CN107207418A - 4‑叠氮基丁胺和制备方法 - Google Patents

4‑叠氮基丁胺和制备方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了纯4‑叠氮基丁胺和4‑叠氮基丁胺的盐以及用于产生所述纯4‑叠氮基丁胺和所述4‑叠氮基丁胺的盐的方法。胺类代表含有具有孤对电子的碱性氮原子和一个或多个取代基的一大类有机化合物。许多胺用作各种各样的行业，如纺织业、农业、塑料和医药中的前体和原料。一种这样的胺是4‑叠氮基丁胺，即N3‑(CH2)4NH2，它为一种还包括叠氮化物的丁烷的胺。

Description

4-叠氮基丁胺和制备方法
发明背景和概述
胺类代表含有具有孤对电子的碱性氮原子和一个或多个取代基的一大类有机化合物。许多胺用作各种各样的行业，如纺织业、农业、塑料和医药中的前体和原料。一种这样的胺是4-叠氮基丁胺，即N3-(CH2)4-NH2，它为还包括叠氮化物的丁烷的胺。
据报道，目前用于生产4-叠氮基丁胺的方法导致质量较差的产品和/或具有有限保存期的产品。此外，据报道，含低分子量叠氮化物的化合物可能是不稳定的，并且因此，关于此类化合物(特别是跨越国际边界)的商业运输的限制可能是困难的或禁止的，除非能够满足某些稳定性标准。因此，当用作原料时，4-叠氮基丁胺据报道现场生产并在其开始降解之前即刻使用。如果材料不能即刻使用，则据报道其必须在惰性气氛如氮气下在低温下(10℃以下)储存。此外，由于即使新鲜制备的4-叠氮基丁胺的潜在可变质量，所以制造过程必须经常使用大量摩尔过量的4-叠氮基丁胺来确保反应完成。
需要可在环境条件下储存更长时间的稳定形式的4-叠氮基丁胺。还需要具有增加的热稳定性的4-叠氮基丁胺形式。还需要具有降低的爆炸降解倾向且可大批商业运输的稳定形式的4-叠氮基丁胺。
本文描述了各种形式的4-叠氮基丁胺，其显示增加的化学、热和储存稳定性。
在本发明的一个说明性实施方案中，本文描述了4-叠氮基丁胺盐和衍生物。在另一个实施方案中，本文描述了用于产生4-叠氮基丁胺及其盐的方法。
附图简述
图1示出在储存4周后4-叠氮基丁胺的1H NMR光谱；(A)根据本文所述的方法制备的4-叠氮基丁胺；(B)根据常规方法制备的含有残余DCM的4-叠氮基丁胺。将根据本文所述的方法制备的4-叠氮基丁胺储存另外6周(总计10周)，并且通过1H NMR未显示任何差异。
图2示出在储存4周后4-叠氮基丁胺的13C NMR光谱；(A)根据本文所述的方法制备的4-叠氮基丁胺；(B)根据常规方法制备的含有残余DCM的4-叠氮基丁胺。将根据本文所述的方法制备的4-叠氮基丁胺储存另外6周(总计10周)，并且通过13C NMR未显示任何差异。
详述
在本发明的一个说明性实施方案中，本文描述了4-叠氮基丁胺盐和衍生物。
本文已经发现，分离的4-叠氮基丁胺的盐比4-叠氮基丁胺的常规游离碱形式更稳定。观察到4-叠氮基丁胺的盐具有改进的储存特性。还观察到4-叠氮基丁胺的盐具有增加的热稳定性。还观察到4-叠氮基丁胺的盐的强制分解以释放较低量的能量。不受理论的束缚，本文认为，通过本文所述的4-叠氮基丁胺的盐所观察到的增加的热稳定性和降低的能量释放将转化成用于大批商业运输的改进的概况。
在另一个实施方案中，4-叠氮基丁胺的盐在本文中描述，并且由硝酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、氯磺酸盐、丁酸盐、马来酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、半草酸盐、草酸盐、半酒石酸盐、酒石酸盐、半硫酸盐、硫酸盐、甲酸盐、1/3柠檬酸盐、2/3柠檬酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、半富马酸盐、富马酸盐、硼酸盐、半丙二酸盐、丙二酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐和乙酸盐以及其组合中的一种或多种形成。
在另一个实施方案中，4-叠氮基丁胺的盐在本文中描述，并且由半草酸盐、草酸盐、半酒石酸盐、酒石酸盐、半硫酸盐、硫酸盐、甲酸盐、1/3柠檬酸盐、2/3柠檬酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、半富马酸盐、富马酸盐、硼酸盐、半丙二酸盐、丙二酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐和乙酸盐以及其组合中的一种或多种形成。
在另一个实施方案中，4-叠氮基丁胺的盐在本文中描述，并且由半草酸盐、草酸盐、半酒石酸盐、酒石酸盐、半硫酸盐、硫酸盐、甲酸盐、1/3柠檬酸盐、2/3柠檬酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、半富马酸盐、富马酸盐、硼酸盐、半丙二酸盐、丙二酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐和乙酸盐以及其组合中的一种或多种形成。
在另一个实施方案中，4-叠氮基丁胺的盐由甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐和乙酸盐以及其组合中的一种或多种形成。
在另一个实施方案中，4-叠氮基丁胺的盐由苯甲酸盐、磷酸盐和乙酸盐以及其组合中的一种或多种形成。
在另一个实施方案中，4-叠氮基丁胺的盐由甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐和乙酸盐以及其组合中的一种或多种形成。
在另一个实施方案中，4-叠氮基丁胺的盐由苯甲酸盐、磷酸盐和乙酸盐以及其组合中的一种或多种形成。
在另一个实施方案中，4-叠氮基丁胺的盐由磷酸盐形成。
在另一个实施方案中，本文描述4-叠氮基丁胺的盐，所述盐以小于约1000J/g、小于约900J/g或小于约800J/g的能量分解。
在另一个实施方案中，本文描述4-叠氮基丁胺的盐，所述盐(如通过DSC测定说明性地)表现出放热，所述放热在约100℃或更高、约110℃或更高、约120℃或更高、约125℃或更高、约130℃或更高、约140℃或更高、约150℃或更高、约160℃或更高、约170℃或更高、约175℃或更高、约180℃或更高、或约185℃或更高的温度下开始。
在另一个实施方案中，本文描述4-叠氮基丁胺的衍生物，包括但不限于氨基甲酸酯，如叔丁氧基羰基衍生物、苄氧羰基衍生物等。在另一个实施方案中，本文描述4-叠氮基丁胺的衍生物，包括但不限于酰亚胺，如邻苯二甲酰亚胺基衍生物等。
本文应了解，与4-叠氮基丁胺的液体盐和衍生物相比，为固体的4-叠氮基丁胺的盐和衍生物可能是有利的并且允许更容易的分离、处理、储存和商业运输。
在另一个说明性实施方案中，本文描述了用于产生4-叠氮基丁胺及其盐的方法。
用于产生4-叠氮基丁胺的当前方法包括氯化溶剂，如二氯甲烷(DCM)。在本文中已经出人意料地发现，4-叠氮基丁胺游离碱中的残余DCM使4-叠氮基丁胺不稳定并加速分解，从而导致较差质量和稳定性、短储存期和商业运输限制。在本文中还已出人意料地发现，基本上无氯化溶剂的制造方法和/或基本上无氯化溶剂的分离方法提供具有改进的稳定性和更长的储存期的4-叠氮基丁胺。基本上无氯化溶剂的制造方法和/或基本上无氯化溶剂的分离方法提供在室温下稳定并且可储存长时间段(包括数周、数月或更长)的4-叠氮基丁胺。本文应了解，通过在诸如氮气的惰性气氛下或在较低温度下储存，可进一步提高4-叠氮基丁胺的稳定性。
在另一个实施方案中，在无氯化溶剂的方法中制备4-叠氮基丁胺游离碱。
在另一个实施方案中，在无有机溶剂的方法中制备4-叠氮基丁胺游离碱。
在另一个实施方案中，在无氯化溶剂的方法中分离4-叠氮基丁胺游离碱。
在另一个实施方案中，在无有机溶剂的方法中分离4-叠氮基丁胺游离碱。
在另一个实施方案中，在无有机溶剂的方法中制备4-叠氮基丁胺游离碱。在常规方法中，通过萃取到有机溶剂中分离4-叠氮基丁胺，所述有机溶剂必须随后除去(如通过蒸发、蒸馏等)，这通常通过由于共蒸发所致的加工损失导致较低产率。有机溶剂的这种除去通常也需要加热，这可能由于由针对低分子量叠氮化物报道的潜在不稳定性或快速分解所引起的安全性问题而在大制造规模上被排除。蒸发技术可在不加热的情况下进行，但是可能不能在基本上不降低4-叠氮基丁胺的产率的情况下导致残余溶剂的足够除去。
在另一个实施方案中，在无氯化溶剂的方法中分离4-叠氮基丁胺游离碱。说明性地，所述方法包括一个或多个以下步骤，以及其任何组合：(a)将4-叠氮基丁胺或其盐溶解到酸性水溶液中；(b)用基本上不含或不含任何非氯化溶剂的有机溶剂萃取所述酸性水溶液；(c)通过添加碱来使所述水溶液的pH值升高；和/或(d)除去所形成的纯4-叠氮基丁胺层。
在另一个实施方案中，在无氯化溶剂的方法中分离4-叠氮基丁胺游离碱。说明性地，所述方法包括一个或多个以下步骤，以及其任何组合：(a)将4-叠氮基丁胺或其盐溶解到酸性水溶液中；(b)用基本上不含或不含任何非氯化溶剂的有机溶剂萃取所述酸性水溶液；(c)通过添加碱来使所述水溶液的pH值升高；(d)用基本上不含或不含任何非氯化溶剂的有机溶剂萃取所述碱性水溶液；和/或(e)蒸发所述有机溶剂以分离4-叠氮基丁胺。
通过以下说明性非限制性条款描述本发明的另外的实施方案：
一种制备4-叠氮基丁胺的方法，所述方法包括使所述4-叠氮基丁胺与基本上不含或不含氯化溶剂的溶剂分离的步骤。
如前述条款所述的方法，其中所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺或MTBE，或其混合物。
一种制备4-叠氮基丁胺的方法，所述方法包括使所述4-叠氮基丁胺与基本上不含或不含氯化溶剂或基本上不含或不含有机溶剂的混合物分离的步骤。
如前述条款中任一项所述的方法，其中所述混合物包含水溶液，并且在不使用有机溶剂的情况下从其中分离4-叠氮基丁胺。
如前述条款中任一项所述的方法，其中所述氯化溶剂是二氯甲烷。
一种制备4-叠氮基丁胺的方法，所述方法包括在无任何有机溶剂的情况下从水溶液中分离所述4-叠氮基丁胺的步骤。
如前述条款中任一项所述的方法，其还包括使所述混合物的pH值升高的步骤。
如前述条款中任一项所述的方法，其还包括从所述混合物中分离水层的步骤。
一种制备4-叠氮基丁胺的方法，所述方法包括：
(a)将叠氮化钠溶液添加至4-二溴丁烷于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液以形成混合物；
(b)在高于环境温度的温度，如约80℃至约90℃下加热所述混合物持续预定时间，如约12小时；
(c)添加基本上不含或不含氯化溶剂的有机溶剂，如MTBE；
(d)分离有机层；
(e)向所述有机层中添加三苯基膦和酸的溶液；
(f)在高于环境温度的温度，如约25℃至约35℃下加热所述混合物持续预定时间，如约12小时；
(g)向所述混合物中添加氢氧化钠；
(h)分离所述含有4-叠氮基丁胺的有机层；以及
(i)对所述有机层进行脱气和干燥。
分离的4-叠氮基丁胺，其基本上不含或不含氯化溶剂。
分离的4-叠氮基丁胺，其根据本文所述的方法制备。
一种分离的4-叠氮基丁胺的盐，其中所述盐包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：硝酸盐、氟化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、氯磺酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、草酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲酸盐、丁酸盐、马来酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、苯甲酸盐或乳酸盐或其组合。
一种分离的4-叠氮基丁胺的盐，其中所述盐包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：硝酸盐、氟化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、氯磺酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、草酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲酸盐、丁酸盐、马来酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、苯甲酸盐或乳酸盐或其组合。
一种组合物，其基本上由4-叠氮基丁胺的酸加成盐组成，其中所述组合物基本上不含或不含氯化溶剂。
如前述条款中任一项所述的组合物，其中所述酸选自由以下组成的组：甲磺酸、硫酸、磷酸、草酸、甲苯磺酸、硼酸和柠檬酸，以及其组合。
如前述条款中任一项所述的组合物，其中所述酸选自由以下组成的组：甲磺酸、硫酸、磷酸、草酸、甲苯磺酸、硼酸和柠檬酸，以及其组合。
如前述条款中任一项所述的组合物，其中所述酸选自由以下组成的组：氢碘酸、氢溴酸、氢氟酸、硝酸、氯磺酸、丙二酸、甲酸、丁酸、马来酸、丙酸、丙酮酸、苯甲酸和乳酸，以及其组合。
一种组合物，其基本上由4-叠氮基丁胺的酰基衍生物组成。
如前述条款所述的组合物，其中所述酰基衍生物是Boc或邻苯二甲酰亚胺基衍生物。
如前述条款中任一项所述的盐或组合物，其具有通过DSC测定的在大于约150℃或大于约175℃或大于约180℃下开始的放热。
如前述条款中任一项所述的盐或组合物，其能够在环境温度下长期储存，如超过约10天、超过约20天、超过约30天、超过约45天、超过约60天或超过约90天。
如前述条款中任一项所述的盐或组合物，其中所述环境温度是介于约15℃与约30℃之间，介于约15℃与约25℃之间；或介于约15℃至约20℃之间。
如前述条款中任一项所述的盐或组合物，其中在长期储存后，观察到不超过1％、不超过2％、不超过3％、不超过4％或不超过5％分解。
一种制备4-叠氮基丁胺的方法，所述方法包括：
(a)将叠氮化钠溶液添加至4-二溴丁烷于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液以形成混合物；
(b)在高于环境温度的温度，如约80℃至约90℃下加热所述混合物持续预定时间，如约12小时；
(c)添加三苯基膦和酸的溶液；
(d)在高于环境温度的温度，如约25℃至约35℃下加热所述混合物持续预定时间，如约12小时；
(e)使所述混合物的pH值升高以分离所述4-叠氮基丁胺；
(f)分离所述4-叠氮基丁胺；以及
(g)向所述4-叠氮基丁胺添加固体氢氧化钠。
一种4-叠氮基丁胺，其根据本文所述的任何方法制备。
一种4-叠氮基丁胺盐，其根据本文所述的任何方法制备。
一种4-叠氮基丁胺衍生物，其根据本文所述的任何方法制备。
一种制备下式的化合物
或其盐的方法；所述方法包括添加本文所述的4-叠氮基丁胺，或任选地从本文所述的4-叠氮基丁胺盐中分离4-叠氮基丁胺，并且将所述分离的4-叠氮基丁胺添加至下式的化合物：
或其盐。
一种制备索利霉素的方法，所述方法包括添加本文所述的4-叠氮基丁胺，或任选地从本文所述的4-叠氮基丁胺盐中分离4-叠氮基丁胺，并且将所述分离的4-叠氮基丁胺添加至下式的化合物：
或其盐，以制备下式的化合物
或其盐。
如前述条款所述的方法，其还包括将下式的化合物：
或其盐转化成下式的化合物
或其盐。
如前述条款中任一项所述的方法，其还包括将下式的化合物：
或其盐转化成下式的化合物
或其盐。
如前述条款中任一项所述的方法，其还包括将下式的化合物：
或其盐转化成下式的化合物
或其盐。
如前述条款中任一项所述的方法，其还包括将下式的化合物：
或其盐转化成下式的化合物
或其盐。
如前述条款中任一项所述的方法，其还包括将下式的化合物：
或其盐转化成索利霉素或其盐。
一种下式的化合物
或其盐，其根据前述条款中任一项所述的方法制备。
一种下式的化合物
或其盐，其根据前述条款中任一项所述的方法制备。
索利霉素或其盐，其根据前述条款中任一项所述的方法制备。
下文描述用于产生4-叠氮基丁胺及其盐和衍生物(包括稳定化的4-叠氮基丁胺)的方法的说明性实例。应理解，那些实施例仅用于说明性目的，不应被解释为以任何方式限制本发明，并且不是本发明的唯一实施方案也不是制备本发明的所述实施方案的唯一方法。
实施例
实施例.基本上无溶剂的4-叠氮基丁胺。将100g 1,4-二溴丁烷的样品溶于300mLN,N-二甲基甲酰胺中。添加叠氮化钠溶液(125g于375mL水中)。将混合物加热至80℃-90℃持续12小时。在反应完成后，将混合物用1800mL水和1200mL MTBE淬灭，从而导致反应产物分离成多个层。除去含有中间体的有机层。将浓HCl溶液(120mL于600mL水中)和三苯基膦(TPP)溶液(200g于800mL水中)添加至有机层。将所得混合物在25℃-35℃下搅拌12小时。在反应完成后，通过过滤除去固体，并且将所得混合物分离成多个层。将含有产物的水层的pH值用300g氢氧化钠升高。将最终反应混合物过滤并分离。将产物层在30℃-40℃下脱气，且然后在氢氧化钠上干燥以得到35g的4-叠氮基丁胺(通过气相色谱法纯度为92.0％-97.5％，水分含量为0.35％-1.0％)。
实施例.4-叠氮基丁胺半草酸盐在10℃下向草酸二水合物(1.1g，8.76mmol)于EtOH(10mL)中的澄清溶液缓慢添加于EtOH(2mL)中的4-ABA(2.0g，17.52mmol)持续30分钟的时间段，从而产生白色固体沉淀物。将混合物在环境温度下搅拌1小时，并且用Et2O(40mL)稀释。继续搅拌另外30分钟。将沉淀物过滤，用Et2O(10mL)洗涤并在高真空下干燥以得到2.63g(94％)的呈白色固体的4-ABA-草酸盐。1H NMR(200MHz,D2O):δ3.25(t,2H,J＝6.6Hz),2.89(t,2H,J＝6.6Hz),1.68-1.43(m,4H)；13C NMR(50MHz,D2O):δ171.95,50.74,39.29,25.38,24.42。
实施例.4-叠氮基丁胺的盐。如本文所述并使用常规方法制备各种其他盐，包括本文所述的盐。
实施例.4-叠氮基丁胺的衍生物。如本文所述并使用常规方法制备各种衍生物，包括本文所述的衍生物。
实施例.差示扫描量热法(DSC)可使用任何常规方法进行。例如，使用配备有FRS5多热电偶传感器和数据采集的Mettler-ToledoDSC-1进行DSC。将样品称重在具有插入座销的40μL铝坩埚中。将盖刺穿以确保没有压力积聚并卷曲至坩埚盘。将样品插入炉膛中，并且通过销密封在传感器中。将样品在25℃下平衡并以5℃/分钟的速率加热至250℃。或者，DSC在Mettler-Toledo 822DSC上进行。将测试样品添加至镀金的高压(密封的)测试单元中。一个空单元用作参考盘，并且类似地准备。然后将样品和参考盘放入加热至25℃的炉中。一旦所述盘与炉平衡，就将所述单元以恒定速率(2℃-20℃/分钟)加热至400℃。微机数据记录用于监测样品的功率输出和烘箱中的温度。
通过检查样品温度与参考温度的任何向上偏差来指示开始温度。曲线下峰高或面积指示能量活动的量值。
吸热事件是相对于参考样品吸收热量(负热流)的过程。吸热事件的物理实例包括但不限于熔融、沸腾和溶剂损失。吸热事件作为从基线的下峰值观察到。
放热事件是相对于参考样品放出热量(正热流)的过程。放热事件的物理实例包括晶体形成和分解。放热事件作为从基线的上峰值观察到。
步进变化是基线偏移的过程。对于玻璃化转变，步进变化通常是吸热的，并且与变得非晶的晶体或有序固体一致。
吸热事件、放热事件和步进变化的峰面积可通过对由曲线限定的面积积分来获得。所得到的转变在数学上表示为ΔH＝KA，其中ΔH是转变焓，并且等于K(热常数)和A(面积)的乘积。转变焓可表示为焦耳/克，如使用常规软件如STAR软件所计算。
实施例.4-叠氮基丁烷-1-胺半硫酸盐的DSC。使用9.96mg的样品。样品是玻璃状透明固体。热谱图的最突出特征包括在140℃下注意到的宽广放热，其导致在157℃下的吸热事件。186℃下的第二吸热事件直接导致长时间的放热分解。熔点样品的热重分析或视觉鉴定用于确定在大约140℃下注意到的事件是否是由于分解途径所致。进行两次另外半硫酸盐运行以确认结果。以下是它们的热谱图。虽然存在一些差异，但所有三个热谱图都显示噪声放热。不受理论约束，本文认为样品是吸湿性的。因此，所测试的样品中的水分含量差异可至少部分地解释每个样品DSC中的差异。在DSC运行(分解)完成后，所有三个样品的特征在于通过销孔渗出的黑色残余物。
实施例.4-叠氮基丁烷-1-胺磷酸盐的DSC。使用3.51mg的样品。样品是白色不透明的固体。热谱图的最突出特征包括在112℃下的尖锐吸热，在123℃下的轻微但限定的吸热事件，随后在144℃下的宽广吸热事件。三个吸热事件之后是长时间的放热分解。熔点样品的视觉鉴定用于确定在112℃下注意到的事件是否是由于样品的熔融所致。4-叠氮基丁烷-1-胺磷酸盐也通过以下标准UN试验而不分解：摩擦灵敏度试验、落锤试验、在75℃下的热稳定性试验和小规模燃烧试验。
实施例.4-叠氮基丁烷-1-胺甲苯磺酸盐。使用14.1mg的样品。样品是不透明的浅棕色固体。热谱图的最突出特征包括在51℃下的明确吸热，随后是在63℃下开始的无特征的吸热。注意到在180℃下非常宽广的放热分解。熔点样品的热重分析或视觉鉴定用于确定吸热事件的性质。据信第一吸热事件是宽熔融，并且第二吸热代表吸热分解。
实施例.4-叠氮基丁烷-1-胺1/3柠檬酸盐的DSC。使用15.6mg的样品。样品是不透明的浅色无色固体。热谱图的最突出特征包括在142℃和193℃下的两次宽广放热。熔点样品的热重分析或视觉鉴定用于确定放热事件的性质。
实施例.4-叠氮基丁烷-1-胺甲磺酸盐。使用6.71mg的样品。样品是不透明的浅棕褐色固体。热谱图的最突出特征包括在99℃下具有尖峰的宽广吸热，然后在223℃下开始的非常宽广的吸热。熔点样品的热重分析或视觉鉴定用于确定吸热事件的性质。据信第一吸热事件是宽熔融，并且第二吸热代表吸热分解。
实施例.4-叠氮基丁烷-1-胺半草酸盐的DSC。使用5.12mg的样品。样品是白色固体。热谱图的最突出特征包括在77℃下具有峰值的明确吸热，随后在190℃下开始的非常宽广的吸热，且最后在225℃下大的宽广放热。熔点样品的热重分析或视觉鉴定用于确定吸热事件的性质。据信第一吸热事件是熔融，并且第二吸热和放热代表初次和二次分解。
实施例.4-叠氮基丁烷-1-胺半酒石酸盐的DSC。使用8.98mg的样品。样品是透明的无色油。热谱图的最突出特征包括在大约180℃下开始的模糊吸热，其在235℃下转变至大的宽广放热。使用在毛细管中加热的样品的热重分析或视觉鉴定来确定吸热和放热事件的性质。
实施例.4-叠氮基丁烷-1-胺硼酸盐的DSC。使用5.25mg的样品。样品是油状固体，其通过刮擦含有样品的玻璃小瓶变成蜡状固体。热谱图的最突出特征包括在大约下开始的模糊倾斜吸热，其转变至大的宽广放热。熔点样品的热重分析或视觉鉴定用于确定吸热和放热事件的性质。
实施例.4-叠氮基丁烷-1-胺乙酸盐的DSC。使用8.41mg的样品。样品是浅黄色油状物。热谱图的最突出特征包括在152℃下开始的非常宽广的吸热和在224℃下的宽广放热。使用在毛细管中加热的样品的热重分析来确定吸热事件的性质。
实施例.4-叠氮基丁基氨基甲酸叔丁酯的DSC。使用6.31mg的样品。样品是油状物。热谱图的最突出特征包括长、模糊的倾斜吸热，其转变至放热。使用在毛细管中加热的样品的热重分析或视觉鉴定来确定吸热和放热事件的性质。
表1
nd＝未测定
实施例.2',4"-二-O-苯甲酰基-11-N-(4-叠氮基丁基)-6-O-甲基红霉素A 11,12-环状氨基甲酸酯的制备将10,11-脱水-2',4"-二-O-苯甲酰基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基红霉素A根据WO 2009/055557制备，其公开内容以引用的方式并入本文。在25℃至35℃下将DMF(50mL)添加至10,11-脱水-2',4"-二-O-苯甲酰基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基红霉素A(10g)中。
可用于制备本文所述的化合物的4-叠氮基丁胺的示例性盐包括但不限于硝酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氯磺酸盐、丁酸盐、马来酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、半草酸盐、草酸盐、半酒石酸盐、酒石酸盐、半硫酸盐、硫酸盐、甲酸盐、1/3柠檬酸盐、2/3柠檬酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、半富马酸盐、富马酸盐、硼酸盐、半丙二酸盐、丙二酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐和乙酸盐，以及其组合。
将根据本文所述的任何方法制备的4-叠氮基丁胺或本文所述的4-叠氮基丁胺的任何盐，和/或，或上述物质(4.4g)与DBU(1.5g)的任何组合添加至反应混合物，并且在25℃至35℃下搅拌直到反应完成。然后将混合物用冷水处理，并且收集所得到的固体沉淀物。用二氯甲烷处理固体，随后萃取并除去溶剂以得到标题化合物。
实施例.11-N-(4-叠氮基丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-羟基-6-O-甲基红霉内酯A 11,12-环状氨基甲酸酯的制备。在25℃至35℃下将丙酮(10mL)添加至2',4"-二-O-苯甲酰基-11-N-(4-叠氮基丁基)-6-O-甲基红霉素A 11,12-环状氨基甲酸酯(5g)以获得澄清溶液。将稀HCl(10mL)添加至反应混合物，并将其在环境温度下搅拌24小时。在反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取并用氢氧化钠溶液处理以得到标题化合物。
实施例.11-N-(4-叠氮基丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-6-O-甲基红霉内酯A 11,12-环状氨基甲酸酯的制备。用戴斯-马丁高碘烷(170g，0.400摩尔)氧化11-N-(4-叠氮基丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-羟基-6-O-甲基红霉内酯A 11,12-环状氨基甲酸酯(100g，0.1225摩尔)在二氯甲烷中在10℃-15℃下进行。将反应混合物在20℃-25℃下搅拌2小时，然后用5％氢氧化钠水溶液淬灭。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤。通过蒸馏有机层除去溶剂，并且从二异丙基醚与己烷的混合物中分离产物。将分离的固体过滤并在30℃-35℃下真空干燥以得到标题化合物。
实施例.11-N-(4-叠氮基丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-6-O-甲基红霉内酯A 11,12-环状氨基甲酸酯的制备。向11-N-(4-叠氮基丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-6-O-甲基红霉内酯A11,12-环状氨基甲酸酯(5g)于四氢呋喃(400mL)中的溶液添加7.3mL的叔丁醇钾，然后添加2g的N-氟苯磺酰亚胺。在约1小时后，将混合物用水淬灭，然后用二氯甲烷萃取。将有机层分离并浓缩以得到标题化合物。
实施例.11-N-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯。将11-N-(4-叠氮基丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-6-O-甲基红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯(10g)、3-乙炔基苯胺(2.11g)、碘化铜(0.3g)和二异丙基乙胺(15.5g)添加至乙腈(200mL)并在室温下搅拌20小时。在反应完成后，将反应混合物用稀HCl淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机层用碳酸氢盐溶液中和，干燥并浓缩以得到标题化合物。
实施例.11-N-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-脱氧糖胺基-3-氧代-2-氟-红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯(索利霉素)。11-N-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯(6g)溶解于甲醇(60mL)中，并且在回流下加热7小时。在反应完成后，将混合物浓缩，用二异丙基醚(30mL)稀释，并在环境温度下搅拌2小时。通过过滤收集所得固体。

Claims (15)

1.一种制备4-叠氮基丁胺的方法，所述方法包括使所述4-叠氮基丁胺与基本上不含或不含氯化溶剂的溶剂分离。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺或MTBE，或其混合物。
3.一种制备4-叠氮基丁胺的方法，所述方法包括在无任何有机溶剂的情况下从水溶液中分离所述4-叠氮基丁胺。
4.如权利要求3所述的方法，其还包括使所述混合物的pH值升高。
5.如权利要求4所述的方法，其还包括从所述混合物中分离水层。
6.一种制备4-叠氮基丁胺的方法，所述方法包括：
(a)将叠氮化钠溶液添加至4-二溴丁烷于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液以形成混合物；
(b)在高于环境温度的温度，如约80℃至约90℃下加热所述混合物持续预定时间，如约12小时；
(c)添加基本上不含或不含氯化溶剂的有机溶剂，如MTBE；
(d)分离有机层；
(e)向所述有机层中添加三苯基膦和酸的溶液；
(f)在高于环境温度的温度，如约25℃至约35℃下加热所述混合物持续预定时间，如约12小时；
(g)向所述混合物中添加氢氧化钠；
(h)分离所述含有4-叠氮基丁胺的有机层；以及
(i)对所述有机层进行脱气和干燥。
7.一种分离的4-叠氮基丁胺，其基本上不含或不含氯化溶剂。
8.一种分离的4-叠氮基丁胺的盐，其中所述盐包括硝酸盐、氟化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、氯磺酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、草酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲酸盐、丁酸盐、马来酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、苯甲酸盐或乳酸盐，或其组合。
9.一种组合物，其基本上由4-叠氮基丁胺的酸加成盐组成，其中所述组合物基本上不含或不含氯化溶剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述酸选自由以下组成的组：甲磺酸、硫酸、磷酸、草酸、甲苯磺酸、硼酸和柠檬酸，以及其组合。
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述酸选自由以下组成的组：氢碘酸、氢溴酸、氢氟酸、硝酸、氯磺酸、丙二酸、甲酸、丁酸、马来酸、丙酸、丙酮酸、苯甲酸和乳酸，以及其组合。
12.如权利要求7至11中任一项所述的盐或组合物，其具有通过DSC测定的在约150℃或更高温度下开始的放热。
13.如权利要求7至11中任一项所述的盐或组合物，其能够在环境温度下长期储存约10天或更久。
14.如权利要求7至11中任一项所述的盐或组合物，其中在长期储存后，观察到不超过1％分解。
15.一种制备4-叠氮基丁胺的方法，所述方法包括：
(a)将叠氮化钠溶液添加至4-二溴丁烷于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液以形成混合物；
(b)在高于环境温度的温度，如约80℃至约90℃下加热所述混合物持续预定时间，如约12小时；
(c)添加三苯基膦和酸的溶液；
(d)在高于环境温度的温度，如约25℃至约35℃下加热所述混合物持续预定时间，如约12小时；
(e)使所述混合物的pH值升高以分离所述4-叠氮基丁胺；
(f)分离所述4-叠氮基丁胺；以及
(g)向所述4-叠氮基丁胺添加固体氢氧化钠。
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