CN105085509B - 放射性同位素氟‑18代硫胺素、合成方法及应用 - Google Patents

放射性同位素氟‑18代硫胺素、合成方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105085509B
CN105085509B CN201510504054.6A CN201510504054A CN105085509B CN 105085509 B CN105085509 B CN 105085509B CN 201510504054 A CN201510504054 A CN 201510504054A CN 105085509 B CN105085509 B CN 105085509B
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiamine
methyl
radio isotope
hydrobromate
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510504054.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105085509A (zh
Inventor
钟春玖
王昌鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhongshan Hospital Fudan University
Original Assignee
Zhongshan Hospital Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhongshan Hospital Fudan University filed Critical Zhongshan Hospital Fudan University
Priority to CN201510504054.6A priority Critical patent/CN105085509B/zh
Priority to EP15901557.7A priority patent/EP3339308B1/en
Priority to US15/753,006 priority patent/US20180237358A1/en
Priority to PCT/CN2015/089480 priority patent/WO2017028353A1/zh
Publication of CN105085509A publication Critical patent/CN105085509A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105085509B publication Critical patent/CN105085509B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0465—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种放射性同位素氟‑18代硫胺素及其合成方法，以及其在小动物PET/CT中的应用。所述放射性同位素氟‑18代硫胺素的结构式为合成方法为：采用现有前体进行放化合成。本发明将硫胺素噻唑环羟乙基上的羟基用放射性同位素18F取代，制成一种PET显像剂。本发明可以成功进入不同品系小鼠脑部，并且硫胺素缺乏小鼠脑部摄取量明显大于正常对照。本发明为临床老年性痴呆的脑部成像剂和肿瘤成像剂的制备提供了条件。

Description

放射性同位素氟-18代硫胺素、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及一种放射性同位素氟-18代硫胺素、合成方法及应用，具体为将硫胺素分子噻唑环上羟乙基的羟基用放射性同位素18F取代，合成硫胺素的一种衍生物——氟代硫胺素，属于放射化学合成物技术领域。
背景技术
(一)阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)又名老年性痴呆，以脑内β淀粉蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化和脑葡萄糖代谢下降为基本病理生理特征，为最常见的神经变性性疾病，给个人、家庭和社会带来严重的危害。迄今为止，AD的诊断多依赖于临床症状，缺乏有效、客观的诊断标志物及检测手段。目前国际上认可的AD诊断标志物及检测手段有五种(Jack C J，et al.2013.Acta Neuropathol.)：正电子发射型计算机断层显像(PositronEmission Computed Tomography，PET)检测脑内β淀粉蛋白沉积、酶联免疫吸附法测定脑脊液β淀粉蛋白42、酶联免疫吸附法测定脑脊液总Tau蛋白/磷酸化Tau蛋白、PET检测脑内糖代谢、结构磁共振检测脑萎缩。但是，限于这些诊断标志物的敏感性/特异性不够高或检测手段的有创性、复杂性，难以大范围标准化推广应用。美国2011年新版诊断指南只推荐将其应用于科学研究，不推荐大规模临床应用(Sperling RA，et al.2011.Alzheimer′s&dementia)。
PET技术本身及其在AD诊断领域的发展十分迅速。临床试验中应用最为广泛的PET显像剂为匹兹堡化合物B(Pittsburgh compound B，PiB)，但限于其为11C标记，具有半衰期过短(20分钟)的固有缺陷从而无法大规模临床应用。近年来美国FDA连续批准了三个18F标记的化合物用于AD诊断(Machulla HJ.2015.J Nucl Med)，但他们共同的成像底物β淀粉样蛋白沉淀与病情进展程度并无相关性(Sperling RA，et al.2011.Alzheimer′s&dementia)。因此，开发出新颖的PET显像剂将有助于AD的临床诊断。
近年来大量研究发现，脑葡萄糖代谢降低是AD病程临床前期重要的病理生理特征，显著早于患者临床症状的出现，并且与发病后的认知功能水平密切相关(de Leon M J，et al.2001.PNAS；Jack C J，et al.2010.Lancet Neurol)。利用2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(2-[(18)F]fluoro-2-deoxy-D-glucose，FGD)作为PET显像剂检测脑葡萄糖代谢，对轻度AD诊断的敏感度/特异度可达90％/89％(Bloudek LM，et al.2011.J Alzheimers Dis.)，对遗忘型轻度认知功能障碍(AD临床前阶段)向AD转化的预测精确度达84％(Mosconi L，etal.2004.Neurology)，显示出良好的诊断价值。然而AD及AD前期患者的脑FDG-PET成像结果具有复杂的脑区空间分布特征，对临床医师的技能水平要求很高。
进一步研究表明，AD患者脑葡萄糖代谢降低并不是细胞内糖代谢通路整体功能异常，而是以硫胺素(即维生素B1)作为辅酶的三个关键酶——α-酮戊二酸脱氢酶(α-ketoglutarate dehydrogenase，KGDH)、丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)和转酮醇酶(Transketolase，TK)活性下降最为明显。这三个关键酶处于细胞内葡萄糖代谢仅有的两条通路——氧化磷酸化和磷酸戊糖旁路中，其活性下降将严重损害细胞葡萄糖和能量代谢、神经递质和细胞代谢必备物质合成功能(如乙酰胆碱、乙酰辅酶A、NDAH、NADPH、5-磷酸核糖等)等，并导致氧化应激等病理生理学变化。并且，这三个酶活性的下降与AD患者认知功能下降和β淀粉样蛋白沉淀的形成密切相关(Gibson G E，et al.1988.ArchNeurol；Sheu K F，et al.1988.Arch Neurol；BubberP，et al.2005.Ann Neurol)。而硫胺素作为这三个关键酶共同的辅酶，对这三个酶以及细胞内糖代谢通路的正常运转具有非常重要的作用。
众多研究显示，硫胺素代谢障碍引起的PDH、KGDH等酶活性下降而诱发的线粒体损伤、神经细胞能量代谢障碍、氧化应激、脑区选择性神经元丢失、海马及临近脑区tau蛋白异常磷酸化、Aβ分泌增多和异常沉积等病理生理变化不仅与AD惊人的相似，而且特异性地影响认知相关神经环路(Gibson G E，et al.2007.Antioxid Redox Signal；Calingasan NY，et al.1995.Brain Res.；Rao V L，et al；1995.Alcohol Clin Exp Res)。对AD病人尸检研究发现，AD患者伴有硫胺素缺乏以及硫胺素依赖的糖代谢异常，患者脑内多个脑区发现以硫胺素为辅酶的糖代谢关键酶(PDH、KGDH和TK)活性下降，且这种下降并非由于脑萎缩致神经元数量减少所致(Gibson G E，et al.1988.Arch Neurol.；Heroux M，etal.1996.Metab Brain Dis)。并且，发明人实验室前期大样本横断面研究发现，AD患者体内硫胺素水平显著低于正常对照；体外细胞实验和不同种属脑切片(包括小鼠、食蟹猴、人)显示，硫胺素代谢特异性地富集于神经元内，而非星形胶质细胞；硫胺素缺乏特异性地影响神经元ATP的合成。
据此，发明人认为，硫胺素代谢在脑中是神经元特异丰富的，其异常可能是AD脑葡萄糖代谢异常的原因、参与AD的发病；检测硫胺素在脑中的代谢可能较糖代谢更具有诊断价值。
(二)糖代谢在人体各组织器官中基础丰度高，这给FDG-PET肿瘤显像带来障碍。因此做FDG-PET检查前患者需要空腹使外周血糖处于低水平，从而降低组织器官中糖代谢的丰度、提升肿瘤与正常组织的信噪比。而糖尿病患者会因为控制外周血糖困难而无法进行FDG-PET检查。在神经系统中，由于糖代谢极为旺盛背景信号高，FDG-PET会漏诊小病灶肿瘤；并且FDG-PET检查很难区分和肿瘤糖代谢同样旺盛的炎症组织。FDG注射进入人体后患者需要静止休息一小时，否则肌肉组织会因为活动而摄取FDG过多影响显像。因此对于有精神症状或其他原因导致不能配合的病人无法进行该项检查。
人体正常组织器官和炎症组织糖代谢基础丰度高的特点限制了FDG-PET的肿瘤诊断应用。硫胺素不仅仅如背景技术(一)所述的在脑中，其在全身各组织器官的糖代谢通路中均为KGDH、PDH、TK这三个关键酶的共同辅酶。关键酶的活性决定了糖代谢的程度，而作为辅酶的硫胺素又同时影响三个关键酶的活性。因此，检测硫胺素代谢可能和直接检测糖代谢一样具有诊断肿瘤的价值；并且由于硫胺素的低丰度表达，或许可以克服FDG-PET的缺陷。
综上所述，可以得出以下几点：
1、现有的众多AD诊断技术并不能很好的服务于临床诊疗的需要；以硫胺素作为诊断靶标，发明出放射性同位素标记的硫胺素作为PET显像剂，在将来可能有助于AD诊断。
2、以硫胺素作为诊断靶标，发明出放射性同位素标记的硫胺素作为PET显像剂，在将来可能有助于肿瘤诊断。
发明内容
本发明所要解决的问题是合成一种放射性同位素18F标记的氟代硫胺素作为PET显像剂，为将来的临床AD诊断试验研究和肿瘤诊断试验研究服务。
为了解决上述问题，本发明提供了一种放射性同位素18F代硫胺素或其盐，化学名称为4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氟乙基)噻唑或其盐，噻唑环上氟乙基的氟原子为放射性同位素18F，其化学结构式包含以下结构：
式(I)。
优选地，其结构式如式(II)或式(III)所示：
式(II)；
式(III)。
进一步地，所述放射性同位素18F代硫胺素盐为放射性同位素18F代硫胺素氢溴酸盐，化学式为C12H16 18FN4SBr·HBr，其结构式如式(IV)所示：
式(IV)。
本发明还提供了上述放射性同位素18F代硫胺素氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
准备步骤：
根据已有文献合成18F代硫胺素的前体2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯(前体一)和2-甲基-5-溴甲基-6-氨基嘧啶氢溴酸盐(前体二)(彭险峰等，2014，CN102659776B；Cline J K，et al.1937.Journal of the American Chemical Society)。
步骤1)：
回旋加速器产生H+质子轰击18O-重氧水，利用核反应18O(p，n)18F产生18F-离子；18F-离子经QMA柱富集并被淋洗液洗脱进反应瓶后，即得[K/Kryptofix]+18F-，蒸干水分；以乙腈为溶剂，2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯(前体一)与[K/Kryptofix]+18F-发生亲核取代反应生成5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑；化学合成方程式如下：
步骤2)：
以乙腈为溶剂，将步骤1)的产物5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑与2-甲基-5-溴甲基-6-氨基嘧啶氢溴酸盐反应生成18F代硫胺素氢溴酸盐；化学合成方程式如下：
优选地，所述步骤1)中的2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯与溶剂的比例为5mg∶0.5-1mL；2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯与18F-离子的比例为5mg∶4-6Ci；2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯与淋洗液的比例为5mg∶0.6-0.9mL，每0.9mL淋洗液中含有2.52mg KHCO3、9mg Kryptofix 2.2.2、0.72mL乙腈、0.18mL水。
优选地，所述步骤2)中2-甲基-5-溴甲基-6-氨基嘧啶氢溴酸盐与溶剂的比例为5mg∶0.5-1mL。
优选地，其特征在于，所述步骤1)和步骤2)的反应温度为110℃。
优选地，所述步骤1)中2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯与步骤2)中2-甲基-5-溴甲基-6-氨基嘧啶氢溴酸盐的质量比为1∶1。
本发明还提供了上述放射性同位素18F代硫胺素在制备小动物PET/CT脑部成像剂的应用。
优选地，所述的小动物为C57BL/6小鼠或ICR小鼠。
上述放射性同位素18F代硫胺素在制备临床老年性痴呆的脑部成像剂中的应用。
上述放射性同位素18F代硫胺素在制备临床PET肿瘤成像剂中的应用。
本发明选用放射性同位素18F作为标记原子。18F具有半衰期长(109.7分钟)，原子小等优点。在硫胺素母核上引进氟原子，并且反应时间和条件要满足PET成像要求是十分困难的，经过多次试验、改进，成功将硫胺素分子(结构式：
(式V))
噻唑环上羟乙基的羟基用18F原子取代，自主合成了氟代硫胺素(式I)及其氢溴酸盐(式II)。随后，发明人应用小动物PET/CT对两个品系(ICR和C57BL/6)的小鼠进行扫描，结果显示MVBF能成功透过血脑屏障进入脑部，并且硫胺素缺乏模型小鼠脑部摄取程度明显高于对照小鼠。说明本发明中所合成的放射性同位素F-18代硫胺素能够评价脑部硫胺素代谢水平。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
18F半衰期长，作为PET显像剂，其相比于11C具有不可替代的优势；氟原子空间结构小，不影响硫胺素的基本生物学特性。本发明可作为PET显像剂，在将来可能为诊断阿尔茨海默病和肿瘤诊断提供新的途径。
本发明相比于日本理化研究所2015年5月发明的11C标记硫胺素(Doi H，etal.2015.J Org Chem)，具有本质上的区别：1.标记位点不同。日本理化研究所是把噻唑环第四位上甲基中的C原子用放射性同位素取代，而本发明是把噻唑环第五位的羟乙基中的羟基用放射性同位素取代；2.所使用的放射性同位素不同。日本理化研究所使用的是11C，而本发明使用的是18F。
本发明相比于广州先至饲料添加剂有限公司2012年5月发明的氟乙基硫胺素(CN102659776 B)具有本质上的区别：1.本发明使用的是放射性同位素18F，广州先至饲料添加剂有限公司使用的是氟原子的稳定同位素。2.本发明的放化合成和广州先至饲料添加剂有限公司的普通化学合成在条件和工艺上具有非常大的区别，所合成的化合物在应用上也属于完全不同的方向；3.本发明所合成的氟代硫胺素，仅仅将硫胺素噻唑环上羟乙基的羟基用氟原子取代，未更改其余部分结构；而广州先至饲料添加剂有限公司将硫胺素嘧啶环第2位的甲基更改为乙基。
附图说明
图1为实施例1中步骤1.1的合成步骤线路图；
图2为实施例1中步骤1.1.1的TLC分析图；
图3为实施例1中步骤1.1.2.3的TLC分析图；
图4为实施例1中步骤1.1.2.4的TLC分析图；
图5为实施例1中步骤2的HPLC分析色谱图；
图6为实施例4中硫胺素缺乏处理组三只ICR小鼠脑部对MVBF摄取的TAC曲线；
图7为实施例4中对照组三只ICR小鼠脑部对MVBF摄取的TAC曲线；
图8为实施例4中硫胺素缺乏处理组ICR小鼠脑部摄取的代表性图像；
图9为实施例4中对照组ICR小鼠脑部摄取的代表性图像；
图10为实施例5中硫胺素缺乏处理组两只C57BL/6小鼠脑部对MVBF摄取的TAC曲线；
图11为实施例5中对照组三只C57BL/6小鼠脑部对MVBF摄取的TAC曲线；
图12为实施例5中硫胺素缺乏处理组C57BL/6小鼠脑部摄取的代表性图像；
图13为实施例5中对照组C57BL/6小鼠脑部摄取的代表性图像。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
实施例1-3中使用的淋洗液的配比为，每0.9mL淋洗液中含有2.52mgKHCO3、9mgKryptofix 2.2.2、0.72mL乙腈、0.18mL水。
实施例1
1.放射性同位素氟-18代硫胺素的合成。
1.1前体合成步骤(准备步骤，如图1所示)：
1.1.1合成前体一：2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯
氮气保护下，在250mL单口烧瓶中加入4-甲基-5-(beta-羟乙基)噻唑(2.9g，20.0mmol)以及TsCl(19.1g，100mmol)，再加入TEA(6.07g，60.0mmol)，溶于100mL无水DCM中常温下搅拌16小时，TLC分析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，如图2所示，旋转蒸发，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到粗品6.1g，再一次柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得到产品为3.2g，产率71％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.56(s，1H)，7.72(d，2H，J＝6.6Hz)，7.31(d，2H，J＝8.1Hz)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.12(t，2H，J＝6.6Hz)，2.45(s，3H)，2.33(s，3H).MS(ESI)：m/z 298(M+1,100).
1.1.2合成前体二：2-甲基-5-溴甲基-6-氨基嘧啶氢溴酸盐
1.1.2.1合成醛基-3-乙氧基丙酸乙酯钠盐
在500mL三口烧瓶中，加入无水乙醚(200mL)浸泡的钠丝12g，慢慢滴加3-乙氧基丙酸乙酯(73g，0.5mol)和甲酸乙酯(40g，0.54mol)的混合液，反应液由无色到黄色再到深黄色，反应在8小时内加料完成，常温下搅拌至固体，氮气保护下直接进行下一步；
1.1.2.2合成2-甲基-5-乙氧基甲基-6-羟基嘧啶
氮气保下，将12g钠投入至200mL无水乙醇中，使反应回流至钠全部反应掉，制备得乙醇钠溶液。后将溶于100mL无水乙醇的盐酸乙脒(45g，0.48mol)慢慢滴加至乙醇钠与醛基-3-乙氧基丙酸乙酯钠盐的混合液中，滴加完毕后，80℃下，搅拌回流过夜。停止反应，加入冰乙酸调节pH至6，旋转蒸发除去溶剂，加入50mL水，用DCM(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶100)得到产品20.1g微黄色固体，产率24％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)，4.40(s，2H)，3.62(q，2H，J＝6.9Hz)，2.48(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.1Hz).MS(ESI)：m/z 169(M+1,100).
1.1.2.3合成2-甲基-5-乙氧基甲基-6-氯嘧啶
将2-甲基-5-乙氧基甲基-6-羟基嘧啶(2g，12.0mmol)放入100mL单口瓶中，后加入16mL POCl3加热至78℃，再滴加0.4mL TEA。3小时后TLC分析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶40)，如图3所示，停止反应，旋蒸除去POCl3，加入10mL水，再加入NaHCO3调节pH至中性。后用DCM(3×50mL)萃取，旋干得粗品2g。然后用柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，过柱得1.7g黄色油状物，产率77％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.64(s，1H)，4.56(s，2H)，3.64(q，2H，J＝7.1Hz)，2.71(s，3H)，1.29(t，3H，J＝6.9Hz).MS(ESI)：m/z 187(M+1,100).
1.1.2.4合成2-甲基-5-乙氧基甲基-6-氨基嘧啶
将2-甲基-5-乙氧基甲基-6-氯嘧啶(1.5g，8.1mmol)投入到高压瓶中，再加入氨的甲醇溶液(7.1M)39mL，后加热至140℃，反应4.5小时后TLC分析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶50)，如图4所示，停止反应，旋转蒸发，干法柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶100)，得到产品1.1g白色固体，产率82％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，5.47(s，2H)，4.43(s，2H)，3.49(q，2H，J＝7.1Hz)，2.50(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.1Hz).MS(ESI)：m/z 168(M+1，100).
1.1.2.5合成2-甲基-5-溴甲基-6-氨基嘧啶氢溴酸盐(前体二)
将2-甲基-5-乙氧基甲基-6-氨基嘧啶(1.1g，6.6mmol)投入至200mL单口烧瓶中，后加入73mL 10％HBr醋酸溶液，加热至100℃，反应2小时后，冷却至室温(反应先是固体溶解，后逐渐产生固体)。抽滤，乙醚洗涤，用甲醇/无水乙醚重结晶两次，得到白色固体1.5g，产率81％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.31(s，1H)，8.62(s，1H)，8.50(s，1H)，4.67(s，2H)，2.49(s，3H).MS(ESI)；m/z 202(M+1，20)，154(M-Br+OCH3，100).
1.2放化合成步骤：
应用前体一和前体二，采用两步合成方法，合成热标MVBF。所有放化合成操作步骤均在热室(意大利COMECER公司，BBS2-V型号)内密闭进行，采用德国RNplus合成模块(德国Synthra公司，RNplus型号)。
1.2.1(步骤1)
回旋加速器(比利时IBA公司，Cyclone18 Twin型号)产生H+质子，经过加速后的质子轰击丰度98％以上的18O-重氧水上，利用核反应18O(p，n)18F产生18F-离子(5Ci)。重氧水过QMA柱(Waters公司，Sep-Pak Light QMA Carb型)后用0.9mL淋洗液(含2.52mg KHCO3、9mgKryptofix 2.2.2、0.72mL乙腈、0.18mL水)洗脱18F-进反应瓶1，Kryptofix 2.2.2、K+离子、18F-离子螯合形成[K/Kryptofix]+18F-。加入1mL乙腈，120℃蒸发3分钟，再120℃往反应瓶1中通入氮气流蒸发3分钟。降至室温后，复加1mL乙腈，120℃蒸干3分钟，同时通氮气流。降至室温后，加入前体一(5mg溶于0.5mL乙腈)，110℃密闭反应20分钟得到中间产物5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑，结构式：
降至室温后，转子搅拌20秒，转移进上样注射器；反应瓶1中再加入0.5mL润洗液(水∶乙腈＝9∶1)，转子搅拌20秒，转移进上样注射器。上样注射器推0.9mL溶液进制备柱进行制备分离，收集5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑纯品进萃取瓶(50mL细长玻璃瓶)。制备条件：WatersXbridgeTM C18制备柱(19X100mm，5um)，以15％乙腈/85％水为流动相，流速14mL/min洗脱，根据gamma检测器信号收集所需的液相峰，5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑保留时间10.5分钟，1分30秒收集完全。
1.2.2(步骤2)
预先投入20mL乙醚和6.6g氯化钠的萃取瓶，收集5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑制备峰，同时转子搅拌萃取瓶(氯化钠饱和流动相中的水分)。收集完毕后延长搅拌时间1分钟，然后静置1分钟，转移上清乙醚相至中转瓶。将乙醚从中转瓶转移至反应瓶2，反应瓶2设定温度为55℃，蒸干时间为12分钟，同时通氮气流。12分钟后乙醚蒸发完毕，加入1mL乙腈至反应瓶2溶解5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑，搅拌10秒后过硫酸镁柱；复加1mL乙腈润洗反应瓶2并洗脱硫酸镁柱。再将过完硫酸镁柱后的乙腈溶液转移回反应瓶2。加入前体二(5mg预先热溶于1mL乙腈中)，110℃密闭反应20分钟得MVBF产物，同时甲醇反复清洗上样注射器。在反应的升温过程中通氮气流以减少乙腈溶剂体积，温度达到110℃关氮气流并密闭反应瓶2。反应结束后，降至室温，110℃3分钟同时通氮气流蒸干乙腈。降至室温后加入0.5mL水，搅拌20秒溶解MVBF，转移至上样注射器进制备分离收集MVBF纯品。制备条件：Waters XbridgeTMC18制备柱(19X100mm，5um)，以5％甲醇/95％水(含50mM乙酸铵)为流动相，流速14mL/min洗脱，根据gamma检测器信号收集所需的液相峰，MVBF保留时间6.5分钟，30秒收集完全。
整个放化合成步骤约2小时完成，MVBF放化产量＞75mCi，放化产率＞3％(衰减矫正)，放化纯＞95％，比活度＞1.5Ci/μmol。
2.应用分析HPLC进行产品纯度鉴定，结果如图5所示。
2.1分析色谱条件：
2.2分析色谱柱：日本岛津公司shim-pack VP-ODS 5uM C18(4.6X 150mm)。
2.3流动相：A相为水相(含0.05％三乙胺和50mM乙酸铵)，B相为甲醇相。0-15分钟A∶B＝85％∶15％；15-25分钟：A相由85％梯度降低为0％，B相由15％梯度增加为100％；25-30分钟：B相100％。流速均为0.8mL/min.
2.4Gamma检测探头设置为18F，UV检测光源为氘灯，检测探头设置为254nm。Gamma探头位于UV探头之后，固定时间间隔为24秒。
2.5其它说明
图5中，A和B：热标MVBF制备收集产物与冷标标准品混合后上样。A为gamma信号，保留时间7分59秒；B为UV信号，保留时间7分35秒。Gamma检测探头位于UV检测探头之后，时间延迟为24秒。C：单独上样热标MVBF的UV信号。
实施例2
1.放射性同位素氟-18代硫胺素的合成。
1.1前体合成步骤(同实施例1中的步骤1.1)
1.2放化合成步骤：
应用前体一和前体二，采用两步合成方法，合成热标MVBF。所有放化合成操作步骤均在热室(意大利COMECER公司，BBS2-V型号)内密闭进行，采用德国RNplus合成模块(德国Synthra公司，RNplus型号)。
1.2.1(步骤1)
回旋加速器(比利时IBA公司，Cyclone18 Twin型号)产生H+质子，经过加速后的质子轰击丰度98％以上的18O-重氧水上，利用核反应18O(p，n)18F产生18F-离子(4Ci)。QMA柱(Waters公司，Sep-Pak Light QMA氯型)预先用10mL NaHCO3溶液(0.5M)和10mL水活化，重氧水过QMA后用0.6mL淋洗液洗脱18F-离子进反应瓶1，Kryptofix 2.2.2、K+离子、18F-离子螯合形成[K/Kryptofix]+18F-。加入1mL乙腈，120℃蒸发3分钟，再120℃往反应瓶1中通入氮气流蒸发3分钟。降至室温后，复加1mL乙腈，120℃蒸干3分钟，同时通氮气流。降至室温后，加入前体一(5mg溶于0.6mL乙腈)，110℃密闭反应20分钟得到中间产物5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑，结构式：
降至室温后，转子搅拌20秒，转移进上样注射器；反应瓶1中再加入0.5mL润洗液(水∶乙腈＝9∶1)，转子搅拌20秒，转移进上样注射器。注射器推0.9mL溶液进制备柱进行制备分离，收集5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑纯品进萃取瓶(50mL细长玻璃瓶)。制备条件：WatersXbridgeTMC18制备柱(19X100mm，5um)，以15％乙腈/85％水为流动相，流速14mL/min洗脱，根据gamma检测器信号收集所需的液相峰，5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑保留时间10.5分钟，1分30秒收集完全。
1.2.2(步骤2)
预先投入20mL乙醚和6.6g氯化钠的萃取瓶，收集5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑制备峰，同时转子搅拌萃取瓶(氯化钠饱和流动相中的水分)。收集完毕后延长搅拌时间1分钟，然后静置1分钟，转移上清乙醚相至中转瓶。将乙醚从中转瓶转移至反应瓶2，反应瓶2设定温度为55℃，蒸干时间为12分钟，同时通氮气流。12分钟后乙醚蒸发完毕，加入1mL乙腈至反应瓶2溶解5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑，搅拌10秒后过硫酸镁柱；复加1mL乙腈润洗反应瓶2并洗脱硫酸镁柱。再将过完硫酸镁柱后的乙腈溶液转移回反应瓶2。加入前体二(5mg预先热溶于0.5mL乙腈中)，110℃密闭反应20分钟得MVBF产物，同时甲醇反复清洗上样注射器。在反应的升温过程中通氮气流以减少乙腈溶剂体积，温度达到110℃关氮气流并密闭反应瓶2。反应结束后，降至室温，110℃3分钟同时通氮气流蒸干乙腈。降至室温后加入0.5mL水，搅拌20秒溶解MVBF，转移至上样注射器进制备分离收集MVBF纯品。制备条件：WatersXbridgeTM C18制备柱(19X100mm，5um)，以5％甲醇/95％水(含50mM乙酸铵)为流动相，流速14mL/min洗脱，根据gamma检测器信号收集所需的液相峰，MVBF保留时间6.5分钟，30秒收集完全。
整个放化合成步骤约2小时完成，MVBF放化产量＞50mCi，放化产率＞2％(衰减矫正)，放化纯＞95％，比活度＞1Ci/μmol。
2.应用分析HPLC进行产品纯度鉴定(同实施例1中的步骤2)
实施例3
1.放射性同位素氟-18代硫胺素的合成。
1.1前体合成步骤(同实施例1中的步骤1.1)
1.2放化合成步骤：
应用前体一和前体二，采用两步合成方法，合成热标MVBF。所有放化合成操作步骤均在热室(意大利COMECER公司，BBS2-V型号)内密闭进行，采用德国RNplus合成模块(德国Synthra公司，RNplus型号)。
1.2.1(步骤1)
回旋加速器(比利时IBA公司，Cyclone18 Twin型号)产生H+质子，经过加速后的质子轰击丰度98％以上的18O-重氧水上，利用核反应18O(p，n)18F产生18F离子(6Ci)。过QMA柱(Waters公司，Sep-Pak Light QMA Carb)后用0.8mL淋洗液洗脱18F-进反应瓶1，Kryptofix2.2.2、K+离子、18F-离子螯合形成[K/Kryptofix]+18F-。加入1mL乙腈，120℃蒸发3分钟，再120℃往反应瓶1中通入氮气流蒸发3分钟。降至室温后，复加1mL乙腈，120℃蒸干3分钟，同时通氮气流。降至室温后，加入前体一(5mg溶于1mL乙腈)，110℃密闭反应20分钟得到中间产物5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑，结构式：
降至室温后，转子搅拌20秒，转移进上样注射器；反应瓶1中再加入0.5mL润洗液(水∶乙腈＝9∶1)，转子搅拌20秒，转移进上样注射器。注射器推0.9mL溶液进制备柱进行制备分离，收集5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑纯品进萃取瓶(50mL细长玻璃瓶)。制备条件：WatersXbridgeTM C18制备柱(19X100mm，5um)，以15％乙腈/85％水为流动相，流速14mL/min洗脱，根据gamma检测器信号收集所需的液相峰，5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑保留时间10.5分钟，1分30秒收集完全。
1.2.2(步骤2)
预先投入15mL乙醚和6.6g氯化钠的萃取瓶，收集5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑制备峰，同时转子搅拌萃取瓶(氯化钠饱和流动相中的水分)。收集完毕后延长搅拌时间1分钟，然后静置1分钟，转移上清乙醚相至中转瓶。将乙醚从中转瓶转移至反应瓶2，反应瓶2设定温度为55℃，蒸干时间为15分钟，同时通氮气流。15分钟后乙醚蒸发完毕，加入1mL乙腈至反应瓶2溶解5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑，搅拌10秒后过硫酸镁柱；复加1mL乙腈润洗反应瓶2并洗脱硫酸镁柱。再将过完硫酸镁柱后的乙腈溶液转移回反应瓶2。加入前体二(5mg预先热溶于0.8mL乙腈中)，100℃密闭反应30分钟得MVBF产物，同时甲醇反复清洗上样注射器。在反应的升温过程中通氮气流以减少乙腈溶剂体积，温度达到100℃关氮气流并密闭反应瓶2。反应结束后，降至室温，110℃3分钟同时通氮气流蒸干乙腈。降至室温后加入0.5mL水，搅拌20秒溶解MVBF，转移至上样注射器进制备分离收集MVBF纯品。制备条件：WatersXbridgeTM C18制备柱(19X100mm，5um)，以5％甲醇/95％水(含50mM乙酸铵)为流动相，流速14mL/min洗脱，根据gamma检测器信号收集所需的液相峰，MVBF保留时间6.5分钟，30秒收集完全。
整个放化合成步骤约2小时完成，MVBF放化产量＞50mCi，放化产率＞2％(衰减矫正)，放化纯＞95％，比活度＞1Ci/μmol。
2.应用分析HPLC进行产品纯度鉴定(同实施例1中的步骤2)
实施例4
1.应用MVBF作为小动物PET/CT显像剂扫描ICR小鼠的实验研究
1.1实验药物：MVBF(按照实施例1方法进行合成和鉴定)。
1.2实验动物及处理：8周龄ICR小鼠，SPF级，购自上海斯莱克实验动物有限公司，饲养于屏障环境中。分为处理组和对照组，处理组给予硫胺素缺乏饲料喂养(n＝3)，对照组给予正常饲料(n＝3)。28天后，进行小动物PET/CT扫描。
1.3小动物PET/CT扫描：西门子公司Inveon型小动物PET/CT，PET层厚0.78mm，128*128矩阵，采集能窗350-650kev，CT球管电流500uA，球管电压80kv。采用动态扫描方式，扫描时间90分钟。
1.4PET/CT图像处理：扫描采集结束后，图像用OSEM 3D迭代重建，迭代2次。利用西门子自带图像处理软件勾画脑部为感兴趣区域，计算SUV值和90分钟内的TAC曲线。
1.5实验结果
硫胺素缺乏处理组中，两只小鼠脑部对MVBF的吸收峰值分别在22.5分钟和35分钟，SUV值分别为0.98和0.97，随后缓慢下降；第三只吸收峰值在65分钟，SUV值0.61，随后缓慢下降(如图6所示)。对照组中，两只小鼠脑部吸收峰值在20分钟前后，SUV值分别为0.18和0.36；第三只SUV值在20分钟内较平稳，处于0.26和0.27之间，20分钟后缓慢下降(如图7所示)。由图8、9可见，硫胺素缺乏的ICR小鼠脑部对MVBF摄取量明显上升。
实施例5
1.应用MVBF作为小动物PET/CT显像剂扫描C57BL/6小鼠的实验研究
1.1实验药物：MVBF(按照实施例1方法进行合成和鉴定)。
1.2实验动物及处理：8周龄C57BL/6小鼠，SPF级，购自上海斯莱克实验动物有限公司，饲养于屏障环境中。分为处理组和对照组，处理组给予硫胺素缺乏饲料喂养(n＝2)，对照组给予正常饲料(n＝3)。28天后，进行小动物PET/CT扫描。
1.3小动物PET/CT扫描：西门子公司Inveon型小动物PET/CT，PET层厚0.78mm，128*128矩阵，采集能窗350-650kev，CT球管电流500uA，球管电压80kv。采用动态扫描方式，扫描时间90分钟。
1.4PET/CT图像处理：扫描采集结束后，图像用OSEM 3D迭代重建，迭代2次。利用西门子自带图像处理软件勾画脑部为感兴趣区域，计算SUV值和90分钟内的TAC曲线。
1.5实验结果：硫胺素缺乏处理的两只C57BL/6小鼠脑部对MVBF的蓄积量在90分钟内连续增大，到90分钟时蓄积量开始趋于峰值，SUV值分别为0.48和0.55(如图10所示)。对照三只C57BL/6小鼠脑部吸收峰值在35-55分钟，SUV值分别为0.17、0.25和0.3(如图11所示)。由图12、13可见，硫胺素缺乏的C57BL/6小鼠对MVBF摄取量明显上升。

Claims (9)

1.一种放射性同位素18F代硫胺素或其盐，其结构式如式（Ⅱ）或式（Ⅲ）所示：
式（Ⅱ）；
式（Ⅲ）。
2.如权利要求1所述的放射性同位素18F代硫胺素或其盐，其特征在于，所述放射性同位素18F代硫胺素盐具体为放射性同位素18F代硫胺素氢溴酸盐，其化学式为C12H16 18FN4SBr·HBr，其结构式如式（Ⅳ）所示：
式（Ⅳ）。
3.一种权利要求2所述的放射性同位素18F代硫胺素氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1）：回旋加速器产生H+质子轰击18O-重氧水，利用核反应18O(p, n)18F产生18F-离子；18F-离子经QMA柱富集并被淋洗液洗脱进反应瓶后，即得[K/Kryptofix]+18F-，蒸干水分；以乙腈为溶剂，2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯与[K/Kryptofix]+18F-发生亲核取代反应生成5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑；化学合成方程式如下：
步骤2）：以乙腈为溶剂，将步骤1）的产物5-(2-氟乙基)-4-甲基噻唑与2-甲基-5-溴甲基-6-氨基嘧啶氢溴酸盐反应生成18F代硫胺素氢溴酸盐；化学合成方程式如下：
4.如权利要求3所述的放射性同位素18F代硫胺素氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中的2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯与溶剂的比例为5mg：0.5-1mL；2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯与18F-离子的比例为5mg：4-6Ci；2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯与淋洗液的比例为5mg：0.6-0.9mL，每0.9mL淋洗液中含有2.52mgKHCO3、9mg Kryptofix 2.2.2、0.72mL乙腈、0.18mL水。
5.如权利要求3所述的放射性同位素18F代硫胺素氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中2-甲基-5-溴甲基-6-氨基嘧啶氢溴酸盐与溶剂的比例为5mg：0.5-1 mL。
6.如权利要求3-5中任意一项所述的放射性同位素18F代硫胺素氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤1）和步骤2）的反应温度为110℃。
7.如权利要求3所述的放射性同位素18F代硫胺素氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基对甲苯磺酸酯与步骤2）中2-甲基-5-溴甲基-6-氨基嘧啶氢溴酸盐的质量比为1:1。
8.一种权利要求1所述的放射性同位素18F代硫胺素在制备小动物PET/CT脑部成像剂的应用。
9.一种权利要求1所述的放射性同位素18F代硫胺素在制备临床老年性痴呆的脑部成像剂中的应用。
CN201510504054.6A 2015-08-17 2015-08-17 放射性同位素氟‑18代硫胺素、合成方法及应用 Active CN105085509B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510504054.6A CN105085509B (zh) 2015-08-17 2015-08-17 放射性同位素氟‑18代硫胺素、合成方法及应用
EP15901557.7A EP3339308B1 (en) 2015-08-17 2015-09-11 Radioisotope fluorine-18 substituted thiamine, synthesis method therefor, and applications thereof
US15/753,006 US20180237358A1 (en) 2015-08-17 2015-09-11 Radioisotope 18f substituted thiamine, and synthesis method and use thereof
PCT/CN2015/089480 WO2017028353A1 (zh) 2015-08-17 2015-09-11 放射性同位素氟-18代硫胺素、合成方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510504054.6A CN105085509B (zh) 2015-08-17 2015-08-17 放射性同位素氟‑18代硫胺素、合成方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105085509A CN105085509A (zh) 2015-11-25
CN105085509B true CN105085509B (zh) 2018-02-23

Family

ID=54566925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510504054.6A Active CN105085509B (zh) 2015-08-17 2015-08-17 放射性同位素氟‑18代硫胺素、合成方法及应用

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20180237358A1 (zh)
EP (1) EP3339308B1 (zh)
CN (1) CN105085509B (zh)
WO (1) WO2017028353A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101532992A (zh) * 2009-04-23 2009-09-16 复旦大学附属中山医院 一种高效液相色谱检测血液中吡啶硫胺素的方法
CN102659776A (zh) * 2012-05-15 2012-09-12 广州先至饲料添加剂有限公司 氟乙基硫胺素或其盐及其在制备抗球虫药物中的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6037330B2 (ja) * 2012-03-03 2016-12-07 国立研究開発法人理化学研究所 １１ｃ−標識チアミン及びその誘導体、１１ｃ−標識フルスルチアミン、チアミン前駆体、並びにｐｅｔ用プローブ及びそれらを用いたイメージング方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101532992A (zh) * 2009-04-23 2009-09-16 复旦大学附属中山医院 一种高效液相色谱检测血液中吡啶硫胺素的方法
CN102659776A (zh) * 2012-05-15 2012-09-12 广州先至饲料添加剂有限公司 氟乙基硫胺素或其盐及其在制备抗球虫药物中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Metabolic reduction in the posterior cingulated cortex in very early Alcheimer’s Disease;Satoshi Minoshima，等;《Annals of Neurology》;19971231;第42卷(第1期);摘要，第90页右栏第二段至92页左栏第3段 *
Synthesis of 11C‑Labeled Thiamine and Fursultiamine for in Vivo Molecular Imaging of Vitamin B1 and Its Prodrug Using Positron Emission Tomography;Hisashi Doi，等;《The Journal of Organic Chemistry》;20150518;第80卷;第6250-6258页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180237358A1 (en) 2018-08-23
CN105085509A (zh) 2015-11-25
EP3339308B1 (en) 2019-02-27
WO2017028353A1 (zh) 2017-02-23
EP3339308A1 (en) 2018-06-27
EP3339308A4 (en) 2018-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ponde et al. 18F-fluoroacetate: a potential acetate analog for prostate tumor imaging—in vivo evaluation of 18F-fluoroacetate versus 11C-acetate
Wadsak et al. Basics and principles of radiopharmaceuticals for PET/CT
JP4287502B2 (ja) 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法、合成装置およびプログラム
CN111138504B (zh) 一种99mTc-CNPEDG配合物及其制备方法和应用
US20210220492A1 (en) 99mTc-LABELED ISONITRILE-CONTAINING GLUCOSE DERIVITIVE AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
WO2022077923A1 (zh) 一种含苯环的葡萄糖衍生物及其应用
EP2193115B1 (en) Compound, diagnostic agent, nuclear magnetic resonance analysis method, nuclear magnetic resonance imaging method, mass spectrometry method and mass spectrometry imaging method
CN103497217B (zh) 与Aβ斑块具有亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用
US8293208B2 (en) Fluorinated fructose derivatives for PET imaging
CN105085509B (zh) 放射性同位素氟‑18代硫胺素、合成方法及应用
CN108191603B (zh) 一种3-18f-氟代乳酸类似物及其制备方法与应用
JP2690018B2 (ja) グルコサミン誘導体よりなる放射性診断剤
Sakai et al. Development of radioiodinated lipophilic cationic compounds for myocardial imaging
CN102993243B (zh) 99mTc标记的葡萄糖类衍生物及其制备方法和应用
CN107337681B (zh) 一种超氧阴离子探针及其制备方法和应用
US10081630B2 (en) Radioactive halogen-labeled pyrido [1,2-A] benzimidazole derivative compound
CN101085787B (zh) 锝-99m标记的二巯基丁二酸酯类配合物及其制备方法和应用
Wang et al. A novel PET tracer 18 F-deoxy-thiamine: synthesis, metabolic kinetics, and evaluation on cerebral thiamine metabolism status
Moon et al. Syntheses of F-18 labeled fluoroalkyltyrosine derivatives and their biological evaluation in rat bearing 9L tumor
TWI394587B (zh) 放射性標幟之核苷酸類似物、製備方法及其用途
CN109438265B (zh) 一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物及其制备方法和应用
Zhang PET Radiotracers for Tumor Imaging
CN117069670A (zh) 靶向psma的二聚体化合物及其衍生物和应用
US10080812B2 (en) Radioactive iodine labeled pyrido[1,2-a]benzoimidazole derivative compound
Hu et al. Synthesis and biological evaluation of 18F-labelled deuterated tropane derivatives as dopamine transporter probes

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant