CZ9995A3 - Derivatives of macrolide antibiotics with 16-membered ring as such and their utilization for treating diseases as well as pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Derivatives of macrolide antibiotics with 16-membered ring as such and their utilization for treating diseases as well as pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9995A3 CZ9995A3 CZ9599A CZ9995A CZ9995A3 CZ 9995 A3 CZ9995 A3 CZ 9995A3 CZ 9599 A CZ9599 A CZ 9599A CZ 9995 A CZ9995 A CZ 9995A CZ 9995 A3 CZ9995 A3 CZ 9995A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 O-demethyllactenocin Chemical compound 0.000 claims abstract description 169
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 62
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 12
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 10
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000988 D-alanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N ornithyl group Chemical group N[C@@H](CCCN)C(=O)O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 2
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002073 methionyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001239 threonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006802 (C2-C6) alkynylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000720950 Gluta Species 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006543 azetidinylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 1
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBUIQEYZGMZXPJ-NPQHDNJNSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15s,16r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-5,9,13,15-tetramethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-7-yl]acetaldehyde Chemical compound O=CC[C@H]1C[C@@H](C)C(=O)\C=C\C(\C)=C\[C@H](C)[C@@H](CC)OC(=O)C[C@@H](O)[C@H](C)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)C[C@@H](C)O1 OBUIQEYZGMZXPJ-NPQHDNJNSA-N 0.000 abstract description 13
- 229950005855 repromicin Drugs 0.000 abstract description 13
- IUPCWCLVECYZRV-JZMZINANSA-N rosaramicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]2O[C@@]2(C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IUPCWCLVECYZRV-JZMZINANSA-N 0.000 abstract description 7
- 229950001447 rosaramicin Drugs 0.000 abstract description 7
- CFMSCYSETWZXRS-UHFFFAOYSA-N Lactenocin Natural products O=CCC1CC(C)C(=O)C=CC(C)=CC(COC2C(C(O)C(O)C(C)O2)OC)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)C(O)C(N(C)C)C1O CFMSCYSETWZXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- CFMSCYSETWZXRS-SNPFKJFCSA-N lactenocin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)C1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1O CFMSCYSETWZXRS-SNPFKJFCSA-N 0.000 abstract description 4
- PYLRKBRNWXMGSG-MDYHIPEWSA-N 2-[(1s,2r,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-9-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-ethyl-7-hydroxy-2,8,12,16-tetramethyl-5,13-dioxo-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-10-yl]acetaldehyde Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]2O[C@@]2(C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O PYLRKBRNWXMGSG-MDYHIPEWSA-N 0.000 abstract description 3
- QRPHLEPFYLNRDA-NLGRAQRVSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,1 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O QRPHLEPFYLNRDA-NLGRAQRVSA-N 0.000 abstract description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract description 3
- PYLRKBRNWXMGSG-UHFFFAOYSA-N 5beta, 9beta-Epoxide, 3-O-alloside-Cerberidol Natural products O=CCC1CC(C)C(=O)C=CC2(C)OC2C(C)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)C(O)C(N(C)C)C1O PYLRKBRNWXMGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOYLWILZRUOCQE-FUZZWQSMSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-(hydroxymethyl)-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-7-yl]acetaldehyde Chemical compound O=CC[C@H]1C[C@@H](C)C(=O)\C=C\C(\C)=C\[C@H](CO)[C@@H](CC)OC(=O)C[C@@H](O)[C@H](C)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)C[C@@H](C)O1 GOYLWILZRUOCQE-FUZZWQSMSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N (3S)-3,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)CC(O)=O PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOYEFVIHLBWJX-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN(CC)CCC(O)=O DIOYEFVIHLBWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CCCC(O)=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004171 Esters of colophony Substances 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-ZETCQYMHSA-N L-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXFUCRWXBFBBC-UHFFFAOYSA-J [Zn+2].[Zn+2].[I-].[I-].[I-].[I-] Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[I-].[I-].[I-].[I-] DJXFUCRWXBFBBC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000011 acetone peroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002725 anti-mycoplasma Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002711 cysteinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 125000002697 cystyl group Chemical group 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká nových antibiotik, zejména pak sloučenin, které jsou deriváty makrolidových antibiotik, zvolených ze souboru zahrnujícího rosaramicin, repromicin,
5-mykaminosyltylonolid, desmykosin, laktenocin, O-demethylJ' láktehocrh,'čirramycin a' 23-děoxymykaminosyltylOnolid........
Dále se vynález týká farmaceuticky vhodných adičních solí těchto derivátů, způsobu používání těchto derivátů při léčbě chorob zvířat způsobených bakteriálními a mykoplasmickými patogeny a farmaceutických prostředků vhodných k tomuto účelu. Pod pojmem zvířata se zde rozumějí savci, ryby a ptáci. Vynález se také týká farmaceutických prostředků- rra bázi výše uvedených sloučenin.
*
Dosavadní stav technikv
Jsou známa četná činidla, která jsou vhodná pro potlačování infekčních chorob způsobených bakteriemi u zvířat, ale v případe mnoha specifických chorob, existuje stále-ješ-tě značný prostor pro..zlepšování, těchto, činidel. _V některých případech mají činidla, která jsou k dispozici, příliš krátkou persistenci v těle hostitele a je proto nutno je podávat často, aby se udržela jejich terapeuticky účinná hladina v krvi a/nebo tkáních. V případě zvířat chovaných na maso (jako je hovězí dobytek, drůbež, ovce a vepři) vyžaduje f 4 takový postup velmi pracnou manipulaci se zvířaty, která zvyšuje produkční náklady. V jiných případech může být ciniBló”špatně tbleřovátěiňé'“nebo může být pro hostitéΪe ......
v terapeuticky účinných dávkách dokonce toxické. Pomocí činidel se zvýšenou účinností, delším poločasem životnosti, zvýšeným terapeutickým indexem a širším spektrem antibakteriální účinnosti a pomocí činidel se zlepšenou orální absorbovatelností by bylo možno zlepšit rozsah účinně..__________________ léčitelných chorob 2vířat. Přetrvává tedy potřeba vyvinout nová antibakteriální a antimykoplasmická činidla se zlepšenými vlastnostmi.
Jako choroby, na které je zaměřena zvláštní pozornost, je možno uvést chorobu dýchacího ústrojí u hovězího dobytka, jejímiž hlavními kauzativními bakteriálními pato- , geny jsou Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida a Haemophilus somnus; pasteurellosu u vepřu, koz, ovcí a drůbeže (Pasteurella .multocida); pleuropneumonii u- vepřů
... _ ....(Actinobacillus-pleuropneumoniae)streptokokové 'infekce — '' * u vepřů (Streptococcus suis); a u všech výše uvedených hostitelů infekce způsobené Mycoplasma spp.
Bylo již publikováno, že deriváty tylosinu a odvozené makrolidy jsou účinné proti infekcím u drůbeže, hovězího dobytka a vepřů, které jsou způsobeny určitými gram-pozitivními a gram-negativními bakteriemi:Kirst et al.,
US patent č. 4 920 103; Tao et alUS patent č. 4 921 947;
Kirst et al., GB 2135670A.
Podstata vvnálezu
Předmětem vynálezu jsou nová antibiotika, která <
jsou deriváty makrolidů zvolených ze souboru zahrnujícího repromicin, rosaramicin, 5-mykaminosyltylonolid, desmykosin, « laktenocin, O-demethyllaktenocin, cirramycin A-^ a 23-deoxymykaminosyltylonolid a adiční soli takových derivátů.
Tato nová antibiotika mají zvýšenou účinnosti proti bakteriálním patogenům oproti rodičovským sloučeninám, a jsou účinná proti mykoplasmickým patogenům.
Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I nebo II
* m> . . představuje číslo .0 nebo 1; „ý
X1 představuje atom vodíku nebo kyanoskupinu;
Z představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
Q ' představuje skupinu zvolenou'ze souboru zahrnujícího vodík, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, __jod, skupinu vzorce OX2, SX2
CH
OCHj OCHj och, · V , 3 y_OCHj OCHj azetidin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, 3,3-dimethylpyperidin-l-ylskupinu, hexahydroazepin-l-ylskupinu, oktahydroazocínrl-yl-____ skupinu, oktahydroindol-l-ylskupinu, 1,3,3a,4,7,7ahexahydroisoindol-2-ylskupinu, dekahydrochinol-l-ylskupinu, dekahydroisochinol-2-ylskupinu, 1,2,3,4tetrahydroisochinol-2-ylskupinu, 1,2,3,6-tetrahyropyridin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolin-4-ylskupinu., thiomorfolinoskupinu a skupinu obecného vzorce
kde
R3 a R4 nezávisle představuje .vždy skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkoxylových zbytků a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
X představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku a popřípadě substituovanou arylskupinu, aralkylskupinu nebo heteroarylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu,.pyridinylskupinu, chinolinylskupinu, isochinolinylskupinu, chinazolinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, benzoxazolylskupinu a benzthiazolylskupinu;
přičemž popřípadě substituovaná alkylskupina a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-alkyláminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přičemž popřípadě substituovaná arylskupina, aralkylskupina a heteroarylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty ne. závisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, -B acetylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trif luormethylskupinu, N-alkylaminoskupinu ·.*.
s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu,- sulfonamidoskupinu, hydroxyalkylškupihú s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupi-nu - s 1 až 4 atomy uhlíku, N-álkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a Ν,Ν-dialkylaminoalkylskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku v dialkylaminovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
představuje_skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, N-alkyl6 aminoalkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkylaminovém zbytku a s 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzylskupinu, alkoxyalkylskupinu .se..2. až. . 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, N,N-dialkylaminoalkylskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku v dialkylaminovém zbytku a 2 až *4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém- zbytku, piperidinoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pyrrolidinoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, azetidinylalkylskupínu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém... zbytku a X3;
, o
R představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu .
popřípadě substituovanou cykloalkylškupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce
X* přičemž popřípadě substituovaná alkylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, N-alkylamino7 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, N,N-bis(hydroxyalkyl)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku v dialkylaminovém zbytku a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkoxylových zbytků, alkoxyalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy v každém z alkoxylových zbytků, skupiny
R5 a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R5 a R6 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený kruh se 4 až 6 atomy uhlíku, morfolinoskupinu nebo
.. piperazinoskupinuř_ _
A představuje methylenskupinu, iminoskupinu, kyslík, síru nebo N-nižší alkylskupinu; a
Β1, Β2 a Β3 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo __ _alkylskupinu _s 1 již 4 atomy uhlíku,'____________________ přičemž popřípadě substituovaná cykloalkylskupina je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku> hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až -4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku, N,N-dialkylamino.—- sk-upinu-s ~celkem-2 -a ž-6~ a torny uhlíku:- a^ skupinu ~ vzorce q , jejíž atomy kyslíku jsou připojeny k sousedním uhlíkovým atomům.cykloalkylskupiny;
G představuje alkylenskupinu se 2 až.4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 , atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou;
X4 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
X3 a X5 nezávisle představuje vždy popřípadě substituovanou hydroxyaIkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoacylskupinu nebo dipeptidylskupinu, přičemž aminoacylskupina nebo aminoacylskupiny dipeptidylové skupiny jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího D- a L-formy, pokud to přichází v úvahu, alanylu, arginylu, asparagylu, aspartylové kyseliny, cysteinylu, cystylu, glutamylové kyseliny, glutamylu, glycylu, histidylu, hydroxylysylu, hydroxyprolylu, isoleucylu, leucylu, lysylu, methionylu, fenylalanylu, prolylu, serylu, threonylu, tryptofylu, tyrosylu, valylu, β-alanylu, β-lysylu, N,N-dimethylglycylu, α,α-dimethylglycylu, a-aminobutyrylu, 4-hydroxyfenylglycylu, f enylglycylu, alfa, gamma-diaminobutyrylu, ornithylu, homoserylu, bicylu, N,N-diethyl-3-alanylu, N,N-dimethyl-gamma-aminobutyrylu a sarkosyiú; a.......
přičemž popřípadě substituovaná hydroxyalkanoylskupina je popřípadě substituována popřípadě substituovanou fenylskupinou, kde popřípadě substituovaná fenylskupina je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuý fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s; l až 4 atomy uhlíku, nitro, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydtoxyskupinu, trifluormethylskupinu a alkoxy-* karbonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v’ alkoxylovém zbytku; nebo
X4 a X5 ' dohromady spolu s- atomem- dusíku γ ke kterému jsoupřipojeny tvoří
| kde | |
| Y1 | představuje skupinu zvolenou ze souboru __ ..... zahrnujícího skupiny vzorce C, CH, CH2, N a NH; |
| Y2 | představuje kyslík nebo síru; |
| η | představuje číslo 0, 1 nebo 2; |
| R7 | představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce |
| R8 | 0 ..... -C-O-riizsi alkyl; představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; |
| R9 | představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnující ho vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupiňu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku; nebo |
| R8 a R9 | dohromady představují oxoskupinu; a |
| Χ3Α | představuje skupinu nezávisle zvolenou ze stejného souboru, jaký byl uveden pro X3; |
nebo
| R1 a R2 | dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří skupinu vzorce |
XX
kde
Y2 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce C, CH, CH2, N a Nit;
* ' X
Y4 představuje kyslík nebo síru;
b představuje číslo 0, 1 nebo 2;
íÓ° představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
.. . 0.. . .
fj
-c-o-nižší alkyl;
R11 představuje vodík nebo alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku;
R12 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnující, _ho_yodik,_alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku a Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s celkem až 6 atomy uhlíku; nebo
--R--- -a -R·1· - - dohromady představuji oxoskupinu; ~ ”
X3 má výše uvedený význam;
• * přičemž.
1) když ve sloučeninách obecného vzorce I, m představuje kyslík, X1 představuje vodík, Z představuje vodík nebo hydroxyskupinu, R1 představuje vodík, benzylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylakylskupinu sě 2 až 4 atomy uhTíku v alkylověm zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v. alkoxyíovém zbytku a Q je odlišný od azetidin-l-ylskupiny, potom R2 je odlišný od nesubstituované alkylskupiny nebo nesubstituované cykloalkylskupiny a R1 a R2 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, jsou odlišně od skupiny vzórce
kde Y3, R10, b a Y4 mají výše uvedený význam;
2) když R2 představuje substituovanou cykloalkylskupinu, potom hydroxysubstituent a aminosubstituent je připojen v substituované cykloalkylskupině v jiné poloze než v poloze 1;
3) když R2 představuje substituovanou cyklopropylskupinu nebo substituovanou cyklobutylskupinu, potom substituentem je skupina odlišná od skupiny vzorce
CH .0
4) když ve sloučeninách obecného vzorce I m představuje kyslík, X1 představuje kyanoskupinu, Z představuje hydroxyskupinu, Q představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce
a R1 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, potom R2 je odlišný od nesubstituovaná alkylskupíny;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod označením nižší alkylskupiná’ se rozumí alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Pod označením alkylskupina se rozumějí alkylové. skupiny jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem. ' •*5 'i
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že některé ze * sloučenin podle.vynálezu obsahují stereochemická centra. V těch případech, kdy tomu tak je, spadají do rozsahu vynálezu • všechny stereoisomery.
Odborníkům v tomto oboru je dále zřejmé, že když X — 7- - - -představu-je^popřipadě^substituovanou,heteroarvlskupinunemůže být atom kyslíku nebo síry, k němuž je zbytek X2 připojen, vázán k heteroarylskupině prostřednictvím kruhového heteroatomu.
Aminoacylové skupiny jsou deriváty odpovídajících aminokyselin a jsou v tomto oboru dobře známé. Aminoacylskupiny podle vynálezu jsou odvozeny od D- nebo L- (pokud to přichází'v úvahu) aminokyselin, kterými jsou: alanin, arginin, asparagin, asparagová kyselina, cystein, cystin, glutamová kyselina, glutamin, glycin, histidin, hydroxylysin, hydroxyprolin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin, valin, p-alanin, β-lysin, N,N-dimethylglycin, α,α-dimethylglycin, α-aminomáselná kyselina, 4-hydroxyfenylglyci.n, fenylglycin, α,α-diaminomáselná kyselina, ornithin, homoserin, bicin, N,N-diethyl-p-alanin, N,N-dimethyl-gammaaminomáselná kyselina a sarkosin.
Dipeptidylové skupiny zahrnují deriváty všech možných kombinaci dvou z výše uvedených aminokyselin spojených konvenčním způsobem syntézy peptidů, který je dobře znám odborníkům v tomto oboru.
Hydroxyalkanoylskupiny jsou deriváty odpovídajících alkanových kyselin a jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.. Jako několik příkladů takových * skupin, které se zde uvádějí pouze pro ilustraci,Ta nikoliv z úmyslem tyto skupiny nějak omezit, je možno uvést skupiny odvozené od kyseliny glykolové, kyseliny mléčné a kyseliny mandlové. .
Přednostní skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I nebo XI, kde m představuje číslo 0.
Další přednostní skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde m představuje-číslo 0; 2 představuje vodík; představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlík a alkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; R2 představuje substituovanou alkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku; a Q představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, homopiperidin-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, Ν,Ν-diethylaminoskupinu, N,N-dimethylaminoskupinu, Ν,Ν-dipropylaminoskupinu a skupiny vzorce
a Ό
Aši
-n?
Ještě další skupinu přednostních sloučenin tvoří . x sloučeniny obecného vzorce II, kde m představuje číslo 0;
Z představuje vodík; R1 představuje skupinu zvolenou ze .. souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy * ~ uhlíku, a alkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; R2
- představuje -skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík,______ alkylskupinu*s 1 až-4-atomy uhlíku a substituovanou alkyl-.....
skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku; nebo R1 a R2 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny,’tvoří heterocyklickou ^skupinu, zvblenou_ze souboru zahrnujícího azetidinylskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexahýdróažěpiňylskupinu a morfolinoskupinu; a Q představuje vodík.
Ještě další přednostní skupinu výše uvedených sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde m představuje číslo 0; R1 představuje zbytek X3; X1 představuje vodík, R2 představuje 3-(ďimethylaminoJpropylskupinu; a Q, 2 a X3 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I. Z této skupiny sloučenin se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde X3 představuje amínoacylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího L-alanylskupinu, D-alanylskupinu, glycylskupinu, L-valylskupinu, Ν,Ν-dimethylglycylskupinu, N,N-dime thyl-gamma-aminobutyrylskupinu, N,N-diethyl-0-alanylskupinu, sarkosylskupinu, α,α-dimethylglycylskupinu a a-aminobutyrylskupinu. Jako dvě sloučeniny, kterým se z výše uvedené skupiny sloučenin dává vůbec největší přednost je možno .. uvést sloučeniny obecného_vzorce„I,, . kde-bud-Q-představuje— vodík, Z představuje vodík a X3 představuje glycylskupinu, nebo kde Q představuje vodík, Z představuje vodík a -X3 představuje L-alanylskupinu.
Ještě další skupinu přednostních sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde m představuje číslo 0, R3představuje vodík nebo methylskupinu, R2 představuje skupinu obecného vzorce.
X4
-G-N <
X5 a Q, Z, X4 a X5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce
I. Ze skupiny sloučenin, která byla bezprostředně charakterizována výše, se dává přednost zejména sloučeninám, obecného vzorce I, kde G představuje propylenskupinu nebo 2,2dimethylpropylenskupinu, X4 představuje vodík nebo methylskupinu a X5 představuje amínoacylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího L-alanylskupinu, D-alanylskupinu, glycylskupinu,. L-valylskupinu, N,N-dimethylglycýlskupinu, sarkosylskupinu, α,α-diméthylglycylskupinu a a-aminobutyryl17 skupinu. Jako dvě konkrétní sloučeniny, kterým se ze sloučenin spadajících do právě popsané skupiny dává vůbec největší přednost, je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde bud* Q představuje vodík, Z představuje vodík, X4 představuje vodík, R1 představuje vodík, G představuje
2,2-dimethylpropylenskupinu a X® představuje L-alanylskupinu nebo kde Q představuje vodík, Z představuje vodík, X4 představuje methylskupinu, R1 představuje methylskupinu,
G představuje propylenskupinu a X5 přédstavuje glycylskupinu.
Rodičovské makrolidy, z nichž je možno sloučeniny podlé tohoto vynálezu vyrobit, se obvykle derivatizují v poloze C-20 určitými substituovanými aminoskupinami. Tyto deriváty se vyrábějí reduktivní aminací C-20 aldehydově skupiny za použiti redukčních činidel, jako je kyselina mravenčí, natriumborhydrid, natriumkyanborhydrid nebo natriumtriacetoxyborhydrid. Při reakci za použiti natriumkyanborhydridu vzniká spolu s produktem.reduktivní aminace, který neobsahuje kyanoskupinu, také kyanoderivát. Způsob výroby meziproduktů pro sloučeniny podle vynálezu, kde m představuje číslo 1, je znázorněn ve schématu I. Schémata II a III ilustrují obecné reduktivní aminační postupy, kterých se používá pro získání sloučenin podle vynálezu. Ve schématech I až III- představuje X skupinu, vzorce. ........ . .
&5 nebo
CHj
V
CH
CH což odpovídá obecným vzorcům I a II.
- 18 Schéma I
1) terc.butoxid draselný
CH30CH2P<C6H5)sC1
2) H,0‘
| 1 | S c h e m | a I | I | |
| 0 | XH3 | |||
| •t | íl f—ii , CHn . ,,/»2^/ o K- | <CH2) -CHO k A* > OH J X>N(CH3)? r *'CL· /—\ 3 £ /««'Z | ||
| 'X)H | 0 \ | |||
| . .......\ ............ | - · _ _ . | ’CHf | ||
| Metoda fi | Metoda D | |||
| 1) HNR1R2 | 1) HNR^2 | |||
| t | 2) kyselina mravenci | 2) 0·C , kyselina | ||
| [ | «1 | Δ | 3) NaBH3.CN 4 |
Q' χ
θ'
- 20 Schéma III
xR2
1) kyselina mravenčí
Formaldehyd Reflux
ζι
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebo II, definované výše, se snadno připravují obecnými reakčními postupy reduktivní aminace z výchozího makrolidu zvoleného ze souboru zahrnujícího rosaramicin, repromicin, 5-mykaminosyltylonolid, desmykosin, laktenocin, o-demethyllaktenocin, cirramycin A-^ a 23-deoxymykaminosyltylonolid s aminem, přičemž výsledný produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou postupem, který je'podrobněji uveden dále,
Derivatizace rodičovského makrolidu v poloze C-23, šé provádí způsobem, který je-dobře - znám odborníkům v- tomto . oboru a který je popsán v j. Antibiotics, 40(6), str. 823 až 8,42 (1987). Výše uvedená citace je zde uvedena náhradou za přenesení jejího celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Konkrétní reakční podmínky a reakční činidla, kterých se používá při derivatizaci sloučenin obecného vzorce I nebo II v poloze c-20, jsou diktovány druhem aminu , i l· použitého při reakci. Pokud se používá při reduktivní aminaí ci sekundárních aminů, účelně se pracuje následujícím způsobem: Roztok makrolidu, jako je repromycin, se smíchá s nadbytkem, obvykle přibližně s 1,5-násobkem molárniho ekvivalentu sekundárního aminu, jako je azetidin, v rozpouš<
tědle, které je inertní vůči reakci, jako je ethylacetát. Reakční směs se za míchání zahřívá přibližné na 60 áž 80’C, * přednostně asi na 70’C. K reakční směsi se přikape mírný nadbytek (přibližně 1,1-násobek molárního ekvivalentu) ¥
kyseliny mravenčí a teplota reakční směsi se sníží přibližně na, 5’C. Potom se reakční směs dalších 4 až 3 hodin, ale obvykle asi 5 hodin, míchá, reakce se zastaví ochlazením na teplotu místnosti a požadovaný C-20 aminoderivát makrolidu se izoluje standardními technologiemi, které jsou dobře známý.....odborníkům v ťomťo^čbFřuv”jakó”'je”sx o upcO vá-chr oma-^=-= tografie nebo krystalizace.
Pokud se používá při reduktivní aminaci primárních aminu, účelné se pracuje následujícím způsobem: Vyrobí se roztok natriumkyanborhydridu a primárního aminu v rozpouštědle,“které jě inertní vůči reakci, jako je methanol. Natriumkyanborhydridu se používá přibližně v množství odpovídajícím čtyřnásobku a aminu v množství odpovídajícím přibližné jednonásobku molárního ekvivalentu makrolidu. Methanolový roztok makrolidu se přikapává k roztoku natriumkyanborhydridu a primárního aminu a vzniklá směs še asi 3 až 6 hodin, přednostně asi 4 hodiny míchá. Požadovaný C-20 aminoderivát makrolidu se izoluje standardními technologiemi,, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Při reakci také vzniká kyanoderivát, tj. sloučenina, kde Χχ představu-, j θ_ kyanoskupinu. Tento derivát^je^mo.žno.^.izolovat _s£aňdard»~~ *nimi technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Kyanoderiváty je také možno syntetizovat odděleně následujícím způsobem: Vyrobí se roztok jodidu zinečnatého a příslušného, makrolidu v methanolu. K tomuto methanolovému roztoku se přidá trimethylsilylkyanid á směs se asi 15 minut míchá. Potom se přidá vhodný amin a roztok se asi 2 hodiny zahřívá přibližně na 40C. Požadovaný kyanoderivát se izoluje standardními postupy, které jsou dobře známé v tomto oboru.
C-20 primární aminoderivát makrolidu, který se • * získá tímto způsobeín, se může dále derivati2ovat N-methylací sekundární aminoskupiny v poloze C-20. Tato syntéza se provádí tak, že sě C-20 sekundární amínomakrolidový derivát suspenduje ve vodě a k suspenzi se přidá kyselina mravenčí. Ke vzniklému roztoku se přidá 38% vodný roztok formaldehydu a reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Potom se reakční smés asi 4 až 6 hodin, přednostně asi 5 hodin, vaří pod zpětným chladičem, potom se reakční smés ochladí na teplotu místosti a izoluje se požadovaná sloučeni-na.
Když še pro redukční aminaci použije funkcionaližovaného aminu, jako je N,N-dimethyl-l,3-propandiamin, provádí se reduktivni aminace následujícím způsobem: methanolový roztok makrolidu se smíchá s příslušným aminem a vzniklá směs se asi 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ochladí přibližné na 0’C, přidá se k ní ekvimolární množství ledové kyseliny octové a reakční směs se nechá míchat. Po přibližné 10 minutách míchání se k reakční směsi přidá metháhólicky roztok natři'umkyanbor- hydridu a vzniklý roztok se asi 1 hodinu míchá při asi 0°C. Reakce se zastaví zahřátím na teplotu místosti a potom se reakční směs zkoncentruje a izoluje se požadovaný makrolidový derivát. Následuje popis přednostního způsobu provedení reakce tohoto typu: K míchanému roztoku makrolidu v methanolu se přidá příslušný amin a směs se asi 20 minut míchá. Potom se vzniklý roztok ochladí přibližně na 0’C a přidá se k němu natriumborhydrid. Směs se asi 2 hodiny míchá, vzniklý roztok se zkoncentruje téměř do sucha a požadovaná sloučenina se izoluje konvenčními metodami, které jsou známé v tomto oboru. , _______________'Sekundární .aminoskupinu v poloze C-20 je možno dále funkcionalizovat zavedením aminoacylskupiny následujícím, postupem: Ďichlormethanový roztok N-chráněné aminokyseliny nebo N-chráňěného dipeptidu (jednou z přednostních chránících skupin je t-BOC) nebo O-chráněné hydroxyalkanové kyseliny (jednou z přednostních chránících skupin je acetátová skupina), dicyklohexylkarbodiimid a hydroxybenzotriazol (všechny látky jsou přítomny v ekvimálních množstvích) se ochladí přibližně na 0’C). K tomuto chladnému roztoku se přidá C-20 sekundární aminosióůčenina oběcňéhó vzorce I nebo II, kde R1 představuje atom vodíku a R2 má výše uvedený význam. Vzniklý roztoX se nechá ohřát na teplotu místnosti a pokračuje se v míchání po dobu přibližné 48 až 72 hodin. Surový produkt se izoluje konvenčními metodami, například chromatografiL· N-chránéný_aminoa.cyl.o.vý, ..Nechráněný -dipep~~tidylový nebo O-chráněný hydroxyalkanoylový derivát se zbaví chránících skupin konvenčními postupy za vzniku požadovaného produktu.
Sloučeninu obecného vzorce I nebo II, která obsahuje v poloze 020 aminoalkylaminoskupinu, je možno dále derivatizovat v terminální aminoskupině aminoacylskupinou následujícím postupem: K míchanému roztoku sloučeniny obecného vzorce I nebo II, která obsahuje v poloze C-20 aminoalkylaminoskupinu·, v dimethylformamidu, še přidá ester .....
hydroxysukei-nimidu'S-;N-chráněnou (přednodhostní^čhřánici skupinou je t-BOC) aminokyselinou a směs se asi 6 hodin, míchá. Surový produkt se izoluje konvenčními metodami, například chromatografii na silikagelu. N-chráněný amino-.. acylový derivát se zbaví chránící skupiny.konvenčním postupem za vzniku požadovaného produktu. Farmaceuticky vhodné adiční soli C-20 aminomakrolidových derivátů s kyselinami je možno získat následujícím obecným postupem. Hydrochloridy je například možno získat tak, žě se C-20 aminomakrolidový derivát rozpustí v methanolickém roztoku chlorovodíku a potom se odpaří všechny těkavé složky za vzniku požadované soli. Methanolický roztok chlorovodíku se může připravit smícháním acetylchloridu s methanolem. Kromě solí kyseliny chlorovodíkové jsou jinými přednostními farmaceuticky vhodnými solemi s kyselinami citráty, fosfáty, sulfáty, methansulfonáty, palmitáty, sukcináty, laktáty, maláty, maleáty, tartráty, besyláty, fumaráty a stearáty. Všechny tyto soli se připravují podobnými způsoby, jakých se používá pro výrobu hydrochloridů, tj. tak, že se k bázi přidá ekvivalentní množství příslušné kyseliny.
Výchozí makrolid, rosaramicin, se vyrábí a izoluje zůsobem popsaným v Wagman et al., Journal of Antibiotics, sv. XXV, č. 11, str. 641 až 646, listopad 1972. Repromicin se syntetizuje z rosaramicinu způsobem popsaným v Ganguly et al., US patent č. 3 975 372. Desmykosin, laktenocin, O-demethyllaktenocin a 23-deoxymykaminosyltylonolid se vyrábí a izoluje způsobem popsaným Journal of Antibiotics, 35(12), str. 1675 až 1682, 1982. Cirramycin Aj^ se vyrábí a izoluje způsobem popsaným v Journal of Antibiotics, 22, str. 61, 1969. Výše uvedené citace jsou zde uvedeny náhradou za přenesení celého jejich obsahu do popisu tohoto vy- ~ nálezu. Všechny ostatní výchozí látky a reakční činidla potřebná pro syntézu sloučenin podle vynálezu jsou snadno
.. dostupná na trhu, nebo je lze vyrobit způsoby známými z litaratury.
Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu proti bakteriálním patogenům je možno demonstrovat na základě schopnosti těchto sloučenin inhibovat růst Pasteurella multocida a Pasterurella haemolytica. Typické zkoušky, kterých lze k tomuto účelu použít jsou popsány dále. Zkoušky I se používá pro zkoušení účinnosti proti Pasteurella multocita a .zkoušky II pro zkoušení účinnosti proti Pasteurella ••haemolytica. . · ............. t ..... .......
J . Zkouška I (Pasteurella multocida)
Tato zkouška je založena na kapalinové zřeďovací metodě v mikrolitrovém měřítku. 5 ml půdy s mozkovou a srdeční infuzí (BHI) se inokuluje jednou kolonií Pasteurella multocida (kmen 59A067). Zkoušené sloučeniny se zpracují na počáteční_ přípravky, rozpuštěním _vždy 1 mg sloučeniny ve 125 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO). Ředění zkoušené sloučeniny šě provádí neinokulovanou půdou BHI. Používá se koncentrace zkoušené sloučeniny v rozmezí od 200 do 0,098 μ9/πι1, při26 čemž jednotlivé koncentrace se získají vždy dvojnásobným sériovým ředěním. Půda BHI inokulovaná Pasteurella multocida se zředí neinokulovanou půdou BHI na buněčnou suspenzi obsahujTcí 104buněk ve 2Ó0 μΐ suspenze. Suspenze buněk v BHI se smíchá s příslušně zředěným přípravkem zkoušené sloučeniny a inkubuje 18 hodin při 37’C. Stanoví se minimální inhibičhí koncentrace (MIC), která odpovídá koncentraci sloučeniny, s níž se dosahuje 100% inhibice růstu Pasteurella multocida na základě porovnání s neinokulovaným kontrolním vzorkem.
' *
Zkouška II (Pasteurella haemolytica) ' Tato zkouška Je_založen..na„.agarové..zřěd’o'vácí-metodě^ - — za použití replikačního zařízení Steers Replicator. Půda BHI se zaočkuje 2 až 5 koloniemi izolovanými z misky z agarem a inkubuje přes noc při 37’C v třepačce (frekvence otáčení 200 min1). Následující ráno se 300 μ! plně vzrostlé předkultury Pasteurella haemolytica zaočkuje 300 ml čerstvé půdy BHI a půda se inkubuje při 37’C v třepačce (frekvence otáčení '200 min“1). Vhodné množství zkoušené sloučeniny se rozpustí v ethanolu a počáteční přípravek se sériovým způsobem vždy dvojnásobně ředí. Smíchají se vždy 2 ml příslušně zředěného přípravku s 18 ml roztaveného agaru BHI a směs se nechá ztuhnout. Když kultura inokulovaná
Pasteurella haemolytica dosáhne McFarlandovy standardní hustoty 0,5, zaočkují se misky a agarem BHI obsahující různé < koncentrace zkoušené sloučeniny asi 5 μΐ kultury Pasteurella haemolytica za použití replikátoru Steers a misky se inkubují 18 hodin při 37’C. Počáteční koncentrace zkoušené sloučeniny leží v rozmezí od 100 do 200 ^g/ml. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) odpovídá koncentraci sloučeniny, s níž se dosahuje 100% inhibice růstu Pasteurella haemolytica na základě porovnání s neinokulovaným kontrolním vzorkem.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II in vivo je možno demonstrovat pomocí konvenční studie ochrany zvířat, která je dobře známa odborníkům v tomto oboru a obvykle se provádí na myších.
Po dodání se myši rozdělí do klecí (10 myší na jednu klec) a před zahájením zkoušek se nechají aklimatizovat nejméně po dobu 48 hodin. Potom se zvířatům intraperitoneálné podá 0,5 ml bakteriální suspenze (P. multocida kmen 59A006) o koncentraci 3 x 103 CFU/ml. Každý pokus zahrnuje přinejmenším 3 neléčené kontrolní skupiny, z nichž jedna je infikována 0,1-násobnou provokační dávkou a dvě jsou infikovány 1-násobnou provokační dávkou. Také se může použít skupiny, které se podává 10-násobná provokační dávka.
Obvykle je možno všem myším v dané studii podat provokační dávku v, průběhu 30 až 90 minut, zejména v tom případě, když se k podávání použije opakovači injekční stříkačky (jako je například injekční stříkačka Cornwall^R^). 30 minut od okamžiku, kdy bylo zahájeno podávání provokační dávky, se provede první léčba zkoušenou sloučeninou. Může být zapotřebí, aby podávání sloučeniny zahájila druhá osoba, pokud všechna zvířata neobdržela provokační dávku do konce 30-minutového intervalu. Zkoušená sloučenina se podává subkutánně nebo
- orálně. ..Subkutánní dávky se. podávají do volné kůže na zadní straně krku, zatímco orální dávky^se podávají pomocí kanyly.
V obou případech se pro myš používá objemu 0,2 ml. Sloučenina se podává v intervalu 30 minut, 4 hodiny a 24 hodin od provokační dávky. Při každé zkoušce se také podává stejnou cestou kontrolní sloučenina se známou účinností. Zvířata se každý den pozorují a do formuláře se zaznamenává počet přeživších zvířat. Modelová zkouška za použití P. multocida trvá 96 hodin (4 dny) po podání provokační dávky. Na konci studie se přeživší myši zadusí oxidem uhličitým. ......... ..... ..........
Vypočítá se dávka PD
50' což je dávka zkoušené slou28 ceniny, která ochrání 50 % myší ve skupině před mortalitou způsobenou bakteriální infekcí, která by bez léčby byla letální.
Při léčbě sloučeninami podle tohoto vynálezu se účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo II podává susceptibilnímu nebo infikovanému zvířeti parenterální (intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní), orální nebo topickou cestou. Účinná dávka se bude měnit v závislosti na závažnosti choroby, věku, hmotnosti a stavu zvířete. Obvyklá dávka však bude ležet přibližně v rozmezí od 0,25 do 150., přednostně od 0,25 do 25 ^g/kg. '
A
Vhodným přípravkem^pro^podávání_ dávky^parentěrální..,_____ cestou je roztok sloučeniny ve sterilní vodě nebo v rozpouštědle obsahujícím přinejmenším 50 % vody a farmaceuticky vhodné ko-rozpouštědlo nebo ko-rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, propylenglykol, glycerol, estery kyseliny uhličité, jako je diethylkarbonát,. dimethylsufoxid, Ν,Ν-dimethyformamid, N,N-dimethylacetamid., .l-methyl-2-pyrrolidinon apod; Pro podávání sloučeniny podle vynálezu se také může používat suspenzí. Jako suspénzního prostředí se například může používat vodného roztoku karboxymethylcelůlosy, inertních olejů, jako je arašídovýolej, vysoce rafinovaný minerální olej, vodný roztok polyvinylpyrrolidonu atd. Pro udržení sloučeniny v suspenzi se může používat vhodných z fyziologického hlediska přijatelných pomocných látek; Těmito pomocnými látkami mohou být zahuštovadla, jako je karboxymethylcelulosa, polyvinylpyrro- l lidon, želatina a algináty. Jako suspenzní činidla jsou dále vhodné povrchově aktivní látky. Tyto povrchově aktivní látky zahrnují lecithin, adukty alkylfenolu s polyethylenoxidem, naftalensulfonáty, alky).benzensulfonáty a polyoxyethylensorbitanestery. Jako pomocných činidel při výrobě suspenzí se také může použít činidel ovlivňujících povrchové napětí.
Těmito činidly jsou například silikonové protipénové přípravky sorbitol a cukry. V případě intravenosních přípravků je třeba regulovat celkovou koncentraci rozpouštěných látek, aby byly přípravky isotonické.
.ei·
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
Vynález se také týká způsobu léčby bakteriálních infekcí nebo mykoplasmických infekcí u zvířat, která takovou léčbu vyžadují. Tato léčba spočívá v podávání sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
Τ'
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Retenční doba sloučenin podle vynálezu při vysoce účinné kapalinové chromatografií (HPLC) se stanovuje v koloně Zorbax RX^R\ μπι C8 (vnitřní průměr 4,6 mm, délka 15 cm) od firmy
..¾
Dupont (dostupná od firmy Mac-Mod Analytical lne., 127 Gommons-Court, Chadds Ford,-PA 19317 1-800-441-7508). Jako elučního činidla se používá směsi acetonitrilu a vodného 50mM octanu amonného v objemovém poměru 45 : 55. Teplota sloupce se udržuje při 40 4C a průtoková rychlost je 1,0 ml/min. Vzorky se rozpustí v elučním činidle (2 mg/ml) a vstříknou (70 μΐ) do zařízení pro vysoce účinnou kapalinovou chromatografií Hewlett Packard - 1090. Píky odpovídající přívodu vzorku se detegují ultrafialovou spektroskopií buď při 254 “nebo285 nm'........... ’ ............. .........
Příklady provedení vvnálezu
P ř í k 1 a d . _1________________________________ (Metoda A)
Dihydrochlorid 20- (azetidin-l-yl)-20-deoxorepromicinu
Roztok repromicinu (6,61 g, 11,69 mmol), azetidinu (1,00 g, .17,51 mmol) a 225 ml ethylacetátu se za míchání zahřeje na 70’C. Ke vzniklému roztoku se přikape kyselina mravenčí (0,591 g, 12,8 mmol) a teplota směsi se sníží na
65’C. V míchání a zahřívání se pokračuje po dobu 5 hodin.
Potom se směs ochladí na teplotu, místnosti, promyje-2-x-vždy .250LS11, nasyceného „vodného ~ro ztoku-hydrogenuh-ličitanu~sodné-’k'~ ho a potom jednou 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu .
« sodného. Spojené vodné promývací louhy se extrahují čtyřmi lOOml dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,56 g surového produktu ve formě žluté pény. Tato látka se vyjme do 100 ml horkého diethyletheru a nerozpustná látka se odfiltruje a uschová. K filtrátu se přidá 300 ml horkého hexanu a nerozpustná látka se znovu odfiltruje a uschová. Filtrát se zkoncentruje přibližně na 75 ml vyvařením nadbytečného rozpouštědla. Vzniklý roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a potom se ještě .? · « Ί <
dále chladí několik hodin na 5*C. Vznikne bezbarvá sraženina 20-(a2etidin-l-yl)-20-deoxorepromicinu, výtěžek 2,58 g (36 %); m/e 607,4 (teorie 607); HPLC retenční doba (RT): 2,91 min. Filtrát z oddělování tohoto počátečního produktu se spojí s nerozpustnými látkami, které byly dříve uschovány a vzniklá směs se chromatografuje na 450 ml silikagelu. Eluci za použití směsi methanolu a dichlormethanu s obsahem 1 % hydroxidu amonného v poměru 1 : 9 se získá 1,88 g (27 %) přídavného produktu, takže celkový výtěžek volné báze je 63 %. K 75 ml methanolu se přikape acetylchlorid (1,15 g,
14,66 mmol) a vzniklý roztok se nechá stát 75 minut při teplotě místnosti. Ke vzniklému methanolickému roztoku chlorovodíku se přidá 4,45 g (7,33 mmol) 20-(azetidin-l-yl)-20deoxorepromicinu. Výsledný světle žlutý roztok se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti. Odpaří se těkavé složky a zbytek se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 5,24 g sloučeniny jmenované v nadpisu..
Přiklaď 2 (Metoda B)
Dihydrochlorid 20-(3-azabicyklo[3,2.2]non-3-yl) -20-deoxorosaramicinu
Pod atmosférou dusíku a za magnetického míchání se při teplotě místnosti k roztoku natriumkyanborhydridu (0,888 g,
14,1 mmol), 3-azabicyklo[3.2.2]nonanu (0,398 g, 3,52 mmol) a 40 ml methanolu přikape roztok rosaramicinu (2,05 g, 3,53 mmol) ve 20 ml methanolu. Výsledný roztok se 4 hodiny míchá a potom odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí .za použití směsi methanolu a dichlormethanu s obsahem 1 % hydroxidu amonného v poměru 1 : 9 se získá 0,910 g (41 %) volné báze sloučeniny jmeno, . váné v. nadpisu.,.,.m/e,..691,.3 ?„ HPLC,. RT: 23; ,36 jninut. K 15 ml methanolu se přikape acetylchlorid (0,24 ml, 0,265 g, 3,38 . .
mmol) a vzniklý roztok se nechá stát 45 minut při teplotě místnosti. Ke vzniklému methanolickému roztoku chlorovodíku se přidá 0,825 g (1,21 mmol) 20-(3-azabicyklo[3.2.2]non-3yl)-20-deoxosaramicinu. Výsledný světle žlutý roztok se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti. Odpaří se těkavé složky a zbytek se vysuší za sníženého tlaku. Získá se ___0,,736_ 9 sloučeniny jmenované v nadpisu.
Příklad 3 (Metoda C)
Hydrochlorid 20-[N-methýl-N-(3-(morfolino)propyl)amino]20-deoxorepromicinu _____________________
20-[3-(morfolino)propyl]amiho-20-deoxorepromicin se připraví z repromicinu a 3-(morfolinu)propylaminu metodou B (přičemž se vynechá stupeň tvorby hydrochloridu). K suspenzi 20-(3-(morfolino)propyl]amino-20-deoxorepromicinu (200 mg,
0,290 mmol) v 1,25 ml vody se přidá 517 mg kyseliny mravenčí. Výsledný roztok se smíchá s 84 μΐ (1,15 mmol) 38% vodného formaldehydu a potom 5 hodin za míchání vaří pod zpětným chladičem. Reakčni směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a potom se přes noc uloží do prostoru o teplotě 5*C. Tékavé_složky„se.o.ddestilugi^za-sniženéha-t-la-ku- a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a diethylether. Vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodným uhličitanem draselným, přefiltrují a odpaří zá sníženého tlaku.
Ke zbytku se přidá dichlormethan a těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 170 mg sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě volné báze, m/e 709,0; HPLC RT: 16,38 min.
Čerstvě připravený roztok acetylchloridu (30 mg, 0,387 mmol)' v 3,0 ml methanolu se nechá 90 minut stát při teplotě 1 místnosti. Potom se k němu přidá volná báze (120 mg, 0,169 mmol) a vzniklý roztok se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 136 mg titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné * látky.
Příklad 4 (Metoda D)
20- [ 3- (dimethylamino)propylamino.]-20-deoxorepromicin
Repromicin (18,00 g, 31,82 mmol) se rozpustí ve 300 ml methanolu·. Ke vzniklému roztoku repromicinu se přidá
3-(dimethylaminoJpropylamin (8,00 ml, 63,63 mmol) a výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti.
Potom se reakční směs ochladí na 0'C a přidá se k ní ledová kyselina octová {1,80 ml, 31,82 mmol). Po 10 minutách se přidá natriumkyanborhydrid (2,00 g, 31,82 mmol) ve formě roztoku v 15 ml methanolu při 0°C. Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při 0“C a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 150 ml ethylacetátu a 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2 x 150 mil ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití gradientově eluce směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 a potom, směsí dichlormethanu a methanolu s obsahem 1 % trie thy laminu, r jako elučního činidla... Získá se 10,90. g.. požár.. dováného produktu (výtěžek 53 %)', m/e 653,0; HPLC RT:
28,63 minuty.
Alternativně se k míchanému roztoku repromicinu (10,0 g, 17,7 mmol) v methanolu (88 ihl) při teplotě místnosti přidá 3-dimethylaminopropylamin (2,2 ml, 17,7 mmol).
Po asi 30 minutách se vzniklý roztok ochladí přibližně na
0/C a_přidáýse k němu natriumborhydrid (267 mg, 7,1 mmol)._
Směs se 2^.hodiny míchá při asi 0’C a potom se zkoncentruje téměř dosucha: Zbytek se vyjme do chloroformu a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi 1 % hydroxidu.amonného,10 %’methaňoíu a~trichiormethanu, jako elučního činidla. Získá se 5,75 g (50 %) požadovaného produktu, m/e 653,0; HPLC RT 28,63 min.
PřikladS (Metoda E)
20-(3-(dimethylamino)propyl (L-alariyl)amino] -20-deoxorepromicin
K roztoku_N-t-BOC-L-alaninu„/4 ,.l g.,. .21,8..mmol.) ,-di----cyklohexylkarbodiimidu (4,5 g, 21,8 mmol) a hydroxybenzotriazolu (2,95 g, 21,8 mmol) dichlormethanu (109 ml) se při asi 0’C přidá 20-[3-(dimethylamino)propylamino]-20-deoxorepromicinu (14,2 g, 21,8 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se asi 3 dny míchá. Potom se směs přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použiti gradientově eluce od 2% methanolu a 0,25% hydroxidu amonného v chloroformu do 4% methanolu a 0,5% hydroxidu amonného v chloroformu. Získá se 10,02 g (53 %) BOC-chráněného titulního produktu.
BOC-chráněný titulní produkt se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu (1 : 1, 100 ml) a směs se míchá asi 20 minut při teplotě asi 0’C. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařování a zbytek se trituruje s diethyleterem a vysuší. Získaná látka se rozpustí ve vodě a pH roztoku se upraví přídavkem IN roztoku hydroxidu sodného na 10. Výsledná vodná fáze se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 8,59 g (97 %) požadovaného produktu, m/e 724; HPLC RT: 2,16 minuty.
Příklad 6 (Metoda F)
Trifluoracetát 20-N-[3-(L-alanyl)amino-2,2-dimethylpropylamino]-20-deoxorepromicinu
K míchanému roztoku 20-N-(3-amino-2,2-dimethylpropylamino)-20-deoxorepromicinu (1,05 g, 1,60 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se při teplotě místnosti přidá ester hydroxysukcinimidu s N-t-BOC-L-alaninem (553 mg, 1,9 mmol). Po asi 6 hodinách se rozpouštědlo odpaří v rotačním odpařování a zbytek se rozpustí v chloroformu. Roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 2% methanolu a 0,25% hydroxidu amonného v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 471 mg (36 %) BOC-chráněného titulního produktu.
BOC-chránéný meziprodukt (453 mg, 0,55 mmol) se rozpustí ve směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové (1 : 1, 10 ml) a směs se asi 15 minut míchá při asi 0‘C. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováků a zbytek se trituruje s diethyletherem a vysuší. Získá se požadovaná produkt veformě soli kyseliny trifluoroctové. výtěžek je . kvantitativní, m/e 724,0.
V
Příklad 7 (Metoda G)
Hydrochlorid 20-kyano-20-dimethylamino-20-deoxorosaramicinu ______... -^Rosaramicin-LI .0..0,-.1 ,.72_mmol)_a,.54_mg- jodidu_______ zinečnatého se přidá do jednohrdlé baňky s kulatým dnem.
Potom se k této směsi přidá dostatečné množství bezvodého methanolu, aby se vzniklá směs dala dobře míchat. Najednou se přidá trímethylsilylkyanid (0,3 ml, 2,15 mmol), a vzniklý ro2tok se asi 15 minut míchá při teplotě místnoti. Potom se ke vzniklé směsi přidá 0,75M roztok, dimethyiaminu v—metha---------------nolu (12 ml, 9,0 mmol). Výsledný roztok se asi 2 hodiny zahřívá na asi 40‘C a potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 1,1 g žlutého zbytku. Tato látka se přečistí chromatografií, přičemž se získá volná bá2e sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky'. Výtěžek činí 388 mg (35 %); HPLC RT: 10,16 minuty; m/e 636. *j
Hydrochlorid se vyrobí rozpuštěním volné báze. titulní sloučeniny v methanolu,*-k němuž bylo předtím7přidáno . „ekvivalentní- množství acetylchloriduT* Vzniklý roztok sé~odpa- ří dosucha, a tak se získá pevná látka o teplotě tání 112 až 120“C.
Příklade (Metoda H)
2Q-kyano-20-[3-(dimethylamino)propylamino]-20-deoxo12,13-deepoxycirramycin A^
Roztok obsahující 325 mg (0,56 mmol) deepoxycirramycinu A1 a 70 μΐ 3-(dimethylamino)propylaminu (0,56 mmol) v 5 ml methanolu se ochladí na asi 0’C. K tomuto roztoku se přidá ledová kyselina octová (32 μΐ, 0,56 mmol) při asi 0’C a potom natriumkýanborhydrid (35 mg, 0,56 mmol). Výsledná reakční směs se asi 1 hodinu míchá při asi 0*C. Potom se směs nalije do 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi obsahující 90 % dichlormethanu, 9 % methanolu
-3/a 1 % triethylaminu, jako elučního činidla. Získá se 0,85 mg sloučeniny jmenované v nadpisu, hmotnostní spektrum 693.
Příklad 9 (Metoda I)
Trifluoracetát 20-deoxo-20-[N-methyl-N-(L-seryl)amino ] repromicinu
Roztok obsahující 100 mg 20-deoxo-20-methylaminore'prómicinu(0,17 mmol) a' 35 mg BOOL-serinu-ÍO, 17 -mmo-1)- ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladí ..přibližně na 0’C. Ke vzniklému roztoku sě přidá při asi 0*C diethylkyanofosfát (0,19 mmol, 29 μΐ) a potom bezvodý triethylamin (Ó,19 mmol, 26 μΐ). Výsledná reakční směs se asi 20 minut míchá při asi 0’C a-potom se nalije do 15 ml nasyceného vodného
I roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojeně organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší.síranem sodným a zkoncentrují ža sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovu chromatografií ža použití směsi trichlórmethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1. Přečištěný produkt se rozpustí v 1 ml dichlormethanu a ochladí na 0’C. Přidá se bezvodá kyselina trifluoroctová (1 ml) a výsledná reakční směs-se 30 minut míchá při.0’C. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a trituruje s diethyletherem. Výsledný produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 53 mg soli kyseliny trifluoroctové, která je uvedena v nadpisu.
Příklady 10 až 20 Sloučeniny z příkladů 10 až 20 obecného vzorce
se vyrobí metodami uvedenými v následující tabulce;
| . Příklad číslo | NFVR1 - | fclr ·.— X’ I | Metoda | ‘Hmot. sp- | RT (min) |
| 10 | methylamino | H | B | .597 | N. |
| 1 11 | díethylamino | H-- | A | 639 | 9.75 |
| 12 | dipropylamino | H | ’ A | 667 | 21.06 |
| 13 | dibutylamino | H | A | 695 | 46.83 |
| . 14 | píperidino | H | A | 651 | 10.55 |
| 15 | ' hexahydroazepin-1 -yl | H | A; | 665 | 14.42 |
| 16 | azetidin-1-yl | H | ' A | 624 | 9.66 |
| 17 | 3-{dimethylamino)propyí- amino | H ' | D | ‘ 669 | N. |
| 18 | N-[3-(dimethylamino)r propyl)-N-methylamino | H | C | 683 | N. |
| 19 | pyrrolidino | -CN | G | 662 | 4.90 |
| 20 | morfolino | -CN | G | 678 | 12.48. |
| N . = neměřeno RT = retenční doba 'Hmotnostní spektrum bylo měřeno buď bombardováním rychlými atomy (FAB) nebo srážkou s elektrony. |
Příklady 21 až 118 Sloučeniny z přikladu 21 až 118 obecného vzorce
se vyrobí metodami uvedenými v následující tabulce.
| Příklad číslo | NFVR2 | X’ | Metoda | *Hmot. sp. | RT (min) |
| 21 | 2-(morfolíno)ethylamino | H | D | 681 | 16.03 |
| 22 | 3-(morfolino)propylamino | H | D | 695 | 15.57 |
| 23 | 2-(piperidino)ettiylamino | ' H | D | 679 | 39.03 |
| 24 | 2*(dimethylamino)ethylamino | H | D | 639 | 23.49 |
| 25 | N-[3-(dimethylamino)propy[)-N- methylamino- - --- -.··-—··· | H | A | 657 | 34.45 ί ί |
| 26 ' | N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N- methyiamino | H | C | 653 | 25.61 |
| 27 | ’ N-[2-(piperidino)ethyl)-N-meíhylamino | H | C | 693 | 36.18 j |
| 28 | 2-(pyrrolidino)ethylamino | H | D | 665 | 32.96 |
| 29 | 4-{dimethylamíno)butylamino | H | D | 667 | N. |
| 30 | 5-(dimeíhylamino)peníylamino | D | 681 | N. | |
| ^===3,*—Ϊ-Η*- | py řití in- 2-y i JfríětKyl amino | ..........Ď | 66~ | 22.16 | |
| 32 | 2-{imidazol-4-yl)ethylamino | H | D | 662 | 9.60 |
| 33 | 4-(ethoxykarbonyl)piperazin-1 -yl | H | A | N. | N. |
| 34 | 4-(hydroxy)butylamino | H ' | B | 640 | 9.48 |
| 35 | 3-(methcxy)propylafnino | H | B | 640 | 15.21 í |
| —Příklad -číslo | ŇřVřV ~ ’ | X’ | Metoda | SP· | RT (řriín) |
| 36 | 3-(hydroxy)azetidin-1 -yl | H | D | N. | N. |
| 37 | 3-amino-2,2-(dimethyi)- propylamino | H | D | 652 | N, |
| 38 | (3aS,4^5^65,7^73/3). hexahydro-4,6,7-trihydroxybenzo (d]-1,3-dioxolan-5-y1amino | H | D | 741 | 4.11 |
| 39 | 4*{arr>ino)butylamino | H | B | 624 | N. |
| 40 | 4-(amino)cyklohexylamino | H | D | N. | N. |
| . .41____ | Jrans,trans 2(6;dihydroxy;______ cyklohexylamino | '_D ' | 681 | 12.94 | |
| 42 . | 2.[2-(methoxy)ethoxy]ethyla- mino | H | ' D | N. | •15.55 |
| 43 | cÍs-2-(amíno)cyklohexytamíno | H | D | 665 | N. |
| t44 | 2-S-1,3-dihydroxy-3-fenyl-2- , propylamino | H | D | 717 | N. |
| 45 . | 2-S-1 -hydroxy-3-{imidazol-4-yl)· 2-propytamino | H | D | 691 | N. |
| 46 | 2-kyanoethylamino | -H | D | 619 | 9,83 |
| 47. | 1-(hydroxymethyl)cyktopentyl amtno | H | D | 664 | 18.46 |
| ,48 | N-(3-(dimethylamino)propyl]-N· (glycyl)amino | H | E | 710 | N. |
| ' 49 | N-[3-{dimethylamino)propyl]-N- (L-va]yí)amtno | ř H | E | 751 | N. |
| 50 | N-ta-f^-Laíanyl-N-methyl- amino)propyl]-N-methylamino | H | E | 723 | N. |
| 51 | N-{3-[N'.(L.alanyí)amino]' propylJ-N-íL-alanylJa/ntno | H | Ρ» » | 766 | N. |
| 52 * | N-{3-[N‘-(L-alanyi)amino]- propyljamino | H | D’ | 695 | N. |
| .„ 53 . | N-(3-amÍnopropyl)-N-(L-alanyl)- amino | H | F\, . | 695 - | N. |
| ' 54 | 2-hydroxyethylamino | H | D | 611 | N. |
| Příklad číslo | NR’R’ | X’ | Metoda | *Hmot. sp. | RT (min) |
| 55 - | 2,3r(R(S)-dihydroxypropylamino | H | D | 641 | N. |
| 56 | 3-[bis(hydroxyethyl)amino)- propylamino | H | D | 712 | N. |
| 57 | 2l2-dimethyl-3-hydroxypropyi- amino | H | D | 653 | 11.32 |
| 58 | och3 fků OH CH3 | H | D | 711 | N. |
| 59 | 2-S-(hydroxymethy1)pynOlÍdino | H | A | 651 | N. |
| 60 | bis(2-hydroxyethyl)amino | H | A | 655 . | N. . |
| 61 | 1,3-dihydroxyprop-2-yl-amino | H | D | 641 | N. |
| 62 | N-[2-hydroxyethyl]-N-methylamino | H | A | 625 | N, |
| 63 | (1 RS,3R,4R,5R)-3,4,5-trihydroxycyktohexylamino- | H | D | 697 , | N. |
| 64 | £ H ..... ? ΝγΤγΟ . HOAÍ>'»0 | H | D | 723 | N. |
| 65 | 2-S-(karboxy)pyrrolidin-1- . J y | H | A | 665 | 4.96 |
| ' 66 | dimethyiamíno | CN | G | 593 (M-CN) | 9.12 |
| 67 | pyrrolidino | CN | G | 646„ | -.8.43^ |
| 68 | morfolino | CN | G | 635 | 19.35 |
| 69 | N-(3-aminopropyl)-N-{2- hydrcxyethyl)amino | H | A | 668 | N. |
| 70 | 3-(2-hydroxyethylamino)-propyl- amino | H | D | 669 | N. |
| Příklad číslo | ' ŇR’R2 / | X’ | Metoda' | /Hmot, sp. | RT (min) |
| 71 | N- [3’{dimethylamino}propyl] -N-(L-feny(alanyl)amíno | H | E | 799 | N. |
| 72 | N-[3-(N'-glycyl-N'-methyiamino)p ro pyl ] - N-m ethylamino | H | E | 709 | N. |
| 73 | N-[3-(N'-fi-alanyl-N'-methyl- amino)propyi]-N-meíhy!amino | ' H | E 4 | 723 | N. |
| 74 | N-[3-(N’-sarkosyl-N’-methyl- amino)propyl)-N-methylamino | H | E | 723 | N, |
| 75 | N-fS-tN^L-valyí-N-methyl- -amino)propyl]-N-methylamino | H | E | 751 | N, |
| 76 | N-[3-(N’-L-fenylalanyl-N’- methylamino)propy[]-N-methyt· amino | H -t | e | 800 | N. |
| 77 | N43HNM3-aJanyl-N'-methyl- amÍno)propyi]-N-methylamino | H | E | 723 | N. |
| 78 | N-IS-^-L-leucyl-N-rriethyl- amino)propyl]-N-rňethy1amino | H ' | E | 763 | N. |
| 79 | N-tS-fN^L-serykN-melhyl- amino)propyl)-N-methylamino | H | E | 739 | N. |
| 80 | N-[3-(dimethylamino)propyl)’N[4-(dimethylamino)butyryl] amino | H | I | 764 | n: |
| 81 | N-[3-(dimethylamino)prop.yl]-N- [3-(diethylamino)propionyl]- amino | H | I | 778 | N. |
| 82 | N-{3-(dimeíhylamino)propyl]-N- (glycyl-glycyl)amino | H | I | 765 | N. |
| 83 | N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-, (L-alanyl-l-alanylJamino | H | l | 793 | N. |
| 84 | N-[3-(dÍmethylamino)propyl]-N-, (acetyl)amino | H | E | 694 | N. |
| 85 | N-[3-(dimethyfamino)propyl]-N- (D-alanyl)amino | H | E | 723 | N |
| 86 | N-[3-(dimethylamino)propyl]-N- (L-seryt)amino | H | E | 739 | N. |
| Příklad číslo , | NR’Rl | X’ | Metoda | ‘Hmot. sp. | RT (min) |
| 87 | N-Í3-(dímethyíamino)propyl]-N’ (2-aminobLrtyryl}aiTiino | H | E | 737 | N. |
| 88 | N-[3-(dimethylamino}propyl]-N· sarkosyíamino | H | E | 723 | N. |
| 89 | N-I3-(dimethyíamino)propyl]-N- (N,N-dimethylglycyl)amino | K | E | 737 | N. |
| 90 | N-(3-(dimeíhylamino)propyl]-N- (Uysyljamíno | H | E | 780 | N. |
| 91 | N-lS-íN^L-lysyl-NTrnethytamino)- propylJ-N-methyiamíno | H | E | 780 | N. |
| 92 | N-[3’(Nl-2-aminobutyryl-N‘- methylamino)propyl]-N- methylamino | H | E | 737 | N. |
| 93 | N-[3-(N'-glycylgIycyl-N’- methylamÍno)propyl]-N- meíhylamino | H | E | 76S | N. |
| 94 | N-[3-(N'-2,2-dimethylglycyl-N'· methylamino)propyl]-N- methylamino | H | E | 737 | N. |
| 95 | N-[N’-[4-(dtmethyi- aminoJbutyryll-hf-methyl-S- aminopropyl]-N-methylamino | H | E | 765 | N. |
| 96 | N-[N*-[3-(diethy1- amino)propionyi]-N*-methyl-3- amtnopropy!]-N-methylamino | H | E | 779 | N. |
| 97 | N-[3-(dimethylaJTÍino)propyl]-N- (L-tryptofyl)amino | H | 1 | 838 | N. |
| 98 | N*[3-(dimethylamino)propyi]-N- (L-fenylglycyl)amino | H | 1 | 735 | N.. |
| 99 | N-t3-fdímethylaminó)propyl]-N-_ '(L-tyrosýijamíno | - | |||
| 100 | N-[3-(dimethylamino)propyl)-N- (D-4-hydroxyfenylglycyl)amino | H | 1 | 801 | N. |
| 101 | N-methyl-N^L-lysynamino | H | 1 | 709 | N. |
| Příklad číslo | NR1R* | X’ ' | Metoda | -•Hmot. sp. | RT (min) |
| 102 | N-methyl-N-(L-omíthyl)ůmÍno | H | I | 695 | N. |
| 103 | N-methyl-N-ÍL-threonylJamino | H | l | 682 | N. |
| 104 | 1-(L-alariyO^-piperaxinyl | H | I | 707 | N. |
| 105 | 1 -(L-seryl)-4-pipera2Ínyl | H | I | 723 | N. |
| 106 | N,N-bis-[3-{diethylamÍno)- propyl]amino | H | A | 793 | N. |
| 107 | N,N-bis-[3*{dimethylamino)propyl) amino | H | Ά | 738 | N. |
| 108 | N-[24NT-alanyl-N'-methýlamino}ethyl]-N-rnethylamino | '~Η*~ | ----Ε’ | 710- | • N.— |
| 109 | N-[2-{N'-glycyl-N'-meíhy!amino}·..... ethyl]-N-methylamino . | H | E | 696 | N. |
| 110 | N-[2-{methy!amÍno)ethyl]-N- methylamino | H | A | 634 | N. |
| 111 | N-[4-(dimetbylamino)butyl]-N- (glycyl)amino | H | E | 723 | N. |
| 112 | N-[3’(dimethylamino)propyl]-N-· (L-giulamyl)amino | H’ | E - | 781 | N. |
| 113 | N-[4-(dimethyiamino)butyl]-N-(L- alanyl)amino | H | E | 737 | N. . |
| 114 | N-[4*(dirnethylamino)butyl]-N-(L· valyl)amino | H | E | 765 | N. . |
| 115 | N-[4-(dimethylaminQ)butyl]-N-(L- fenylalanyl)amino | H | E | 813 | N. |
| 116 ' | N-{2*{dime1hylamino)elhyl]-N-(L· alanyl)amino | . H | E | 709 | N. |
| 117 | N-(2-(dimeíhylamino)ethy!)'N- (glycyl)amino | H | E | 695 | N. |
| Příklad číslo | NR'R’ | X1 | Metoda | ‘Hmot. sp. | RT (min) |
| 118 | N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-(L- seryljamtno | H | E | 725 | N. |
| N . = neměřeno RT = retenční doba ‘Hmotnostní spektrum bylo měřeno buď bombardováním rychlými atomy (FAB) nebo srážkou s elektrony. “Za použití 20-N-(3-aminopropylamÍno)-20-deoxorepr0micinu a dvou ekvivalentů esteru N-t-BOC-L-alaninu s hydroxysukcinimidem. rZa použití 3-N‘-(N-t-BOC-L-alanyl)aminopropyIaminu; po reduktivní aminaci bylo provedeno odštěpení chránící skupiny BOC (kyselinou trifluoroctovou). »Za použiti 20-N-(3-N’-t-BOC-aminopropy!amino)-20-deoxorepromicinu. |
Příklady 119 až 15 3 Sloučeniny z příkladů 119 až 153 obecného vžorce
se vyrobí metodami uvedenými v následující tabulce.
| Příklad číslo | Q | NR’R: | X1 | Metoda | 1 Hmot. sp. | JI*..· .· --*·« J*' HPLC RT (min) |
| 119 | HO- | 3-(dimethyl- amino)propyl- amino | H | 684 | 13.19 |
| Příklad číslo | Q | NR1R: | X’ | -Metoda- | áHmot. sp. | HPLC —RT . . , (min) |
| . 120 | 1,2,3,6tetrahydropyridin-1 -yl | N-[3-(dimethyl- amino)- propyl]-N-methyl- amino | H | A** | 763 | N. |
| 121 .... | HO- | N-[3-(dimethyl- amino)propyl]-N- methyiamino | H | A‘ | 698 | N. . |
| 122 | 2-hydroxy- ethyl- (methyl)- amino | 3-(dimethy1- amino)propyl- amino | H | B*» | 742 | N. |
| 123 | 2-hydroxy- ethyl- (methyl)· amino | trans, trans-2,6- di.hydroxy- cyklohexylamino | H | B‘* | ~77Í~~ | |
| 124 | 2-hydroxy- ethýl- (methyi)- amino | N-[3-{dimethyl- amlno)propyi- N-methylamino | H | A** | 756 | N. |
| 125 | 1,2,3,6tetrahydro- pyridin-1yl | 3-(dimethyl- aminojpropyl- amino | H | B’* | 749 | N. |
| 126 | 1,2,3,6- - tetrahydropyridin-1yf | 3-amino-2,2- (dimethyl)- propyíamino | H | B” | 749 | N. |
| 127 | 1,2,3,6- tetrahydro- pyridin-1- yi | trans, trans-2,6- dihydroxy- cyklohexyiamino | H | B*’ | 779 | N. |
| - 128 | piperidin-1- yi | N-[3-(dimethyl- amino)propyi]- N-methylamino | H | A** | 765 | N, |
| 129 | pyrrolídin- 1-yl | N-I3-(dimethyl· amino)propyl]- N-methylamino | H- | A** | 751 | N. |
| Příklad číslo | Q | NR’R3 | X’ | Metoda | 1 Hmot. sp. | HPLC RT (min) |
| 130 | N,N-di ethyl· amino | N-[3-(dimethylamino)propyl]N-methyl amino | H | A** | 753 | N. |
| 131 | N.N-di- propyl- amino | N-[3-(dimethyl- amino)propyl)- N-methylamino | H | A** | 781 | N. |
| 132 | homo-. .. . piperidinyl | . N-[3-dimethyl----- amino)propyl]· N-methylamino | -H - | --AA* | '· 780— | N;- - |
| 133 | homo- piperidinyl | '· 3-(dimethylamino)propylamino | H | B“ | 766 | N. |
| 134 | homo- piperidinyl | trans,trans-2,6- dihydroxy- cyklohexyiamíno | H | B** | 7S5 | N. |
| 135 | homo- piperidinyl | 3-amino-2,2- (dimelhyi)· propylamino | H . | - B*‘ | 765 | N. |
| 136 | homo· piperidinyl | N-[3-(dimethyl- amino)propyt]-N- (L-alanyl)amino | H | F** | 837 | N. |
| 137 . | N,N- . dimethyl-.....·— amino | 3-(dimethyl- - amino)própy!-~· ’ amino - ··- | H | D** | 711 | N. __ |
| 138 | N,N- dimethyl- amino | N-[3-(dimethyl· amino)propyl]-. N-methylamino | H | A·* | 725 | N. |
| 139 . | •N,N- dimethyl- amino | trans.trans-2,6- dihydroxý cyklohexylamino | H | D’· | 740 | N. . |
| 140 | N,N- dimethyl- 'δτιΐηο'7^-' | 3-(piperidino)propylamino___ | H | D** | 751 | N.. |
| 141 | morfolino | 3-{dimethyl- aminojpropyl- amino | H | D** | 753 | N. |
| .Pohl3,! číslo | Q | ' NFCR’ ' · | X' | Metoda | 5 Hmot. sp. — - | HPLC RT -(min)- |
| 142 | morfolino | N-[3-(dimethyl- amino)propyl]-N- methylamino | H | A” | 767 | N. |
| 143 | morfolino | 2,2-dimethyt-3amino-1-propyl· amino | H | D*' | 754 | N. |
| 144 | morfolino | trans, trans-2,6- dihydroxy-1- cykíohexylamlno | H | D** | 782 | N. |
| 145 | morfolino | N-[3-(dimethyl- ámino)propyl]- | H | E·* | 824 | N. |
| “ N-(L-alanyl)——— amino | -r ··— · | ——————WJ | ------ | |||
| 146 | 2,6- dimethyi- morfolin- 4-yl | N-(3-(dimethyl- amino)p.ropyl]-N- methylamino | • H | A** | 795 | N. |
| 147 | 2,6- dimethyl- morfolin- 4-yl | N-[3-(dÍethyl- amino)propyi]-N- methylamino | H | A** | 810 | N. |
| 148 | 0 OC·, CCh, | N-(3-(dÍmethyt- amino)propyl]-N- methylamino | H | A“ | 914 | N. |
| 149 | morfolino | N-[3-(dimethylamíno)propyl];N· (L-áianyl) amino | H | E‘* | 824 | N. |
| 150 | fenoxy | N-[3-(dimethyI- amino)propyl]-N- methylamino | H | A** | 773 | N. |
| 151 | 2-pyridyloxy | N-[3-(dimethyl- amino)propyl]-N- methyíamino | H | A*' | 774 | N. |
| 152 | 4-pyridyloxy | N-(3-(dimethyl- amino)propyl]-N- methylamino | H | A” | 774 | N. 1 |
| Příklad číslo | Q | NR’RJ | X1 | Metoda | 1 Hmot sp. | HPLC RT (min) |
| 153 | 3-(dÍmethyl- amino)-. fenoxy | N*[3-(dimethyiamino)propyl)-Nmethy! amino | H | A** | 816 | N. |
| N, = neměřeno | ’ RT = | retenční doba | - | |||
| 1 Spektrum bylo měřeno bud bombardováním rychlými atomy (FAB) nebo srážkou s elektrony. | i ' | |||||
| *Z výchozího 5-mykaminosyltylonolidu. | ||||||
| **Za použití 20-N-(3-amÍnopropylamíno)-20-deoxorepromícinu a dvou ekvivalentů esteru N-t-BÓC-L-alaninu s hydroxysukcinimidem |
Příklady 154 až 188 Sloučeniny z příkladů .154 až 188 obecného vzorce • IJ.
se vyrobí metodami uvedenými v následující tabulce.
| Příklad číslo | | NFVR* | X1 | Métoda | ‘Hmot. sp. | RT (Min) | |||
| 154 | [ N-|3-(dimethylamino}- | H | A | 872 | N. | |||
| ’ própylj-N-methyíamino’ | ............. | |||||||
| 155 | 4-(dimethyíamino)| butylamino | H | D | 888 | N. | |||
| 156 | 4-(hydroxy)butyIaminoi | H | D * | 845 | N. |
~ 5Ό
| Příklad číslo | NR’R2 | X’ | Metoda | •Hmot. sp. | RT (Min) |
| 157 | 2-(morfolino)ethyl- amino | H | D | 886 | N. |
| 158 | N,N-bis(2hydroxy ethyl)amino | H | A | 861 | N. |
| 159 | 1,3-dihydroxy-2-propylamino | H | D | 847 | N. |
| 160 | 24hydroxy)ethylamlno | H | D | 817 | N.. |
| 161 | 2-S-1 (imidazol-4-y!)-3hydroxy· 2-propylamino | H | D | 897 | N. |
| 162 | 2-S-1,3-dihydroxy-1- | ’ H | D | 923 | N. |
| phěnyI-2-propýlamino-“ | |||||
| 163 | 3-amino-2,2-dimethyl- 1-propylamino | H | D | 858 | N. |
| 164 | 3-(dimethylamino)- propylamino | H | 0 | 858 | N. |
| 165 | N-[2-(diisopropyl- amino)ethyl]-N- (L-aJanyl}amino | H | E | 971 | N. |
| 166. | N-[(2-piperidin-1-y1)ethylamino]-N-{Lalanyi) amino | H | E | 955 | N. |
| 167 | N-[2-pyrroIidÍn-1-yt)- ethylamino]-N-(L- alanyl)amino | H | E | 941 | N. |
| 168 | N- [3-(dimethyIamino)- propylJ*N-(L-alanyl)- amíno | H | E | N.T. | N, |
| 169 | 3-{diethylamino)- propylamino | H | D | 886 | N. |
| 170 | N-(3-(diethyiamino)- propyl]-N-meíhylamino | H | A | 900 | N. |
| 171 | N-[2-(dimethylamino)- ethyl]-N-methylamino | H | A | 858 | n; . |
| Příklad číslo | NR'R* | X1 | Metoda | •Hmot. sp. | RT (Min) |
| 172 | N-[2-(diethy1amino)- ethylJ-N-methytamino | H | A | 887 | N. |
| 173 | N’[2-(N-methyl’N’ b enzylamino) ethyl] -Nmethylamino | H | A | 934 | N. |
| 174 | N*2-(diisopropyl- amínojeíhylamino | H | D | 900 | N. |
| 175 | 'tr.ans-4-amino- cykJohexyiamino | H | D.......... | 870 | N. |
| 176 | 2-(pyrroíídÍn-1 -yl)ethylamíno | H . | D | 870 | N. |
| 177 | 2-(piperidin-1 -yl)-ethylamino | H | D | 884 | N. |
| 178 | N-[3-(dimeíhylamino)- propyl]-N-ethylamino | H | A | 886 | N. |
| 179 | N-[3-(ethylamino)’ propyl]-N-ethylamino | H | A | 886 | N. |
| 180 | N-[2-(N-methyt-N- propylaminojethyl]- N-propylamino | H | A | 928 | N.. |
| 181 | N-[2'(diisopropyl· amino)-ethyl]-N’(L· -alanyljamino...... ·-* | H | E | 971 | N. |
| 182 | N-[2-(piperidin-1-yi)- ethyl]-N-(L-alanyl)- amino | H | E | 955 | N. |
| 183 | N-[{2-pyrrolidin-1-yt)- ethyl]-N-(L-alanyí)- amíno | H | E | 941 | N. |
| 184 | N-[3-(dimethylamino)- propylJ-N-fL-alanyl)- amino | H | E | 929 | N.· |
| 185 | N,N-bis-[3-(dimethyl- amino)propyl]amino | H | A | 943 | N. |
| 186 | N,N-bis-(3-(diethyl· amino)propyl]amino | H | A | 999 | N. .. |
| Příklad číslo | NFVR1 | X1 | Metoda | *Mass Spec. | •Hmot. sp. |
| 187 | N-[3-(dímethyi- amino)propy1]-N- (glycyl)amino | H | E | 915 | N. |
| 188 | N-(2-(dimethylamino)- ethyl]-N-benzylamíno | H | A | 934 | N. |
| N . = neměřeno ‘ | RT = retenční doba | ||||
| •Hmotnostní spektrum bylo měřeno bud bombardováním rychlými atomy (FAB) nebo srážkou s elektrony. r |
Příklad. 18 9
20-(dimethylaminomethyl )-20-deoxorepromicin
K suspenzi (methoxymethyl ).trifenylfosfoniumchloridu (682 mg, 1,99 mmol) a 8 ml bezvodého 1,4-dioxanu se při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku najednou přidá terc.butoxid draselný (233 mg.,- 1,99 mmol). Výsledná reakční směs se 20 minut míchá. K čerstvě vyrobenému roztoku ylidu se přidá roztok obsahující repromicin (450 mg,' 0,795 mmol) v 6 ml 1,4-dioxanu. Výsledná směs se 3 hodiny míchá, zředí se 30 ml vody a potom extrahuje 3 x vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí třemi 20ml dávkami nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrůjí za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v roztoků 6 ml tetrahydrofuranu a 3 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se zředí 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 x extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se pro- myjí 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrůjí za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu
I v poměru 8:2, jako elučního činidla se získá 200 ml (43 %) 20-deoxo-2-formyrepromicinu, HPLC RT: 13,91 minuty.
K roztoku 20-deoxo-20-formylrepromicinu (300 mg,
0,517 mmol) v 5,0 ml ethylacetátu se přidá nejprve 2,07 ml 0,5M roztoku dimethyiaminu v methanolu a potom 39 μΐ (1,03 mmol).kyseliny mravenčí. Vzniklý roztok se 3 hodiny zahřívá na 70 až 75’C. Potom se tento roztok ochladí na teplotu místnosti a zředí se 15 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 2 x vždy 5 ml vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, jednou 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 8 : 2 až směsi dichlormethanu a methanolu s přídavkem 1 % triethylaminu v poměru 8:2, jako elučního činidla. Získá se 180 mg (57 %) sloučeniny jmenované v nadpisu, HPLC RT: 14,36 min. - •'.es '«fe
Příklad 190 „
AUJ
-f Ά
20-(azetidin-l-ylmethyl)”20-deoxorepromicin i. sr
'. 1 UfPostupuje se způsobem popsaným v příkladu 189, s -tím-rozdíTem-, - že- se~ pouzí je- azetidinu- místo-dimethyiaminu; —--.......- Získá-se sloučenina jmenovaná v nadpisu, HPLC RT: 13,45 min.
Příklad 191
20-kyano-20-[ 3- (dinethylamino)propylamino ]-2C-deoxo-12,13deepoxy-23-(hexahydroažepin-l-yl) cirramycin A1 _ . Sloučen ina-jmenovaná .v. nadpisu, se-vyrobí-způsobem _ _ popsaným v příkladu 8, tj. metodou H, za použití 23-(hexahydroazepin-l-yl)deepoxycirramicynu A^ místo deepoxycirramicynu Alř m/e 883.
Příklad 192
20-kyano-20-deoxo-20-(2- (pyrrolidino) ethylamino Jdesmykosin _
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8, tj . metodou H, za použití desmykosinu místo deepoxycirramycinu A^ a 2-(pyrrolidino)ethylaminu místo Ν,Ν,Ν'-trimethyl-1,3-propandiaminu, m/e 895.
Přík-lad 193
20-kyano-20-déoxo-20-[ 3-(dimethylamino)propylamino] =·*'···> .. , desmykosin . ......
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8, tj. metodou H, za použití desmykosinu místo deepoxycirramycinu A^í m/e 8 83.
Příklad l94
20-kyano-20-deoxo-20-[ (2-hydroxyethyl)amino]desmykosin.
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8, tj. metodou H, za použití desmykosinu místo deepoxycirramycinu A^ a 2-aminoethanolu místo Ν,Ν,Ν'trimethyl-1,3-propandiaminu; m/e 842.
Příklad 195
20-kyano-20-deoxo-20-[ (2-fluorethyl)amino]desmykosin
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8, tj. metodou H, za použití desmykosinu místo deepoxycirramycinu A·^ a 2-fluroethylaminu místo Ν,Ν,Ν'trimethyl-1,3-propandiaminu; m/e 844.
Příklad 196
20-[N-methyl-N-( 3-dimethylamino)propylamino]-2p-deoxo-4'deoxymykaminosyltylonolid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1, t j. metodou A, za použití 4'-deoxymykaminosyltylonolidu a Ν,Ν, Ν'-trimethy 1-1,3-propandiaminu; m/e 681.
20-[N-(4-dimethylaminobutyl)amino]-20-deoxo-4’-deoxymykaminosyltylonolid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem ;popsaným v příkladu 2, tj. metodou B za použití 4'-deoxymykaminosyltylonolidu a N-[4-(dimethylamino)butyl]aminu; m/e ,681.
Příklad 198 *
20-[N-3-(glycylamino)propyl-N-(2-hydroxyethyl)amino ] ... 20-deoxorěpromicin — - K roztoku 20-[N-(3-aminopropyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]-20-deoxorepromicinu (150 mg, 0,23 mmol) a N-t-BOCglycinu (39 mg, 0,23 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se při teplotě okolí přidá 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l, 2 ,-dihydrochinolin (EEDQ). Směs se míchá přes noc a potom se rozpouštědlo odpaří v rotačním odpařováku. Zbytek se rozpustí v
-dl r+í n-rTno+hann - a ---- - ----------. — -----------------£------£ J--....
hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje druhou dávkou dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 7% methanolu a 0,4% hydroxidu amonného v dichlormethanu, —-jakoželučního, činidla— Získá _se.-10-9_mg_(-59 -%LBOC-chráněného titulního produktu.
BOC-chráněný produkt se rozpustí v roztoku kyseliny trifluoroctové. (1 ml) a dichlormethanu (1,5 ml) a roztok se míchá asi 1 hodinu při' asi 0’C. Rozpouštědla se odpaří v rotačním odpařováku a hodnota pH vzniklého olejovitého zbytku se upraví nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a IN roztokem hydroxidu sodného na hodnotu vyšší nebo rovnou 9. Směs se 2 x extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy še- vysuší síranem sodným, přefiltru j i “a“ zkoncentruj it“ Z iská“s e “70'“ mg “(8 2“ % j požadovaného” ~ produktu, m/e 725-,
Příklad 19 9'* 1
Trif luoracetát 20-deoxo-20-[N-( 3-dimethyiamíno )propyl-N(L-histidinyl)amino]repromicinu
Roztok obsahující 200 mg 20-deoxo-20-(3-dimethylamino)propylaroinorepromicinu (0,31 mmol) a 78 mg N-BOC-Lhistidinu (0,31 mmol) ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladí přibližně na 0*C. Potom se k roztoku přidá difenylfosforylazid (73 μΐ, 0,34 mmol) při asi 0°C a dále také bezvodý triethylamin (51 μΐ, 0,37 mmol). Výsledná reakční směs se asi 5 hodin míchá při asi 0‘C, potom se zahřeje na teplotu místosti a míchá asi 30 minut. Potom se reakční směs rozloží 15 ml -nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi trichlormethanu, methanolu a hydroxidu amon57 ného v poměru 89 : 10 : 1, jako elučního činidla. Přečištěný produkt se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu, ochladí přibližně na 0’C a přidá se k němu kyselina trifluoroctové (2 ml). Výsledná reakční směs se asi 30 minut míchá při asi 0'C,^potom se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 86 mg soli kyseliny trifluoroctové, která je uvedena v nadpisu.
Claims (4)
1. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I nebo 11' 1 X
CH?-(CH2)m—CH-N—r2 n(ch3>2 (I) »4 kde (II) '3 l představuje číslo 0 nebo 1;
představuje atom vodíku nebo kyanoskupinu;
představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
>y ή : h '0 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, hydroxyskupinu, fluor, chlor, 2 2 brom, jod, skupinu vzorce ΟΧ , SX azetidin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, 3,3-dimethylpyperidin-l-ylskupinu, hexahydroazěpin-l-ylskupinu, oktahydroazocin-l-ylskupinu> oktahydroindol-l-ylskupinu, 1,3,3a,4,7,7ahexahydroisoindol-2-ylskupinu, dekahydrochinol-l-ylskupinu, dekahydroisochinol-2-ylskupinu, 1,2,3,4tetrahydroisochinol-2-ylskupinu, 1,2,3,6-tetrahyrópyridin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolin-4-ylskupinu, thiomorfolinoskupinu a skupinu obecného vzorce
R3
-N <
R4 ......
kde
R3 a R4 nezávisle představuje vždy skupinu zvolenou ze 1 souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s 1 až 4
-x- atomy uhlíkuf hýdřÓxyalkýlskúpinú’sě 2 áž 4' atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ? alkenylskupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkoxylových zbytků a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
X2 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku a popřípadě substituovanou arylskupinu, aralkylskupinu nebo heteroarylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, benzylskupinu, pyridinylskupinu, chinolinylskupinu, isochinolínylskupinu, chinazolinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, benzoxazolylskupinu a benzthiazolylskupinu;
přičemž popřípadě substituovaná alkyiskupina a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina je popřípadě .substituována .1. nebo ,2 .substituenty, ______ nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přičemž popřípadě substituovaná arylskupina, aralkylskupina a heteroarylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, acetylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, * alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupinu, sulfonamidoskupinu, hydro- t xyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a Ν,Ν-dialkylaminoalkylskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku v dialkylaminovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
r! představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aroinoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, *
N-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylaminovém zbytku a s 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzylskupinu, alkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, N,N-dialkylaminoalkylskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku v dialkylaminovém zbytku a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, morfolinoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidino-f alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pyrrolidinoalkylskupinu se, 2 až. 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, azetidinylalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a X3; *
R2 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce
X4 přičemž popřípadě substituovaná alkylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle .zvolenými.-ze_souboru_.zahrnuj.í.c.ího__...........
hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, N,N-bis(hydroxyalkyl)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku v dialkylaminovémzbytku a-2 až 4 _áťomý-uhrí ku v^áTRoxylověm^žbytkúV^áIkoxýalkóxy-“^ skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkoxylových zbytků, alkóxyalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy v každém z alkoxylových zbytků, skupiny
B1
N-<Cp
C4)-NB3
H kde
R5 a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4- atomy uhlíku, nebo
R5 a R6 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený kruh se 4 až 6 atomy uhlíku, morfolinoskupinu nebo piperazinoskupinu;
X3 a X5
A představuje methylenskupinu, iminoskupinu, kyslík, síru nebo N-nižší alkylskupinu; a
Β1, B2 a B3 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přičemž popřípadě substituovaná cykloalkylskupina je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku a skupinu vzorce
Ό , jejíž atomy kyslíku jsou připojeny k
CHg sousedním uhlíkovým atomům cykloalkylskupiny;
G představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ··'· - popřípadě substituovanou-alkyIskupinou-s·1- až-4- ; - atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou;
představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu?
nezávisle představuje vždy popřípadě substituovanou hydroxyalkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aTnjnoacylskupinu-.nebo..dipeptidvlskupinu,přičemž aminoacylskupiria nebo aminoacylskupiny dipeptidylové skupiny jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího D- a L-formy, pokud to přichází v úvahu, alanylu, arginylu, asparagylu,
-a spař tylové-.kyseliny, .cysteiny.lu,--cy stylu., ^gluta----------.....
mylové kyseliny, glutamylu, glycylu, histidylu, hydroxylysylu, hydroxyprolylu, isoleucylu, leucylu, lysylu, methionylu, fenylaianylu, prolylu, serylu, threonylu, tryptofylu, tyrosylu, valylu, β-alanylu, β-lysylu, N,N-dimethylglycylu, α,α-dimethylgly- , cylu) a-aminobutyrylu,‘ 4-hydroxyfenylglycylu, fenylglycylu, alfa, gamma-diaminobutyrylu, ornithylu, homoserylu, bicylu, řÍ,N-diethyl-p-alanylu, N,N-dimethyl-gamma-aminobutyrylu a sarkosylu; a č 2- po př í páděs ubst ituovahá *hy d r oxy aTkahoy 1 skupina je popřípadě substituována popřípadě substituovanou fenylskupinou, kde popřípadě substituovaná fenylskupina je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; nebo
X4 a X5 dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří kde
Y1 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce C, CH, CHj, N a NH;
Y2 představuje kyslík nebo síru;
n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
r7 .... .. ..představuje alkylskupinu s l-až -4 atomy-uhlíku- nebo-skupinu vzorce i!
-C-O-nižši alkyl;
R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R9 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až .
4 atomy uhlíku a Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s celkem
......2 až 'ě atomy uhlíku; nebo ’ ’ .
R8 a R9 dohromady představují oxoskupinu; a
X3A představuje skupinu nezávisle zvolenou ze stejného /souboru, jaký byl uveden pro X3;
nebo
R1 a R2 dohromady spolu s atomem dusíku, k.němuž jsou přiA pojeny, tvoří skupinu vzorce
-Ν
Ά' R10); ν3 /—\
Ν Ν-—X kde nebo
-Ν 'fc.
Υ — - představuje skupinu zvolenou ze souboru
---------zahrnujícího skupiny'vzorce“c;-'CH/“CH2rN*'-a-NH·;-----'----Y4 představuje kyslík nebo síru;
b představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4. atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
O !l
-C-O-nižší alkyl;
R3·1 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R·1·2 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku; nebo
11 12
RAA a R dohromady představují oxoskupinu; a
X3 má výše uvedený význam;
přičemž
1) když ve sloučeninách obecného vzorce I, m představuje kyslík, X1 představuje vodík, Z představuje vodík nebo hydroxyskupinu, R1 představuje vodík, benzylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylakylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a Q je odlišný od azetidin-l-ylskupiny, potom R je odlišný od nesubstituované alkylskupiny nebo nesubstituované cykloalkylskupiny a R1 a R2 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, jsou odlišné od skupiny vzorce kde Y3, R10, b a Y4 mají výše uvedený význam;
2) když R2 představuje substituovanou cykloalkylskupinu, potom hydroxysubstituent a. aminosubstituent je připojen v substituované cykloalkylskupině v jiné poloze než_ v„poloze,.!_____----- ---------—·
3) když R2 představuje substituovanou cyklopropylskupinu nebo substituovanou cyklobutylskupinu, potom substituentem je skupina odlišná od skupiny vzorce ' 0;” ;Ό·
CH,
4) když ve sloučeninách obecného vzorce I m představuje kyslík, X1 představuje kyanoskupinu, Z představuje hydroxyskupinu, Q představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce
CH3
HO
OCH0 o0CH3 a R^představuje vodík hebTTalkýl skupinu”s'í ! áž~4” atomy*' uhlíku, potom R2 je odlišný od nesubstituované alkylskupiny;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I, kde m představuje číslo 0 a jejich farmaceutické vhodné soli.
3. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I, kde m představuje číslo 1 a jejich farmaceutické vhodné soli.
4. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným. kruhem obecného vzorce II, kde m představuje číslo 0 a jejich farmaceutické vhodné soli.
5. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce II, kde m představuje číslo 1 a jejich farmaceutické vhodné soli.
6. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 2, kde R1 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; R2 představuje substituovanou alkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku; a Q představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík,homopiperidin1-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-yl-skupinu, N,N-diethylaminoskupinu, Ν,Ν-dimethylaminoskupinu, N,N-dipropylaminoskupinu a skupiny vzorce a jejich farmaceuticky vhodné soli.
—ji-Deriváty-makrolidovýclvantl-biOti-k- se -i6-členným— ·· -··.· kruhem obecného vzorce Ii podle nároku 4,, kde R1 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkoxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v a'lkylovém_'zbytku* á”l''a'ž4 atomy uhlíku'v alkoxylovém zbytku; R2 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a substituovanou alkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jsou . subst i tuenty, z voleny., ze .souboru .zahrnujícího, aminoskupinu. _______
N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-dialkylaminoskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku; nebo R3· a R2 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího
,.._.az_edJ.dj,nylskupinuJ.pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexahydroazepinylskupinu a morfolinoskupinu; a Q představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce II podle nároku 7, kde X1 představuje vodík, Z představuje vodík, Q představuje vodík, R1 představuje methylskupinu a R2 představuje 3-(dimethylamino)propylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
•9. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným —'-^kruhem- obecného-vzorce-1!—podle-nároku-2,—kde-R--představuje^ skupinu X3 a jejich farmaceutické vhodné soli.
10. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 9, kde X1 představuje vodík a R2 představuje 3-(dimethylamino)propylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 10, kde X3 představuje aminoacylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího L-alanylskupinu, D-alanylskupinu, glycylskupinu,-L-valylskupinu, Ν,Ν-dimethylglycylskupinu, N,N-dimethyl-gamma-aminobutyrylskupinu, Ν,Ν-dimethyl-beta-alanylskupinu, sarkosylskupinu, α,α-dimethylglycylskupinu a α-aminobutyrylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 11, kde Q představuje vodík, Z představuje vodík a X3 představuje.glycylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 11, kde Q představuje vodík, Z představuje vodík a X3 představuje L-alanylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 2, kde R3· představuje vodík nebo methylskupinu a R2 představuje skupinu obecného vzorce
R3
-N <
R4 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
15. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 14, kde G představuje propylenskupinu nebo 2,2-dimethylpropylenskupinu a X4 představuje vodík nebo methylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli,
16. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 15, kde X5 představuje aminoacylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího L-alanylskupinu, D-alanylskupinu, glycylskupinu, L-valylskupinu,_ Ν,Ν-dimethylglycylskupinu, sarkosylskupinu, α,α-dimethylglycylskupinu a α-aminobutyrylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
17. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 16, kde Q představuje vodík, Z představuje vodík, R1 představuje vodík, X4 před-, stavuje vodík, G představuje 2,2-dimethylpropylenskupinu a X3 představuje L-alanylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- i z .18. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 16, kde Q představuje vodík, Z představuje vodík, R1 představuje methylskupinu, X4 představu je- methy lskupinu,»G představuj e- propylenskupinu _a, X5.. pře.dr____ stavuje glycylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
19. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 16, kde Q představuje vodík, Z představuje vodík, R1 představuje methylskupinu, X4 představuje methylskupinu, G představuje propylenskupinu a X i představuje L-alanyl a jejich farmaceuticky vhodné soli. j
20. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I podle nároku 2, kde Q představuje vodík, Z přeďŠtávujiT’vc&Ik7”X1“předŠtaVujé“vódí'k7~R1“před'--~'’--stavuje X3 a R2 představuje methylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu makrolidového antibiotika se 16-členným kruhem obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
22. Deriváty makrolidových antibiotik se 16-členným kruhem obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro léčbu bakteriálních infekcí u zvířat.
23. Deriváty makrolidových.antibiotik se 16-členným * kruhem obecného vzorce I nebo II podle nároku.1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro léčbu mykoplasmických infekcí u zvířat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91424292A | 1992-07-15 | 1992-07-15 | |
| US99624392A | 1992-12-23 | 1992-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9995A3 true CZ9995A3 (en) | 1995-07-12 |
Family
ID=27129638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9599A CZ9995A3 (en) | 1992-07-15 | 1993-06-07 | Derivatives of macrolide antibiotics with 16-membered ring as such and their utilization for treating diseases as well as pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5545624A (cs) |
| EP (1) | EP0649430B1 (cs) |
| JP (1) | JP2836964B2 (cs) |
| KR (1) | KR950702570A (cs) |
| CN (1) | CN1083068A (cs) |
| AT (1) | ATE161265T1 (cs) |
| AU (1) | AU4401093A (cs) |
| BR (1) | BR9306741A (cs) |
| CA (1) | CA2140243A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ9995A3 (cs) |
| DE (1) | DE69315839T2 (cs) |
| DK (1) | DK0649430T3 (cs) |
| FI (1) | FI933204A7 (cs) |
| GR (1) | GR3026064T3 (cs) |
| HU (1) | HUT65330A (cs) |
| IL (1) | IL106263A0 (cs) |
| MX (1) | MX9304301A (cs) |
| PL (1) | PL307137A1 (cs) |
| SK (1) | SK4795A3 (cs) |
| TW (1) | TW226373B (cs) |
| UY (1) | UY23617A1 (cs) |
| WO (1) | WO1994002496A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5677287A (en) * | 1993-03-18 | 1997-10-14 | Pfizer Inc. | Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at C-20 |
| AU6980094A (en) * | 1993-07-15 | 1995-02-13 | Pfizer Inc. | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides |
| ES2076107B1 (es) * | 1993-09-20 | 1996-04-01 | Pfizer | Derivados de antibioticos macrolidos de anillos de 16 miembros. |
| AU3121095A (en) * | 1994-09-22 | 1996-04-09 | Pfizer Inc. | Antibiotic macrolides |
| EP0778283A3 (en) * | 1995-12-05 | 1998-01-28 | Pfizer Inc. | Antibiotic macrolides |
| US6605599B1 (en) * | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| DE60008895T2 (de) * | 1999-08-30 | 2005-01-20 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Makrolid-antibiotika und behandlung von pasteurellosis |
| AU2002230386A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Sixteen-membered macrolide compounds |
| US6664240B2 (en) * | 2001-11-15 | 2003-12-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tylosin derivatives having antibacterial activity |
| ATE452896T1 (de) | 2002-03-12 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | C3-cyanoepothilonderivate |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
| KR101538599B1 (ko) * | 2006-07-28 | 2015-07-21 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 마크롤라이드 합성 방법 |
| CN101506220B (zh) * | 2006-07-28 | 2012-10-17 | 英特威国际有限公司 | 大环内酯合成方法 |
| AU2012342548B2 (en) | 2011-11-25 | 2017-08-24 | Elanco Animal Health Gmbh | Antibacterial tylosin derivatives and methods for their preparation |
| FR2995605B1 (fr) * | 2012-09-18 | 2014-09-19 | Sanofi Sa | Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique. |
| PT2999707T (pt) * | 2013-05-23 | 2018-05-23 | Kitasato Inst | Derivados de tilosina e método para a preparação dos mesmos |
| CN104788519B (zh) * | 2014-01-22 | 2018-07-20 | 镇江威特药业有限责任公司 | 十六元环三胺内酯衍生物及其应用 |
| CN105777828A (zh) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种用低质量的泰乐菌素制备高质量替米考星的方法 |
| US10287275B2 (en) | 2015-04-16 | 2019-05-14 | Victor Pharma Co., Ltd. Zhenjiang | 16-member triamilide derivatives and uses thereof |
| CN117304241B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-03-01 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种大环内酯类化合物及其制备方法与应用 |
| CN117510561B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-02 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975372A (en) * | 1975-02-28 | 1976-08-17 | Schering Corporation | Preparation of 12,13-desepoxy-12,13-dehydrorosamicin |
| US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| IL69666A (en) * | 1982-09-13 | 1987-10-20 | Lilly Co Eli | 20-amino-20-deoxo-5-o-mycaminosyl-23-o-mycinosyltylonolide derivatives,their preparation and veterinary antibiotic use |
| JPS59225199A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-12-18 | Microbial Chem Res Found | ２０，２３−ジデオキシ−２３−アルキレンイミノ−２０−置換アミノマイカミノシルレロノライド |
| IL71032A0 (en) * | 1983-02-28 | 1984-05-31 | Lilly Co Eli | C-20 and c-23-modified macrolide derivatives |
| US4468511A (en) * | 1983-02-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | C-20- And C-23-Modified macrolide derivatives |
| JPS59181299A (ja) * | 1983-03-31 | 1984-10-15 | Microbial Chem Res Found | ２０，２３−ジデオキシ−２０，２３−ビス置換アミノ−マイカミノシルレロノライド |
| US4921947A (en) * | 1986-03-31 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrolide derivatives |
| EP0262903A3 (en) * | 1986-09-29 | 1988-11-02 | Eli Lilly And Company | New acyl derivatives of 20-modified tylosin and desmycosin compounds |
| US4820694A (en) * | 1986-09-29 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Modifications of 3-O-demethylmycinose in macrocin and lactenocin |
| US4920103A (en) * | 1986-09-29 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Modifications of mycinose and 3-O-demethylmycinose in tylosin-type macrolides |
| FR2638458A1 (fr) * | 1988-10-27 | 1990-05-04 | Adir | Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1993
- 1993-05-25 TW TW082104137A patent/TW226373B/zh active
- 1993-06-07 SK SK47-95A patent/SK4795A3/sk unknown
- 1993-06-07 DK DK93914300.4T patent/DK0649430T3/da active
- 1993-06-07 PL PL93307137A patent/PL307137A1/xx unknown
- 1993-06-07 WO PCT/US1993/005210 patent/WO1994002496A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 KR KR1019950700159A patent/KR950702570A/ko not_active Ceased
- 1993-06-07 AU AU44010/93A patent/AU4401093A/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 CA CA002140243A patent/CA2140243A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 AT AT93914300T patent/ATE161265T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 JP JP6504438A patent/JP2836964B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 BR BR9306741A patent/BR9306741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 DE DE69315839T patent/DE69315839T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 EP EP93914300A patent/EP0649430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 US US08/362,496 patent/US5545624A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 CZ CZ9599A patent/CZ9995A3/cs unknown
- 1993-07-07 IL IL106263A patent/IL106263A0/xx unknown
- 1993-07-14 FI FI933204A patent/FI933204A7/fi unknown
- 1993-07-14 HU HU9302016A patent/HUT65330A/hu unknown
- 1993-07-14 CN CN93108458A patent/CN1083068A/zh active Pending
- 1993-07-14 UY UY23617A patent/UY23617A1/es unknown
- 1993-07-15 MX MX9304301A patent/MX9304301A/es unknown
-
1998
- 1998-02-04 GR GR980400232T patent/GR3026064T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07504922A (ja) | 1995-06-01 |
| BR9306741A (pt) | 1998-12-08 |
| US5545624A (en) | 1996-08-13 |
| UY23617A1 (es) | 1994-01-05 |
| IL106263A0 (en) | 1993-11-15 |
| FI933204L (fi) | 1994-01-16 |
| EP0649430A1 (en) | 1995-04-26 |
| CN1083068A (zh) | 1994-03-02 |
| DE69315839D1 (de) | 1998-01-29 |
| PL307137A1 (en) | 1995-05-02 |
| EP0649430B1 (en) | 1997-12-17 |
| CA2140243A1 (en) | 1994-02-03 |
| MX9304301A (es) | 1994-02-28 |
| DK0649430T3 (da) | 1998-02-09 |
| HU9302016D0 (en) | 1993-10-28 |
| FI933204A7 (fi) | 1994-01-16 |
| DE69315839T2 (de) | 1998-04-09 |
| WO1994002496A1 (en) | 1994-02-03 |
| SK4795A3 (en) | 1995-07-11 |
| AU4401093A (en) | 1994-02-14 |
| JP2836964B2 (ja) | 1998-12-14 |
| TW226373B (cs) | 1994-07-11 |
| KR950702570A (ko) | 1995-07-29 |
| GR3026064T3 (en) | 1998-05-29 |
| FI933204A0 (fi) | 1993-07-14 |
| ATE161265T1 (de) | 1998-01-15 |
| HUT65330A (en) | 1994-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ9995A3 (en) | Derivatives of macrolide antibiotics with 16-membered ring as such and their utilization for treating diseases as well as pharmaceutical preparations based thereon | |
| CN106146583B (zh) | 新型胞苷衍生物及其应用 | |
| AU2013276480A1 (en) | N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic Amphotericin B and methds of their preparation and application | |
| KR850000961B1 (ko) | 20-아미노 마크로라이드 유도체의 제조방법 | |
| US5716939A (en) | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| US4440759A (en) | 20-Amino tylosin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| CN103965273B (zh) | 一种大环内酯类化合物 | |
| JPH08506356A (ja) | 抗癌遺伝子剤および抗癌剤としてのアンサマイシン誘導体 | |
| KR860001282B1 (ko) | C-20- 및 c-23-변형 매크롤리드 유도체의 제조방법 | |
| US5677287A (en) | Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at C-20 | |
| EP0099747B1 (en) | C-23-modified derivatives of 5-0-mycaminosyl tylonolide | |
| AU704866B2 (en) | Antibiotic macrolides | |
| MXPA96006111A (en) | Macroli antibiotics | |
| EP0099746B1 (en) | C-23-modified derivatives of macrolide antibiotics | |
| EP2852601A1 (en) | Semisynthetic derivatives of nystatin a1 | |
| WO1996009312A1 (en) | Antibiotic macrolides | |
| JPS59167598A (ja) | Ｃ−２０−およびｃ−２３−修飾マクロライド誘導体類 | |
| KR20210100560A (ko) | 화학적 합성에 의한 악사카신의 제조방법 | |
| WO2025132992A1 (en) | DEUTERATED DERIVATIVES OF 3-HYDROXY-4,5-BIS-BENZYLOXY-6-BENZYLOXYMETHYL-2-PHENYL-2-OXO-2λ5-[1,2]OXAPHOSPHINANE | |
| JPH0859588A (ja) | Ｄ−β−リジルメタンジアミン誘導体、およびそれらの製法 |