC方法还可能是耗时的，这对于使用半衰期短的放射性核素(¹⁸F的半衰期为大约110分钟)而言特别有问题。另一种严重的问题是HPLC不能使其利用商业上可购得的合成模块以简化放射性标记化合物的制备和纯化。

WO 2005/025519描述了用于自动合成¹⁸FLT的方法和装置，其中分离程序是使用

C-18固相萃取(SPE)柱进行的。

WO 2006/133732也公开了用于制造[¹⁸F]-FLT的方法，其中分离是使用

HLB SPE柱进行的。

不幸的是，之前描述的用于制造[¹⁸F]-FLT的SPE方法不能得到足够好的分离，因此不能总是适于临床应用。

本发明的目的是解决上面所提到的问题，其通过提供与HPLC相比相对简单、不太昂贵的分离方法，这得到了优异的分离，并且使其特别是在临床环境中应用。

本发明的详细描述

因此，在第一方面中，本发明提供了用于分离目标放射性标记的化合物以及一种或者多种杂质的方法，该方法包括：

提供包含该目标放射性同位素标记的化合物和一种或多种杂质的混合物；

使该混合物通过固相萃取柱以吸附目标放射性同位素标记的化合物并且吸附所述一种或多种杂质，所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸附剂；

使用第一洗脱溶液洗脱所述一种或多种杂质；和

使用第二洗脱溶液洗脱目标放射性同位素标记的化合物。

“杂质”应该以其传统的含义理解，即任何来自化学或放射化学方法的杂质。

根据本发明第一方面的方法是有利的，因为其允许相对简单、有成本效益的耐用且快速地从一种或者多种杂质种分离目标放射性标记的化合物。这也是有利的，因为良好的分离，可能由于目标放射性标记的化合物和杂质都以不同的亲和力被吸附在固相萃取柱上。使用第一和第二洗脱溶液分别洗脱杂质和目标能够实现对分离方法的精细调节控制。

优选，目标放射性标记的化合物是放射性标记的胸苷或胸苷衍生物。更优选，目标放射性标记的化合物是放射性标记的3’-脱氧-3’-胸苷或其衍生物。

放射性标记的胸苷或其衍生物是有利的，因为它们可以用于PET或单光子放射计算机辅助断层摄影术(SPECT)，发现其可以用于各种领域包括癌症。

目标放射性标记的化合物可以被各种放射性核素所放射性标记。特别适于本发明的是适于SPECT成像的发射γ射线的放射性卤素，或者适于PET成像的正电子发射体。发射γ射线的放射性卤素的例子包括¹²³I、¹³¹I和⁷⁷Br，¹²³I是优选的。对于PET成像，适当的放射性核素包括¹¹C、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁶Br和¹²⁴I，其中优选¹¹C和¹⁸F，最优选¹⁸F。获得这些放射性标记的化合物的方法描述在Handbook of Radiopharmaceuticals(Wiley；2003：Welch and Redvanly，Eds.)中。

本发明优选的目标放射性标记的化合物是¹⁸F-标记的FLT(3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟胸苷)。可以通过Hamacher等人(1986J.Nuc.Med.；27；235)所描述的方法获得¹⁸F-标记的FLT。

用于生产FLT的方法可能由于副反应而产生杂质。特别的，杂质可能是胸苷或胸苷衍生物。特别关注的一种杂质是2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷。

在第一方面中，进行本发明的方法，其中固相萃取柱含有聚合物表面改性的吸附剂。表面改性的吸附剂是包含载体(其可以是例如二氧化硅或聚合物)的吸附剂，其可以通过在吸附剂颗粒的表面(通常包括所有孔的内表面)上引入化学官能团而被改性。可以使用多种可能的化学基团用于表面改性吸附剂，这在一定程度上依赖于载体的性质。聚合物表面改性的吸附剂是特别有利的，因为载体吸附剂可能选自大量具有各种性质的聚合物，特别是表面积、孔隙度和粒度，进而提供在一种吸附剂内不同的选择性(例如疏水性、亲水性、pi-pi相互作用)以及在大pH范围(1-14)内的优异稳定性。

对于聚合物表面改性的吸附剂，优选聚合物表面改性的吸附剂包括表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)。这是有利的，因为可以得到粒度、表面面积和孔隙度在一定范围内的聚(苯乙烯二乙烯基苯)，并且可以通过引入各种化学基团而被相对容易地表面改性。一种可以对聚(苯乙烯二乙烯基苯)表面改性的路线描述于WO-A-03/064478中，包括自由基引发的对基础聚合物表面上残余的自由乙烯基基团进行表面接枝改性。

优选的聚合物表面改性的聚合物吸附剂的表面被吡咯烷酮或者哌啶酮衍生物表面改性，更优选2-吡咯烷酮或者2-哌啶酮衍生物。这是有利的，因为这类表面改性的聚合物吸附剂提供了优异的使用两种洗脱溶液分离目标放射性同位素标记的化合物和杂质，特别地对于放射性标记的胸苷或者胸苷衍生物。

考虑到待分离混合物的体积，固相萃取柱通常可以是任何适当尺寸的。然而，在临床环境中，固相萃取柱通常具有的有效体积在1-10ml(cm³)范围内，通常为2-8cm³或3-6cm³。

固相萃取柱通常负载充分的聚合物表面改性的吸附剂，以确保目标放射性标记的化合物与杂质的良好分离。通常，基于固相萃取柱的有效体积，固相萃取柱负载10～200mg/cm³的表面改性的吸附剂。优选，固相萃取柱负载20mg/cm³～145mg/cm³，更优选50～100mg/cm³，最优选50～约90mg/cm³。典型地，优选，对于3cm³柱，固相萃取柱的负载为60mg(相当于20mg/cm³)，对于6cm³柱为850mg(相当于约142mg/cm³)。

吸附剂的量同样会影响负载到柱上的样品的量。通常，其为吸附剂量的5-10％。

优选，第一和/或第二洗脱溶液含有一种或多种选自乙腈、烷醇和水的溶剂。优选的烷醇包括乙醇。

通常，第一和第二洗脱溶液各自包含水和乙腈或者乙醇，这两种系统在它们的乙腈或者乙醇比例方面不同。这是有利的，因为它简化了将洗脱溶液供给到柱，以便洗脱杂质或者目标放射性标记的化合物，因为洗脱杂质或者目标放射性标记的化合物将依赖乙腈或者乙醇在水中变化的比例。这同样是有利的，因为这能够实现分离方法的精确控制，其是通过精密调节水和乙腈或者乙醇的比例。典型地，需要较高的乙腈或者乙醇的比例以便洗脱目标化合物，对于杂质则相反。乙腈或者乙醇在水中的典型的比例是3-5％(用于洗脱杂质)，最高达到12-20％(用于洗脱目标化合物)。

乙醇是优选的溶剂，作为产品溶液可以被直接为患者注射(当稀释到最大值7(v/v)％时)。在注射前不需要额外的溶剂交换步骤。

本发明的益处之一是可以使用相对低的压力，以便达到使用固相萃取柱分离。典型的压力在环境压力附近，尽管如果必要可以使用更高的压力，例如最高达到大约800kPa[8bar]。

通常，在本发明的第一方面中，洗脱包括使第一或第二洗脱溶液以0.5～20ml/min^-1的流速通过固相萃取柱。更优选，流速为0.5～15ml/min，1.0～5.0ml/min，最优选，可以使用1.0～3.0ml/min。通常较低的流速可以得到较高的分离。

在使用固相萃取柱用于本发明的方法之前，需要进行“调节”。简单地，这包括使用有机溶剂进行起始清洗，其中所述有机溶剂通常是在方法的其余部分中使用的有机溶剂。

本发明的方法包括许多进一步的步骤，包括干燥步骤，通过该步骤对固相萃取柱的吸附剂进行干燥，可能在柱上负载待分离的样品之后但在洗脱之前的干燥步骤。在分离方法中可以包括的其他步骤是冲洗步骤或清洗步骤以清洗固相萃取柱，通常是在程序中的任何适当阶段。

本发明的分离方法是非常有利的，因为其允许从杂质中有效地分离目标放射性标记的化合物。典型地，使用第一洗脱溶液系统杂质产生一种或者多种级分，其总共含有低于10％的目标放射性标记的化合物，更优选5％或更低的目标放射性标记的化合物，最优选2％或更低的目标放射性标记的化合物。

此外，本发明的方法是有利的，因为，通常使用第二洗脱溶液洗脱目标放射性标记的化合物会产生一种或者多种级分，其目标化合物的纯度大于90％。更优选，第二洗脱溶液产生了一种或者多种级分，其目标化合物的纯度大于94、95或96％。

在第二方面中，本发明提供了用于合成目标放射性标记的化合物的方法，其包括本发明第一方面的分离方法。

目标放射性标记的化合物和分离的方法的优选和最优选实施方式是如本发明第一方面所提供的。

在特别优选的实施方式中，合成目标放射性标记的化合物的方法是自动的。例如，US-B-6172207描述了用于合成[¹⁸F]-FDG的方法，其使用多活栓歧管和一次性无菌水注射器。这对应可商业购得的GE Healthcare销售的TRACERlab

装置。

在第三方面中，本发明提供了用于自动合成目标放射性标记的化合物的装置，其中所述合成包括分离目标放射性标记的化合物和至少一种杂质，该装置包括：

固相萃取柱用于吸附目标放射性同位素标记的化合物和吸附所述至少一种杂质，所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸收剂；

将第一洗脱溶液供给到所述柱以洗脱杂质的部件；和

将第二洗脱溶液供给到所述柱以洗脱目标放射性同位素标记的化合物的部件。

本发明第三方面的特征通常与涉及本发明第一方面的相关特征的那些相同(具有适当的改变)。

在本发明的第四方面中，本发明提供了可更换盒，其用于自动合成目标放射性标记的化合物的装置，所述盒包括固相萃取柱，其含有聚合物表面改性的吸附剂。这类可更换盒被设计成插入到适当改造的自动合成仪装置

可更换盒是非常有利的，因为它们提高分离的成本效益、效率和速度。它们还确保设置时间最小化，而且简化设置，这都是非常重要的，特别是在临床环境中(例如医院)。可更换盒通常可以具有在关于本发明前述方面中所描述的特征，其具有适当的改变。

除了固相提取柱外，可更换盒还可以包含：含有前体化合物的容器；柱，以除去任何不期望的放射性离子；以及适当的容器，其被连接成容许反应混合物蒸发，并容许根据需要配制产物。也可以包含合成所需要的试剂和溶剂以及其他消耗品，连同携带软件的压缩光盘，其中所述软件使得自动合成仪能够以满足用户对放射性浓度、体积、递送时间等需求的方式运行。通常，可更换盒的所有组分都是一次性的以使批次之间污染的可能性最小化，并可以是无菌的和保证质量的。

用于自动合成目标放射性标记的化合物的可更换盒可以包括：

(i)含有前体化合物的容器；

(ii)用于利用期望来源的核素洗脱容器的部件；

(iii)用于除去过量核素的离子交换筒(cartridge)；

(iv)用于使所得到的目标放射性标记的化合物去保护的筒；以及

(v)用于分离所述目标放射性标记的化合物和一种或多种杂质的筒，所述筒包含固相萃取柱，其含有聚合物表面改性的吸附剂。

在本发明的第五方面中，本发明提供了生成图像的方法，其包括：

(i)提供对象，该对象已经被给药可检测量的目标放射性标记的化合物，所述化合物是通过本发明第一方面所述的方法的方法获得的。

(ii)使目标放射性标记的化合物在所述对象中生物分布；

(iii)通过体内成像方法检测所述目标放射性标记的化合物发射的信号；和

(iv)生成图像，其表示所述信号的位置和/或数量。

本发明第五方面的方法是以“提供”对象开始的，其中所述对象已经被给药以可检测量的目标放射性标记的化合物。由于该方法的最终目标是提供图像，因此为对象给药所述目标放射性标记的化合物可以被理解为辅助生成所述图像所必要的预备步骤。

本发明的“对象”优选是哺乳动物，最优选未经处理(intact)的哺乳动物的体内身体。在特别优选的实施方式中，本发明的对象是人类。

方法的“检测”步骤包括检测核素所发射的信号，其利用对所述信号敏感的检测器，例如SPECT和PET检测器。

本发明方法的“生成”步骤是通过计算机进行的，其对所获取的信号数据应用重建算法以产生数据组。接着对该数据组进行处理以生成显示对象内感兴趣区域的图像。

分离方法和目标放射性标记的化合物的优选和最优选实施方式是如本发明第一方面所提供的。

在第六方面中，本发明提供了诊断方法，其包括：

(i)向对象给药以目标放射性同位素标记的化合物的预备步骤，其中所述化合物是通过包含本发明的第一方面的方法的方法获得的；

(ii)本发明第五方面的图像生成方法的步骤(i)-(iv)；和

(iii)评估在所述图像生成方法的步骤(iv)中生成的图像以诊断病理的症状。

分离方法和目标放射性标记的化合物的优选和最优选实施方式是如在本发明第一方面中所讨论的。

附图说明

本发明是通过附图进行描述的，其中：

图1是显示使用共聚合吸附剂(OASIS HLB)，作为粗FLT洗脱液(5％乙醇水溶液)体积的函数的洗脱的图表。

图2是显示使用图1的洗脱剂，作为粗FLT的洗脱液(7％乙醇水溶液)体积函数的洗脱的图表。

图3是显示使用表面改性的吸附剂(Strata^TM X)，作为粗FLT的洗脱液(7％乙醇水溶液)体积函数的洗脱的图表。

实施例

还通过下列非限制性实施例描述本发明。

实施例1～3

在实施例1～3中，使用固相萃取柱研究模型化合物¹⁹FLT和d4T。使用天然过量的¹⁹F代替核素¹⁸F对¹⁹FLT进行氟化。

使用HPLC(Luna C18(2)5μm柱(从Phenomenex获得)，4.6×250mmA)0.1％TFA/H₂O，B)0.1％TFA/MeCN.等强度9％B15分钟流速1ml/min)对SPE分离之后的级分进行分析。

通常的程序如下：

1.柱活化：1×6ml MeCN

2.柱清洗：1×6ml H₂O

3.加样：d4T∶¹⁹FLT 100∶1

4.杂质洗脱：例如4×6ml 2％MeCN

5.目标洗脱：例如1×6ml 12％MeCN

6.最终清洗：1×6ml 100％MeCN

或者

1.柱活化：1×6ml EtOH

2.柱清洗：1×6ml H₂O

3.加样：d4T∶¹⁹FLT 100∶1

4.杂质洗脱：例如5×6ml 5％EtOH和例如1×6ml 8％EtOH

5.目标洗脱：1×6ml 20％EtOH(注射体积7％EtOH的17ml)

6.最终清洗100％EtOH

所使用的吸附剂是表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)，其被N-连接2-哌啶酮基团改性，并可以从Phenomenex以商标Strata^TM X获得。实施例1～3中的柱体积：6ml/500mg吸附剂；温度：环境温度；压力：环境压力。

在每种情况中加样之前进行对柱的调节，例如对于实施例1，加入1×6ml乙腈，之后加入1×6ml水。

实施例1

1.加样

将d4T(6mg)¹⁹FLT(0.060mg)溶解在300μl水中。将270μl施加到Strata^TM X柱上。

2.清洗柱

i)将4×6ml 2％乙腈用于洗掉d4T。在最终清洗级分中观察到了少量的¹⁹FLT。没有进行精确的定量。

3.洗脱

将1×6ml 12％乙腈用于洗脱¹⁹FLT，HPLC纯度是96％。

4.控制

使用100％乙腈清洗柱，并通过HLPC分析级分。d4T和¹⁹FLT都没有被检测到。

实施例2

将d4T(10mg)溶解在H₂O(200μl)中，并加入100μl 1mg/ml ¹⁹FLT溶液。提取30μl用于HPLC分析。将剩余的270μl施加到柱。对柱进行活化(MeCN)，并用水进行清洗。使用下列程序：

5×6ml    5％ EtOH/H₂O

2×6ml    8％ EtOH/H₂O

1×6ml    20％EtOH/H₂O

该实验是成功的，其显示¹⁹FLT的纯度(20％EtOH级分中)为96.5％。在所有8％EtOH/H₂O级分中都没有检测到¹⁹FLT漏过。

实施例3

将d4T(10mg)溶解在H₂O(200μl)中。加入¹⁹FLT(100μl 1mg/mlH₂O溶液)。提取30μl进行HPLC分析。将270μl施加到Strata^TM X(500mg/6ml)柱。使用MeCN对柱活化，在加样之前用H₂O进行清洗。

程序：5×6ml  6％  EtOH/H₂O

      2×6ml  8％  EtOH/H₂O

      1×6ml  20％ EtOH/H₂O

      1×6ml  100％EtOH

使用HPLC对样品进行分析。

20％EtOH级分的¹⁹FLT纯度为96.4％。然而，级分7也含有某些¹⁹FLT，这样级分7和8总共得到¹⁹FLT纯度为96％。

实施例4

研究使用不同的吸附剂分离FLT和杂质。

测试1

在每种情况中，将从商业合成仪获得的¹⁸FLT(衰减的)粗产品与2mg¹⁹FLT混合以提供总体积10ml的分析物。将分析物捕获在含有吸附剂Oasis HLB(从Waters Corporation获得的)的SPE筒上。Oasis HLB是共聚合吸附剂，其具有特定比例的单体N-乙烯基吡咯烷酮和二乙烯基苯。

使筒干燥，接着使用5％的乙醇水溶液以5ml/min的流速洗脱。结果描述在图1中，并显示出FLT和两种杂质的分离差。

测试2

重复测试1，只是使用7％的乙醇水溶液作为洗脱剂外。结果表示在图2中，也显示出分离差。

测试3

重复测试2，只是所使用的吸附剂是Strata^TM X(从Phenomenex获得)。Strata^TM X是表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)共聚物，其被2-哌啶酮表面改性。结果表示在图3中，并显示出分离良好。

实施例4显示吸附剂和洗脱溶液在分离FLT和杂质分离中是重要的。

Claims (32)

1.一种用于分离目标放射性标记的化合物和一种或多种杂质的方法，该方法包括：

提供包含该目标放射性标记的化合物和一种或多种杂质的混合物；

使该混合物通过固相萃取柱以吸附目标放射性标记的化合物并且吸附所述一种或多种杂质，所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸附剂；

使用第一洗脱溶液洗脱所述一种或多种杂质；和

使用第二洗脱溶液洗脱目标放射性标记的化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中目标放射性标记的化合物是放射性标记的胸苷或者胸苷衍生物。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中目标放射性标记的化合物是放射性标记的3′-脱氧-3′-胸苷，或其衍生物。

4.前述权利要求中任一项所述的方法，其中目标放射性标记的化合物被¹⁸F放射性标记。

5.根据权利要求2～4中任一项所述的方法，其中目标放射性标记的化合物是3′-脱氧-3′-[¹⁸F]氟胸苷。

6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种杂质是胸苷或者胸苷衍生物。

7.根据权利要求6所述的方法，其中杂质是2′，3′-双脱氢-3′-脱氧胸苷。

8.前述权利要求中任一项所述的方法，其中聚合物表面改性的吸附剂包括表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)。

9.根据权利要求8所述的方法，其中吸附剂的表面被吡咯烷酮或者哌啶酮衍生物改性。

10.根据权利要求9所述的方法，其中吡咯烷酮或者哌啶酮衍生物是2-吡咯烷酮或者2-哌啶酮衍生物。

11.前述权利要求中任一项所述的方法，其中固相萃取柱的有效体积是2-8cm³。

12.前述权利要求中任一项所述的方法，其中基于固相萃取柱的有效体积，固相萃取柱负载20mg/cm³-140mg/cm³的聚合物表面改性的吸附剂。

13.前述权利要求中任一项所述的方法，其中第一和/或第二洗脱溶液包含一种或多种选自乙腈、链烷醇和水的溶剂。

14.根据权利要求13所述的方法，其中链烷醇包括乙醇。

15.前述权利要求中任一项所述的方法，其中第一和第二洗脱溶液，各自包含水和乙腈或者乙醇，这两种系统在它们的乙腈或者乙醇比例方面不同。

16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中洗脱包括使第一或者第二洗脱溶液以0.5-20mL/min^-1的流速通过固相萃取柱。

17.前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括在使混合物通过萃取柱之前调节固相萃取柱的步骤。

18.前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括一个或多个固相萃取柱清洗步骤。

19.前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用第一洗脱溶液洗脱杂质产生一种或多种级分，其包含总计低于10％的目标放射性标记的化合物。

20.前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用第二洗脱溶液洗脱目标放射性标记的化合物产生一种或多种目标化合物的纯度大于90％的级分。

21.用于合成目标放射性标记的化合物的方法，其包括权利要求1～20中任一项所述的方法。

22.权利要求21的方法，其是自动的。

23.用于自动合成目标放射性标记的化合物的装置，其中所述合成包括分离目标放射性标记的化合物和至少一种杂质，该装置包括：

固相萃取柱用于吸附目标放射性标记的化合物和吸附所述至少一种杂质，所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸附剂；

将第一洗脱溶液供给到所述柱以洗脱杂质的部件；和

将第二洗脱溶液供给到所述柱以洗脱目标放射性标记的化合物的部件。

24.根据权利要求23所述的装置，其中聚合物表面改性的吸附剂包括表面改性的聚(苯乙烯二乙烯基苯)。

25.根据权利要求23或权利要求24所述的装置，其中吸附剂表面被吡咯烷酮或者哌啶酮衍生物改性。

26.根据权利要求25所述的装置，其中吡咯烷酮或者哌啶酮衍生物是2-吡咯烷酮或者2-哌啶酮衍生物。

27.根据权利要求23～26中任一项所述的装置，其中固相萃取柱的有效体积是2-8cm³。

28.根据权利要求23～27中任一项所述的装置，其中基于固相萃取柱的有效体积，固相萃取柱负载20mg/cm³-140mg/cm³的聚合物表面改性的吸附剂。

29.用于权利要求23～28中任一项所述装置的可更换盒，所述盒包含所述固相萃取柱。

30.生成图像的方法，其包含：

(i)提供对象，该对象已经被给药以可检测量的目标放射性标记的化合物，所述化合物是通过包含权利要求1～20中任一项所述的方法的方法获得的；

(ii)使目标放射性标记的化合物在所述对象中生物分布；

(iii)通过体内成像方法检测所述目标放射性标记的化合物发射的信号；和

(iv)生成图像，其表示所述信号的位置和/或数量。

31.诊断方法，其包括：

(i)向对象给药以目标放射性标记的化合物的预备步骤，其中所述化合物是通过包含权利要求1～20中任一项所述的方法的方法获得的；

(ii)本发明第五方面的图像生成方法的步骤(i)-(iV)；和

(iii)评估在所述图像生成方法的步骤(iv)中生成的图像以诊断病理的症状。

32.根据权利要求30或31所述的方法，其中使用PET或者SPECT生成图像。

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