JP2018504422A - ４−アジドブチルアミンおよびその調製方法 - Google Patents

Abstract

４−アジドブチルアミンのニートおよび４−アジドブチルアミンの塩とその製造方法を本明細書に記載する。アミンは、孤立電子対および１つ以上の置換基を有する塩基性窒素原子を含有する広い分類の有機化合物を示す。多くのアミンは、織物、農業、プラスチックおよび薬剤などの多種多様な産業において前駆体および原材料として用いられる。このようなアミンの１つに、アジドも含むブタンのアミンである４−アジドブチルアミンＮ３−（ＣＨ２）４ＮＨ２がある。【選択図】図１Ａ

Description

アミンは、孤立電子対および１つ以上の置換基を有する塩基性窒素原子を含有する広い分類の有機化合物を示す。多くのアミンは、織物、農業、プラスチックおよび薬剤などの多種多様な産業において前駆体および原材料として用いられる。このようなアミンの１つに、アジドも含むブタンのアミンである４−アジドブチルアミンＮ_３−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２がある。

現在の４−アジドブチルアミンの製造方法では、結果的に得られる生成物は、品質が低く、かつ／または、保存寿命が限定的であるとの報告がある。加えて、低分子量のアジド含有化合物は不安定な場合があり、従ってこのような化合物の特に国境を越える商業的な輸送について制限される場合があり、ある種の安定性の基準を満たさない場合、商業的な輸送が困難だったり、または禁止されていたりする場合があるとの報告がある。従って原材料として使用する場合、４−アジドブチルアミンは、現場で製造され劣化し始める前に直ちに使用されると報告されている。その材料が直ちに使用できない場合、報告によると、窒素のような不活性雰囲気下にて低温で（１０℃未満）保存されなければならない。加えて新たに調製された４−アジドブチルアミンでさえ潜在的に変質しやすいため、製造工程では、確実に反応を完了させるため、多くの場合、大過剰モルの４−アジドブチルアミンを使用しなければならない。

周囲条件下でより長期間、保存することができる４−アジドブチルアミンの安定的な形態が必要とされている。より高い熱安定性を有する４−アジドブチルアミンの形態が必要とされている。爆発的に分解する性質が減少し、商業的に大量輸送できる４−アジドブチルアミンの安定的な形態が必要とされている。

より高い化学安定性、熱安定性および保存安定性を示すさまざまな４−アジドブチルアミンの形態が本明細書で記載されている。

本発明の例示的な一実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩および誘導体が本明細書に記載されている。別の実施形態において、４−アジドブチルアミンおよびその塩の製造方法が本明細書に記載されている。

４週間保存した後の４−アジドブチルアミンの^１ＨＮＭＲスペクトルを図１に示す。（Ａ）本明細書で記載される方法に従って調製した４−アジドブチルアミン、（Ｂ）残留ＤＣＭを含有する従来の方法に従って調製した４−アジドブチルアミン。本明細書で記載される方法に従って調製したこの４−アジドブチルアミンを更に６週間（全部で１０週間）保存したが、^１ＨＮＭＲによって差は全く認められなかった。 ４週間保存した後の４−アジドブチルアミンの^１３ＣＮＭＲスペクトルを図２に示す。（Ａ）本明細書で記載される方法に従って調製した４−アジドブチルアミン、（Ｂ）残留ＤＣＭを含有する従来の方法に従って調製した４−アジドブチルアミン。本明細書で記載される方法に従って調製したこの４−アジドブチルアミンを更に６週間（全部で１０週間）保存したが、^１３ＣＮＭＲによって差は全く認められなかった。

本発明の例示的な一実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩および誘導体が本明細書に記載されている。

４−アジドブチルアミンの分離した塩は、４−アジドブチルアミンの従来の遊離塩基形態よりも、より安定していると本明細書で見出された。４−アジドブチルアミンの塩は保存特性がより高くなると認められる。４−アジドブチルアミンの塩は熱安定性もより高くなると認められる。４−アジドブチルアミンの強制的な分解では、より低い量のエネルギーを放出することも認められている。理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載され認められた４−アジドブチルアミンの塩による熱安定性の上昇およびエネルギー放出の減少は、商業的な大量輸送の改善につながると本明細書で考えられている。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩が本明細書に記載されており、１つ以上の硝酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、クロロスルホネート、ブチレート、マレエート、プロピオネート、ピルベート、ラクテート、ヘミオキサレート、オキサレート、ヘミタートレート、タートレート、ヘミサルフェート、サルフェート、ホルメート、１／３シトレート、２／３シトレート、シトレート、メシレート、臭化水素酸塩、ヘミフマレート、フマレート、ボレート、ヘミマロネート、マロネート、トシレート、ベンゾエート、ホスフェートおよびアセテートならびにこれらの組み合わせから形成される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩が本明細書に記載されており、１つ以上のヘミオキサレート、オキサレート、ヘミタートレート、タートレート、ヘミサルフェート、サルフェート、ホルメート、１／３シトレート、２／３シトレート、シトレート、メシレート、臭化水素酸塩、ヘミフマレート、フマレート、ボレート、ヘミマロネート、マロネート、トシレート、ベンゾエート、ホスフェートおよびアセテートならびにこれらの組み合わせから形成される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩が本明細書に記載されており、１つ以上のヘミオキサレート、オキサレート、ヘミタートレート、タートレート、ヘミサルフェート、サルフェート、ホルメート、１／３シトレート、２／３シトレート、シトレート、メシレート、臭化水素酸塩、ヘミフマレート、フマレート、ボレート、ヘミマロネート、マロネート、トシレート、ベンゾエート、ホスフェートおよびアセテートならびにこれらの組み合わせから形成される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩が本明細書に記載されており、１つ以上のトシレート、ベンゾエート、ホスフェートおよびアセテートならびにこれらの組み合わせから形成される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩が本明細書に記載されており、１つ以上のベンゾエート、ホスフェートおよびアセテートならびにこれらの組み合わせから形成される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩が本明細書に記載されており、１つ以上のトシレート、ベンゾエート、ホスフェートおよびアセテートならびにこれらの組み合わせから形成される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩が本明細書に記載されており、１つ以上のベンゾエート、ホスフェートおよびアセテートならびにこれらの組み合わせから形成される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの塩はホスフェートから形成される。

別の実施形態において、約１０００Ｊ／ｇ未満、約９００Ｊ／ｇ未満または約８００Ｊ／ｇ未満のエネルギーで分解する４−アジドブチルアミンの塩が本明細書に記載されている。

別の実施形態において、例示としてＤＳＣにより測定した場合、約１００℃以上、約１１０℃以上、約１２０℃以上、約１２５℃以上、約１３０℃以上、約１４０℃以上、約１５０℃以上、約１６０℃以上、約１７０℃以上、約１７５℃以上、約１８０℃以上または、約１８５℃以上の温度で開始する発熱を示す４−アジドブチルアミンの塩が本明細書に記載されている。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの誘導体が本明細書に記載されており、第三級ブトキシカルボニルの誘導体、ベンジルオキシカルボニルの誘導体などのカルバメートが挙げられるがこれらに限定されない。別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの誘導体が本明細書に記載されており、フタルイミドの誘導体などのイミドが挙げられるがこれらに限定されない。

固体の４−アジドブチルアミンの塩および誘導体は有利である場合があり、液体の４−アジドブチルアミンの塩および誘導体よりも、より迅速な分離、取り扱い、保存および商業的な輸送を可能にし得ると理解されている。

別の例示的実施形態において、４−アジドブチルアミンおよびその塩の製造方法が本明細書に記載されている。

４−アジドブチルアミンの現在の製造方法はジクロロメタン（ＤＣＭ）のような塩素系溶媒を含む。４−アジドブチルアミンの遊離塩基中の残留ＤＣＭが、４−アジドブチルアミンを不安定化し、分解を促進し、低品質、低安定性、短い保存寿命および商業的な輸送の制限をもたらすことが本明細書で予想外に発見された。実質的に塩素系溶媒を含まない製造方法および／または実質的に塩素系溶媒を含まない分離方法によって、４−アジドブチルアミンの安定性が上昇し、より長い保存寿命が得られることも予想外に発見された。実質的に塩素系溶媒を含まない製造方法および／または実質的に塩素系溶媒を含まない分離方法によって、室温で安定であり、数週間、数か月間以上を含む長期間にわたって保存できる４−アジドブチルアミンが得られる。窒素ガスのような不活性雰囲気下または低温にて保存することによって４−アジドブチルアミンの安定性を更に上昇させることができると本明細書で理解されている。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの遊離塩基は塩素系溶媒を含まない方法で調製される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの遊離塩基は有機溶媒を含まない方法で調製される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの遊離塩基は塩素系溶媒を含まない方法で分離される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの遊離塩基は有機溶媒を含まない方法で分離される。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの遊離塩基は有機溶媒を含まない方法で調製される。従来の方法では、有機溶媒に抽出することによってこの４−アジドブチルアミンが分離されるが、その後、たとえば蒸発、蒸留などによってこの有機溶媒を除去しなければならなく、多くの場合、共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）による処理中の損失の結果、収率がより低くなる。このような有機溶媒の除去は、多くの場合、加熱を必要とし、これは低分子量のアジドで報告されている潜在的な不安定性または急激な分解に起因する安全上の懸念により、大規模製造スケールでは不可能である場合がある。加熱を伴わない蒸発技術を実施してよいが、４−アジドブチルアミンの収率の大幅な低下を伴わずに残留溶媒を十分に除去できないことがある。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの遊離塩基は塩素系溶媒を含まない方法で分離される。例示として本方法は１つ以上の次の工程（ａ）４−アジドブチルアミンまたはその塩を酸性水溶液に溶解させること、（ｂ）非塩素系溶媒のいずれも実質的に含まない、または含まない有機溶媒で酸性水溶液を抽出すること、（ｃ）塩基を添加することによって酸性溶液のｐＨを上昇させること、および／または（ｄ）形成された４−アジドブチルアミンのニートの層を除去すること、およびこれらの任意の組み合わせを含む。

別の実施形態において、４−アジドブチルアミンの遊離塩基は塩素系溶媒を含まない方法で分離される。例示として本方法は、１つ以上の次の工程（ａ）４−アジドブチルアミンまたはその塩を酸性水溶液に溶解させること、（ｂ）非塩素系溶媒のいずれも実質的に含まない、または含まない有機溶媒で酸性水溶液を抽出すること、（ｃ）塩基を添加することによって酸性溶液のｐＨを上昇させること、（ｄ）非塩素系溶媒のいずれも実質的に含まない、または含まない有機溶媒で塩基性水溶液を抽出すること、（ｅ）４−アジドブチルアミンを分離するために有機溶媒を蒸発させること、およびこれらの任意の組み合わせを含む。

追加の本発明の実施形態は、次の例示的で非限定的な項によって記載されている。

塩素系溶媒を実質的に含まない、または含まない溶媒から４−アジドブチルアミンを分離する工程を含む、４−アジドブチルアミンの調製方法。

溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＭＴＢＥまたはこれらの混合物である、上述した項の方法。

塩素系溶媒を実質的に含まない、もしくは含まない混合物、または有機溶媒を実質的に含まない、もしくは含まない混合物から４−アジドブチルアミンを分離する工程を含む、４−アジドブチルアミンの調製方法。

混合物が水溶液を含み、有機溶媒を用いることなく４−アジドブチルアミンをそこから分離する、上述の項における任意の１つの方法。

塩素系溶媒がジクロロメタンである、上述の項における任意の１つの方法。

有機溶媒のいずれも用いることなく水溶液から４−アジドブチルアミンを分離する工程を含む、４−アジドブチルアミンの調製方法。

この混合物のｐＨを上昇させる工程を更に含む、上述の項における任意の１つの方法。

この混合物から水層を分離する工程を更に含む、上述の項における任意の１つの方法。

４−アジドブチルアミンの調製方法であり、この方法が、（ａ）混合物を形成するためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ジブロモブタン溶液にアジ化ナトリウムの溶液を添加すること、（ｂ）約１２時間などの所定の時間にわたって約８０〜約９０℃などの周囲温度より高い温度にてこの混合物を加熱すること、（ｃ）ＭＴＢＥのような塩素系溶媒を実質的に含まない、または含まない有機溶媒を添加すること、（ｄ）有機層を分離すること、（ｅ）トリフェニルホスフィンおよび酸の溶液を有機層に添加すること、（ｆ）約１２時間などの所定の時間にわたって、約２５〜約３５℃などの周囲温度より高い温度にてこの混合物を加熱すること、（ｇ）水酸化ナトリウムをこの混合物に添加すること、（ｈ）４−アジドブチルアミンを含有する有機層を分離すること、ならびに（ｉ）有機層を脱気および乾燥すること、を含む方法。

塩素系溶媒を実質的に含まない、または含まない分離した４−アジドブチルアミン。

本明細書で記載される方法に従って調製される分離した４−アジドブチルアミン。

分離した４−アジドブチルアミンの塩であり、この塩が、硝酸塩、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、クロロスルホネート、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、ホスフェート、ホスホネート、オキサレート、ボレート、シトレート、マロネート、ホルメート、ブチレート、マレエート、プロピオネート、ピルベート、ベンゾエートもしくはラクテートまたはこれらの組み合わせを含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる塩。

分離した４−アジドブチルアミンの塩であり、この塩が、硝酸塩、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、クロロスルホネート、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、ホスフェート、ホスホネート、オキサレート、ボレート、シトレート、マロネート、ホルメート、ブチレート、マレエート、プロピオネート、ピルベート、ベンゾエートもしくはラクテートまたはこれらの組み合わせを含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる塩。

４−アジドブチルアミンの酸付加塩から本質的になる組成物であり、この組成物が塩素系溶媒を実質的に含まない、または含まない組成物。

酸が、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ホウ酸およびクエン酸ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、上述の項における任意の１つの組成物。

酸が、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ホウ酸およびクエン酸ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、上述の項における任意の１つの組成物。

酸が、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硝酸、クロロスルホン酸、マロン酸、ギ酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、安息香酸、および乳酸ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、上述の項における任意の１つの組成物。

４−アジドブチルアミンのアシル誘導体から本質的になる組成物。

アシル誘導体がＢｏｃまたはフタルイミドの誘導体である、上述の項の組成物。

ＤＳＣによって、約１５０℃超、約１７５℃超、または１８０℃超で開始する発熱を有する、上述の項における任意の１つの塩または組成物。

周囲温度で１０日間超、２０日間超、３０日間超、４５日間超、６０日間超または９０日間超などの長期間保存できる、上述の項における任意の１つの塩または組成物。

周囲温度が、約１５℃と約３０℃の間、約１５℃と約２５℃の間または約１５℃と約２０℃の間である、上述の項における任意の１つの塩または組成物。

長期間の保存の後、１％以下、２％以下、３％以下、４％以下または５％以下の分解が認められる、上述の項における任意の１つの塩または組成物。

４−アジドブチルアミンの調製方法であり、この方法が、（ａ）混合物を形成するためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ジブロモブタン溶液にアジ化ナトリウムの溶液を添加すること、（ｂ）約１２時間などの所定の時間にわたって約８０〜約９０℃などの周囲温度より高い温度にてこの混合物を加熱すること、（ｃ）トリフェニルホスフィンおよび酸の溶液を添加すること、（ｄ）約１２時間などの所定の時間にわたって約２５〜約３５℃などの周囲温度より高い温度にてこの混合物を加熱すること、（ｅ）４−アジドブチルアミンを分離するためにこの混合物のｐＨを上昇させること、（ｆ）４−アジドブチルアミンを分離すること、および（ｇ）固体の水酸化ナトリウムを４−アジドブチルアミンに添加すること、を含む方法。

本明細書で記載される任意の方法に従って調製される４−アジドブチルアミン。

本明細書で記載される任意の方法に従って調製される４−アジドブチルアミンの塩。

本明細書で記載される任意の方法に従って調製される４−アジドブチルアミンの誘導体。

次式の化合物

またはその塩の調製方法であり、本方法が、本明細書に記載された４−アジドブチルアミンを添加すること、または本明細書に記載された４−アジドブチルアミンの塩から４−アジドブチルアミンを所望により分離し、この分離した４−アジドブチルアミンを次式の化合物

またはその塩に添加することを含む方法。

ソリスロマイシンの調製方法であり、本方法が、本明細書に記載された４−アジドブチルアミンを添加すること、または本明細書に記載された４−アジドブチルアミンの塩から４−アジドブチルアミンを所望により分離し、この分離した４−アジドブチルアミンを次式の化合物

またはその塩に添加し、次式の化合物

またはその塩を調製することを含む方法。

次式の化合物

またはその塩を次式の化合物

またはその塩へ変換することを更に含む、上述の項の方法。

次式の化合物

またはその塩を次式の化合物

またはその塩へ変換することを更に含む、上述の項の任意の１つの方法。

次式の化合物

またはその塩を次式の化合物

またはその塩へ変換することを更に含む、上述の項の任意の１つの方法。

次式の化合物

またはその塩を次式の化合物

またはその塩へ変換することを更に含む、上述の項の任意の１つの方法。

次式の化合物

またはその塩をソリスロマイシンまたはその塩へ変換することを更に含む、上述の項の任意の１つの方法。

上述の項の任意の１つの方法に従って調製される、次式の化合物

またはその塩。

上述の項の任意の１つの方法に従って調製される次式の化合物

またはその塩。

上述の項の任意の１つの方法に従って調製されるソリスロマイシンまたはその塩。

安定的な４−アジドブチルアミンを含む、４−アジドブチルアミンとその塩および誘導体を製造するために用いられる方法の例示的実施例を以下に記載する。それらの実施例は単に例示を目的とするに過ぎず、多少なりとも本発明を限定する意図はなく、記載されている本発明の実施形態を行う本発明の唯一の実施形態でも唯一の方法でもないことを理解すべきである。

実施例

実施例。実質的に溶媒を含まない４−アジドブチルアミン。１００ｇの１，４−ジブロモブタンの試料を３００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させる。アジ化ナトリウムの溶液（３７５ｍＬの水中に１２５ｇ）を添加する。混合物を１２時間にわたり８０〜９０℃まで加熱する。反応が完了した後、１８００ｍＬの水および１２００ｍＬのＭＴＢＥで混合物の反応を停止し、その結果、層中に反応生成物が分離する。中間体を含有する有機層を除去する。濃ＨＣｌ溶液（６００ｍＬの水中に１２０ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）溶液（８００ｍＬの水中に２００ｇ）をこの有機層に添加する。得られた混合物を２５〜３５℃で１２時間攪拌する。反応が完了した後、固形分を濾過によって除去し、得られた混合物を層分離する。この生成物を含有する水層のｐＨを３００ｇの水酸化ナトリウムで上昇させる。最終反応混合物を濾過し分離する。この生成物の層を３０〜４０℃で脱気し、次に水酸化ナトリウムで乾燥し、３５ｇの４−アジドブチルアミンを得る（含水率０．３５〜１．０％でガスクロマトグラフィにより９２．０〜９７．５％の純度）。

実施例。４−アジドブチルアミン・ヘミオキサレート。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のシュウ酸二水和物（１．１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の透明な溶液に１０℃で３０分間にわたってＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−ＡＢＡ（２．０ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し白色固形沈殿物を得る。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈する。攪拌を更に３０分間続ける。沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、２．６３ｇ（９４％）の４−ＡＢＡ−オキサレートの塩を白色固体として得る。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６８−１．４３（ｍ，４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ１７１．９５，５０．７４，３９．２９，２５．３８，２４．４２。

実施例。４−アジドブチルアミンの塩。本明細書で記載される塩を含む、さまざまなその他の塩を本明細書に記載されるように調製し、一般的な方法を用いる。

実施例。４−アジドブチルアミンの誘導体。本明細書で記載される誘導体を含む、さまざまな誘導体を本明細書に記載されるように調製し、一般的な方法を用いる。

実施例。任意の一般的な方法を用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施してよい。たとえば、ＦＲＳ５の多熱電対センサおよびデータ取得を備えるＭｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏＤＳＣ−１を使用してＤＳＣを実施する。インサート固定ピンを備えた４０μＬのアルミニウムるつぼ内で試料の重さを量る。蓋に小さな穴をあけ圧力によって膨張しないようにし、蓋をるつぼのパンに押し付ける。加熱炉に試料を挿入し、ピンによりセンサ内に固定する。試料を２５℃で平衡化し、毎分５℃の速度で２５０℃まで加熱する。あるいは、ＤＳＣをＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ８２２ＤＳＣで実施する。金めっきされた、高圧力（密閉された）試験用セルに試験用試料を加える。空のセルをリファレンスパンとして使用し、同様に作製する。試料およびリファレンスパンを次に炉内に置き、これを２５℃まで加熱する。パンが炉と平衡になるとすぐに、セルを一定の速度で（２〜２０℃／ｍｉｎ）４００℃まで加熱する。試料の出力およびオーブン内の温度をモニタするためにマイクロコンピュータのデータロギングを用いる。

リファレンス温度からの試料温度の上向きの変化を測定することによって開始温度が示される。ピーク高さまたは曲線下面積は、エネルギー活性時の大きさを示す。

吸熱現象は、リファレンス試料と比較して熱が吸収される（負の熱流）一連の変化である。吸熱現象の物理的な例としては、融解、沸騰および溶媒損失が挙げられるが、これらに限定されない。吸熱現象は基準値に対して下向きのピークとして観察される。

発熱現象は、リファレンス試料と比較して熱が放出される（正の熱流）一連の変化である。発熱現象の物理的な例としては結晶形成および分解が挙げられる。発熱現象は基準値に対して上向きのピークとして観察される。

階段状の変化は基準がシフトしたときの変化である。ガラス転移に関して、階段状の変化は通常、吸熱であり、結晶性または整列固体が非晶質になることと一致する。

吸熱現象、発熱現象および階段状の変化のピーク面積は、曲線によって定められた領域を積分することによって得ることができる。得られた転移は数学的にΔＨ＝ＫＡとして表され、式中、ΔＨは転移のエンタルピーであり、Ｋ（熱量定数）およびＡ（面積）の積に相当する。転移のエンタルピーは、ＳＴＡＲソフトウエアのような一般的なソフトウエアを使用して計算し、ジュールパーグラムで表すことができる。

実施例。４−アジドブタン−１−アミン・ヘミサルフェートのＤＳＣ。９．９６ｍｇの試料を用いた。試料は透明なガラス状固体であった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、１５７℃での吸熱現象へとつながる１４０℃で認められる広範な発熱が挙げられた。１８６℃での第２の吸熱現象は、長い発熱性の分解へと直接つながる。約１４０℃で認められる現象が分解経路によるものかどうか判断するために、融点試料の熱重量分析または目視による定性が用いられる。ヘミサルフェートについて更に２回、測定し結果を確認した。これらのサーモグラムを以下に示す。若干の違いがあるものの３つのサーモグラムのいずれもノイズの多い発熱を示す。理論に束縛されるものではないが、本明細書で試料は吸湿性であると考えられている。従って、試験した試料中の含水量の違いによってＤＳＣ試料それぞれの違いの少なくとも一部の原因について説明できる。３つの試料の全てについてＤＳＣ測定の終了時に小さな穴を通して黒い残留物がにじみでる特徴が認められた（分解）。

実施例。４−アジドブタン−１−アミン・ホスフェートのＤＳＣ。３．５１ｍｇの試料を用いた。試料は白い不透明な固体だった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、１１２℃での鋭い吸熱、わずかではあるが１２３℃での確かな吸熱現象、続く１４４℃での広範な吸熱現象が挙げられた。３つの吸熱現象の後に長い発熱性の分解が続いた。１１２℃で認められるその現象が試料の融解によるものかどうか判断するために、融点試料の目視による定性が用いられる。４−アジドブタン−１−アミン・ホスフェートはまた、次の標準ＵＮ試験（摩擦感度試験、落つい感度試験、７５℃熱安定性試験および小規模燃焼試験）にも分解を伴わず合格した。

実施例。４−アジドブタン−１−アミン・トシレート。１４．１ｍｇの試料を用いた。試料は不透明な淡い茶色の固体だった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、５１℃での明確な吸熱と、これに続く６３℃から開始する漠然とした吸熱が挙げられた。１８０℃での非常に広範な発熱性の分解が認められた。融点試料の熱重量分析または目視による定性によって、その吸熱現象の特性を決定する。最初の吸熱現象が広範な融解であり、第二の吸熱が吸熱性の分解に相当すると考えられている。

実施例。４−アジドブタン−１−アミン・１／３シトレートのＤＳＣ。１５．６ｍｇの試料を用いた。試料は不透明な淡い無色の固体だった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、１４２℃および１９３℃での広範な２つの発熱が挙げられた。融点試料の熱重量分析または目視による定性によって、その発熱現象の特性を決定する。

実施例。４―アジドブタン―１―アミン・メシレート。６．７１ｍｇの資料を用いた。資料は不透明な淡い褐色固体だった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、９９℃での鋭いピークを有する広範な吸熱と、これに続く２２３℃から開始する非常に広範な吸熱が挙げられた。融点試料の熱重量分析または目視による定性によって、その発熱現象の特性を決定する。最初の吸熱現象が広範な融解であり、第二の吸熱が吸熱性の分解に相当すると考えられている。

実施例。４−アジドブタン−１−アミン・ヘミオキサレートのＤＳＣ。５．１２ｍｇの試料を用いた。試料は白色固体だった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、７７℃でのピークを有する明確な吸熱、続く１９０℃から開始する非常に広範な吸熱と最後に２２５℃での広く大きな発熱が挙げられた。融点試料の熱重量分析または目視による定性によって、その発熱現象の特性を決定する。最初の吸熱現象は融解であり、第二の吸熱および発熱が一次および二次分解に相当すると考えられている。

実施例。４−アジドブタン−１−アミン・ヘミタートレートのＤＳＣ。８．９８ｍｇの試料を用いた。試料は透明で無色の油状物であった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、約１８０℃で開始する漠然とした吸熱が挙げられ、２３５℃での広く大きな発熱へと推移した。キャピラリーチューブ内で加熱した試料の熱重量分析または目視による定性によって、その吸熱および発熱現象の特性を決定した。

実施例。４−アジドブタン−１−アミン・ボレートのＤＳＣ。５．２５ｍｇの試料を用いた。試料は、試料を含有するガラスバイアルを引っ掻くことによってろう状固体になる、油状の固体だった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、開始して広く大きな発熱へと推移する漠然と傾いた吸熱が挙げられた。融点試料の熱重量分析または目視による定性によって、その吸熱および発熱現象の特性を決定した。

実施例。４−アジドブタン−１−アミン・アセテートのＤＳＣ。８．４１ｍｇの試料を用いた。試料は淡黄色の油状物であった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、１５２℃から開始する非常に広範な吸熱および２２４℃での広範な発熱が挙げられた。キャピラリーチューブ内で加熱した試料の熱重量分析によって、その吸熱現象の特性を決定した。

実施例。ｔｅｒｔ−ブチル４−アジドブチルカルバメートのＤＳＣ。６．３１ｍｇの試料を用いた。試料は油状物だった。最も顕著なサーモグラムの特徴として、発熱へと推移する長く漠然とした傾いた吸熱が挙げられた。キャピラリーチューブ内で加熱した試料の熱重量分析または目視による定性によって、その吸熱および発熱現象の特性を決定した。

実施例。２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメートの調製。１０，１１−無水−２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡをＷＯ２００９／０５５５５７に従って調製し、その開示は参考として本明細書に組み込まれている。２５℃〜３５℃で１０，１１−無水−２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（１０ｇ）にＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加する。

本明細書に記載される化合物を調製するために用いることができる４−アジドブチルアミンの例示的な塩としては、硝酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、クロロスルホネート、ブチレート、マレエート、プロピオネート、ピルベート、ラクテート、ヘミオキサレート、オキサレート、ヘミタートレート、タートレート、ヘミサルフェート、サルフェート、ホルメート、１／３シトレート、２／３シトレート、シトレート、メシレート、臭化水素酸塩、ヘミフマレート、フマレート、ボレート、ヘミマロネート、マロネート、トシレート、トリフルオロアセテート、ベンゾエート、ホスフェートおよびアセテート塩ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載された任意の方法に従って調製される４−アジドブチルアミン、または本明細書で記載された４−アジドブチルアミンの任意の塩、および／または、または前述の任意の組み合わせ（４．４ｇ）およびＤＢＵ（１．５ｇ）を反応混合物に添加し、反応が完了するまで２５℃〜３５℃で攪拌する。次にこの混合物を冷水で処理し、得られた固形沈殿物を収集する。この固体をジクロロメタンで処理し、続いて抽出および溶媒の除去によって、表題の化合物を得る。

実施例。１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメートの調製。２５℃〜３５℃でアセトン（１０ｍＬ）を２’，４’’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート（５ｇ）に添加し透明溶液を得る。この反応混合物に希塩酸（１０ｍＬ）を添加し、周囲温度で２４時間攪拌する。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水酸化ナトリウム溶液で処理し、表題の化合物を得る。

実施例。１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメートの調製。デス−マーチンペルヨージナン（１７０ｇ、０．４００モル）を用いた１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート（１００ｇ、０．１２２５モル）の酸化を１０〜１５℃でジクロロメタン中にて実施する。反応混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌し、次に、５％の水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止する。有機層を水および塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。この溶媒を有機層の蒸留によって除去し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合物からこの生成物を分離する。分離した固体を濾過し、３０〜３５℃、真空下で乾燥し、表題の化合物を得る。

実施例。１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメートの調製。テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート（５ｇ）の溶液に７．３ｍＬのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、続いて２ｇのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを添加する。約１時間後、この混合物の反応を水で停止し、続いてジクロロメタンで抽出する。この有機層を分離および濃縮し、表題の化合物を得る。

実施例。１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート。１１−Ｎ−（４−アジドブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチルエリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート（１０ｇ）、３−エチニルアニリン（２．１１ｇ）、ヨウ化銅（０．３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に添加し、室温で２０時間攪拌する。反応が完了した後、反応混合物の反応を希塩酸で停止し、ジクロロメタンで抽出する。この有機層を重炭酸溶液で中和し、乾燥および濃縮し、表題の化合物を得る。

実施例。１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−デソサミニル−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート（ソリスロマイシン）。１１−Ｎ−（３−アミノ−フェニル−１−イル−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル］ブチル）−５−（２’−ベンゾイルデソサミニル）−３−オキソ−２−フルオロ−エリスロノリドＡ１１，１２−環状カルバメート（６ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、７時間加熱還流する。反応が完了した後、混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、周囲温度にて２時間攪拌する。得られた固体を濾過によって収集する。

Claims (15)

1. ４−アジドブチルアミンの調製方法であって、塩素系溶媒を実質的に含まない、または含まない溶媒から前記４−アジドブチルアミンを分離することを含む方法。
2. 溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＭＴＢＥまたはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
3. ４−アジドブチルアミンの調製方法であって、有機溶媒のいずれも使用することなく水溶液から前記４−アジドブチルアミンを分離する工程を含む方法。
4. 前記混合物のｐＨを上昇させることを更に含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記混合物から水層を分離することを更に含む、請求項４に記載の方法。
6. ４−アジドブチルアミンの調製方法であり、前記方法が、
   （ａ）混合物を形成するためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ジブロモブタン溶液にアジ化ナトリウムの溶液を添加すること、
   （ｂ）約１２時間などの所定の時間にわたって約８０〜約９０℃などの周囲温度より高い温度にて前記混合物を加熱すること、
   （ｃ）ＭＴＢＥのような塩素系溶媒を実質的に含まない、または含まない有機溶媒を添加すること、
   （ｄ）有機層を分離すること、
   （ｅ）トリフェニルホスフィンおよび酸の溶液を前記有機層に添加すること、
   （ｆ）約１２時間などの所定の時間にわたって、約２５〜約３５℃などの周囲温度より高い温度にて前記混合物を加熱すること、
   （ｇ）水酸化ナトリウムを前記混合物に添加すること、
   （ｈ）４−アジドブチルアミンを含有する前記有機層を分離すること、および
   （ｉ）前記有機層を脱気および乾燥すること、
   を含む方法。
7. 塩素系溶媒を実質的に含まない、または含まない分離した４−アジドブチルアミン。
8. 分離した４−アジドブチルアミンの塩であり、前記塩が、硝酸塩、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、クロロスルホネート、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、ホスフェート、ホスホネート、オキサレート、ボレート、シトレート、マロネート、ホルメート、ブチレート、マレエート、プロピオネート、ピルベート、ベンゾエートもしくはラクテートまたはこれらの組み合わせを含む塩。
9. ４−アジドブチルアミンの酸付加塩から本質的になる組成物であり、前記組成物が塩素系溶媒を実質的に含まない、または含まない組成物。
10. 前記酸が、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ホウ酸およびクエン酸ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
11. 前記酸が、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硝酸、クロロスルホン酸、マロン酸、ギ酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、安息香酸、および乳酸ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
12. ＤＳＣによって約１５０℃以上で開始する発熱を有する、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の塩または組成物。
13. 周囲温度で約１０日間以上の長期間保存できる、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の塩または組成物。
14. 長期間の保存の後、１％以下の分解が認められる、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の塩または組成物。
15. ４−アジドブチルアミンの調製方法であり、前記方法が、
    （ａ）混合物を形成するためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ジブロモブタン溶液にアジ化ナトリウムの溶液を添加すること、
    （ｂ）約１２時間などの所定の時間にわたって約８０〜約９０℃などの周囲温度より高い温度にて前記混合物を加熱すること、
    （ｃ）トリフェニルホスフィンおよび酸の溶液を添加すること、
    （ｄ）約１２時間などの所定の時間にわたって、約２５〜約３５℃などの周囲温度より高い温度にて前記混合物を加熱すること、
    （ｅ）前記４−アジドブチルアミンを分離するために前記混合物の前記ｐＨを上昇させること
    （ｆ）前記４−アジドブチルアミンを分離すること、および
    （ｇ）固体の水酸化ナトリウムを前記４−アジドブチルアミンに添加すること、
    を含む方法。

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