CN104031139B - 用于阿尔茨海默病pet成像的正电子药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物及其制备方法，所述正电子药物为建立在寡肽GKLVFFGK基础上的一种化合物，寡肽的氨基端上连接6-肼基烟酰基，并标记放射性核素，本发明所制备正电子药物可用于阿尔茨海默病的早期诊断、分期与疗效判断，本发明建立了一套完整、流程化、全自动合成和质量控制方法，制备过程简单易行、方便高效，有利于今后批量、规模化生产与商品化供应。

Description

用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于PET成像的正电子药物，具体涉及一种用于阿尔茨海默病特异性诊断与疗效评价的正电子药物及其合成方法。
背景技术
现有用于正电子发射计算机断层扫描(positronemissiontomography,PET)诊断阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)，以及用于AD疗效评估的正电子药物包括[11C]PIB(PittsburghcompoundB,PIB)、[18F]Flutemetamol(又名3’-[18F]-6-OH-BTA1,3’-[18F]PIB，开发编号GE-067,商品名Vizamyl,GE公司)和[18F]Florbetapir(开发编号AV-45,商品名Amyvid,EliLilly公司)、[18F]Florbetaben(开发编号AV-1，商品名Neuraceq，Piramal公司)，这些正电子药物均是在PIB(2-(4’-甲氨基苯基)-6-羟基-苯并噻唑)基础上经分子结构衍生而来的，严格讲属同类产品。该类正电子药物的不足之处在于：1)合成效率较低(一般为30～45％)，具有较高的脂溶性；2)注射后受检者等待时间长(≥120min)，体内排泄慢，主要经过胆道排泄，在肠道有大量滞留；3)与靶点亲和力低，诊断的灵敏度与特异性较差。
开发针对阿尔茨海默病的多肽类PET正电子药物对于此病的特异性诊断与个体化治疗意义重大。β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)的聚集主要是Aβ疏水区域之间的相互作用。Lys-Leu-Val-Phe-Phe(KLVFF)五个氨基酸残基片段是构成Aβ1-42疏水区的主要部分，具有高度的疏水性。Tjernberg等人实验研究已经证明了KLVFF寡肽序列能够与Aβ特异性结合，阻止Aβ的自聚集，从而抑制AD的发生。基础研究结果表明KLVFF寡肽序列与Aβ结合的Ki在3～5nM之间，优于[18F]Florbetapir与Aβ的亲和力。
TjernbergLO,etal.JBiolChem,1996,271(15):8545-8548；TjernbergLO,etal.JBiolChem,1997,272(19):12601-12605提出全新设计并优化了能够与Aβ特异性结合的寡肽序列，在KLVFF基础上在其两边分别加上甘氨酸和甘氨酸-赖氨酸，以提高KLVFF与Aβ结合的可塑性，同时保持线性结构，修饰后的寡肽结构见结构1(GKLVFFGK)：
结构1：Gly-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Gly-Lys
迄今为止尚未见利用正电子核素标记GKLVFFGK制备PET正电子药物的任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于：该正电子药物包括具有如式Ⅰ所示结构的化合物：
式Ⅰ中，R1为寡肽氨基端脱去一个氢原子后剩余的部分，所述寡肽具有如SEQ.ID.NO.1所示的氨基酸序列，R2为4-[18F]氟苯甲醛脱去醛基氧原子后剩余的部分，或者，R2为2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖脱去醛基氧原子后剩余的部分。
所述正电子药物还包括溶剂。
所述溶剂为20mmol/L磷酸二氢钠水溶液与乙醇按照65:35的体积比混合得到的混合物。
所述正电子药物的比活度为740～1110MBq/mL。
一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，包括以下步骤：
1)准备试剂：
将0.6～1.2mg碳酸钾溶于0.1～0.2mL水中得溶液A，将10～20mg氨基聚醚溶于1～2mL乙腈中得溶液B，将溶液A与溶液B混合得1号试剂；将0.5mol/L的乙酸钠缓冲溶液与二甲基亚砜等体积混合得混合液A，将1～2mgHYNIC-GKLVFFGK溶解于1～2mL混合液A中得2号试剂，所述HYNIC-GKLVFFGK为具有如式Ⅱ所示结构的化合物：
将4～5mg三氟甲磺酸-4-N,N,N-三甲基铵基苯甲醛溶于500～1000μL无水二甲基亚砜中得3号试剂；将20mmol/L磷酸二氢钠水溶液与乙醇按照65:35的体积比混合得混合液B，取1～2mL混合液B作为4号试剂；
2)将回旋加速器制备的活度为50mCi～3.5Ci的18F-离子通入并吸附在QMA阴离子交换柱上，然后将吸附在QMA阴离子交换柱上的18F-离子用1号试剂洗脱至合成器的反应瓶中，然后在氮气或氦气保护下升温至60～70℃并保持3～4min，然后再升温至85～95℃并保持10～15min，然后降至室温；
3)经过步骤2)后，将3号试剂加入所述反应瓶中后升温至105～110℃并保持10～15min得混合物A，待混合物A降至室温后向所述反应瓶中加入10～15mL注射水得混合物B，将混合物B依次通过阳离子交换柱和反相固相萃取柱，然后用0.5～1.0mL无水乙醇将反相固相萃取柱上的吸附物洗脱至所述反应瓶中；
4)经过步骤3)后，将2号试剂加入所述反应瓶中，然后升温至100～105℃并保持10～15min，然后降至室温，然后向所述反应瓶中加入4号试剂得混合液C，以混合液B为流动相，将混合液C经合成器的制备液相色谱进行分离，收集γ色谱图上保留时间为15～25min的分离产物。
所述合成器为GETracerlabFXFN自动化合成器。
所述步骤2)至步骤4)中，升温过程通过电热套加热或微波加热完成。
一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，包括以下步骤：
1)准备试剂：
将0.6～1.2mg碳酸钾溶于0.1～0.2mL水中得溶液C，将10～20mg氨基聚醚溶于1～2mL乙腈中得溶液D，将溶液C与溶液D混合得Ⅰ号试剂；将10～20mg三氟甲磺酸甘露糖酯溶于1～2mL无水乙腈中得Ⅱ号试剂；将0.5mol/L乙酸钠缓冲溶液与二甲基亚砜等体积混合得混合液D，将1～2mgHYNIC-GKLVFFGK溶解于1～2mL混合液D中得Ⅲ号试剂，所述HYNIC-GKLVFFGK为具有如式Ⅱ所示结构的化合物：
将20mmol/L磷酸二氢钠水溶液与乙醇按照65:35的体积比混合得混合液E，取1～2mL混合液E作为Ⅳ号试剂；
2)将回旋加速器制备的活度为50mCi～3.5Ci的18F-离子通入并吸附在QMA阴离子交换柱上，然后将吸附在QMA阴离子交换柱上的18F-离子用Ⅰ号试剂洗脱至合成器的反应瓶中，然后在氮气或氦气保护下升温至60～70℃并保持3～4min，然后再升温至85～95℃并保持10～15min，然后降至室温；
3)经过步骤2)后，将Ⅱ号试剂加入所述反应瓶中后升温至80～90℃并保持4～5min，然后升温至105～110℃并保持4～5min；
4)经过步骤3)后，降温至35℃，然后将1～2mL1mol/L氢氧化钠水溶液加入所述反应瓶中并进行水解反应5min，水解反应结束后用盐酸调节pH值至4～5，然后静置5～10min；
5)经过步骤4)后，将Ⅲ号试剂加入所述反应瓶中，然后升温至100～105℃并保持10～15min，然后降至室温，然后向所述反应瓶中加入Ⅳ号试剂得混合液F，以混合液E为流动相，将混合液F经合成器的制备液相色谱进行分离，收集γ色谱图上保留时间为15～25min的分离产物。
所述合成器为GETracerlabFXFN自动化合成器。
所述步骤2)、步骤3)以及步骤5)中，升温过程通过电热套加热或微波加热完成。
本发明的有益效果体现在：
本发明所述正电子药物克服了传统PIB类PET正电子药物的不足：首先，该正电子药物建立在GKLVFFGK寡肽结构基础上，具有更高的特异性，能够与Aβ靶向结合；其次，该正电子药物合成效率高，注射后90min即可获得较好图像，缩短了受检者等待时间；此外，该正电子药物主要通过肾脏排泄，肝脏摄取率低，排泄快，因而可降低受检者体内辐射剂量。
本发明采用了[18F]FB-CHO或[18F]FDG与HYNIC-Gly-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Gly-Lys(前体)连接，从而合成[18F]HYNIC-Gly-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Gly-Lys的合成路线，明显提高了产率(达到65％以上)，前体在与正电子核素[18F]氟连接(标记)后，既不改变前体的生物学性能，又能起到成像目的，并且制备过程简单易行，有利于建立完整、流程化、全自动化合成方法，实现规模化生产与普及化使用，具有较高的实用价值和社会效益。
附图说明
图1为GKLVFFGK结构式；
图2为HYNIC-GKLVFFGK结构式；
图3为HYNIC结构式；
图4为实施方案一合成的结构式；
图5为实施方案二合成的结构式；
图6为本发明的合成路线；
图7为静脉注射[18F]HYNIC-GKLVFFGK后不同时相兔全身核素分布图(PET3DMIP图)；
图8为静脉注射[18F]HYNIC-GKLVFFGK后不同时相实验兔脑中正电子药物分布图，其中，上排：不同时相冠状位脑PET图像；下排：150min冠状位PET、CT和PET/CT融合图像；
图9为透射电子显微镜下加入[18F]HYNIC-GKLVFFGK前后Aβ1-42多肽自聚集状态的观察结果，其中，a为加入[18F]HYNIC-GKLVFFGK前，b为加入[18F]HYNIC-GKLVFFGK后24h。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作详细说明。
本发明提供一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物(简称为[18F]GKLVFFGK或[18F]HYNIC-GKLVFFGK)。此正电子药物建立在寡肽GKLVFFGK(Gly-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Gly-Lys)基础上，于寡肽的氨基端上连接6-肼基烟酰基(6-hydrazinonicotinic,HYNIC)，并标记放射性核素后获得，结构如图4、图5所示。
上述用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的全自动化合成方法，具体说明如下：
在结构1(图1)的氨基端连接HYNIC形成前体(HYNIC-Gly-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Gly-Lys，HYNIC-GKLVFFGK，图2)，并以HYNIC(图3)作为双功能链接剂，利用正电子核素对前体进行标记(HYNIC用于与[18F]FDG或4-[18F]氟苯甲醛连接)，采用全自动化合成技术合成[18F]HYNIC-GKLVFFGK。
合成路线(图6)如下：
1)合成Gly-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Gly-Lys后采用HYNIC进行修饰获得前体HYNIC-GKLVFFGK(吉尔生化(上海)有限公司合成并提供)。
2)采用[18F]标记三氟甲磺酸-4-N,N,N-三甲基铵基苯甲醛(4-N,N,N-trimethylammoniumbenzaldehydetriflate)，合成4-[18F]氟苯甲醛(4-[18F]fluorobenzaldehyde，[18F]FB-CHO)或制备[18F]FDG(1.李谷才等.4-[18F]氟苯甲醛的放射化学合成.同位素,2006,19(2):87-91；2.王明伟等.常用18F标记中间体的合成及其应用研究.核技术,2006,29(1):63-71)。
3)基于生成希夫碱的反应机理，将[18F]FB-CHO或[18F]FDG与前体连接，获得[18F]HYNIC-GKLVFFGK。
实施方案一
通过4-[18F]氟苯甲醛(4-[18F]fluorobenzaldehyde，[18F]FB-CHO)合成[18F]HYNIC-KGFFVLKG。以下步骤1)至步骤8)主要通过GETracerlabFXFN合成器全自动化完成。
1)称取0.9mg碳酸钾(K2CO3)，溶于0.15mL水中得碳酸钾溶液；称取15mg氨基聚醚(Kryptofix2.2.2)，溶于1mL乙腈中得氨基聚醚溶液；将碳酸钾溶液以及氨基聚醚溶液注入所述合成器的1号储管混合；将0.5mol/L乙酸钠(sodiumacetate,NaAc)缓冲溶液(pH＝4.5)与DMSO等体积混合得混合溶液，称取1mgHYNIC-GKLVFFGK，溶于1～2mL所述混合溶液中后注入所述合成器的2号储管；将5mg三氟甲磺酸-4-N,N,N-三甲基铵基苯甲醛溶于500μL无水DMSO后注入所述合成器的3号储管；以20mmol/L磷酸二氢钠(NaH2PO4)水溶液与乙醇(ethanol)混合溶液为制备液相色谱(HPLC)流动相(磷酸二氢钠水溶液:乙醇的体积比＝65:35)，取所述流动相2mL注入所述合成器的4号储管，另取所述流动相1000mL，超声振荡30min后注入所述合成器的流动相瓶；将0.5mL无水乙醇(anhydrousethanol)注入所述合成器的5号储管；将15mL注射水(waterforinjection)注入所述合成器的6号储管；
2)用高纯氦气将回旋加速器制备的18F-离子(活度为100～200mCi)传入并吸附在QMA阴离子交换柱上。
3)用1号储管中的混合溶液将吸附在QMA阴离子交换柱上的18F-离子洗脱进反应瓶，在氮气或氦气的保护下升温至65℃保持3.5min，然后升温至90℃保持10min，然后将反应瓶压强降至大气压，温度降至室温；
4)经过步骤3)后，将3号储管中的溶液加入反应瓶，升温至110℃保持10min；
5)经过步骤4)后，将反应瓶降至室温，将6号储管中的注射水注入反应瓶，然后将反应瓶内的液体依次通过一根阳离子交换柱(ion-exchangecartridge)LiChrolutSCX-cartridge(200mg,Merck公司)和一根反相固相萃取柱(reversephase-solidphaseextractioncartridge)Sep-PakC18lightcartridge(Waters公司)，使反应产物4-[18F]氟苯甲醛吸附在反相固相萃取柱上，用5号储管中的无水乙醇将4-[18F]氟苯甲醛洗脱至反应瓶；
6)经过步骤5)后，将2号储管中的溶液注入反应瓶，升温至100℃保持10分钟；
7)经过步骤6)后，将反应瓶降至室温，将4号储管中的流动相注入反应瓶；将反应瓶内混合溶液注入制备液相色谱进行分离，流速为8mL/min，紫外检测器检测波长为220nm，同时采用γ检测器检测，收集γ色谱图上保留时间约为20min的分离产物；
8)经过步骤7)后，将收集到的分离产物经除菌滤器(MerckMilliporeMILLEX-GS0.22μmSLGSV255F)过滤后得到可供注射的[18F]HYNIC-GKLVFFGK溶液。
经质谱分析，分离产物样品质谱图可见质荷比(m/z)为1134.6的离子峰，m/z值符合预期的化合物分子量，说明分离产物中含有预期的化合物(图4)。
经检测，本方案合成产率可达65％，放射化学纯度大于98％。
实施方案二
通过2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose,[18F]FDG)合成[18F]HYNIC-GKLVFFGK的方法。以下步骤1)至步骤8)主要通过GETracerlabFXFN合成器全自动化完成。
1)称取0.9mg碳酸钾(K2CO3)，溶于0.15mL水中得碳酸钾溶液；称取15mg氨基聚醚(Kryptofix2.2.2)，溶于1mL乙腈得氨基聚醚溶液；将碳酸钾溶液以及氨基聚醚溶液注入所述合成器的1号储管混合；称取20mg三氟甲磺酸甘露糖酯(mannosetriflate)溶于1mL无水乙腈(anhydrousacetonitrile)后注入所述合成器的2号储管；配制1mol/L氢氧化钠(NaOH)水溶液，取1mL注入所述合成器的3号储管；将0.5mol/L乙酸钠(sodiumacetate,NaAc)缓冲溶液(pH＝4.5)与DMSO等体积混合得混合溶液，称取1mgHYNIC-GKLVFFGK，溶于1～2mL所述混合溶液中后注入所述合成器的4号储管；以20mmol/L磷酸二氢钠(NaH2PO4)水溶液与乙醇(ethanol)的混合溶液为制备液相色谱(HPLC)流动相(磷酸二氢钠水溶液:乙醇的体积比＝65:35)，取所述流动相2mL注入所述合成器的5号储管，另取所述流动相1000mL，超声振荡30min后注入所述合成器的流动相瓶；
2)用高纯氦气将回旋加速器制备的18F-离子(活度为100～200mCi)传入并吸附在QMA阴离子交换柱上。
3)用1号储管中的混合溶液将吸附在QMA阴离子交换柱上的18F-离子洗脱进反应瓶，在氮气或氦气的保护下升温至65℃保持3.5min，然后升温至90℃保持10min，然后将反应瓶压强降至大气压，温度降至室温；
4)经过步骤3)后，将2号储管中的溶液注入到反应瓶，升温至85℃保持5min；反应结束后升温至105℃保持5min，蒸干乙腈；
5)经过步骤4)后，将反应瓶降温至35℃，将3号储管中的溶液注入反应瓶进行5min水解反应；反应结束后，用质量分数5％的盐酸将反应瓶中的溶液pH值调至4，放置5min；
6)经过步骤5)后，将4号储管中的溶液注入反应瓶，升温至100℃保持10min；
7)经过步骤6)后，将反应瓶降至室温，将5号储管中的溶液注入反应瓶；将反应瓶内的混合溶液注入HPLC进行分离，流速为8mL/min，紫外检测器检测波长为220nm，同时采用γ检测器检测，收集γ色谱图上保留时间约为20min的分离产物；
8)经过步骤7)后，将收集到的分离产物经除菌滤器(MerckMilliporeMILLEX-GS0.22μmSLGSV255F)过滤后得到可供注射的[18F]HYNIC-GKLVFFGK溶液。
经质谱分析，分离产物样品质谱图可见质荷比(m/z)为1192.6的离子峰，m/z值符合预期的化合物分子量，说明分离产物中含有预期的化合物(图5)。
经检测，本方案合成产率可达65％，放射化学纯度大于98％。
上述实施方案一、二中，若利用70W微波对反应瓶进行加热，则升温所需时间相较合成器自带普通电热套可以缩短1～2min，提高了升温速度。
发明效果说明
(一)质量控制：
1)鉴别：采用TLC和HPLC分析产物的放射化学纯度及产率。TLC条件：硅胶G固定相/乙酸乙酯:正己烷＝1:3(v/v)；HPLC条件：色谱柱为XterraPrepRP18(10mmI.D.×250mm,10μm,Waters公司)，流动相为乙醇/水混合溶液，梯度洗脱，1:10(v/v)开始，经20min变为8:10(v/v)，流速3mL/min。
2)检查：pH值为5.0～8.0(中国药典2010年版,二部,附录VIH)。细菌内毒素检测：取适量本品(即经除菌滤器过滤后得到可供注射的[18F]HYNIC-GKLVFFGK溶液)，以细菌内毒素检查用水稀释60倍后，依照标准方法进行检测(中国药典2010年版,二部,附录XIE)，本品每1mL的内毒素含量小于15EU。无菌检查：取适量本品，依照标准方法进行检测(中国药典2010年版,二部,附录XIH)，本品符合要求。
3)比活度：精确量取一定体积的本品，置于活度计中测量活度，根据样品体积及其活度计算比活度。本品比活度范围为740～1110MBq/mL。
4)有效期：从标定时刻开始计算大于6h。
(二)动物成像实验：
选择健康新西兰大白兔(体重3.0kg，雌雄不限)作为观察对象，显像前禁食禁饮。注射[18F]HYNIC-GKLVFFGK溶液前先实施基础麻醉，由耳缘静脉缓慢注射3％戊巴比妥溶液(0.8mL/kg)，动物很快进入麻醉状态，呼吸变慢，角膜反射与睫毛反应迟钝，四肢与腹壁肌肉松弛。麻醉完成后将实验兔仰面放置于检查床上，四肢固定，再次检查麻醉效果。用头皮针经耳缘静脉注射[18F]HYNIC-GKLVFFGK溶液(2.0mCi/kg)，注射后立即开始PET/CT(型号GEMINI64TF,Philips公司)全身扫描，并于20、40、60、90、120、150min重复扫描，CT管电压为120V，管电流为350mA，扫描4个床位，每床位采集3min。检查过程中每30～40min补充麻醉药物以保证扫描位置恒定，补充剂量不超过全量的1/5。扫描结束后，采用后处理软件进行数据处理与图像重建，获得正电子药物全身分布图及实验兔全脑、纵隔的放射性核素标准摄取值(standarduptakevalue，SUV)。
图7和图8分别为不同时相[18F]HYNIC-GKLVFFGK在兔子体内和脑内的分布图，从图中可以看出正电子药物在脑内摄取达到高峰时，脑皮质可见少量核素摄取，从而说明该正电子药物能够通过血脑屏障进入脑组织，正常脑组织摄取很少，有利于疾病探测。另外，该正电子药物主要通过肾脏排泄，肝脏摄取率低，参见图7。
将[18F]HYNIC-GKLVFFGK与Aβ1-42按1:2混合，共同孵育一段时间后于透射电子显微镜下观察正电子药物对Aβ1-42多肽自聚集的抑制作用。利用透射电子显微镜观察加入[18F]HYNIC-GKLVFFGK前后Aβ1-42多肽自聚集状态，从图9a和图9b中可以看出加入正电子药物前Aβ1-42呈现明显的自聚集，加入正电子药物后24h，Aβ1-42聚集程度明显减低并且呈现分散趋势，此结果说明[18F]HYNIC-GKLVFFGK具有与Aβ靶向结合的能力。
本发明建立了用于制备[18F]HYNIC-GKLVFFGK的一套完整、流程化、全自动合成和质量控制方法。实验表明，[18F]HYNIC-GKLVFFGK具有合适的理化与放射学性质，较为理想的体内生物学分布，能够与Aβ特异性结合，可用于阿尔茨海默病的正电子发射断层成像(positronemissiontomography,PET)，有助于阿尔茨海默病的特异性诊断与个体化治疗。

Claims (10)

1.一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于：该正电子药物包括具有如式Ⅰ所示结构的化合物：
式Ⅰ中，R1为寡肽氨基端脱去一个氢原子后剩余的部分，所述寡肽具有如SEQ.ID.NO.1所示的氨基酸序列，R2为4-[18F]氟苯甲醛脱去醛基氧原子后剩余的部分，或者，R2为2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖脱去醛基氧原子后剩余的部分。
2.根据权利要求1所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于：所述正电子药物还包括溶剂。
3.根据权利要求2所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于：所述溶剂为20mmol/L磷酸二氢钠水溶液与乙醇按照65:35的体积比混合得到的混合物。
4.根据权利要求1所述一种用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物，其特征在于：所述正电子药物的比活度为740～1110MBq/mL。
5.一种如权利要求1所述的用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)准备试剂：
将0.6～1.2mg碳酸钾溶于0.1～0.2mL水中得溶液A，将10～20mg氨基聚醚溶于1～2mL乙腈中得溶液B，将溶液A与溶液B混合得1号试剂；将0.5mol/L的乙酸钠缓冲溶液与二甲基亚砜等体积混合得混合液A，将1～2mgHYNIC-GKLVFFGK溶解于1～2mL混合液A中得2号试剂，所述HYNIC-GKLVFFGK为具有如式Ⅱ所示结构的化合物：
将4～5mg三氟甲磺酸-4-N,N,N-三甲基铵基苯甲醛溶于500～1000μL无水二甲基亚砜中得3号试剂；将20mmol/L磷酸二氢钠水溶液与乙醇按照65:35的体积比混合得混合液B，取1～2mL混合液B作为4号试剂；
2)将回旋加速器制备的活度为50mCi～3.5Ci的18F-离子通入并吸附在QMA阴离子交换柱上，然后将吸附在QMA阴离子交换柱上的18F-离子用1号试剂洗脱至合成器的反应瓶中，然后在氮气或氦气保护下升温至60～70℃并保持3～4min，然后再升温至85～95℃并保持10～15min，然后降至室温；
3)经过步骤2)后，将3号试剂加入所述反应瓶中后升温至105～110℃并保持10～15min得混合物A，待混合物A降至室温后向所述反应瓶中加入10～15mL注射水得混合物B，将混合物B依次通过阳离子交换柱和反相固相萃取柱，然后用0.5～1.0mL无水乙醇将反相固相萃取柱上的吸附物洗脱至所述反应瓶中；
4)经过步骤3)后，将2号试剂加入所述反应瓶中，然后升温至100～105℃并保持10～15min，然后降至室温，然后向所述反应瓶中加入4号试剂得混合液C，以混合液B为流动相，将混合液C经合成器的制备液相色谱进行分离，收集γ色谱图上保留时间为15～25min的分离产物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述合成器为GETracerlabFXFN自动化合成器。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)至步骤4)中，升温过程通过电热套加热或微波加热完成。
8.一种如权利要求1所述的用于阿尔茨海默病PET成像的正电子药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)准备试剂：
将0.6～1.2mg碳酸钾溶于0.1～0.2mL水中得溶液C，将10～20mg氨基聚醚溶于1～2mL乙腈中得溶液D，将溶液C与溶液D混合得Ⅰ号试剂；将10～20mg三氟甲磺酸甘露糖酯溶于1～2mL无水乙腈中得Ⅱ号试剂；将0.5mol/L乙酸钠缓冲溶液与二甲基亚砜等体积混合得混合液D，将1～2mgHYNIC-GKLVFFGK溶解于1～2mL混合液D中得Ⅲ号试剂，所述HYNIC-GKLVFFGK为具有如式Ⅱ所示结构的化合物：
将20mmol/L磷酸二氢钠水溶液与乙醇按照65:35的体积比混合得混合液E，取1～2mL混合液E作为Ⅳ号试剂；
2)将回旋加速器制备的活度为50mCi～3.5Ci的18F-离子通入并吸附在QMA阴离子交换柱上，然后将吸附在QMA阴离子交换柱上的18F-离子用Ⅰ号试剂洗脱至合成器的反应瓶中，然后在氮气或氦气保护下升温至60～70℃并保持3～4min，然后再升温至85～95℃并保持10～15min，然后降至室温；
3)经过步骤2)后，将Ⅱ号试剂加入所述反应瓶中后升温至80～90℃并保持4～5min，然后升温至105～110℃并保持4～5min；
4)经过步骤3)后，降温至35℃，然后将1～2mL1mol/L氢氧化钠水溶液加入所述反应瓶中并进行水解反应5min，水解反应结束后用盐酸调节pH值至4～5，然后静置5～10min；
5)经过步骤4)后，将Ⅲ号试剂加入所述反应瓶中，然后升温至100～105℃并保持10～15min，然后降至室温，然后向所述反应瓶中加入Ⅳ号试剂得混合液F，以混合液E为流动相，将混合液F经合成器的制备液相色谱进行分离，收集γ色谱图上保留时间为15～25min的分离产物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述合成器为GETracerlabFXFN自动化合成器。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)、步骤3)以及步骤5)中，升温过程通过电热套加热或微波加热完成。
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