CN106660945A - 叠氮基烷基胺盐及其作为中间体的用途 - Google Patents

叠氮基烷基胺盐及其作为中间体的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的叠氮基烷基胺与有机酸的盐、其制备方法及其在制备活性药物成分、聚合物或有机合成中所用的间隔基中的用途。NH2‑(CH2)n‑N3 (I)。

Description

叠氮基烷基胺盐及其作为中间体的用途
发明领域
本发明涉及叠氮基烷基胺与有机酸的盐、其制备方法及其在制备活性药物成分、聚合物或有机合成中所用的间隔基中的用途。
现有技术
叠氮基烷基胺、例如4-叠氮基丁基胺是有机合成中常用的化合物，被广泛用于制备活性药物成分、聚合物合成，或更为普遍地被用作有机化合物制备中的间隔基。
具体地讲，4-叠氮基丁基胺是一种用于制备具有抗菌作用的活性成分、例如那些属于大环内酯类的化学成分、特别是索利霉素(solithromycin)的化合物。
正如技术人员所公知的，由于叠氮基的存在，叠氮基烷基胺、特别是4-叠氮基丁基胺是具有爆炸性的化合物，其难以处理并且在物理化学方面不稳定；所述化合物也很难以纯净的形式获得。
稳定叠氮基烷基胺、特别是4-叠氮基丁基胺的困难以及处理这些化合物所牵扯的问题，对于将所需产品供应给第三方造成了很大的问题。为了消除所述问题，叠氮基烷基胺、尤其是4-叠氮基丁基胺的生产商因此不得不在其生产和运输期间采取特殊的预防措施；运输公司必须持有政府的特别许可，所用车辆必须是专用车辆并且符合特定的运输条件。
因此，需要找到一个解决上述问题的解决方案。在这样的背景下，本发明提供了消除叠氮基烷基胺的弊端和问题、特别是以上所述的稳定性和爆炸问题的叠氮基烷基胺盐。
发明概述
公开了式(I)化合物与有机酸的盐
NH2-(CH2)n-N3
(I)
其中n是1至15的整数，优选为结晶、无定形或溶剂化的形式、其制备方法及其作为制备活性药物成分、特别是索利霉素的中间体的用途。
附图和分析方法概述
通过差示扫描量热法(DSC)对4-叠氮基丁基胺盐的特征进行描述，4-叠氮基丁基胺的DSC图谱如以下所列。
DSC图谱用Mettler-Toledo DSC 822e差示扫描量热计在如下操作条件下获得:
黄金坩埚，温度范围30-400℃，升温速率4-10℃/min，惰性氮气氛封闭。
图1:4-叠氮基丁基胺胆酸盐的DSC图谱
图2:4-叠氮基丁基胺脱氧胆酸盐的DSC图谱
图3:4-叠氮基丁基胺L-二苯甲酰基酒石酸盐的DSC图谱
图4:4-叠氮基丁基胺樟脑磺酸盐的DSC图谱
图5:4-叠氮基丁基胺对甲苯磺酸盐的DSC图谱
图6:4-叠氮基丁基胺4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸盐的DSC图谱
图7:4-叠氮基丁基胺的DSC图谱。
发明详述
本发明的主题是式(I)化合物与有机酸的盐
NH2-(CH2)n-N3
(I)
其中n是1至15的整数，优选为结晶、无定形或溶剂化的形式。
在式(I)化合物中，n优选为2至6的整数，更优选3至5，特别是4。
有机酸可以是羧酸、磺酸、次膦酸或膦酸。
羧酸可以是脂肪族或芳香族的、饱和或不饱和的、无环或环状的，选自，例如，任选取代的一元羧酸、二元羧酸或三元羧酸。
一元羧酸通常选自胆烷酸，如胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、猪脱氧胆酸和熊脱氧胆酸；泛解酸；泛酸；叶酸；脂肪酸，如棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、羊油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、十七烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、蜡酸、褐煤酸、蜂花酸、紫胶蜡酸、棕榈油酸、反油酸、11-十八碳烯酸、顺9-二十碳烯酸、鲸蜡烯酸、芥酸、神经酸、瘤胃酸、十八碳四烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸(clupanodonic acid)或二十二碳六烯酸(cervonic acid)；乙醇酸；透明质酸；乙酰水杨酸；水杨酸。一元羧酸优选为胆烷酸，特别是胆酸和脱氧胆酸。
二元羧酸通常选自酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、苹果酸、马来酸和草酸。二元羧酸优选二苯甲酰基酒石酸。
三元羧酸通常是柠檬酸。
磺酸可以是脂肪族或芳香族的，典型的是甲磺酸、樟脑磺酸或对甲苯磺酸。磺酸优选是樟脑磺酸或对甲苯磺酸。
次膦酸可以是任何商业上已知的次膦酸，优选4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸。
优选的本发明式(I)化合物的新盐的例子是4-叠氮基丁基胺胆酸盐、4-叠氮基丁基胺对甲苯磺酸盐、4-叠氮基丁基胺樟脑磺酸盐、4-叠氮基丁基胺脱氧胆酸盐、4-叠氮基丁基胺L-二苯甲酰基酒石酸盐和4-叠氮基丁基胺4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸盐。
本发明的另一个主题是制备如上所定义的式(I)化合物的盐的方法，包括将如上所定义的式(I)化合物与有机酸反应，如果适宜的话，在溶剂的存在下反应。
所述反应优选通过包括如下步骤的过程来进行:
a)在溶剂中形成式(I)化合物的溶液；
b)向形成的溶液中加入有机酸以得到沉淀；
c)回收由此得到的式(I)化合物的盐。
在上述方法中用作原料的式(I)化合物是可通过商业获得的，优选4-叠氮基丁基胺。
上述方法中的溶剂通常是式(I)化合物在其中可溶的溶剂，例如选自直链或支链、环状或无环的醚，如乙醚或甲基叔丁基醚；C1-C5烷基酯，典型的是乙酸乙酯或乙酸甲酯；氯化了的溶剂如二氯甲烷或芳香烃溶剂如甲苯。优选的溶剂为甲基叔丁基醚。
在步骤a)中，式(I)化合物在溶液中的浓度通常在约5至约20％w/w的范围内，优选约8-10％w/w。
有机酸和式(I)化合物之间的比例通常在约1:1至约1.5:1的范围内，优选约1.03:1。
有机酸通常在约0至约30℃的温度下、优选在室温下加入到溶液中。
如果需要，为了促进在步骤b)中的沉淀物形成，可通过冷却分散体至例如0至10℃的温度将有机酸添加到溶液中。
式(I)化合物的盐通常可以通过技术人员已知的方法、例如离心或过滤、例如通过布氏漏斗过滤来回收。
由此得到的式(I)化合物的盐结晶的尺寸通常在约50至250μm的范围内，并且如果需要的话，尺寸可以通过微粉化或细磨进一步降低。
通过本发明的方法获得的式(I)化合物与有机酸的盐、特别是4-叠氮基丁基胺盐的纯度等于或大于99.8％，优选超过99.9％。
本领域技术人员可以从DSC图谱知晓，以上所定义的式(I)化合物与有机酸的盐在物理化学方面比4-叠氮基丁基胺更稳定。事实上，这些图谱清楚地表明，尽管4-叠氮基丁基胺的盐(图1-6)和4-叠氮基丁基胺(图7)的放热起始温度相似，但4-叠氮基丁基胺盐在放热事件后显现的能量要低很多。因此，所述的盐易于运输和用于制备活性药物成分如大环内酯类、优选索利霉素，以及制备聚合物或用作有机合成中所用的间隔基。
因此，本发明的另一个主题是用于制备化合物、特别是活性药物成分、优选索利霉素的式(I)化合物与有机酸的盐。
本发明的另一个主题是用于制备聚合物或有机合成中所用的间隔基的式(I)化合物与有机酸的盐。
以下实施例举例说明本发明。
实施例
1. 4-叠氮基丁基胺胆酸盐的制备
将512.0mg 4-叠氮基丁基胺溶于8ml甲基叔丁基醚。向溶液中加入1.9g胆酸。将悬浮液于20-25℃搅拌16小时，然后通过用布氏漏斗过滤回收固体。于25℃烘干3-4小时后，得到2.16g产物。收率:92％；用HPLC面积％测得的纯度(A％):>99.99％。由此获得的4-叠氮基丁基胺胆酸盐显示如图1所示的DSC图谱。
通过类似的处理，用相应的有机酸作为原料，可以获得下列盐:4-叠氮基丁基胺对甲苯磺酸盐和4-叠氮基丁基胺脱氧胆酸盐。
2. 4-叠氮基丁基胺二苯甲酰基-L-酒石酸盐的制备
将96.8mg 4-叠氮基丁基胺溶于2ml甲基叔丁基醚。向溶液中加入307.0mg二苯甲酰基-L-酒石酸。将悬浮液于20-25℃搅拌16小时，然后通过用布氏漏斗过滤回收固体。于25℃烘干3-4小时后，得到300mg产物。收率:75％；用HPLC面积％测得的纯度(A％):>99.99％。
由此获得的4-叠氮基丁基胺L-二苯甲酰基酒石酸盐显示如图3所示的DSC图谱。
3. 4-叠氮基丁基胺樟脑磺酸盐的制备
将988.8mg 4-叠氮基丁基胺溶于13ml甲基叔丁基醚。向溶液中加入2.0g(±)-10-樟脑磺酸。将悬浮液于20-25℃搅拌16小时，然后通过用布氏漏斗过滤回收固体。于25℃烘干3-4小时后，得到2.74g产物。收率:91％；用HPLC面积％测得的纯度(A％):>99.99％。
由此获得的4-叠氮基丁基胺樟脑磺酸盐显示如图4所示的DSC图谱。
4. 4-叠氮基丁基胺4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸盐的制备
将96.8mg 4-叠氮基丁基胺溶于2ml甲基叔丁基醚。向溶液中加入220.0mg 4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸。将悬浮液于20-25℃搅拌16小时，然后通过用布氏漏斗过滤回收固体。于25℃烘干3-4小时后，得到160mg产物。收率:51％；用HPLC面积％测得的纯度(A％):>99.99％。
由此获得的4-叠氮基丁基胺4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸盐显示如图6所示的DSC图谱。

Claims (10)

1.式(I)化合物与有机酸的盐
NH2-(CH2)n-N3 (I)
其中n是1至15的整数，优选为结晶、无定形或溶剂化的形式。
2.权利要求1所述的式(I)化合物的盐，其中n优选为2至6的整数，更优选3至5，特别是4。
3.权利要求1和2所述的盐，其中式(I)化合物是4-叠氮基丁基胺。
4.权利要求1至3所述的盐，其中的有机酸选自任选取代的羧酸、磺酸、次膦酸或膦酸。
5.权利要求1至4所述的盐，其中的羧酸是一元羧酸，选自胆烷酸、泛解酸、泛酸、叶酸、脂肪酸、乙醇酸、透明质酸、乙酰水杨酸、水杨酸；或二元羧酸，选自酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、苹果酸、马来酸、草酸；或三元羧酸例如柠檬酸。
6.权利要求1至4所述的盐，其中的有机酸选自胆酸、脱氧胆酸、二苯甲酰基酒石酸、樟脑磺酸或对甲苯磺酸以及4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸。
7.权利要求1所述的盐，选自4-叠氮基丁基胺胆酸盐、4-叠氮基丁基胺对甲苯磺酸盐、4-叠氮基丁基胺樟脑磺酸盐、4-叠氮基丁基胺脱氧胆酸盐、4-叠氮基丁基胺L-二苯甲酰基酒石酸盐和4-叠氮基丁基胺4-苯基丁基-2-羧基乙基-次膦酸盐。
8.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的盐的方法，包括将权利要求1所定义的式(I)化合物与有机酸反应，并且如果适宜的话，在溶剂的存在下反应，具体地讲，所述方法包括:
a)在溶剂中形成式(I)化合物的溶液；
b)向形成的溶液中加入有机酸以得到沉淀；
c)回收由此得到的式(I)化合物的盐。
9.权利要求1所述的式(I)化合物用于制备聚合物或有机合成中所用的间隔基的用途。
10.权利要求1所述的式(I)化合物用于制备化合物、特别是活性药物成分、优选大环内酯类、更优选索利霉素的用途。
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