CN102395565A - 具有抗寄生物活性和抗感染活性的化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)或式(II)的化合物或者式(I)或式(II)的药学上可接受的盐，其中：R1是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R2是甲基或卤烷基；R4是羟基、羰氧基或碳酰二氧基；R3是脂肪族基团、芳基、芳烷基或烷芳基；并且R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、酰基、羧基、取代的羧基或-SO2R10，其中R10是H、烷基、氨基或卤烷基；条件为在式(I)中，R5和R7不同时为H或者R6不是H或甲氧基；并且在式(II)中，如果R4是碳酰二氧基，则R7不是甲氧基。

Description

具有抗寄生物活性和抗感染活性的化合物
本申请要求享有2008年12月5日提交的美国临时申请No.61/201,082的优先权，该临时申请的全部内容以引用的方式纳入本说明书。
技术领域
本文公开的化合物和组合物涉及抑制传染性疾病和寄生虫病，特别是疟疾和弓形体病。
感谢政府支持
美国政府对本文公开的发明享有某些权益，因为有关研发本发明的研究是由美国退伍军人事务医学研究项目部(United States Departmentof Veteran Affairs Medical Research Program)的美国政府资助基金支持的。
背景技术
由顶复门(Apicomplexa)生物引起的疾病，包括疟疾、弓形体病和球虫病。
疟疾是一种热带病，由蚊子在人群中传播，在一些地方性区域特别是非洲中会引起毁灭性的伤亡，在非洲该疾病每年使100至200万人死亡。死亡主要发生在年幼的儿童和孕妇——治疗选择受限的易感人群中。这些选择在目前引起疟疾的疟原虫(Plasmodium)寄生虫有普遍抗药性的情况下甚至受到更大的限制。随着世界范围内疟疾发生率的不断提高，急需新药来预防和治疗疟疾——一种每年在3亿至5亿人中引起临床疾病现象的传染病。
疟疾是日益恶化的全球性健康问题。在世界范围内疟疾的发病率持续上升，部分是由于抗药性的出现，但还归因于全球变暖。在20世纪50年代末期和60年代初期在南美洲和东南亚最初观察到的氯喹抗性疟原虫寄生虫(所述寄生虫与最致命形式的疟疾——脑型疟——相关)现在已经传播到世界上的所有疟疾地区。Varney等人(1994)(1997)和其他人报道了脑型疟和神经精神病症状之间的强相关性，所述神经精神病症状例如差的双耳分听、“人格变化”、抑郁以及在一些情况下的部分发作样症状。由著名的疟疾引起的热带神经突斑(tropical neuralnesia)在病区为人熟知并且已被记录在整个历史中。
急需氯喹替代药物来治疗和预防疟疾。在世界上的其他地方，内过氧化物例如青蒿素(来源自从苦艾植物中提取的中草药)正被用于治疗疟疾。但是，该药物的使用由于所述内过氧化物的耳毒性和神经毒性作用的报道而受到限制。新近，已报道了在用青蒿酯及其活性代谢物二氢青蒿素治疗的动物中，在雌性大鼠中产生严重的生殖毒性。这些发现也反映在其他人对一些不同动物模型所作的报道中。
尽管疟疾治疗的主要万能药将是开发长效疫苗，但是SPf66疫苗的失败以及不能获得更新的多组分DNA疫苗，联合起来表明，疫苗距离实现还很遥远。因此，在医学领域中，仍需要开发安全、廉价的抗寄生物试剂，特别是用于对抗多重耐药的生物——如恶性疟原虫(P.falciparum)和间日疟原虫(P.vivax)——的试剂。
由鼠弓形体(Toxoplasma gondii)引起的弓形体病是出生缺陷的主要原因，并且据估计，在美国每年由于弓形体病而产生的医疗护理费用大约是50亿美元。此外，有研究者认为弓形体病的潜伏性感染可能是某些精神病病症(包括精神分裂症)的根本原因。
Hans Andersag因在20世纪30年代发现氯喹(雷索欣(resochin))而出名。他还与“endochin”的发现有关，所述endochin是一种由于其在疟疾的鸟模型(卡氏疟原虫(P.cathemerium)/金丝雀)中对疟疾的治疗和预防方面的有效性而引起拜耳科学家们极大兴趣的化合物。在Kikuth和Mudrow-Reichenow、Steck以及Wiselogle总结的后续工作中，还证实了endochin在雏鸡的鸡疟原虫(P.gallinaceum)和火鸡的鹇疟原虫(P.lophurae)的治疗和预防中的有效性。Kikuth还报道了endochin对感染了变形血原虫属(Haemoproteus)的雀类中表现出对正在进行小配子形成的雄配子体的杀配子体作用，所述变形血原虫属是一种顶复门(Apicomplexa)的紧密相关的成员。尽管具有这些独特并且合乎需要的特性，但endochin的抗疟疾潜力从未被认识到，因为它在对从小鼠到非人类灵长类(猕猴)的哺乳动物物种的后续实验中没有治愈疟疾感染。
发明内容
本文公开的是式I化合物或式II化合物或者式I或式II的药学上可接受的盐，
Figure BPA00001415113600031
其中：
R1是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2是甲基、卤烷基或杂芳基；
R4是羟基、羰氧基(carbonyloxy)或碳酰二氧基(carbonyldioxy)；
R3是脂肪族基团、芳基、芳烷基或烷芳基；并且
R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、酰基、羧基、取代的羧基或-SO2R10，其中R10是H、烷基、氨基或卤烷基；
条件为在式I中，R5和R7不是H或者R6不是H或甲氧基；并且在式II中如果R4是碳酰二氧基，则R7不是甲氧基。
本文还公开了含有药理学活性量的至少一种式I或式II的化合物或者其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
本文还公开了抑制受试者中的寄生虫病或传染性疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的一种式I或式II的化合物或者其药学上可接受的盐。
上述内容将会在参考附图的以下详细描述中变得更清楚。
附图说明
图1是合成本文公开的化合物的一般反应方案。
图2是本文公开的一种特定化合物的反应方案。
图3是本文公开的另一种特定化合物的反应方案。
图4是列举化合物以及它们对抗体外恶性疟原虫株的活性的表。
图5是列举对抗体外鼠弓形体的化合物以及它们的活性的表。
图6是合成本文公开的化合物的其他反应方案的一个实例。
图7是合成本文公开的化合物的其他反应方案的一个实例。
图8是合成本文公开的化合物的其他反应方案的一个实例。
图9示出了示例性化合物。
图10示出了示例性化合物。
图11示出了示例性化合物。
图12示出了示例性化合物。
图13示出了示例性化合物。
图14示出了示例性化合物。
图15示出了示例性化合物。
图16示出了示例性化合物。
具体实施方式
提供以下对术语和方法的解释是为了更好地描述本发明的化合物、组合物和方法，和指导本领域普通技术人员实施本公开内容。还应理解的是，本公开内容中使用的术语仅是为了描述具体实施方案和实施例并且不意欲限制。
除非上下文另有清楚说明，本文使用的单数术语“一”、“一种”和“所述”包括复数指示物。此外，本文所用术语“包含”意指“包括”，因此“包含A或B”意指包括A、B或者A和B。
除非另有相反说明，整篇公开内容中使用的变量如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n、X和Y为与前文所定义的相同变量。
术语“酰基”是指式RC(O)-的基团，其中R是有机基团。
“给药”化合物应理解为是指提供本文描述的化合物、化合物的前药或药物组合物。所述化合物或组合物可由另外的人给予受试者(例如通过静脉)或者可由受试者自己给药(例如，片剂)。
术语“脂肪族基团”被定义为包括上文描述的烷基、烯基、炔基、卤化烷基和环烷基基团。“低级脂肪族”基团是具有1至10个碳原子的支链或非支链的脂肪族基团。
“链烷二基(alkanediyl)”或“环链烷二基”是指由脂肪族或脂环族烃衍生的通式-CnH2n-的二价基团。
术语“烯基”是指具有2至24个碳原子，并且结构式包含至少一个碳碳双键的烃基。“低级烯基”基团具有1至10个碳原子。
术语“烷基”是指1至24个碳原子的支链或无支链的饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。“低级烷基”基团是具有1至10个碳原子的支链或非支链的饱和烃。优选的烷基基团具有1至4个碳原子。烷基基团可以是“取代的烷基”，其中一个或多个氢原子被取代基取代，所述取代基如卤素、环烷基、烷氧基、氨基、羟基、芳基或羧基。
术语“烷基氨基”是指其中至少一个氢原子被一个氨基基团替代的上文定义的烷基基团。
术语“炔基”是指具有2至24个碳原子并且结构式含有至少一个碳碳三键的烃基团。
术语“烷氧基”是指包含1至20个碳原子，优选1至8个碳原子，更优选1至4个碳原子并且在连接点处包含一个氧原子的直链的、支链的或环状的烃构型或其组合。“烷氧基基团”的一个实例可由式-OR表示，其中R可以是烷基基团，所述烷基基团可任选地被上述的烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤化烷基或杂环烷基基团取代。合适的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环己氧基等。
“烷氧基羰基”是指烷氧基取代的羰基基团-C(O)OR，其中R代表任选地取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或类似的部分。
术语“胺”或“氨基”是指式-NRR’的基团，其中R和R’可以独立地是氢或上文描述的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤化烷基或杂环烷基基团。
单独的或组合的“氨基羰基”是指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)基团，其中所述氨基基团可任选地被单取代或双取代，如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷酰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基等取代。氨基羰基基团可以是-N(R)-C(O)-R(其中R是一个取代的基团或H)或-C(O)-N(R)。“氨基羰基”包括酰氨基。合适的氨基羰基基团是乙酰氨基。
术语“酰胺”或“酰氨基”是由式-C(O)NRR′表示，其中R和R’可独立地是氢、上文描述的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤化烷基或杂环烷基基团。合适的酰氨基团是乙酰氨基。
术语“芳烷基”是指具有连接其上的如上定义的烷基基团的芳基基团，所述芳基基团如上文所定义。芳烷基的一个实例是苄基。
术语“芳基”是指任意碳基的芳香族基团，包括但不限于苯基、萘基等。术语“芳基”还包括“杂芳基基团”，其被定义为含有至少一个掺入芳香族基团环中的杂原子的芳香族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。所述芳基基团可被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基，或者所述芳基可为未被取代的。
“羰基”是指式-C(O)-的基团。含有羰基的基团包括含有碳氧双键(C＝O)的任意取代基，包括酰基、酰胺、羧基、酯、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯和酮以及醛，如基于-COR或-RCHO的取代基，其中R是脂肪族基团、杂脂肪族(heteroaliphatic)基团、烷基、杂烷基、羟基，或仲胺、叔胺或季胺。
“羧基”是指-COOH基团。取代的羧基是指-COOR，其中R是脂肪族基团、杂脂肪族基团、烷基、杂烷基或者羧酸或酯。
术语“环烷基”是指由至少3个碳原子构成的非芳香族的碳基环。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基基团”是如上文所定义的环烷基基团，其中所述环上的至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。
“衍生物”是指由母体化合物衍生的或者理论上由其衍生的化合物或化合物的一部分。
“等效能(Equipotency)”是指本文公开的发明化合物抑制寄生物生长，特别是抗药性疟原虫寄生虫生长的能力与氯喹、奎宁或其他抗疟剂——不考虑对固有与氯喹、奎宁或其他抗疟剂的抗药性水平——的功效或能力大致相同(例如，2至3倍的范围)。
术语“卤化烷基”或“卤烷基”是指其上存在的一个或多个氢原子被卤素(F、Cl、Br、I)取代的如上定义的烷基基团。
术语“羟基”由式-OH表示。
术语“羟基烷基”是指至少一个氢原子被羟基基团取代的烷基。术语“烷氧基烷基基团”被定义为至少一个氢原子被上文所述的烷氧基基团取代的烷基基团。
“抑制”(包括“治疗”)是指抑制例如有患病(例如疟疾)风险的受试者中的疾病或病症的全面发展。“治疗”是指在疾病或病理病症开始形成后改善其征兆或症状的治疗性干预。本文用于疾病、病理病症或症状的术语“治疗”还指治疗的任何可观察到的有益效果。所述有益效果可以例如通过易感受试者中的疾病临床症状的延缓发作、疾病的某些或全部临床症状的严重程度降低、疾病的进展减缓、疾病复发的次数减少、受试者的整体健康或安康状况改善而证明或者通过特异性针对具体疾病的本领域中熟知的其他参数而证明。“抑制”还指与对照组相比，任何定量或定性的减轻，包括防止感染或完全杀死侵入的生物。“预防性”治疗是为了减少发生病状的危险而给予没有表现出疾病征兆或仅表现出初期征兆的受试者的治疗。术语“同时给药(coadminister)”是指在一定时间范围内给予至少两种化合物的每一种，所述时间范围是指其中所述化合物的各自生物活性周期重叠。因此，该术语包括两种或多种药物化合物的惯序和同时给药。
“侵入”是指生物体对健康细胞、健康细胞群或整个有机体的病理活性。
“多重耐药性”或“抗药性”是指疟疾或者引起疟疾的寄生物已经对至少一种曾经被给药以治疗疟疾的治疗剂的治疗产生了抗性。例如，恶性疟原虫的多重耐药株，对氯喹、奎宁、甲氟喹、乙胺嘧啶、磺胺多辛和阿托伐醌(atovaquone)具有高水平的抗性。
任选地取代的基团，如“任选地取代的烷基”，是指当被取代后有1-5个取代基、通常有1、2或3个取代基的基团，例如烷基基团，所述取代基选自烷氧基、任选地取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基(acyloxy)、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、芳基、羧基烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、卤素、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、羟基、磺酰基、巯基和硫代烷氧基。具体地，任选地取代的烷基基团包括，例如卤烷基基团，如氟烷基基团，包括但不限于三氟甲基基团。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生但不一定发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。
术语“药学上可接受的盐”或“药理学上可接受的盐”是指由常规方法制备的盐，包括无机酸和有机酸的碱式盐，所述无机酸和有机酸包括但不限于氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。本发明公开的化合物的“药学上可接受的盐”还包括由阳离子和由碱形成的那些，所述阳离子例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌，所述碱例如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和氢氧化四甲铵。可通过标准方法制备这些盐，例如通过使游离酸和合适的有机或无机碱反应。本说明书中所述的任何化合物均可替代地以其药学上可接受的盐的形式给药。“药学上可接受的盐”还包括游离酸、碱和两性离子形式。对合适的药学上可接受的盐的描述可见于Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection and Use，Wiley VCH(2002)中。当本发明公开的化合物包括诸如羧基基团的酸性官能团时，则所述羧基基团的合适的药学上可接受的阳离子对是本领域技术人员所熟知的，并且包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子、季铵阳离子等。这样的盐为本领域技术人员所知。对于“药理学上可接受的盐”的其他实例，参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
术语“药理学活性量”是指这样的化合物的量，即所述量可提供可检测到的体外或体内寄生虫活性的下降，或者减小抗药性出现的可能性。
“饱和或不饱和的”包括氢饱和的取代基、氢完全不饱和的取代基和氢部分饱和的取代基。
术语“受试者”包括人和兽医学上的受试者。
“治疗有效量”或“诊断有效量”是指这样的指定试剂的量，即所述量足以在用该试剂治疗的受试者中达到所需效果。例如，这可以是可用于检测或治疗受试者中的甲状腺癌的本文所公开的化合物的量。理想地，试剂的治疗有效量或诊断有效量是足以抑制或治疗疾病而不再受试者中导致明显细胞毒性效应的量。试剂的所述治疗有效量或诊断有效量将取决于所治疗的受试者、病痛的严重程度和所述治疗性组合物的给药方式。
本文还考虑到了所公开化合物的前药。前药是一种有活性的或无活性的化合物，在将所述前药给药于受试者之后通过体内生理作用(例如水解、代谢等)将其化学改性为活性化合物。关于制造和使用前药的合适性和技术是本领域技术人员熟知的。对于包括酯在内的前药的一般性论述参见Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)和Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。
术语“前药”还意欲包含任何共价键结合的载体，当所述前药被给药于受试者后，所述载体在体内释放出本发明的活性母体药物。由于前药相对于活性剂药物常常具有增强的性能，如溶解性和生物利用度，因此本文公开的化合物可以前药的形式递送。因此，还考虑到的是本发明公开的化合物的前药、递送前药的方法和含有此类前药的组合物。所公开的化合物的前药一般通过修饰存在于该化合物中的一个或多个官能团而制备，所述修饰的方式为使得所述修饰物能以常规操作方式被裂解或在体内被裂解从而产生母体化合物。前药包括具有膦酸酯(phosphonate)和/或氨基基团的化合物，所述基团被任意能在体内被裂解而分别产生相应的氨基和/或膦酸酯基团的基团官能化。前药的实例包括但不限于具有酰化的氨基基团和/或膦酸酯或膦酸酯酰胺(phosphonate amide)基团的化合物。在具体的实例中，前药是低级烷基膦酸酯，如膦酸异丙酯(isopropyl phosphonate ester)。
还考虑了所公开的化合物的受保护的衍生物。用于所公开的化合物的多种合适的保护基团在Greene and Wuts Protective Groups in OrganicSynthesis；3rd Ed.；John Wiley & Sons，New York，1999中有公开。
一般而言，保护基团在不影响所述分子其余部分的条件下被除去。这些方法是本领域中熟知的，包括酸水解、氢解等。一种优选的方法涉及除去酯，如使用路易斯酸性条件裂解膦酸酯，例如在TMS-Br介导的酯裂解中以产生游离膦酸。另一种优选的方法涉及除去保护基团，如在合适的溶剂系统(如醇、乙酸等或其混合物)中利用钯碳通过氢解除去苄基。基于叔丁氧基的基团，包括叔丁氧羰基保护基团可在合适的溶剂系统(如水、二噁烷和/或二氯甲烷)中利用无机或有机酸(如HCl或三氟乙酸)来除去。另一个适于保护氨基和羟基官能氨基(hydroxyfunctions amino)的示例性保护基团是三苯甲基。其他常规保护基团是已知的并且合适的保护基团可由本领域技术人员参考Greene and WutsProtective Groups in Organic Synthesis；3rd Ed.；John Wiley & Sons，New York，1999进行选择。
当对胺进行脱保护时，所得到的盐可容易地被中和以产生游离胺。类似的，当出去酸部分如膦酸部分时，所述化合物可以酸化合物或以其盐的形式进行分离。
本发明所公开化合物的具体实例包括一个或多个不对称中心；因此这些化合物可以不同的立体异构形式存在。因此，化合物和组合物可以单个的纯对映体或以立体异构体混合物(包括外消旋混合物)的形式提供。在一些实施方案中，本文公开的化合物被合成为或被纯化为基本为对映纯(enantiopure)的形式，如为90％对映体过量、95％对映体过量、97％对映体过量或甚至是超过99％的对映体过量的形式，例如对映纯的形式。
应理解的是，本文描述的所述化合物的取代基或取代模式可由本领域普通技术人员进行选择以提供化学稳定的并且可由本领域中已知技术以及本公开内容中所述的方法来容易地合成的化合物。现将详细描述本发明优选的化合物。
本文使用以下简写：
ED50-与对照的未处理动物相比，将寄生物血症降低50％时所需的有效药物浓度；
FACS-  荧光激活的细胞的分类/扫描；
Gavage-口服给药途径；
IC50-  与对照值相比，抑制寄生物生长50％时所需的药物浓度；
i.p.-  腹膜内；
i.v.-  静脉内；
IVTI-  体外治疗指数；由基于在母细胞化转变试验(blastogenesisassay)中观察到的细胞毒性的IC50值与对恶性疟原虫D6株(没有抗药性，对药敏感)的抗疟效能的比值来计算。
MSF-   疟疾特异性荧光试验；
PRBC-  被寄生的血红细胞；
RFU-   相对荧光单位
化合物
本文公开的化合物的实例对疟原虫寄生物的多重耐药株表现出等效的活性，并且可用于治疗疟疾的肝脏期和血液期以及人和动物的其他传染性疾病和/或寄生虫病。靶向肝脏期的抗疟药与仅靶向血液期的药物相比能提供更多的优点。首先，对所述肝脏期有活性的药物代表真正的起因性预防药剂，该药剂可防止所有与疟疾有关的疾病症状，包括死亡。其次，已证实尽管野捕的蚊子可能有数千的子孢子，但在单次叮咬中仅≈10个子孢子转移至人宿主。在随后的2-3周，所述予孢子在肝脏中繁殖产生10000-30000个后代，之后裂殖体破裂，寄生物涌入血流，在血流中绝对寄生物载量可增加至一亿亿(1013)个循环的疟原虫。很明显在寄生物数量少的肝脏期打击是有利的，以减少选择抗药性突变体的可能性，并且所述打击是在所述感染有机会减弱人宿主的防御力之前。本文描述的化合物可阻断人体内子孢子诱发的感染，因为它们提高了人系统中的代谢稳定性，endochin缺乏的一个特点。结果，所述化合物由于其在人体内干扰疟疾感染的肝脏期中的寄生物发展的能力，因而可预防性地用于防止疟疾。
在本文公开的化合物的实例中，对所述喹诺酮核进行修饰以增强代谢稳定性并引入另外的结构变化，所述结构变化赋予所述化合物：对抗具有氨基喹啉、抗叶酸素(antifol)和阿托伐醌抗性的寄生物的强效固有活性((IC50低至亚纳摩尔(sub-nanomolar)范围内)、对哺乳动物细胞的低细胞毒性(IC50＞50μM)和具有通过口服给药途径清除小鼠的顽固约氏疟原虫(P.yoelii)感染的治疗能力。所述化合物可表现出很多合乎需要的治疗分子的性质：MW(母体分子)＜500、logP＜5、非手性、耐极端温度、容易合成、材料成本低、可放大的化学程序、高水平的效能、口服生物利用度、药物递送的肠胃外选择、每日一次给药的3天治疗方案、没有细胞毒性、没有可观察到的整体动物毒性和靶向人体中寄生虫生命周期中多个发育期的潜能。
在式I的化合物中，R1可以是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R1可以是H或烷基(例如，具有1至10个碳原子的支链、直链或环状的烷基)。在一些实例中，其中R1是烷基的化合物尤其可用于治疗弓形体病。
在式I或II的化合物中，R2可以是甲基或卤烷基(例如，-CF3)，特别是甲基。
在式I或II的化合物中，R3可以是脂肪族基团、芳基、芳烷基或烷基芳基。例如，R3可以是环烷基、杂环烷基、脂肪族醚、三氟甲氧基-脂肪族醚、芳卤烷基(arahaloalkyl)、三氟甲氧基-二芳基醚、烷基-杂芳基或烷基-卤化杂芳基。示例性脂肪族基团包括支链、直链或环状的烷基或杂烷基，或者支链或直链的烯基，特别是具有3至12个碳原子的烷基或烯基基团。在一个实施方案中，所述烷基或烯基在其末端被一个或多个氟原子取代。示例性末端部分包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-n-C3F7、-i-C3F7、-n-C4F9、-i-C4F9或-SF5。R3还可以是以三氟甲氧基封端的。在另一个实施方案中，R3是3-甲基-丁基或3-甲基-丁-2-烯基。在另一个实施方案中，R3是杂环烷基或杂芳基。在另一个实施方案中，R3是庚基或氟封端的庚基。
在一些可提供增强的生物利用度、代谢稳定性和/或水溶解性的实施方案中，式I或II的R3可以是任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或者任选地被取代的杂芳基。所述环烷基可以是环己基。在一些实施方案中，所述杂环烷基或杂芳基是包含至少一个N和/或O杂原子的5-或6-元环。示例性杂环烷基包括吡咯烷基和哌啶基。示例性杂芳基包括吡咯基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和异噁唑基。在一些实施方案中，所述杂环烷基或杂芳基包含位于相对于所述杂环烷基与喹诺酮的连接点的4’位的单个杂原子(例如，N或O)。所述环烷基、杂环烷基或杂芳基可被烷氧基(例如低级烷氧基)、卤素取代的烷氧基(例如，低级烷氧基)、卤化的低级烷基、烷基和/或卤素取代。
下式V-VII是其中R3是任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基或任选地取代的杂芳基的结构的实例：
Figure BPA00001415113600131
其中R11是可位于环上任意位置处的C或杂原子；a是3至6(例如，该环可含有0至4个杂原子)；R12选自以下中的至少一个：烷氧基(例如低级烷氧基)、卤素取代的烷氧基(例如，低级烷氧基，如三氟甲氧基)、卤化的低级烷基、烷基或卤素；并且b是0至5；
Figure BPA00001415113600132
其中R11是杂原子，并且R12与式V中的相同；或
Figure BPA00001415113600133
其中R11是一个杂原子，并且R12与式V中的相同。
在可以提供增强的生物利用度、代谢稳定性和/或水溶解性的其他实施方案中，式I或II的R3可以是任选地取代的炔基(例如，芳基取代的炔基)。在一些实例中，所述炔基是乙炔基或取代的乙炔基。示例性取代的乙炔基包括芳基取代的炔基，如苯基乙炔基、乙炔基吡啶或乙炔基嘧啶。所述芳基取代的炔基中的芳基环自身可以是被取代的。示例性取代基包括烷氧基(例如，低级烷氧基)、卤素取代的烷氧基(例如低级烷氧基)、卤化的低级烷基、烷基和卤素。所述芳基取代的炔基中的芳基基团还可以是如上所述的杂环烷基或杂芳基。
下式VIII-IX是其中R3是芳基取代的炔基的化合物的实例：
其中R11是可位于环上任意位置处的C或杂原子；a是3至6(例如，该环可含有0至4个杂环原子)；R12选自以下中的至少一个：烷氧基(例如低级烷氧基)、卤素取代的烷氧基(例如，低级烷氧基，如三氟甲氧基)、卤化的低级烷基、烷基或卤素；并且b是0至5；或
Figure BPA00001415113600142
其中R11是一个杂原子，a是1；并且R12与式VIII中的相同
在可提供增强的生物利用度、代谢稳定性和/或水溶解性的另一个实施方案中，式I或II的R3可以是任选地被取代的二芳基醚。该芳基环中的一个或两个可以是取代的苯基或杂芳基，如吡啶基或嘧啶基。示例性取代基包括烷氧基(例如，低级烷氧基)、卤素取代的烷氧基(例如，低级烷氧基，如三氟甲氧基)、卤化的低级烷基、烷基、甲基磺酰基和卤素。
下式X是其中R3是任选地取代的二苯基醚的一个实例：
Figure BPA00001415113600151
其中R13和R14各自独立地选自以下中的至少一个：烷氧基(例如低级烷氧基)、卤素取代的烷氧基(例如低级烷氧基，如三氟甲氧基)、卤化的低级烷基、烷基和卤素；c是0至5；并且d是0至5。
在式II的化合物中，R4可以是羟基、羰氧基或碳酰二氧基。“羰氧基”是指式-O-C(O)-R9的一种二价结构，“碳酰二氧基”是指式-O-C(O)-O-R9的一种二价结构，其中R9是烷基、烯基、烷基氨基、酰氨基、氨基羰基、羟烷基、烷氧基烷基或烷基醚。例如，R4可以是通过对前体化合物4位上的含氧基团或羟基基团的酯化得到的前基团(promoiety)。具体地，R4可以是有机酸的酯或碳酸酯(例如，琥珀酸酯、乙酸酯或富马酸酯)、氨基酸的酯或碳酸酯(例如甘氨酸酯)、多元醇(例如聚乙二醇或乙二醇)的酯或碳酸酯，或聚醚的酯或碳酸酯。例如，一些化合物具有式III表示的结构：
Figure BPA00001415113600152
或具有由式IV表示的结构：
式I或II的R5、R6、R7和R8可以各自独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、酰基、羧基、取代的羧基或-SO2R10，其中R10是H、烷基、氨基或卤烷基。在一些实施方案中，-SO2R10是-SO2CH3、-SO2NH2或-SO2CF3。在其他实例中，R5和R7不是H，而是特别是卤素或卤烷基。在一个具体的实施方案中，R5和R7各自是氟，并且任选地R6和R8各自是H。在另一个具体实施方案中，R6不是H(例如，R6是卤素(特别是氯或氟)、卤烷基、氰基等)并且R5、R7和R8各自是H。在另一个具体实施方案中，R6是卤素。在另一个具体实施方案中，R7是甲氧基。在另一个具体实施方案中，R6是氟并且R7是甲氧基。
在式I的具体实施方案中，R1是H或低级烷基；R2是甲基；R3是支链、直链或环状的烷基或者支链或直链的烯基；R5和R7各自是氟；并且R6和R8各自是H。
在式I的另一个具体实施方案中，R1是H；R2是H或甲基(优选甲基)；R3是环烷基、杂环烷基、杂芳基、炔基或二芳基醚；R6是卤素；R7是H或甲氧基；并且R5和R8各自是H。更具体地，所述R3基团具有上述式V-X的任一个中的结构。甚至更具体地，R3是吡咯烷基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基、芳基取代的乙炔基或二苯基醚。
在式II的具体实施方案中，R1是H或低级烷基；R2是甲基；R3是支链、直链或环状的烷基或者支链或直链的烯基；R4是羰氧基或碳酰二氧基；并且R7不是甲氧基。
本文还公开的是式XI的化合物或式XI的药学上可接受的盐，
Figure BPA00001415113600171
其中：
R1是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2是H、羧基、取代的羧基、烷基、卤烷基或杂芳基；
R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、酰基、羧基、取代的羧基或-SO2R10，其中R10是H、烷基、氨基或卤烷基；并且
R3是任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的炔基或任选地取代的二芳基醚。
在一些实施方案中，式XI的R3基团具有上述式V-X的任一个中的结构。
在式XI的另一个具体实施方案中，R1是H；R2是H或甲基(优选甲基)；R6是卤素；R7是H或甲氧基；并且R5和R8各自是H。在具体实施方案中，R3是吡咯烷基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基、芳基取代的乙炔基或二苯基醚。
在一些实施方案中，上文公开的式I-XI包括它们的氧代-喹诺酮-N-氧化物类似物。
用于制备4(1H)-喹诺酮及它们的前药的一般方法
所述方法利用了Conrad-Limpach反应(参见图1)，所述反应由以下步骤组成：将取代的(2位)乙酰乙酸酯与苯胺缩合，得到2-取代的3-苯基氨基巴豆酸酯(或者制备成Schiff碱的形式)，随后在高沸点溶剂(例如，Dowtherm A，(atm.p)在≈250℃，是73.5％的二苯基醚和26.5％联苯的混合物)中闭环形成需要的喹诺酮。该方法可以可靠地合成这样的喹诺酮，即其在苯环上的取代模式是可变的并且3位的取代基基团的长度和性质是可变的。一旦核心4(1H)-喹诺酮被合成并纯化，就可进行进一步的修饰以增强活性和无理化学特性，而这又增强了药物递送。
更具体地，取代的喹诺酮的Conrad-Limpach合成(示于图1中)需要将中位-(＝2-)取代的乙酰乙酸酯与苯胺缩合，之后将中间体3-苯胺基巴豆酸酯在≈250℃下缩合[Walter Salzer，Helmut Timmler，HansAndersag，Uber einen neuen，gegen Vogelmalaria wirksamenVerbindungstypus，Chem.Ber.81，12(1948)]。最通常地，该缩合是在所述温度下沸腾的稳定溶剂中进行。可用于该目的的有，例如2-氯-萘、73.5％-二苯基醚和26.5％联苯的混合物(Dowtherm A)或在该温度下沸腾的烃。全文均使用Dowtherm A。可用于热敏取代基的另一种方法由以下步骤组成：通过加热使三氯氧化磷(phosphoroxy trichloride)与所述中间体3-苯胺基巴豆酸酯环化，从而生成4-氯喹啉，所述4-氯喹啉可被水解为相应的4-喹诺酮[Gerhard Buchmann，Wolfgang Grimm，J.prakt.Chemie，17，135(1962)]。
所述化合物的一些实例可通过图6所示的Suzuki偶联反应制备。Miyaura et al.，Tetrahedron letters 1979 Vol.20 Issue 36，pp 3437-3440。Suzuki法的潜在优点是(1)由更具反应活性的碘化物得到更高产率，(2)简化了纯化，乙酸乙酯/己烷色谱法，(3)喹诺酮在脱保护反应过程中在溶液中结晶出。
根据另一个实施方案，所述化合物的一些实例可通过如图7所示的Sonogashira反应顺序而制备(Sonogashira et al.，Tetrahedron letters 16(50)：4467-4470)。图8示出了在2位引入了一个异丙基基团的另一种合成方案。
组合物和方法
本文公开的化合物和药物组合物可用于抑制或预防寄生虫病。例如，人或动物的寄生虫病包括由例如弓形体属(Toxoplasma sp.)、艾美虫属(Eimeria sp)、牛巴贝虫(Babesia bovis)、泰累尔梨浆虫属(Theileria sp.)引起的疟疾、弓形体病、阿米巴病、贾第虫病、利什曼病、锥虫病和球虫病，还包括由例如蛔虫、血吸虫和丝虫等蠕虫引起的感染。所述化合物和组合物还可有效抑制真菌病原体，包括卡氏肺囊虫(Pneumocystiscarinii)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)等。
在具体的实施方案中，所述寄生虫病可由引起疟疾的寄生虫引起。包括在该类中的寄生虫的具体种类包括能够引起人或动物感染的所有种类。示例性的种类包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、诺尔斯氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)和三日疟原虫(Plasmodium malariae)。本文公开的化合物和组合物特别可用于抑制由具有氯喹、奎宁、甲氟喹、乙胺嘧啶、氨苯砜和/或阿托伐醌抗性的生物引起的抗药性疟疾，如抗氯喹疟疾或多重耐药疟疾。
弓形体病是由被称作鼠弓形体的顶复门孢子虫寄生物引起的。它是人和动物中一种常见的组织寄生虫。大部分感染看起来是无症状的(90％)，但是弓形体病对免疫力减弱的个体(例如，器官移植接受者、癌症患者和AIDS患者以及受感染母亲的胎儿)具有严重的健康危险。本文公开的化合物可单独用于治疗弓形体病，或者它们可与“抗叶酸素”(例如磺胺类药物、乙胺嘧啶、甲氧苄啶(trimethoprim)、双胍和/或阿托伐醌)共同给药。
在其他实施方案中，本文公开的化合物可与另一种药物活性化合物共同给药。例如，所述化合物可与以下物质共同给药：奎宁、氯喹、阿托伐醌、氯胍、伯氨喹、阿莫地喹、甲氟喹、哌喹、青蒿素、亚甲蓝、乙胺嘧啶、磺胺多辛、蒿甲醚-本芴醇(Coartem
Figure BPA00001415113600191
)、氨苯砜-氯丙胍(LAPDAP
Figure BPA00001415113600192
)、青蒿琥酯、奎尼丁、氯吡多、吡啶/吡啶酚类似物、4(1H)-喹诺酮类似物、二氢青蒿素、阿托伐醌和氯胍的混合物、内过氧化物、WO 2008/064011(以引用的方式全文纳入本文)中公开的吖啶酮、2008年11月18日提交的题为“Compounds for Treating Parasitic Disease”的美国临时专利申请(以引用的方式全文纳入本文)中公开的pharmachin，或者这些物质的任意结合物。
本文公开的化合物可被包含在药物组合物(包括治疗性和预防性制剂)中，所述化合物一般与一种或多种药学上可接受的赋形剂(vehicle)或载体以及任选地其他治疗性成分(例如，抗生素、抗炎药或用于减少瘙痒的药物如抗组胺药)结合在一起。本文公开的组合物可有利地与上文所述的其他抗疟剂结合和/或组合使用。
这类药物组合物可通过多种粘膜给药方式给予受试者，包括经口腔、直肠、鼻内、肺内或皮肤递送，或者通过局部递送至其他表面。任选地，所述组合物可通过非粘膜途径给药，包括通过肌内、皮下、静脉内、动脉内、关节内、腹膜内、鞘内、脑室内或肠胃外途径。在其他替代性实施方案中，所述化合物可通过直接接触源自于受试者的细胞、组织或器官进行离体给药。
为配制所述药物组合物，可将所述化合物与多种药学上可接受的添加剂以及用于分散该化合物的基质或赋形剂结合。需要的添加剂包括但不限于，pH调节剂，如精氨酸、氢氧化钠、甘氨酸、盐酸、柠檬酸等。此外，局部麻醉药(例如，苄醇)、等张剂(例如，氯化钠、甘露醇、山梨糖醇)、吸收抑制剂(例如，吐温80或Miglyol 812)、增溶剂(例如环糊精及其衍生物)、稳定剂(例如，血清白蛋白)和还原剂(例如谷胱甘肽)可被纳入。在本领域熟知的许多其他合适的佐剂中，诸如氢氧化铝(例如Amphogel，Wyeth Laboratories，Madison，NJ)、弗氏佐剂、MPLTM(3-O-去酰基化单磷酰脂质A；Corixa，Hamilton，IN)和IL-12(Genetics Institute，Cambridge，MA)的佐剂可被纳入所述组合物中。当所述组合物是液体时，制剂的张力(如参考作为单位的0.9％(w/v)生理盐溶液测得的张力)一般被调节至在给药位点不会引起重大的不可逆的组织损伤的值。所述溶液的张力一般被调节至约0.3至约3.0，例如约0.5至约2.0，或者约0.8至约1.7的值。
所述化合物可被分散在基质或赋形剂中，所述基质或赋形剂可包括能够分散所述化合物的亲水化合物以及任意需要的添加剂。所述基质可选自很多合适的化合物，包括但不限于多聚羧酸或其盐、羧酸酐(例如，马来酸酐)与其他单体(例如，(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸等)的共聚物，亲水性乙烯基聚合物(如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮)，纤维素衍生物(如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等)以及天然聚合物(如壳聚糖、胶原、藻酸钠、明胶、透明质酸、及它们的无毒金属盐)。通常选择生物可降解聚合物选作基质或赋形剂，所述生物可降解聚合物例如，聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、多聚羟基丁酸、聚(羟基丁酸-乙醇酸)共聚物，及它们的混合物。替代地或者另外地，合成脂肪酸酯(如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等)可被用作赋形剂。亲水性聚合物和其他赋形剂可单独使用或结合使用，并且通过部分结晶、离子键合、交联等可赋予所述赋形剂增强的结构完整性。所述载体可以多种形式提供，包括用于直接施用于粘膜表面的液体或粘性溶液、凝胶、糊剂、粉剂、微球和薄膜。
可用多种方法将所述化合物与所述基质或赋形剂结合，该化合物的释放可通过扩散、赋形剂的崩解或相关的水通道的形成进行。在一些情况下，所述化合物被分散在由例如2-氰基丙烯酸异丁酯的合适聚合物制备的微胶囊(微球)或纳米胶囊(纳米球)中(参见，例如Michael et al.，J.Pharmacy Pharmacol.43：1-5，1991)，并且分散在生物相容性分散基质中，在较长的时间内产生持续递送和生物活性。
或者本发明的组合物可包含接近生理条件所需的药学上可接受的赋形剂物质，例如pH调节和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、山梨聚糖单月桂酸酯和三乙醇胺油酸酯。对于固体组合物，可使用常规的无毒的药学上可接受的赋形剂，包括例如，药品级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
用于给予所述化合物的药物组合物还可以被制备为溶液、微乳液或其他适于高浓度活性成分的有序结构。所述赋形剂可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)，及它们的合适混合物。溶液的适当流动性可例如通过使用诸如卵磷脂的包覆层、对于可分散制剂情况通过保持需要的颗粒尺寸以及通过使用表面活性剂而保持。在很多情况下，所述组合物中会需要包括等张剂，例如糖、多元醇(如甘露醇和山梨糖醇)或者氯化钠。所述化合物的延时吸收可通过将延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸盐和明胶)纳入所述组合物中来实现。
在一些实施方案中，所述化合物可以延时释放制剂(time releaseformulation)的形式来给药，例如以包含缓释聚合物的组合物的形式。这些组合物可用对抗快速释放的赋形剂来制备，所述赋形剂例如控释赋形剂如聚合物、微胶囊化的递送系统或生物粘附性凝胶。本发明的各种组合物的延时递送可通过将延迟吸收的药剂纳入所述组合物中来实现，所述药剂例如单硬脂酸铝水凝胶和明胶。当需要控释制剂时，适用于本发明的控释粘合剂包括任何生物相容性控释物质，所述物质对所述活性药剂呈惰性并且能够掺合所述化合物和/或其他生物活性剂。本领域已知多种这类物质。可用的控释粘合剂是在其被递送后(例如，在粘膜表面，或在存在体液的情况下)在生理条件下缓慢代谢的物质。适宜的粘合剂包括但不限于本领域熟知的用于持续释放制剂的生物相容性聚合物和共聚物。这样的生物相容性化合物是无毒的并且对周围组织呈惰性，并且不引起显著的有害副作用，如鼻刺激、免疫应答、炎症等。它们代谢成同样具有生物相容性并且易从体内排出的代谢产物。
可用于本发明的示例性聚合物质包括但不限于，由具有可水解酯键的共聚和均聚的聚酯得到的聚合物基质。本领域已知它们中的许多可生物降解并生成无毒性或低毒性的降解产物。示例性聚合物包括聚乙醇酸和聚乳酸、聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)、聚(D-乳酸-共-乙醇酸)和聚(L-乳酸-共-乙醇酸)。其他可用的生物可降解或生物可蚀解的聚合物包括但不限于，聚合物如聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-CO-乳酸)、聚(ε-己内酯-CO-乙醇酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)，水凝胶(如聚(甲基丙烯酸羟基乙基酯))、聚酰胺、聚(氨基酸)(例如，L-亮氨酸、谷氨酸和L-天冬氨酸等)、聚(酯脲)、聚(2-羟基乙基DL-天冬酰胺)、聚缩醛聚合物、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚马来酰胺、多糖，及它们的共聚物。制备所述制剂的很多方法是本领域技术人员熟知的(参见，例如Sustainedand Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson，ed.，MarcelDekker，Inc.，New York，1978)。其他有用的制剂包括控释微胶囊(美国专利No.4,652,441和4,917,893)、用于制备微胶囊和其他制剂的乳酸-乙醇酸共聚物(美国专利No.4,677,191和4,728,721)以及用于水溶性肽的持续释放组合物(美国专利No.4,675,189)。
本公开内容的药物组合物通常是无菌的并且在制造、储存和使用条件下是稳定的。根据需要，可通过将所述化合物以需要的量与本文列举的成分的一种或组合掺入合适溶剂中，之后过滤除菌来制备无菌溶液。一般通过将所述化合物和/或其他生物活性剂掺入无菌赋形剂中来制备分散剂，所述无菌赋形剂含有碱性分散介质及本文列举哪些成分中的所需其他成分。对于无菌粉末，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，其产生所述化合物与其先前经无菌过滤的溶液中其他所需要的任意成分的粉末。可通过多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现对微生物作用的防止。
根据本发明的多种治疗方法，可以符合常规方法的方式将所述化合物递送至受试者，所述常规方法与对所要治疗或预防的病症的处理相关。根据本文的公开内容，将预防或治疗有效量的所述化合物和/或其他生物活性剂给予需要所述治疗的受试者，给药在足以防止、抑制和/或改善选定疾病或病症或者其一种或多种症状的条件下进行一段时间。
意欲用本公开内容所述的组合物和方法治疗的一般受试者包括人、非人灵长类和其他动物。为了鉴别用于以本发明的方法预防或治疗的受试者，采用公认的筛选方法来确定与寄生虫感染相关的危险因素以确定受试者中现有疾病或病症的状况。这些筛选方法包括，例如，对疑似患有疟疾的个体制备血涂片。然后将所述血涂片固定在甲醇中并用姬姆萨染料(Giemsa)染色，并且用显微镜观察是否存在疟原虫感染的红细胞。这些及其他常规方法可使临床医生选出需要使用本公开内容的方法和药物组合物治疗的患者。
本公开内容的化合物的给药可以用于预防性或治疗性目的。当预防性地给药时，在任何症状出现之前提供所述化合物。所述化合物的预防性给药起到防止或改善任何后续疾病进程的作用。当治疗性地给药时，在疾病或感染症状发作时(或发作后不久)提供所述化合物。
为预防性和治疗性目的，可通过口服途径或以单次推注递送，通过长时间连续递送(例如，连续经皮、粘膜或静脉内送递)或者以重复给药方案(例如，通过每小时、每天或每周重复给药方案)给予受试者所述化合物。在长时间预防或治疗方案中，所述化合物的治疗有效剂量可以重复剂量的形式提供，所述方案可产生临床上显著的结果以减轻与本文前述的目标疾病或病症有关的一种或多种症状或可检测的病症。本文中有效剂量的确定一般基于动物模型研究，之后进行人的临床试验，并且通过显著减少受试者中目标疾病症状或病症的出现和严重程度的给药方案指导。这方面合适的模型包括，例如小鼠、大鼠、鸟类、猪、猫、非人灵长类和本领域已知的其他公认动物模型受试者。或者，可使用体外模型(例如，监控各种药物对寄生物生长速率的作用的全细胞测定)来确定有效剂量。使用这样的模型时，仅需要普通的计算和调整来确定适宜的浓度和剂量以给予所述化合物的治疗有效量(例如，有效激发需要的免疫应答或减轻目标疾病的一种或多种症状的量)。在其他实施方案中，如本文所述，所述化合物的有效量或有效剂量可出于治疗或诊断目的而仅抑制或增强与疾病或病症相关的一种或多种选定生物活性。
所述化合物的实际剂量将根据各种因素变化，所述因素例如受试者的疾病迹象和具体状态(例如受试者的年龄、体型、健康情况、症状的程度、敏感因素等)、给药时间和途径、同时给予的其他药物或治疗，以及用于在受试者体内引发所需要的活性或生物学响应的化合物的具体药理学(pharmacology)。可调整剂量方案以提供最佳预防或治疗响应。治疗有效量还可以是其中所述化合物和/或其他生物活性剂的任何毒性或有害副作用在临床方面均弱于治疗有益作用的量。本发明所述方法和制剂中的化合物和/或其他生物活性剂的治疗有效量的非限制性范围是约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重，如约0.05mg/kg至约5mg/kg体重，或者约0.2mg/kg至约2mg/kg体重。
主治临床医生可以改变剂量来维持靶位点处(例如，肺或体循环)的所需浓度。可基于送递方式——例如经表皮、直肠、口腔、肺或鼻内递送还是经静脉内或皮下递送——来选择较高或较低的浓度。还可以基于所给药的制剂的释放速率来调整剂量，例如，所述制剂是肺内喷雾还是粉末、经口持续释放还是注射的颗粒或经皮递送制剂等。
本发明还包括含有本文描述的药物组合物、活性成分和/或用于给予所述药物组合物和活性成分以用于防止和治疗哺乳动物受试者中的疾病或其他病症的工具的试剂盒、成套用品(packages)和多个容器单位。还提供诊断用试剂盒。在一个实施方案中，这些试剂盒包括含有一种或多种本文描述的缀合物的容器或制剂。在一个实施例中，该组分被配制为用于递送给受试者的药物制剂。所述缀合物任选地被包含在大型配药容器中或者单位或多单位剂型中。可提供任选的配药工具，例如肺或鼻内喷雾施用器(applicator)。包装材料任选地包括标签或说明书，指明所包装在内的药剂的治疗用途和/或使用方式。
实施例
图2描绘了通过Conrad-Limpach法制备ELQ-121的反应顺序。
2-甲基-3-(正庚基)-5.7-二氟喹诺酮(ELQ-121)的合成：
将2-正庚基乙酰乙酸乙酯(10.0g，43.9mmol)、3.5-二氟苯胺(5.67g，43.9mmol)、200ml苯和0.20g对甲苯磺酸一水合物在装有水分离器的烧瓶中加热20小时；加入更多酸(0.30g)并继续脱水另外3天。除去溶剂(旋转蒸发器)，将残渣迅速滴入15ml沸腾的Dowtherm A中，保持在沸腾温度下5分钟然后使其冷却。所述产物在冷却时结晶出来。1个半小时后将该团块打碎并转移至吸入漏斗；用总共约50ml己烷将可溶组分洗出。在约100ml的二甲基甲酰胺中重结晶得到6.43g亮片状(shinyflake)的纯净产物(50.0％)。M.p.294-296℃。
1H-n.m.r.谱(400MHz，(CD3)2SO，Si(CH3)4＝0)：δCH3(pos.2)＝2.33ppm，s，3H；C7-链：δCH2(pos.3)＝2.41，dist.t，2H；δ(CH2)5(中间)＝1.2-1.4，不清楚的特征，10H；δCH3＝0.87，t，J＝6.8Hz，3H.δ6＝6.95，d-d-d，J56＝12，J67≈10，J68≈2.5；δ8≈7.0，d-d-d，J58＝1.35(在19F-谱中分辨不出)，J68＝2.5，J78＝10.0，H(6)+H(8)＝2H；δNH＝11.4，s(br.)，0.85H。
19F-n.m.r.谱(400MHz，(CD3)2SO，CCl3F＝0)：δ5＝-108,6，t，J＝12.7Hz，1F；δ7＝-106,3，quartett，J＝10.6Hz，1F。
质谱：M+＝293，18％；(M-C6H13)+＝208，100％。
通过水解4-氯-2-甲基-3-(正庚基)-5，7-二氟喹啉得到2-甲基-3-(正庚基)-5，7-二氟喹诺酮(ELQ-121)：
当将从上述过程得到的苯胺基巴豆酸与过量POCl3一起加热约2小时时，得到4-氯-2-甲基-3-(正庚烷)-5，7-二氟喹啉。将其(2.25g)与15ml浓盐酸和30ml水在回流温度下加热3天，冷去后将产物滤出，之后用少量乙醇洗涤，然后再用醚和乙醇洗涤，得到1.45g(69％)的2-甲基-3-(正庚基)-5，7-二氟喹诺酮(Elq-121)。
无需如以下实施例所述纯化该2-取代的乙酰乙酸酯。仅存在微量的乙酰乙酸乙酯，因为这将形成3位未取代的喹诺酮：
2-甲基-3-十一烷基-5.7-二氟喹诺酮(ELQ-148)：
通过使碘十一烷(26.6g)与等量的乙酰乙酸乙酯的钠衍生物在乙醇中反应(5小时，回流温度)来由碘十一烷制备2-(正十一烷基)-乙酰乙酸乙酯。冷却后，在旋转蒸发器上除去所述溶剂，向所得残渣中加入300ml己烷，现在可将盐沉淀物容易地滤出。所得产物足够纯(g.c-m.s.)，从而免除了进一步处理。将它(6.80g)与3.5-二氟苯胺(3.1g)和0.30g对甲苯磺酸一水合物在100ml苯中反应(水分离器，3天)生成苯胺基巴豆酸酯，起始物质剩余极少。除去所述溶剂后，将所得粗产物迅速加至30ml沸腾的Dowtherm A中，并且保持在沸腾温度下约10分钟。所述产物在冷却时结晶出来，并且通过过滤和用己烷(50ml)洗涤加以分离。
在从二甲基甲酰胺(150ml)中重结晶后，得到4.22g(50％)的软晶体团块。M.p.＝277-278℃。
1H-n.m.r.谱(400MHz，(CD3)2SO，Si(CH3)4＝0)：δCH3(pos.2)＝2.32ppm，s，3H；C11-链：δCH2(pos.3)＝2.40，dist.t，2H；δ(CH2)9(中间)＝1.2-1.4，不清楚的特征，18H；δCH3＝0.84，t，J＝6.8Hz，3H.δ6＝6.93，d-d-d，J56≈12，J67≈10，J68≈2.5；δ8≈6.98，分辨不出，H(6)+H(8)＝2H；δNH＝11.4，s(br.)，0.9H。
19F-n.m.r.谱(400MHz，(CD3)2SO，CCl3F＝0)：δ5＝-108,6，t，J＝11.65Hz，1F；δ7＝-106,3，quartett，J＝10.25Hz，1F。
质谱：M+＝349，8％；(M-C6H13)+＝208，100％。
合成由ELQ-121的混合碳酸酯衍生物ELQ-125(参见图3)：
在轻轻盖住的小瓶中，将0.51g溶于10ml无水四氢呋喃中的5，7-F2-2-CH3-3-n-C7H15喹诺酮(ELQ-121)与75mg 60％NaH(在石蜡中，略微过量)搅拌约半小时；得到浅黄色的几乎澄清的溶液。向该溶液边搅拌边加入0.54g的CH3(OCH2CH2)4OCOCl(略微过量)。1天后加入另外3滴酰基氯并继续再搅拌1天。将所述溶液过滤以除去白色沉淀物，蒸发干燥并在短柱((Kieselgel，7cm i.d.×5cm，CH2Cl2)上层析。将溶于二氯甲烷的所述样本加至所述柱上，用50ml的CH2Cl2洗涤，之后用乙酸乙酯和己烷(异构体混合物)的1∶1混合物洗脱。洗脱之后进行薄层色谱。较晚的级分含有副产物。干燥含有本发明的Elq-125的级分，得到0.46g极浅黄色的油(理论值的50％)。
1H-n.m.r.谱(400MHz，CDCl3，Si(CH3)4＝0)：δCH3(pos.2)＝2.74ppm，s，3H；C7-链：δCH2(pos.3)＝2.72，dist.t，与δCH3(pos.2)重叠，together 5H；δCH2(中 间)＝1.2-1.6，不清楚的特征，10H；δCH3＝0.88，t，J＝6.88Hz，3H；碳酸酯的聚醚链：δ＝3.55-3.72，2m，12H；δ＝2，82，m，2H；δ＝4.46，m，2H；δCH3＝3.36，s，3H.δ6＝6.97，d-d-d；J56＝8.9，J67＝9.6，J68＝2.5，1H；δ8＝7.48，d-d-d，J58＝1.3(在19F-谱中分辨不出)，J68＝2.5，J78＝9.6，1H。
19F-n.m.r.谱(400MHz，CDCl3，Si(CH3)4＝0)：δ5＝-108.6，quartett，J平均＝8.9，1F；δ7＝-114.2，d-d或t，J≈9.7Hz，1F。
质谱：M+＝527，＜1％；CH3OCH2CH2 +＝59，100％。
N，2-二甲基-3-异戊基-5.7-二氟喹诺酮(ELQ-151)：
在25ml Carius管中，在120℃下将0.50g的2-甲基-3-异戊基-5.7-二氟喹诺酮(ELQ-138)、5ml的干燥对二噁烷和150mg的NaH(60％，在石蜡中(onin paraffin))加热5小时。冷却后，将该反应混合物倒入100ml水中并且用乙酸乙酯提取3次，每次用50ml乙酸乙酯。将合并的提取物干燥并用1∶1的乙酸乙酯-己烷(异构体混合物)在KieselgelMerck(内径5cm，高4cm)短柱上洗脱，弃去初馏出物(forerun)。在蒸发后留下0.21g的白色结晶物残渣。M.p.＝154-155℃。
1H-n.m.r.谱(400MHz，(CD3)2SO，Si(CH3)4＝0)：δCH3(pos.2)＝2.45ppm，s，3H；C异戊基-链：δCH2(pos.3)＝2.53，dist.t，2H；δCH2(中间)＝1.21，symm.M.，2H；δCH＝0.1.58，septett，J＝6.6Hz，1H，δCH3＝0.93，d，J＝6.6，6H.δ6＝7.07，d-d-d，J56＝12，J67＝9.6，J68≈2.4，1H；δ8＝7.42，d-d-d，J58＝1.7(在19F-谱中分辨不出)，J68＝2.4，J78＝12.1，1H.δNCH3＝3.68.s，3H。
19F-n.m.r.谱(400MHz，(CD3)2SO，CCl3F＝0)：δ5＝-107.8，t，J＝11.9Hz；δ7＝-105.7，d-t，J＝12.0，J＝9.5Hz。
质谱：M+＝279，9％，(M-CH2CH(CH3)2+H)+＝223，100％。
寄生物
恶性疟原虫株D6和Dd2是从MR4(ATCC，Manassas，VA，USA)得到。D6对氯喹敏感但对甲氟喹略有抗性，而Dd2对多种喹啉和抗叶酸素抗疟剂有抗性。Tm90.C2B是对阿托伐醌、氯喹、甲氟喹和奎宁有抗性。
寄生物培养和药物敏感性
如Trager，W.，and J.B.Jensen.1976.Human malaria parasites incontinuous culture.Science 193：673-5中所述，在环境室中通过标准方法在低氧气氛(5％O2，5％CO2，90％N2)下在人红细胞中培养3种不同的恶性疟原虫实验室株。培养基是添加了25mM HEPES缓冲液、25mg/L硫酸庆大霉素、45mg/L次黄嘌呤、10mM葡萄糖、2mM谷氨酰胺和0.5％Albumax II的RPMI-1640(完全培养基)。将所述寄生物在37℃下培养在以2％血细胞比容悬浮在完全培养基中的新鲜人红细胞中。每3至4天通过将感染的红细胞转移至含有完全培养基和未感染红细胞的烧瓶中来传代(subpassage)。
通过先前在2004年由Smilkstein，M.，N.Sriwilaijaroen，J.X.Kelly，P.Wilairat，和M.Riscoe在Simple and inexpensive fluorescence-basedtechnique for high-throughput antimalarial drug screening.AntimicrobAgents Chemother 48：1803-6 with minor modifications(Winter，R.W.，J.X.Kelly，M.J.Smilkstein，R.Dodean，G.C.Bagby，R.K.Rathbun，J.I.Levin，D.Hinrichs，and M.K.Riscoe.2006.Evaluation and leadoptimization of anti-malarial acridones.Exp Parasitol 114：47-56)中描述的基于SYBR Green I荧光的方法(“MSF测定”)来评估所述化合物的体外抗疟活性。在96孔板(Costar，Corning)中进行建立试验(重复三次)，在板上将各药物稀释两倍，总体积为100微升，并且红细胞终浓度为2％(v/v)。通过以10mM溶于乙醇或二甲基亚砜(若合适)制备每种药物的储液。每个稀释系列以1μM的浓度开始，对于其中IC50值低于10nM的那些化合物以更低初始浓度开始重复进行实验。在可编程Precision2000自动工作站(BioTek，Winooski，VT)的帮助下进行自动吸量和稀释。通过将正常未感染的红细胞加入到非同步寄生物感染的红细胞(PRBC)的原种培养物中来获得0.2％的初期寄生物血症。在37℃下和5％CO2、5％O2和90％N2的气氛中孵育所述板72小时。该时期之后，加入所述SYBR Green I染料-去污剂混合物(100μl)，并在室温下和黑暗中孵育所述板1小时，然后将其放在96孔荧光板读数器(Spectramax Gemini-EM，Molecular Diagnostics)中以分别用集中于497和520nm的激发波长带和发射波长带来分析。将所述荧光读数对药物浓度的对数作图并且用非线性回归分析(GraphPad Prism软件)的曲线拟合得到了这样的药物浓度(IC50)，即其相对于无药物对照孔中最大读数产生50％的可观察到的下降。
被约氏疟原虫明显感染的鼠疟疾模型中的体内效能
使用改进的Thompson程序(Arba Ager，1984)来评估所述酯——ELQ-125对抗血液期的活性。用1-5百万来自供体动物的约氏疟原虫寄生的红细胞通过静脉内途径感染啮齿目疟疾模型，vol.68/I.Springer-Verlag，Berlin.小鼠(雌性，CF1)。一旦寄生物血症升至3至5％之间(通过在显微镜下检查吉姆萨染色的血涂片来确定)就开始药物给药。将测试化合物——ELQ-125溶于NeoBee
Figure BPA00001415113600291
M-5(Stephan Company，Northfield，Illinois，USA)中并且不经稀释而使用。通过管饲法(gavage)每天一次给药所述药物，共3天。在第4天制备血膜并在显微镜下确定寄生物血症的程度。ED50和ED90值(mg/kg/天)是由相对无药物对照组将寄生物载量分别减少50％和90％所需要的剂量得到。所涉及的方法以及关于护理和圈养本研究使用的动物的全部事宜都经Portland VA MedicalCenter Institutional Animal Care and Use Committee批准(批准号#0807)。
设计并合成了含有可在给药后通过代谢释放的水溶性前基团的前药。合成了ELQ-121的前药酯，发现该前药制剂(ELQ-125)表现出改善的水溶解性，与NeoBee M-5(一种药物递送载体)的可混溶性以及极大增强的体内效能。在对抗小鼠中明显约氏疟原虫感染(在3天(每天一次)的疗程开始时寄生物血症(5只小鼠/组)为约3-5％)的药物效能测试中，100mg/kg/天和50mg/kg/天的剂量可将寄生物从血流中完全清除而没有基于重量减轻、理毛行为和运动的明显毒性。在每种情况下，将ELQ-125——一种透明无色的浆液——与NeoBee M-5(体积＝100μl)一起经口给药。在25mg/kg/天的剂量下，相对于对照组，＞99％的寄生物血症被抑制(在最后一次给药后的那一天评估)，并且该组的动物直到10天后被无痛致死之前仍保持无寄生物。后续研究——其中在100μlNeoBee M5中给药所述药物——在相同的鼠系统中确定了ELQ-125的ED90(22mg/kg/天)和ED50(11mg/kg/天)值。
不囿于任何理论，认为这些结果具有很大的重要意义。所述聚乙二醇(PEG)前基团——一种“第一类”构建物——被证明经口给药时高度有效。连同纳入药效团的其他增强物一起考虑，至少两个主要障碍(增强的溶解性和代谢稳定性)已被克服，所述障碍一直阻碍endochin的治疗进展超过60年。此外，通过将增强水溶性而不损害抗寄生活性或代谢稳定性的化学特征引入4(1H)-喹诺酮核心，可设计没有所述前基团并且灵验的且有疗效的喹诺酮。
喹诺酮对抗一组恶性疟原虫寄生物的体外活性和药物抵抗模式
针对体外对抗恶性疟原虫的氯喹(CQ)敏感性株(D6)、多重耐药株(Dd2)和氯喹/奎宁/阿托伐醌(ATV)-抗性株(Tm90.C2B)的杀疟原虫活性对化合物进行筛选。所述化合物的结构和结果在表1(图4)中提供。可以观察到endochin(ELQ-100)表现出强效活性，IC50值为≈3-4nM(对D6和Dd2)，以及11.4nM(对所述ATV-抗性Tm90.C2B临床分离物，即适中水平的ATV交叉抗性)。对结构-活性关系的研究揭示，通过化学修饰可极大地影响所述endochin分子的效力。可得到以下对结构-活性关系(SAR)的观察结果：
1.可以观察到3位侧链的长度影响杀疟原虫作用。发明人的数据显示7个碳的链长度(endochin)好于C6＞C5＞C4，值为≈3nM(ELQ-100)至≈30nM(C4，ELQ-115)。具有三氟十一烷基侧链的ELQ-103对于所有3个测试株均表现出在低纳摩尔范围内的IC50值。
2.用羟基替代7-OCH3基团(ELQ-117)极大地减小了杀疟原虫活性而用Cl(ELQ-109)或F(ELQ-120)替代7-OCH3基团仅导致体外效力的轻度下降。在7位带有其他负电取代基(例如，CN、CF3、OCF3和NO2)的衍生物被证实较差，并且所有这些分子均表现出对Tm90.C2B株的适中至显著的交叉抗性。值得注意的是7-H类似物(ELQ-127)的体外活性相对于endochin的体外活性减少约5倍，但是它仍然对所有3个寄生物株保持同等活性。
3.在某一实施方案中，2-CH3基团可能是重要的，因为用羟基替代它伴随着功效的显著下降，例如，比较ELQ-100与ELQ-106对D6株的IC50值分别为3.8nM和＞2500nM。
4.将氯原子从7位(例如，ELQ-109)移至6位(例如，ELQ-130)导致抗疟反应的轻度下降(对D6株的IC50值分别为5.8nM和22.2nM)，但是仅就ELQ-130观察到对抗具有阿托伐醌抗性的Tm90.C2B临床分离物的同样的敏感性。对在6位有氟原子的同类物(ELQ-131)观察到了类似的结果。连同来自7-H衍生物——ELQ-127——的结果一起考虑，这些观察结果结合起来说明，出现在该临床分离物的细胞色素b基因中的突变(这与高水平的阿托伐醌抗性有关)向占据喹诺酮环系统7位的大取代基引入了位阻。
5.在苯环上安置2个卤素具有混合效应。5，7-二氯endochin类似物(ELQ-124)表现出弱的体外活性，而对应的5，7-二氟构建物(ELQ-121)被证明是所测试系列中效力最大的化合物之一，对D6和Dd2的IC50值为≈0.05nM，对Tm90.C2B的IC50值高约300倍。相比之下，6，8-二氟位置的异构体效力很差，对所有3种株的IC50值范围为≈110nM至134nM，即效力降低了约2,000倍。
6.尤其是揭示了，ELQ-134和ELQ-119——效力最强的喹诺酮构建物的结构类似物——的测试结果。ELQ-134是ELQ-121的N-甲基衍生物并且它显示出极大降低的效力(约降低了300倍)；将评估它的代谢稳定性。ELQ-119在4位含有一个氯原子，基于体外测试，它比所述母体药物效力低超过1000倍。
抗鼠弓形体的IC50和TD50值的确定-使用2F株。最近Jones-Brando等人(Jones-Brando，L.，D’angelo，J.，Posner，GH，and Yolken，R.，2006，Invitro inhibition of Toxoplasma gondii by four new derivatives ofartemisinin，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50：4206-8)描述了组成性地表达胞质β-半乳糖苷酶的鼠弓形体2F株的速殖体的该方法。在0至320μM的浓度下检测本文公开的化合物；初始测试范围为10nM至320μM，如果需要的话，在足以包括所述IC50的更低浓度范围内进行后续测试。简言之，如果合适，将每种药物溶解在乙醇或DMSO中，浓度为10mM，并且用完全达尔伯克氏改性的伊格尔培养基(DMEM)稀释至1000μM。将测试药物和对照药物加至在96孔板的DMEM中生长过夜的人包皮成纤维(HEF)细胞中，所述DMEM含有10％胎牛血清。第二天将所述培养基用含有1％胎牛血清的DMEM替换。加入药物后，向每个孔加入50个鼠弓形体速殖体，在37℃下在补充了5％CO2的潮湿环境下孵育所述板。96个小时后，加入β-半乳糖苷酶的底物——氯酚红-β-D-吡喃半乳糖苷(galactopyranoside)(CPRG)，将所述板再孵育24小时。这段时期过后，将Triton X-100加入以使所述寄生物失活并在微板读数器中读取孔中的颜色反应。下文将详细分析该数据。对于抗鼠弓形体IC50测定，将所述板在570-650nm下读数。将含有药物、寄生物和CPRG试剂的孔的吸光率(570-650nm)的量与含有鼠弓形体、HEF细胞和GPRG的对照孔中的吸光率的量比较。这些孔中的吸光率的量与β-半乳糖苷酶的活性的量直接成正比，因此与每个孔中活的速殖体的数量相关。因此，吸光率的量的下降表明寄生物生长受抑制。对每个药物浓度，计算百分比抑制，然后通过外推log-线图上的剂量-响应曲线来计算相对于无药物对照值寄生物生长减少50％的中值抑制浓度(IC50)，所述log-线图利用横切所述50％响应点的曲线部分。由每种ELQ对HEF细胞诱导的细胞毒性是通过使用产生TD50(中值细胞毒性剂量)值的CellTiter 96 Aqueous One Reagent(Promega)来确定，所述TD50值的计算方式与IC50的相同。所述药物测试研究的首要目标是确定中值抑制(IC50)和中值细胞毒性(TD50)浓度。对于每种化合物，TD50/IC50的比值是用来产生体外治疗指数(IVTI)的，所述指数是选择性的量度。
所述化合物和结果在表2(图5)中示出。在发明人关于作为抗弓形虫试剂的endochin样喹诺酮(ELQ)的结构活性特性的发现的总结中，发明人观察到与针对恶性疟原虫所观察到的相互关系基本相同的相互关系，不同在于，N-烷基衍生物(例如，ELQ-134)表现出对鼠弓形体的增强的生长抑制活性。
下文用以下编号的段落描述本发明公开的化合物、组合物和方法的一些实施方案：
1.式I的化合物或式II的化合物或者式I或式II的药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2是甲基、卤烷基或杂芳基；
R4是羟基、羰氧基或碳酰二氧基；
R3是脂肪族基团、芳基、芳烷基或烷芳基；并且
R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、酰基、羧基、取代的羧基或-SO2R10，其中R10是H、烷基、氨基或卤烷基；
条件为在式I中，R5和R7不均是H，或者R6不是H或甲氧基；并且式II中，如果R4是碳酰二氧基，则R7不是甲氧基
2.段落1的化合物，其中式I或II的R5和R7各自是卤素或卤烷基。
3.段落1的化合物，其中式I或II的R5和R7各自是F。
4.段落1至3中任一段的化合物，其中R4是羰氧基或碳酰二氧基。
5.段落1至4中任一段的化合物，其中式I或II的R7不是甲氧基。
6.段落1至5中任一段的化合物，其中式I或II的R6是卤素，并且R5和R7各自是H。
7.段落1至6中任一段的化合物，其中式I或II的R2是甲基。
8.段落1至7中任一段的化合物，其中式I或II的R3是支链烷基、直链烷基、环烷基、烷氧基、支链烯基、直链烯基或环烯基。
9.段落8的化合物，其中所述支链或直链烷基或者支链或直链烯基在其末端被一个或多个氟原子取代。
10.段落1至9中任一段的化合物，其中R1是H、烷基或环烷基。
11.段落1至9中任一段的化合物，其中R1是烷基。
12.段落1的化合物，其中在式I中：
R1是H或烷基；
R2是甲基；
R5和R7各自是F；并且
R6和R8各自是H。
13.段落1的化合物，其中在式I中：
R1是H或烷基；
R2是甲基；
R5、R7和R8各自是H；并且
R6是卤素。
14.段落1至13中任一段的化合物，其中式I或II的R8是H。
15.段落1至11或14中任一段的化合物，其中式II的化合物具有由式III表示的结构：
Figure BPA00001415113600341
其中R9是烷基、烯基、烷基氨基、酰氨基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基醚。
16.段落1至11或14中任一段的化合物，其中式II的化合物具有由式IV表示的结构：
Figure BPA00001415113600342
其中R9是烷基、烯基、烷基氨基、酰氨基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基醚。
17.段落1至7或10至16中任一段的化合物，其中R3是环烷基、杂环烷基、脂肪醚、三氟甲氧基-脂肪醚、芳卤烷基、三氟甲氧基-二芳基醚、烷基-杂芳基或烷基-卤化杂芳基。
18.一种组合物，含有药理学活性量的段落1至17中任一段的至少一种化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
19.一种抑制受试者的寄生虫病或传染性疾病的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的段落1至17中任一段的化合物或其药学上可接受的盐。
20.段落19的方法，其中所述寄生虫病是疟疾。
21.段落20的方法，其中所述疟疾是多重耐药疟疾。
22.段落20的方法，其中所述疟疾是氯喹抗性疟疾。
23.段落20的方法，其中所述化合物对疟原虫寄生物的氯喹抗性株和多重耐药株表现出等效能。
24.段落19至23中任一段的方法，其中段落1至17中任一段的化合物与至少一种其他抗疟剂共同给药。
25.一种抑制受试者的寄生虫病的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的段落18的组合物。
26.段落19至25中任一段的方法，其中所述方法包括对所述受试者进行对抗氯喹抗性或多重耐药疟疾的预防性治疗。
27.段落19的方法，其中所述寄生虫病是弓形体病。
鉴于可应用所公开化合物和方法的很多可能实施方案，应认识到，所述示例性实施方案仅是优选的实施例并且不应认为是对本发明范围的限制。

Claims (36)

1.一种式I或式II的化合物或者式I或式II的药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2是甲基、卤烷基或杂芳基；
R4是羟基、羰氧基或碳酰二氧基；
R3是脂肪族基团、芳基、芳烷基或烷芳基；并且
R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、酰基、羧基、取代的羧基或-SO2R10，其中R10是H、烷基、氨基或卤烷基；
条件为在式I中，R5和R7不是H，或者R6不是H或甲氧基；并且式II中，如果R4是碳酰二氧基，则R7不是甲氧基。
2.权利要求1的化合物，其中式I或II的R5和R7各自是卤素或卤烷基。
3.权利要求1的化合物，其中式I或II的R5和R7各自是F。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4是羰氧基或碳酰二氧基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中式I或II的R7不是甲氧基。
6.权利要求1的化合物，其中式I或II的R6是卤素，并且R5和R7各自是H。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中式I或II的R2是甲基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中式I或II的R3是支链烷基、直链烷基、环烷基、烷氧基、支链烯基、直链烯基或环烯基。
9.权利要求8的化合物，其中所述支链或直链烷基或者支链或直链烯基在其末端被一个或多个氟原子取代。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R1是H、烷基或环烷基。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R1是烷基。
12.权利要求1的化合物，其中在式I中：
R1是H或烷基；
R2是甲基；
R5和R7各自是F；并且
R6和R8各自是H。
13.权利要求1的化合物，其中在式I中：
R1是H或烷基；
R2是甲基；
R5、R7和R8各自是H；并且
R6是卤素。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中式I或II的R8是H。
15.权利要求1至11或14中任一项的化合物，其中式II的化合物具有由式III表示的结构：
Figure FPA00001415113500021
其中R9是烷基、烯基、烷基氨基、酰氨基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基醚。
16.权利要求1至11或14中任一项的化合物，其中式II的化合物具有由式IV表示的结构：
其中R9是烷基、烯基、烷基氨基、酰氨基、氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基醚。
17.权利要求1至7或10至16中任一项的化合物，其中R3是环烷基、杂环烷基、脂肪醚、三氟甲氧基-脂肪醚、芳卤烷基、三氟甲氧基-二芳基醚、烷基-杂芳基或烷基-卤化杂芳基。
18.权利要求1至7或10至16中任一项的化合物，其中R3是环烷基、杂环烷基或杂芳基。
19.权利要求18的化合物，其中R3是
Figure FPA00001415113500032
其中R11是位于所述环上任意位置处的C或杂原子；a是3至6；R12是选自以下中的至少一个：烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤化低级烷基、烷基、甲基磺酰基或卤素；并且b是0至5。
20.权利要求1至7或10至16中任一项的化合物，其中R3是炔基。
21.权利要求20的化合物，其中R3是
其中R11是位于所述环上任意位置处的C或杂原子；a是3至6；R12是选自以下中的至少一个：烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤化低级烷基、烷基、甲基磺酰基或卤素；并且b是0至5。
22.权利要求1至7或10至16中任一项的化合物，其中R3是二芳基醚。
23.权利要求22的化合物，其中R3是
Figure FPA00001415113500041
其中R13和R14各自独立地选自以下中的至少一个：烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤化低级烷基、烷基、甲基磺酰基和卤素；c是0至5；并且d是0至5。
24.权利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H或甲基；R3是环烷基、杂环烷基、杂芳基、炔基或二芳基醚；R6是卤素；R7是H或甲氧基；并且R5和R8各自是H。
25.一种式XI的化合物或式XI的药学上可接受的盐，
Figure FPA00001415113500042
其中：
R1是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2是H、羧基、取代的羧基、烷基、卤烷基或杂芳基；
R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、酰基、羧基、取代的羧基或-SO2R10，其中R10是H、烷基、氨基或卤烷基；并且
R3是任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的炔基或任选地取代的二芳基醚。
26.权利要求25的化合物，其中R1是H；R2是H或甲基；R6是卤素；R7是H或甲氧基；并且R5和R8各自是H。
27.一种组合物，含有药理学活性量的至少一种权利要求1至26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
28.一种抑制受试者中的寄生虫病或传染性疾病的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求1至26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
29.权利要求28的方法，其中所述寄生虫病是疟疾。
30.权利要求29的方法，其中所述疟疾是多重耐药疟疾。
31.权利要求29的方法，其中所述疟疾是氯喹抗性疟疾。
32.权利要求29的方法，其中所述化合物对疟原虫寄生物的氯喹抗性株和多重耐药株表现出等效能。
33.权利要求28至32中任一项的方法，其中将权利要求1至26中任一项的化合物与至少一种其他抗疟剂共同给药。
34.一种抑制受试者中的寄生虫病的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求27的组合物。
35.权利要求28至34中任一项的方法，其中所述方法包括对所述受试者进行预防性治疗以对抗氯喹抗性疟疾或多重耐药疟疾。
36.权利要求28的方法，其中所述寄生虫病是弓形体病。
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