CN117069670A - 靶向psma的二聚体化合物及其衍生物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域,提供一种靶向PSMA的二聚体化合物及其衍生物和应用,所述二聚体化合物的结构通式如式(I)所示。本发明的二聚体化合物及其衍生物与PSMA具有很高的亲和力和靶向性,经合适的放射性核素标记后,可以作为核医学分子探针,以实现对前列腺癌的早期诊断、分期以及治疗,[68Ga]diPSMA‑1‑DOTA在肿瘤小鼠的PET成像中表现出了很好的肿瘤摄取。因此,该类放射性配合物在靶向PSMA的肿瘤显像中(尤其是PET成像)具有良好的临床应用前景,为[177Lu]diPSMA‑1‑DOTA和[225Ac]diPSMA‑1‑DOTA的放射性治疗应用奠定了重要基础。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,尤其涉及一种靶向PSMA的二聚体化合物及其衍生物和应用。
背景技术
前列腺癌是影响男性的最常见癌症之一,也是男性癌症致死的第五大原因。根据报道,2020年全世界有超过110万例新病例和30万例死亡。这种疾病在老年男性中更为常见,确诊的中位年龄在60岁以上。前列腺癌是一个需要引起重视的主要医学问题,因为该疾病潜伏期较长,且具有高发病率和高死亡率。因此对前列腺癌的早期诊断、初始分期、生化复发检测和治疗的研究具有重要意义。得益于PSA测试和组织活检在内的诊断测试以及早期治疗,该疾病的死亡率一直在稳步下降。
为了对前列腺癌进行准确的诊断研究,一系列11C和18F标记的胆碱和乙酸盐衍生物被合成出来,但它们在诊断的准确性、特异性和灵敏度等方面有待提高。例如[18F]氟代乙酰胆碱正电子发射断层扫描/计算机断层成像(PET/CT)对复发性前列腺癌的检测灵敏度仅为71%。因此,需要进一步开发对前列腺癌具有更高特异性的新型核医学分子探针。
前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,PSMA)是一种在前列腺癌细胞中选择性高表达的跨膜糖蛋白酶,又称I型叶酸水解酶或II型谷氨酸羧肽酶。研究表明,PSMA在前列腺癌中的表达水平比健康前列腺组织高100-1000倍,且与癌症的进展程度高度正相关,是前列腺癌诊断和治疗的重要靶点。
目前,许多以赖氨酸-脲基-谷氨酸(EuK)为药效团的PSMA小分子抑制剂已经进入临床研究和应用中,该抑制剂于2001年首次被报道,并于2002年率先由美国约翰霍普金斯大学医学院Pomper教授实验室引入到前列腺癌核医学诊疗方面的研究。目前相关的探针主要有[68Ga]-PSMA-11、[68Ga]-PSMA-617、[18F]-PSMA-1007、[18F]-DCFPyL、Al18F-PSMA-BCH等,其中,[68Ga]-PSMA-11和[18F]-DCFPyL已被美国FDA批准上市,干扰部分病灶的诊断准确性。这些探针为前列腺癌的精准分期、生化复发病灶的精准定位以及前列腺癌的治疗等方面提供了有力的工具,但两者膀胱摄取较高。
后又研究发现,PSMA二聚体化合物显示出较好的应用潜能。比如,与[68Ga]-PSMA-11相比,其二聚体表现出更长的保留时间、更强的PSMA亲和力和更高的肿瘤/本底比(EJNMMI Res 2,23,2012);与[68Ga]-PSMA-11和[18F]-PSMA-1007相比,18F-Bi-PSMA具有更好的药代动力学、更高的肿瘤摄取和较好的成像质量(European Journal of MedicinalChemistry,221,113502,2021);二聚体68Ga-DOTA-DiPSMA具有良好的药代动力学和较高的成像能力,且在唾液腺、肾脏等正常器官中的非特异摄取低,表现出在放射配体治疗方面的潜在应用(Frontiers in Bioengineering and Biotechnology,9,811972,2022)。
但是,目前具有临床应用前景的二聚体化合物寥寥无几,还没有真正应用于临床的二聚体探针。从68Ga-DOTA-DiPSMA的成像结果来看,其在大血管有明显显像;而且,该探针在前列腺癌病人的病灶最大吸收仅为SUVmax=4.41。因此,研发药代动力学性质优异的PSMA探针,将为前列腺癌病灶的检测、以及后续放射性治疗的应用提供高效的工具,具有广阔的临床前景和重要的使用价值。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明提供一种靶向PSMA的二聚体化合物及其衍生物和应用。
第一方面,本发明提供一种靶向PSMA的二聚体化合物或其药用可接受的衍生物,所述二聚体化合物的结构通式如式(I)所示:
其中,R为DOTA或者NODA。
具体地,当R为DOTA时,所述二聚体化合物结构式如式(II)所示,记作diPSMA-1-DOTA。
当R为NODA时,所述二聚体化合物结构式如式(III)所示,记作diPSMA-1-NODA。
本发明的二聚体化合物或其药用可接受的衍生物也可称为配体化合物或者标记前体。
本发明通过在分子中引入联苯结构,增加了分子的脂溶性,进一步改进了药效团的生物理化性质。此外,采用DOTA或NODA作为放射性核素的螯合基团,制得的放射性成像试剂对PSMA具有较高的亲和力和靶向性,在肿瘤小鼠以及前列腺癌病人中都具有良好的肿瘤摄取。因此,该类分子在标记不同的核素后,在靶向PSMA的肿瘤显像及放射性配体治疗领域都具有较好的临床应用前景。
需要说明的是,本发明所述二聚体化合物可能存在多种结晶型,即化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射光谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶型、光和电的性质、稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂,结晶速率和贮存温度可能得到以单一晶型为主导的重结晶产物。可以理解的是,本发明所述的二聚体化合物包括所有这种晶型。
本发明所述二聚体化合物可能存在手性中心和/或轴手性,并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式、和顺反异构体的形式出现。每个手性中心或轴手性将独立地产生两个旋光异构体,并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明的二聚体化合物包括其所有上述异构形式。
本发明所述药用可接受的衍生物包括盐、溶剂化物、酯/醚、前药和代谢物等形式。
其中,“盐”、“酯/醚”均指一种化合物的存在形式,该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激,且不会使化合物的生物活性和性质消失。
“溶剂化物”指化合物含有化学计量或非化学计量的溶剂,且是在与药学上可接受溶剂如水或者乙醇等其他溶剂,结晶化过程中选择性形成的。
“前药”也称前体药物、药物前体、前驱药物等,是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药有两大类:一类是载体前体药物,简称载体前药;另一类是生物前体药物。载体前体药物是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合,在体内通过简单的水解作用卸掉载体,由活性化合物发挥药理作用。载体前体药物与母体化合物相比往往活性微弱或无活性。对于载体的结构,多是亲脂性,要求对生物体无害,且能及时释放活性化合物。生物前体药物不同于载体前体药物,活性物质不用与载体暂时性结合,而是通过自身分子结构的改变来发挥作用。生物前体药物本身没有活性,有活性的是其在生物体内的代谢物。
第二方面,本发明提供上述二聚体化合物的制备方法。
其中,diPSMA-1-DOTA的合成路线如图1所示;diPSMA-1-NODA的合成路线如图2所示。具体的合成步骤详见具体实施方式部分。
可以理解的是,在制备获得二聚体化合物的基础上,本领域技术人员根据现有技术及其掌握的实验技能能够制备获得所述二聚体化合物的药用可接受的衍生物。
第三方面,本发明提供上述二聚体化合物或其药用可接受的衍生物在制备用于诊断和/或治疗一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞的药物中的应用。
进一步地,所述药物为化学药物、核酸药物或蛋白药物。
需要说明的是,上述药物应理解为广义的药物,凡能影响机体器官生理功能及细胞代谢活动的化学物质都属于药物的范畴,包括用以预防、治疗及诊断疾病的物质。
进一步地,当所述二聚体化合物或其药用可接受的衍生物修饰有诊断和/或治疗基团时,所形成的物质可作为相应的诊断和/或治疗的试剂和/或药物。此外,本发明对所述诊断和治疗的具体形式没有特别限定,完全取决于所修饰的基团。
在本发明的一些具体实施方式中,所述诊断的形式包括核素成像;进一步地,所述核素成像可以为PET成像,也可以为SPECT成像。其中,PET成像即正电子发射断层显像(Positron emission tomography,PET),SPECT成像即单光子发射断层显像(single-photon emission computerized tomography,SPECT)。
在本发明的一些具体实施方式中,所述治疗的方式包括放射性治疗。
第四方面,本发明提供一种PSMA靶向抑制剂,包括上述二聚体化合物或其药用可接受的衍生物。
在本发明的具体实施方式中,所述的PSMA靶向抑制剂可以仅包括上述二聚体化合物或其药用可接受的衍生物中的一种或多种,也可以除了包括上述二聚体化合物或其药用可接受的衍生物,还包括其它已知的PSMA靶向抑制剂。
第五方面,本发明提供一种靶向PSMA的核医学分子影像探针,包括核素标记的上述二聚体化合物或其药用可接受的衍生物。
在本发明的一个优选实施方式中,所述核医学分子影像探针为[68Ga]diPSMA-1-DOTA,具有式(IV)所示的结构:
在本发明的另一个优选实施方式中,所述核医学分子影像探针为[18F]diPSMA-1-NODA,具有式(V)所示的结构:
第六方面,本发明提供一种靶向PSMA的核素治疗药物,包括核素标记的上述二聚体化合物或其药用可接受的衍生物。
在本发明的一个实施方式中,所述核素治疗药物为[177Lu]diPSMA-1-DOTA,具有式(VI)所示的结构:
在本发明的另一个实施方式中,所述核素治疗药物为[225Ac]diPSMA-1-DOTA,具有式(VII)所示的结构:
本发明提供了一种靶向PSMA的二聚体化合物及其衍生物和应用,所述二聚体化合物及其衍生物与PSMA具有很高的亲和力和靶向性,经合适的放射性核素标记后,可以作为核医学分子探针,以实现对前列腺癌的早期诊断、分期以及治疗。这些放射性配合物在生理盐水和小鼠血清中均具有很高的稳定性。更重要的是,这些放射性配合物制备简单快捷,标记率高,而且[68Ga]diPSMA-1-DOTA在肿瘤小鼠的PET成像中表现出了很好的肿瘤摄取。因此,该类放射性配合物在靶向PSMA的肿瘤显像中(尤其是PET成像)具有良好的临床应用前景,这也为[177Lu]diPSMA-1-DOTA和[225Ac]diPSMA-1-DOTA的放射性治疗应用奠定了重要基础。
附图说明
图1为diPSMA-1-DOTA的合成路线,其中试剂与条件:(a)1)K2CO3,Pd(pph3)4,N2,THF/H2O;2)NaOH,磷酸;(b)H2,Pd/C,MeOH;(c)Na2CO3,H2O/THF;(d)1)HATU,DIPEA,DMF;2)5%哌啶,DMF;(e)5%哌啶,DMF;(f)HATU,DIPEA,DMF;(g)HATU,DIPEA,DMF;(h)TFA,H2O;
图2为diPSMA-1-NODA的合成路线,其中试剂与条件:(a)HATU,DIPEA,DMF;(b)TFA,H2O;
图3为diPSMA-1-DOTA的质谱结果;
图4为diPSMA-1-DOTA的LC-MS检测图;
图5为diPSMA-1-NODA的质谱结果;
图6为diPSMA-1-NODA的LC-MS检测图;
图7为diPSMA-1-DOTA、diPSMA-1-NODA以及PMSA-617的亲和力测定结果;
图8为[68Ga]diPSMA-1-DOTA在LNCap和PC3肿瘤小鼠中60分钟时的PET成像图;
图9为[68Ga]diPSMA-1-DOTA在前列腺癌病人体内与68Ga-PSMA-11头对头成像比较图。
具体实施方式
除非另有定义,或除非特定上下文另有要求,本文中使用的所有技术术语的含义与相关技术领域的技术人员通常理解的含义相同。
除非上下文另有指示或要求,词语“包括”、“包含”和“含有”以及类似表达应以开放包容性意义在本说明书和权利要求书中解释为“包括但不限于”。
表述“一个实施方式”、“实施方式”等意味着在本发明的至少一个实施方式中存在特定的特点、性质或特征,或如与相应表述结合所述的特点、性质或特征的特定组或组合。在整个描述中不同地方出现的这些表述不一定指同一实施方式。此外,可以在一个或多个实施方式中以任何合适的方式组合特定特点、性质或特征。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下实施例中部分简写对应的中文全称如下:
Pd(pph3)4:四(三苯基膦)钯;
THF:四氢呋喃;
DCM:二氯甲烷;
MeOH:甲醇;
Fmoc-osu:9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯;
DMF:N,N-二甲基甲酰胺;
HATU:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺;
TFA:三氟乙酸;
OPA:邻苯二甲醛;
NAAG:N-乙酰基天冬氨酸谷氨酸。
实施例1:diPSMA-1-DOTA的制备(合成路线如图1所示)
化合物1的合成:250ml单口瓶中加入1-溴-4-硝基苯(1g,1equ)、3,5-双(甲氧羰基)苯硼酸片呐醇酯(1.9g,1.2equ)、K2CO3(1.03g,1.5equ)和Pd(pph3)4(0.286g,0.05equ),加完氮气保护下注射THF(45ml)和水(15ml),加完升温80℃反应3h,LC-MS检测反应结束。浓缩反应液,浓缩干后加入200ml DCM和100ml水,萃取分层,有机相浓缩干后加入THF 50ml,水50ml,2M氢氧化钠水溶液100ml,加完搅拌3小时,静置分层,水相用DCM洗两遍,水相用5%磷酸调pH=3左右,析出大量固体,过滤,固体用水淋洗2次后真空抽干,最终得化合物10.7g,收率50%,MS m/z:[M+H]+calcd for C14H10NO6,288.04,found 288.5。
化合物2的合成:250ml单口瓶中加入化合物1(500mg,1equ)、Pd/C10%(50mg,0.1equ),20mlMeOH,加完后氢气置换3次,室温反应过夜,LC-MS检测反应结束。过滤,浓缩滤液得产品250mg,收率55%,MS m/z:[M]calcd for C14H11NO4,256.07,found 257.24。
化合物3的合成:100ml单口瓶中加入化合物2(250mg,1equ)、H2O/THF(20ml)和Na2CO3(124mg,1.2equ),加完后加入Fmoc-osu(361mg,1.1equ),加完室温反应3小时,LC-MS检测反应结束。浓缩干反应液,加入50mlDCM和30ml水,分层,水相再用50mlDCM萃取一次,合并有机相,浓缩干过硅胶柱,洗脱液极性先后为DCM(500mL)、DCM/MeOH=200:1(500mL)、100:1(200mL)到50:1(100mL)。得产品300mg,收率64%,MS m/z:[M]+calcd forC29H21NO6,479.14,found 479.3。
化合物5的合成:100ml单口瓶中加入化合物3(230mg,1equ),tri-tBu-EUK(468mg,2equ),10mlDMF,DIPEA(344ul,4equ),最后加入HATU(402mg,2.2equ),加完室温反应1小时,LC-MS检测反应结束,得到化合物4。随后,往反应液中加入等体积的5%哌啶和DMF混合液,浓缩干,用乙醚洗3次,抽干,反相纯化得产品化合物5 450mg,收率78%,MS m/z:[M]+calcdfor C29H21NO6C62H97N7O16,1195.70,found 1195.9。
化合物6的合成:100ml单口瓶中加入化合物5(450mg,1equ),Fmoc-5-氨基戊酸(Fmoc-osu,129mg,1equ),10mlDMF,DIPEA(272ul,4equ),最后加入HATU(159mg,1.1equ),加完室温反应1小时,LC-MS检测反应结束。往反应液中加入等体积的5%哌啶和DMF混合液,浓缩干,用乙醚洗3次,抽干,反相纯化得产品340mg,收率69.8%,MS m/z:[M+H]+calcd forC67H107N8O17,1295.77,found1295.60。
化合物diPSMA-1-DOTA的合成:100ml单口瓶中加入化合物6(170mg,1equ),tri-tBu-DOTA(75mg,1equ),10ml DMF,DIPEA(93ul,4equ),最后加入HATU(55mg,1.1equ),加完室温反应1小时,LC-MS检测反应结束,得到化合物7。将反应液浓缩干,加入10ml TFA,0.5mlH2O,搅拌3小时,加入乙醚析出固体离心,用乙醚洗2次,抽干,反相纯化得产品100mg,收率56.8%。其质谱图如图3所示,LC-MS检测如图4所示。MS m/z:[M+2H]+/2calcd for(C59H86N12O24)/2,673.29,found 673.4。
实施例2:diPSMA-1-NODA的制备
按照图2所示的合成路线制得化合物diPSMA-1-NODA,97mg,产率61%。其质谱图如图5所示,LC-MS检测如图6所示。MS m/z:[M+2H]+/2calcd for(C55H79N11O22)/2,622.76,found 622.8.
实施例3:[68Ga]diPSMA-1-DOTA的制备及稳定性测试
[68Ga]diPSMA-1-DOTA的标记利用miniallinone模块进行标记,简要方法如下:从Ge-Ga发生器中,得到的68Ga淋洗液以后,加入到溶解在含有50μg前体diPSMA-1-DOTA的醋酸/醋酸钠缓冲液(pH=7.4)中,100℃加热10min后,粗产物经C18富集,水洗后,乙醇淋洗稀释得到,无菌滤膜过滤后得到。
稳定性测试方法如下:将得到的探针溶液分别置于生理盐水和小鼠血清中在37度下孵育,分别于2小时和4小时通过HPLC分析其放射性纯度,结果表明,放射性配体[68Ga]diPSMA-1-DOTA具有很好的体外稳定性,4个小时后,其在生理盐水和小鼠血清中的放射性纯度均>99%。
实施例4:[18F]diPSMA-1-NODA的制备
生理盐水淋洗得到的18F后,加入到邻苯二甲酸氢钾溶液和AlCl3溶液中,震荡摇匀放置5min后,加入diPSMA-1-NODA前体,110℃加热15min。粗产物经C18富集,水洗后,乙醇淋洗稀释得到,无菌滤膜过滤后得到最终产物。
实施例5:[177Lu]diPSMA-1-DOTA和[225Ac]diPSMA-1-DOTA的制备
[177Lu]diPSMA-1-DOTA和[225Ac]diPSMA-1-DOTA的制备类似[68Ga]diPSMA-1-DOTA,177Lu或者225Ac加入到溶解在含有50μg前体的缓冲液中,100℃加热10min后,粗产物经C18富集,水洗后,乙醇淋洗稀释得到,无菌滤膜过滤后得到最终产物。
实施例6:活性测定
配体化合物活性采用“OPA-Ki检测”实验进行,具体步骤如下:
a、溶液的配制:
(1)硼砂缓冲液:取4.7625g四硼酸钠(MW:381)将其溶解于200mL去离子水中,用NaOH将其pH调至10.0,最后用容量瓶定容至250mL,保存于4度待用。
(2)OPA检测试剂:将10mg OPA溶于100mL甲醇中,用(1)中的溶液稀释到10mL,最后加25mL 2-巯基乙醇,混匀后避光保存于4度。
(3)HEPES buffer:50mM HEPES;0.1M NaCl;pH 7.5。
b、Ki测定:
(先将孵育箱打开,温度设置到37度,在等待升温的时候可以去配制下面的溶液)
(1)PSMA重组蛋白稀释:用HEPES buffer将蛋白稀释到0.4mg/mL的浓度备用;
(2)NAAG稀释:用HEPES buffer将NAAG稀释到160mM备用;
(3)探针的稀释:用HEPES buffer将探针稀释成不同的浓度:40mM、4mM、400nM、40nM、4nM、400pM、4pM;
(4)在96孔板中加入12.5mL NAAG、12.5mL探针和25mL蛋白,混匀。将混合溶液置于37度孵育1小时。每组设置3个平行。
(5)每管加入50mL配制好的OPA检测试剂,然后避光室温孵育3分钟。
(6)检测条件,酶标仪,Ex/Em=350/450nm,增益100。
如图7所示,配体化合物与PSMA具有很高的亲和力,diPSMA-1-DOTA与diPSMA-1-NODA的Ki值分别为0.27nM和0.76nM,高于同等条件下测定的PSMA-617化合物的活性。因此,该类二聚体化合物相对于单体化合物具有明显提升的活性,为进一步的PET成像应用奠定了基础。
实施例7:[68Ga]diPSMA-1-DOTA的PET成像
取植入LNCaP和PC3肿瘤小鼠,分别通过尾静脉注射0.1mL放射性配合物[68Ga]diPSMA-1-DOTA溶液(约15MBq),于注射后60分钟进行micro-PET成像,显像前和显像中利用2.5%的异氟烷进行麻醉,显像时间为15分钟。
如图8所示,在LNCaP肿瘤小鼠中能观察到明显的放射性浓集,瘤/肉比达到37。在60分钟,放射性配合物在肾脏和膀胱中同样具有明显的浓集,而其他器官较低。
将68Ga-DOTA-DiPSMA采用相同的方法进行模型小鼠的PET成像,结果其瘤/肉比明显低于[68Ga]diPSMA-1-DOTA,而且,从68Ga-DOTA-DiPSMA的成像结果来看,其在大血管有明显显像。
实施例8:[68Ga]diPSMA-1-DOTA的临床PET成像
通过静脉注射放射性配合物[68Ga]diPSMA-1-DOTA溶液于前列腺病人体内(65岁,男性,SerumPSA确诊为前列腺癌),于注射后30分钟进行临床PET成像,显像时间为20分钟。间隔一天后,进行头对头68Ga-PSMA-11成像。
如图9所示,[68Ga]diPSMA-1-DOTA在肿瘤中的摄取为SUVmax=15.69,在同一病人中的成像中,市面上已经批准的探针68Ga-PSMA-11的值为13.76。
在多个愿意接受临床试验的病例中进行相同的成像比较,本发明的探针68Ga-diPSMA-1-DOTA在肿瘤中的摄取为SUVmax=15.69-35.21,在同一病人中的成像中,市面上已经批准的探针68Ga-PSMA-11的值为13.76-33.97,均是本发明的探针SUVmax值更大。另外,68Ga-DOTA-DiPSMA探针在前列腺癌病人的病灶最大吸收为SUVmax=4.41。
因此,通过临床数据可以看出,本发明的探针[68Ga]diPSMA-1-DOTA临床效果优异,而且通过安全性实验评价,本发明的[68Ga]diPSMA-1-DOTA安全性较高,即具有良好的应用前景。
最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.靶向PSMA的二聚体化合物或其药用可接受的衍生物,其特征在于,所述二聚体化合物的结构通式如式(I)所示:
其中,R为DOTA或者NODA。
2.权利要求1所述的二聚体化合物或其药用可接受的衍生物在制备用于诊断和/或治疗一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述药物为化学药物、核酸药物或蛋白药物。
4.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述诊断的形式包括核素成像;
优选地,所述核素成像包括正电子发射断层显像和单光子发射断层显像。
5.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述治疗的方式包括放射性治疗。
6.一种PSMA靶向抑制剂,其特征在于,包括权利要求1所述的二聚体化合物或其药用可接受的衍生物。
7.一种靶向PSMA的核医学分子影像探针,其特征在于,包括核素标记的权利要求1所述的二聚体化合物或其药用可接受的衍生物。
8.根据权利要求7所述的靶向PSMA的核医学分子影像探针,其特征在于,所述核医学分子影像探针具有式(IV)或式(V)所示的结构:
9.一种靶向PSMA的核素治疗药物,其特征在于,包括核素标记的权利要求1所述的二聚体化合物或其药用可接受的衍生物。
10.根据权利要求9所述的靶向PSMA的核素治疗药物,其特征在于,所述核素治疗药物具有式(VI)或式(VII)所示的结构:
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