JPWO2008029734A1 - 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法、合成装置およびプログラム - Google Patents
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Abstract
Description
特開平6−157572号公報;
Hamacher K., Coenen H. H., Stocklin G., "Efficient Stereospecific Synthesis of No-carrier-added-2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitutionm." J. Nucl. Med., 1986, 27, 2, p.235-238(文献1);
K. Hamacher et al., "Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier-added 2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose: an Efficient Automated System for the Aminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination" Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1990, 41, 1, p.49-55(文献2)。
図1は、本発明の実施の形態の合成装置1の構成を示す図である。合成装置1は、必要な試薬及び原料をストックするための試薬容器11〜15と、試薬を合成する反応容器16と、反応容器16にて生成された18F−FDGを回収する18F−FDG回収容器17とを備えている。試薬容器11〜15と反応容器16と18F−FDG回収容器17とは、配管によって接続されている。反応容器16と18F−FDG回収容器17とを結ぶ配管上には、精製カラム18が設けられている。
図2は、制御装置30の構成を示す図である。制御装置30は、温度計25から温度の情報を取得する温度計インターフェース32と、加熱装置21に加熱開始、終了の命令を伝送するための加熱装置インターフェース33と、バルブ26a〜26hに命令を伝送するバルブインターフェース34とを備えている。制御装置30は、温度計インターフェース32を通じて温度計25と接続され、加熱装置インターフェース33を通じて加熱装置21と接続されている。制御装置30は、バルブインターフェース34を通じて各バルブ26a〜26hと接続されているが、図1では図示を省略している。なお、制御装置30は、合成装置1を制御する機能を有し、加熱装置21、温度計25、バルブ26a〜26hに限らず、合成装置1内の種々の構成を制御するが、それらの制御については従来の合成装置と同様である。
次に、本発明の実施の形態の合成装置1によって18F−FDGを製造する方法について説明する。
ここで、特定時間点の検出例と、特定時間点に基づいて蒸散終了時刻を算出する例について説明する。
図5は、温度変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでに間において負の勾配が最大となる点を特定時間点として検出するフローチャートである。図5に示すフローチャートは、図3に示すフローチャートにおいて、特定時間点の検出処理(S12)に相当する処理の一例を示している。制御装置30は、まず、温度変化のトレンドが上昇から下降に変化する点、すなわち、温度変化の極大値を求める(S20)。次に、制御装置30は、勾配が最大となる点を検出する(S22)。このように、温度変化が下降トレンドに転じた後に特定時間点を検出することにより、温度上昇中の不安定な温度変化における特定時間点の誤検出を防止できる。
図8は、温度変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間において負の勾配が最大となる点に対して、勾配が負の最大勾配の一定割合以下となる点を特定時間点として検出するフローチャートである。制御装置30は、まず、温度変化が上昇トレンドから下降トレンドに変化する点、すなわち、温度変化の極大値を求める(S70)。次に、制御装置30は、負の勾配が最大となる点を検出する(S72)。ここまでの処理は、図5に示すフローチャートと同じである。
図9は、現在の勾配が負の最大勾配の一定割合以下となる特定時間点を検出する処理を示すフローチャートである。制御装置30は、まず、温度を測定し(S80)、温度の変化率を計算する(S82)。そして、制御装置30は、計算された温度の変化率の絶対値(負の勾配を示す)と、最大勾配の絶対値(負の最大勾配を示す)を1より大きい所定の数K(一定割合が1/10の場合は、K=10)で割った値とを比較する(S84)。この判定の結果、現在の勾配が最大勾配の一定割合以下でない場合には(S84でNO)、制御装置30は、再度温度を測定するステップ(S80)に戻る。現在の勾配が最大勾配の一定割合以下の場合には(S84でYES)、制御装置30は、現在の勾配が負の最大勾配の一定割合となる点を検出し(S86)、そのときの時刻を検出時刻として記憶する。この一連の処理により、現在の勾配が負の最大勾配の一定割合以下となる点の検出処理(S74)が完了する。
容量5mLのバイアル中で、水0.3mL、66mmol/L炭酸カリウム溶液0.3mL、クリプトフィックス222(製品名、メルク社製)20mgをアセトニトリル1.5mLに溶解した液を混合した。このバイアルに栓をした上で、ヘリウム導入管及び排出管(PEEK製、内径0.75mm、長さ100mm)を接続した。上記排出管上において、上記バイアルとの接続部分から5mm離れた位置に温度計(センサー:K型)及び温度記録装置を取り付けた。
図5〜図7で説明した手順にて温度の経時変化曲線上における負の最大勾配を示す時刻を求め、当該時刻から表1に記載の時間経過後に蒸散工程を終了した。
カラム:HP−Innowax(製品名、Agilent Technologies社製、内径:0.53mm、長さ:15m)
検出器:TCD
インジェクタ注入量:1μL
インレットヒーター温度:200℃
スプリット比:5:1
カラム温度:60℃
検出器ヒーター温度:200℃
前述した図8、図9で説明した手順にて温度の経時変化曲線上における勾配の絶対値が、負の最大勾配の1/10を示す時刻を求め、当該時刻から表3記載の時間経過後に蒸散工程を終了した以外は、実施例1〜9と同様の処理を行い、試料を調製した。
バイアルの加熱温度を105℃とし、負の最大勾配の1/10を示す時刻から表5記載の時間経過後に蒸散工程を終了した以外は、実施例10〜14と同様の処理を行い、試料を調製した。
バイアルの加熱温度を120℃とし、負の最大勾配の1/10を示す時刻から表7記載の時間経過後に蒸散工程を終了した以外は、実施例10〜14と同様の処理を行い、試料を調製した。
温度計の設置部位を、排出管上でバイアルの天面から14mmとし、負の最大勾配の1/10を示す時刻から表9記載の時間経過後に蒸散工程を終了した以外は、実施例10〜14と同様の処理を行い、試料を調製した。
18Oが濃縮されたターゲット水にプロトン照射を行い、[18F]フッ化物イオンを、[18F]フッ化物イオン含有ターゲット水として得た。この[18F]フッ化物イオン含有ターゲット水につき、CRC−15R(製品名、CAPINTEC社製)を用いて放射能量を測定し(放射能量Aとする)、次いで陰イオン交換カラムに通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着補集した後、炭酸カリウム溶液を通液することにより[18F]フッ化物イオンを反応容器内に溶出した。この[18F]フッ化物イオンを含む溶出液に、クリプトフィックス222(製品名、メルク社製)のアセトニトリル溶液を添加した。なお、炭酸カリウム及び相間移動触媒の量及び添加方法は、定法(Radioisotopes, 50, (2001), p.205-227、Radioisotopes, 50, (2001), p.228-256、「PET用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−(第2版)」、PET化学ワークショップ編)記載の方法)に従った。
容量5mLのバイアル中で、水0.3mL、66mmol/L炭酸カリウム溶液0.3mL、クリプトフィックス222(製品名、メルク社製)20mgをアセトニトリル1.5mLに溶解した液を混合した。このバイアルに栓をした上で、排出管(PEEK製、内径0.75mm、長さ100mm)を接続した。上記排出管上において、上記バイアルとの接続部分から表13記載の距離離れた位置に温度計(センサー:K型)及び温度記録装置を取り付けた。
Claims (24)
- [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−[18F]フルオロ−2−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に前記蒸散を終了する、放射性フッ素標識化合物の製造方法。 - 前記蒸散の終了時刻を決定するステップでは、前記排出管の外壁の温度を測定する、請求項1に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
- 前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を決定する、請求項1に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
- 前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、温度変化の負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を決定する、請求項1に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
- [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−[18F]フルオロ−2−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、予め決定された蒸散終了時刻に前記蒸散を終了するものであり、
前記蒸散終了時刻は、蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて決定されたものである、
放射性フッ素標識化合物の製造方法。 - [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−[18F]フルオロ−2−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、
前記反応容器に接続された部品の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に蒸散を終了する、放射性フッ素標識化合物の製造方法。 - [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップと、
前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備える[18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。 - 前記蒸散の終了時刻を決定するステップでは、前記排出管の外壁の温度を測定する請求項7に記載の混合物中の水分含量の調整方法。
- 前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を決定する、請求項7に記載の混合物中の水分含量の調整方法。
- 前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を決定する、請求項7に記載の混合物中の水分含量の調整方法。
- [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
予め決定した蒸散終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備え、
前記蒸散終了時刻は、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて決定されたものである、
[18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。 - [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
前記反応容器に接続された部品の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップと、
前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備える[18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。 - 反応容器と、
前記反応容器に収容された混合物中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、
蒸散された水を前記反応容器から排出するための排出管と、
前記排出管の温度を計測する温度計と、
を備える合成装置。 - 前記温度計は、前記排出管の外壁の温度を計測する請求項13に記載の合成装置。
- 前記温度計が、前記排出管上の、前記排出管と前記反応容器との接続部分から30cm以内の位置に取り付けられている請求項13に記載の合成装置。
- 前記温度計で測定された温度に基づいて前記加熱装置を制御する制御部を備える請求項13に記載の合成装置。
- 前記制御部は、前記温度計で測定された温度変化のトレンドに基づいて、前記混合物中の水分含量が所定の範囲の値となるように、前記加熱装置を制御する請求項16に記載の合成装置。
- 前記制御部が、前記温度計で測定した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散を終了する終了時刻を決定し、前記終了時刻に蒸散を終了するように前記加熱装置を制御する、18F−FDGを合成するための請求項16に記載の合成装置。
- 前記制御部が、前記温度計で測定した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、負の勾配が最大となる点に基づいて、蒸散を終了する終了時刻を決定し、前記終了時刻に蒸散を終了するように前記加熱装置を制御する、18F−FDGを合成するための請求項16に記載の合成装置。
- 反応容器と、
前記反応容器に収容された混合物中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、
前記反応容器に接続された部品の温度を計測する温度計と、
前記温度計で測定された温度に基づいて前記加熱装置を制御する制御部と、
を備える合成装置。 - 反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器内から蒸散される水を排出するための排出管と、前記排出管の温度を計測する温度計とを備える合成装置によって、[18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、
前記合成装置に、
前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、
前記温度計から前記排出管の温度の情報を取得するステップと、
前記温度に基づいて蒸散の終了時刻を求めるステップと、
前記終了時刻に蒸散を終了するステップと、
を実行させるプログラム。 - 前記蒸散の終了時刻を求めるステップは、
取得した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を求める請求項21に記載のプログラム。 - 前記蒸散の終了時刻を求めるステップは、
取得した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、温度変化の負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を求める請求項21に記載のプログラム。 - 反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器に接続された部品の温度を計測する温度計とを備える合成装置によって、[18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、
前記合成装置に、
前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、
前記温度計から前記部品の温度の情報を取得するステップと、
前記温度に基づいて蒸散の終了時刻を求めるステップと、
前記終了時刻に蒸散を終了するステップと、
を実行させるプログラム。
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