TW200804461A - Polyglutamate-amino acid conjugates and methods - Google Patents
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200804461 22Ί^ριί 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明一般是關於具有侧位官能基(pendant functional groups)之生物相容性水溶性聚合物以及製備其之方法,且 尤其是關於適用於多種藥物、生物分子以及成像劑 (imaging agent)傳遞應用之聚麩胺酸鹽胺基酸共軛物 (polyglutamate amino acid conjugates)。 【先前技術】 多種系統已用於傳遞藥物、生物分子以及成像劑。舉 例而言,此等系統包括膠囊、脂質體、微粒、奈米粒子以 及聚合物。 已表徵以及研究多種基於聚酯之生物可降解系統。聚 乳酸(Polylactic acid,PLA)、聚乙醇酸&〇1)^13^〇如&(^<3, PGA)以及其共聚物聚乳酸-共-乙醇酸 (polylactic-co-glycolic acid,PLGA)為關於藥物傳遞應用之 設計以及效能的某些最優表徵之生物材料。參見Uhrich, Κ·Ε·; Cannizzaro,S.M·; Langer,R.S· andShakeshelf,Κ·Μ· ’’Polymeric Systems for Controlled Drug Release·” Chem· Rev· 1999,99,318U198 以及 Panyam J5 Labhasetwar V· "'Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue. n Adv Drug Deliv Rev· 2003,55, 329-47 〇 又,曱基丙烯酸 2_經基丙酯(2-hydroxypropyl methacrylate,HPMA)已廣泛用於製備用於藥物傳遞應用之 聚合物。亦已研究基於聚原酸酯(polyorthoesters)的生物可 200804461 . 22798pif 降解系統。參見Heller,J·;Barr,J·;Ng,S·Y·;Abdellauoi,K·S· andGurny,R· ”P〇ly(〇rtho esters): synthesis,characterization, properties and uses· n Adv.Drug Del. Rev. 2002, 54, 1015-1039。亦已研究聚酸酐(p〇lyanhydride)系統。此等聚 酸酐通常為生物相容的且可活體内降解成以代謝物形式自 體内排除的相對非毒性化合物。參見Kumar, Langer, R.S· andDomb, A.J. nPolyanhydrides: an overview. n Adv.Drug Del· Rev· 2002, 54, 889-91 〇 基於fe基酸之聚合物亦已被稱作新生物材料的潛在來 源。已研究具有良好生物相容性之聚胺基酸傳遞低分子量 化合物。已確定相對少量聚麩胺酸以及共聚物為用於藥物 • 傳遞之候選材料。參見Bourke,S丄.andKohn,J. "Polymei^ • derived from the 纖ino acid L_tyrosine·· p〇lyCarb〇nates, polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol). ff Adv.Drug Del· Rev·,2003, 55, 447- 466。 所投與之疏水性抗癌藥(hydrophobic anticancer drugs) ® 與治療的蛋白質及多肽(Polypeptides)因為差的生物可用性 (poor bio-availability)而更糟。此差的生物可用性可歸因於 疏水性樂物以及水溶液之兩相溶液的不相容性及/戋此等 分子由酶促降解自血液循環快速移除。一種用於增加所投 與之蛋白質以及其他小分子試劑之功效的技術需要使所投 與之試劑與可提供保護以免於活體内酶促降解之聚人物 (諸如聚乙二醇(“polyethylene glycol,PEG,,)分子)共輛。此 “聚乙二醇化反應(PEGylation)”常改良循環時間,且由此 200804461 , 22798pif 改良所投與之試劑的生物可用性。 然而’ PEG在某些方面有缺陷。舉例而言,由於pEG 為直鏈聚合物,因此與支鏈聚合物相比,由pEG所提供之 位阻保護作用(steric protection)有限。PEG之另一缺陷在於 其一般受其兩個末端處的衍生作用影響。此限制了可與 PEG共軛之其他官能分子(例如有助於蛋白質或藥物傳遞 至特定組織的彼等官能分子)的數量。 聚麩胺酸為用於溶解疏水性抗癌藥之另一聚合物選 擇。已報導許多與PGA共軛之抗癌藥。參見chun Li. P〇ly(L-glutaniic acid)-anticancer drug conjugates n Adv.Dmg Del· Rev” 2002, 54, 695-713。然而,目前無一經 ^ FDA核可。 自太平洋紫杉樹(Pacific Yew tree)之樹皮所提取的太 平洋紫杉醇(Paclitaxel)(Wani 等人 ’’Plant antitumor agents. VL The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. f, J Am Chem Soc. _ 1971,93, 2325-7)為用於治療卵巢癌以及乳癌之經fda核 可的藥物。然而,如同其他抗癌藥,太平洋紫杉醇經受差 的生物可用性,此是歸因於其在水溶液中的疏水性以及不 溶性。一種溶解太平洋紫杉醇的方式在於將其於乙烯化氧 脂肪醇(Cremophor-EL)與脫水乙醇(1:1,體積/體積)之混合 物中調配(Sparreboom 等人 nCremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical Pharmacokinetic Implications. n Cancer Research 200804461 22798ρΐί 1999,59, 1454-1457)。此調配物目前是作為
Taxol®(Bristol-Myers Squibb)而出售。溶解太平洋紫杉醇之 另一方法在於藉由使用高剪切均質化來進行乳化作用 (Constantinides 等人 ” Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of
PaclitaxeL 丨,Pharmaceutical Research 2000, 17, 175-182)。最
近,聚合物-太平洋紫杉醇共軛物已在若干臨床試驗中取得 進展(Ruth Duncan 11 The Dawning era of polymer therapeutics. ff Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2; 347-360)。更近來,已將太平洋紫杉醇連同人類白蛋白一 起調配成奈米粒子且已用於臨床研究中(Damascelli等人 ffIntraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel,incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007): Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal: preliminary evidence of clinical activity. f1 Cancer. 2001, 92, 2592-602 ; 以及 Ibrahim 等人 ”Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free,protein-stabilized,nanoparticle formulation of paclitaxel. "Clin Cancer Res. 2002, 8, 1038-44)。此調配物目前是作為Abraxane®(American Pharmaceutical Partners,Inc.)而出售。 磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)為診斷 疾病且將其分階段的重要工具,這是由於其為非侵襲性以 及非輻射性的(參見Bulte等人”Magnetic resonance 200804461 ZZ/y 印 ιί' microscopy and histology of the CNS.,,Trends in 所2002, 20,S24-S28)。儘管可獲得組織影像, 但具有對比劑(contrast agents)之MRI顯著改良其解析度。 然而,適合於MRI對比劑的順磁性金屬離子常常有毒。降 低毒性之方法中之一者為使此等金屬離子與諸如二伸乙基 二 fee 五乙酸酯分子(diethylenetriamine pentaacetate molecules,DTPA)的多牙分子螯合。Gd-DTPA於1988年 經FDA核可用於g品床用途’且其目前作為] 出售。其他Gd螯合劑經FDA核可且經商品化,且許多其 他Gd螯合劑正在進展中(參見caravan等人 nGadolinium(III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics,and Applications. ’’ Chem· Rev. 1999,99, 2293-2352)。 然而’由於Gd-DTPA缺乏特異性(specificity),因此其 不適合把腫瘤組織當作目標。當將Gd-DTPA經由靜脈内 (IV)注射來投與時,其自發以及快速地擴散至組織的血管 外空間中。因此,通常需要大量對比劑以產生適當的對比 影像。另外,其經由腎過濾而快速排除。為避免擴散以及 過濾’已發展南分子MRI對比劑(參見Caravan等人 ’’Gadolinium(III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics,and Applications· ’’ Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352)。此等高分子MRI對比劑包括蛋白質-MRI螯合 劑(參見 Lauffer 等人1’Preparation and Water Relaxation Properties of Proteins Labeled with Paramagnetic Metal -10· 200804461 β ΖΖ/^ρΐί
Chelates· ” /廳g/叹 1985, 3,11-16)、多醣-MRI 螯合劑(參見 Sirlin 等人”Gadolinium-DTPA-Dextran: A Macromolecular MR Blood Pool Contrast Agent. n Acad 及αΑ·ο/· 2004,从1361-1369),以及聚合物-MRI螯合劑(參 見 Lii 等人 nPoly(L-glutamic acid) Gd(III)_DOTA Conjugate with a Degradable Spacer for Magnetic Resonance Imaging. !, Bioconjugate Chem· im3, 14, Ί\5·η9 ·,认 A 専尺 "Synthesis and Characterization of Poly(L-glutamic acid) Gadolinium Chelate: A New Biodegradable MRI Contrast
Agent·’’ CTzew. 2004, 75, 1408-1415)。 最近’已發展組織特異性MRI對比劑(參見Weinmann 等人"Tissue-specific MR contrast agents· ” Eur· J· Radiol· 2003,46,33-44)。然而,腫瘤特異性MRI對比劑尚未在臨 床應用中報導。奈米尺寸粒子已經報導以經由增強之滲透 以及滯留(enhanced permeation and retention,EPR)效應而 輕向腫瘤組織(參見Brarmon-Peppas等人”Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy· n ADDR 2004, 56, 1649-1659)。 5 【發明内容】 相對疏水性成像劑以及藥物(諸如某些疏水性抗癌 樂、治療蛋白以及多肽)會因差的生物可用性而更糟。相信 這個問題至少部分是歸目於這種成_以及藥物在水性系 統中之差的溶解度。某些可酶促降解之藥物(enzymatically degradable dmgs)亦會因差的生物可用性而更糟,此是由於 200804461 ' 22798pif 其在,環系統中相對快速地轉而使其自體内快速排除。 式兔物=者&魏—㈣能與許找劑(諸如成像劑及/ ίιϊ,、奴新穎料麟鹽胺級。在某些實施例中, =物以騎得共麵料在某些峡(諸碰廇組織)中 =t触且因此相於將藥物(例如抗癌藥)及/或成像劑傳遞 至身1特定部位(例如腫瘤)。在某些實施财,聚合物 合物胁物形成奈米粒子,其藉由將成像劑及/ ,樂物在分子水平上分散而使其錢溶解於水性系統中, 藉此增加功能性及/或生物可用性。 、一實施例提供包含文中所陳述之式(1)之重複單元以 及式(n)t重I單元的聚合物共輕物,其中:每個η獨立為 或2,母個Α為氧或NR5 ;每個Α2為氧;R1以及R2各 自—獨立地由下列各物所構成的族群中選出:c㈣絲、心。 芳基(aryl)、銨(ammonium)、鹼金屬(孤也、多牙配 位f (polydentate ligand)、具有經保護之氧原子的多牙配位 基别驅以及包含試劑之化合物;其中所述試劑是由下 列各物所構成的族群中選出:抗絲(antieaneer㈣)、革巴 向劑(targeting agent)、光學成像劑(〇ptical imaging 眧如丈) 以及1磁共振f像劑(magnetic res〇nance imaging哗⑶丨);其 中R1以及R2中之至少—者為包含試綱基團;r3以及r4 各自獨立地由氫、銨以及鹼金屬所構成的族群中選出;其 中聚合物共祕包切賴絲合物共祕㈣量比計在 約1至約50%(重量/重量)之範圍内之量的試劑;r5為氮或 C]-4烷基,且其中所述試劑的量、式(1)之重複單元的百分 -12- 200804461 22798pif 比以t式(II)之重複單元的百分比經選擇以提供大於實質 上匕S相同!之試劑之相當聚麩胺酸共軛物之溶解度 (i〇lu^ility)的聚合物共輛物溶解度,當在約下包含至 )5笔克/笔升之於0·9重量G/。之NaC1水溶液中之聚合物共 輕物的所測試之聚合物共軛物溶液比相 當的所測試之聚麩 胺酸共輛物溶液在更寬pH值範圍内具有更大的光學澄清 又(arity)日守,聚合物共扼物溶解度更大。 春人—實施例提供製備上述聚合物共軛物的方法,其包 水5反應物溶解或部分溶解於溶劑中以形成溶解或部 刀/谷解之4々合反應物;以及使所述溶解或部分溶解之聚合 反應物與第二反應物反應,其中所述第二反應物包含由下 .歹II各物=構成的族群中選出之至少一者:多牙配位基、具 • 有經保護之氧原子的多牙配位基前驅體以及包含試劑之化 合物。 另一實施例提供包含本文中所述之聚合物共軛物且進 —步包含由醫藥學上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable exCipient)、載劑(carrier)以及稀釋劑(―⑽中選 出之至少一者的醫藥組合物。 入另一貝施例提供治療或改善疾病或病症的方法,其包 含將有效量之本文中所述之聚合物共軛物投與需要其之哺 乳動物(mammal)。 另一實施例提供診斷疾病或病症的方法,其包含將有 效i之本文中所述之聚合物共輛物投與哺乳動物。 此等及其他實施例在下文更加詳細地描述。 •13- 200804461 22798pif 【實施方式】 術語“酯(ester),,以其一般意 包括具有式-(R)n-C00R,之化學部分,其巾文中’且由此 地由下列各物所構成的族群中 /其-以及獨立 雜芳基(經由環碳鍵結)以及雜芳基、 η為0或1。 、工田衣石反鐽結),且其中 醞胺(amide)’ / 、一般思義用於太玄Φ
:包=式视_c(0)職,或伽hc_ :風: ::ί: :R,獨立地由下列各物所構成的族群ΐί 出基、滅基、务基、雜芳基(經由環碳鍵姓)以及啼 脂壞(經由環碳鍵結),且其巾η為 ^ =所述之藥物分子連接的胺基酸或肽分=包= ^文中=揭露之化合物上的任何胺、經基或縣侧鍵 可經醋化或軸化。驗粒此目的絲序以及特定夷團 為所屬技術領域中具有通常知識者所知且可易於在諸= : Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版,J〇hn Wiley & s〇ns,New γ〇^ NY,1999,其全部併入本文中。 , 如本文中所使用,“烷基(alkyl)”是指包含完全飽和 (無雙鍵或參鍵)烴基的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有丨至 20個奴原子(儘官本定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語 “烷基”的情況,但每當其出現於本文中時,數值範圍(諸 如1至20 )是指給定範圍中的每個整數;例如,“丨至 -14- 200804461 22798pif 20個碳原子,,意謂垸基可由i個碳原子 個碳原子,等,高遠以菸勹紅y 人京子 3 具有難基。化合心
=r存在一至四個碳原子,亦嶋:二 各物所構成的族群中選出:甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基以及第三一、^ ;辑甲基、乙基、丙基、異丙;、丁:基異包二但 弟二丁基、戊基、己基以及類似基團。 、烷基可經取代或未經取代。當經取代時,取代基為一 或多個個別地以及獨立地由下列各基目所構成的族群中選 出之基團:烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、 雜芳基、雜脂環基、芳烧基、雜芳烧基、(雜脂環土基)烧^、 經基、經保護之羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、酯、巯基、 烧硫基、芳硫基、氰基、鹵素、幾基、硫羰基、〇_胺^ 基、N-胺曱醯基、〇_硫胺曱醯基、N-硫胺甲醯基、醯胺 基、N-蕴胺基、s-磺醯胺基、n_磺醯胺基、c_羧基、經保 護之C-羧基、〇-羧基、異氰氧基、硫氰氧基、異硫1氧基^ 硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、齒烷基、 鹵烧氧基、二鹵曱烧石黃醯基、三齒曱炫磺醯胺基以及胺基 (包括經單取代以及經二取代之胺基,以及其經保護之衍生 物)。只要將取代基描述成“視情況經取代(〇pti〇nally substituted)”,則彼取代基即可經上述取代基中之一者取 -15- 200804461 22798pif 代0 ‘‘順磁性金屬螯合劑paramagnetic metal chelate),,為其 中配位基與順磁性金屬離子結合的錯合物。實例包括(但不 限於):1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸 (l,4,7,10_Tetraaza cyclododecane-154J510-tetraacetic acid) (DOTA)-Gd(III)、DOTA-紀(Yttrium)-88、DOTA-銦 (Indium)-111 、 二伸乙 三 胺 五 乙 酸 (diethylenetriaminepentaacetic acid)(DTPA)-Gd(III) " DTPA-釔-88、DTPA-銦-111。 “多牙配位基(polydentate ligand)’,為其本身可經由兩 個或兩個以上連接點與金屬離子經由(例如)配位共價鍵結 合的配位基。多牙配位基的實例包括(但不限於):二伸乙 三胺五乙酸(diethylenetriaminepentacetic acid,DTPA)、四 氮雜環 十二烷 -1,4,7,10- 四乙酸 (tetraazacyclododecane-l,457510-tetraacetic acid,DOTA)、 (1,2-乙二基二氮基)四乙酸酯((l,2-ethanediyldinitrilo) tetraacetate,EDTA)、乙二胺、2,2,-聯吡啶(2,2,-bipyridine, bipy)、1,10-菲琳(l,l〇,phenanthroline,phen)、1,2_雙(二苯 基膦基)乙院(1,2-bis(diphenylphosphino)ethane,DPPE)、2,4 -戊二酮(2,4-pentanedione ’ acac)以及乙二酸酯 (ethanedioate)(ox) ° “具有經保護之氧原子(protected oxygen atoms)的多 牙配位基前驅體”為包含經合適保護基保護之氧原子(諸 如羧基之單鍵氧原子)的多牙配位基。合適的保護基包括 -16- 200804461 2279^ρΐί (但不限於):低碳烧基、节基以及;g夕燒美 一實施例提供包含式(I)之重-i · 及式(II)之重複單元的聚合物共輛物··
里叙皁 7〇 (recurring unit)以 δ2 ^中t個n獨1為1或2 ’每個Al為氧或NR5,每個 U及R各自獨立地由下列各物所構成 以出:婦況經取代之C]·】。絲、視情驗取代之C 芳基、胺、驗金屬、多牙配位基、具有經保護之氧原子 多牙配位基前,體’以及包含觸之化合物。驗金屬的實 例包括鋰(Li)、鈉(Na)、鉀(κ)、铷(Rb)以及铯(Cs)。在—二 施例中,鹼金屬為鈉。 只 試劑可包含許多活性化合物。舉例而言,所述試劑可 由下列各物所構成的族群中選出:抗癌藥、靶向劑、光學 成像劑以及磁共振成像劑。R1以及R2基團中之至少一: 為包含所述試劑的基團。式(Π)之重複單元可或可不包含試 -17- 200804461 22798pif 劑。在一實施例、 驗金屬所構成的a 以及R各自獨立地由氫、銨以及 子或烷基。、族群中選出。在另一實施例中,R5為氫原 化。在一實施^,共^尼物中之試劑的量可在大範圍上變 輛物之質量比計.έ’聚合物共軛物包含以試劑與聚合物共 試劑。在另~~實施、々1至約50%(重量/重量)範圍内之量的 物共軛物之質量:,中,聚合物共軛物包含以試劑與聚合 量的試劑。在另一^在約5至約40%(重量/重量)範圍内之 聚合物共輛物之^%例中,聚合物共輛物包含以試劑與 圍内之量的試劑。、里比5十在約10至約30%(重量/重量)範 — 度。舉例而言m有利控顧得聚合物共輊物的溶解 ⑼之重複單元的在二,例5,試劑的量以及式(1)及式 關之特定PH值及^ !=擇,聚合物共輛物在相 鬱施例中,聚合物的分乂 可洛(或不可溶)。在某些實 J刀千1亦經選擇以扣舍丨、'突奋 用常規實驗以鑑定在辛人 /、百i吊知識者可使 度特徵的試劑之合適的^以及^所^的具有所要溶解 百分比量。r而定’此舉===二的 舉例而言,本文令所提供之聚合物共輕物的的於 -18- 200804461 22/y»pir 對其他可溶性弱的抗癌藥傳遞至所選擇之組織提供改良, 較佳減少不當之副作用及/或可減少受檢者需要服用^杳 藥的頻率。 & 一試劑的量以及式(I)及式(II)之重複單元的百分比量 佳=選擇以提供大於實f上包含相同量之相同試劑的相當 麵I女共輛物之溶解度的聚合物共輛物溶解度。在— ^施例中,聚合物共輛物溶解度切相 物的溶解度。藉由在約2π:下形成包含至少二克义 二二重量紅^1水溶液中之聚合物聽物的聚合物 一車11物岭液及測定光學澄清度來量測溶解度。 =,法_定,例如藉由目測法或藉由_技“; 識者已知的適當儀器法。如由 值 與類似形成 =c:r”5 毫 更ΐ^Η = = 物的所測試之聚合物共輛物溶液在 溶液之光與』、生声ΐ 士比相當的所測試之聚麩胺酸共軛物 解度大於ΐϊΐ:含相澄清度時’聚合物共軛物溶 之溶解度。所屬技術領域中里呈當聚麵胺酸共輛物 /、有通$知識者將目备錢》“相當的 (:::=,為其中共麵二= 以及式(取蝴)之重複單元 物質。 刀子I大約相同之分子量的對照 » 19- 200804461 zz/y6pn 聚合物共輕物可含有一或多個對掌性碳原子(ef】 carbon atoms)。對掌性碳(其可由星號*指示)可具有% (rec加)(右手)或左(漁/他#左手)組態,且由此重複的一 為外消旋、鏡像異構性或富含鏡像異構性的。除非另 明,否則符號“η”及“*,,(表示對掌性碟)當在本文中其他地= 使用時具有如上文所規定的相同含義。
包含式⑴之重複單元以及式(II)之重複單元的聚合物 為包含兩個或兩個以上式(I)以及式(Π)之不同重複單元的 共聚物。此外,包含式(I)之重複單元以及式之重複單元 的聚合物可為包含並非式(I)以及非式(II)之其他重複單元 的共聚物。聚合物中式(I)之重複單元以及式㈣之重複單元 的數量不受限制,但較佳在約5〇至約5,⑽〇的範圍内,且 更佳為約100至約2,000。 廣泛多種其他重複單元可包括於具有式⑴之重複單 元以及式(II)之重複單元的聚合物共軛物中。在一實施例 中,聚合物共軛物進一步包含式(III)之重複單元: 〇 II Η Ί C—CH~N——- I r ch2
(III) 其中R6基團為氫、銨或鹼金屬。當R6基團為氫時, -20- 200804461 22/^ριί 則式(III)之重複單元為麩胺酸之重複單元。 =含試劑之化合物可以許多不同方式與聚合物共輕。 貝苑例中,包含試劑之化合物可直接與重複單元連 接。在另一實施例中,包含試劑之化合物進一步包含鍵聯 基。鍵聯基為使試劑(或包含試劑之化合物)與聚合物連接 的基團鍵璐基可為相對小的。舉例而言,鍵聯基可包含 胺、I胺、醚、酯、羥基、羰基或硫醇基。或者,鍵聯基 • J為相f大的。舉例而言,鍵聯基可包含烷基、烷氧基、 芳基、、芳基(Cw烷基)、雜芳基或雜芳基(Cm烷基)。 、"式劑可包含任何類型之活性化合物。在一實施例中, 试別可為光學成像劑。在一較佳實施例中,光學成像劑為 - 由下列各物所構成的族群中選出之一或多者··吖啶染料 (acridine dye)、香豆素染料(c〇umarine dye)、若丹明染料 (rhodamine dye)、一本並η比喃染料(xanthene、花青染 料(cyanine dye)以及芘染料(pyr㈣dye)。舉例而言,特定 一 光學成像劑可包括德州紅(Texas Red)、Alexa Fluor⑧染料、 _ B0DIPY(g)染料、螢光素(Flu〇rescein)、〇regon Green⑧染料 以及Rhodamine Green™染料,其市售可得或易於由所屬 技術領域中具有通常知識者已知之方法來製備。 在另貝&例中,式劑包含抗癌藥。在一實施例中, 抗癌樂可由I杉:!:兀(taxane)、喜樹驗(campt〇theCin)以及阿黴 素(doxombicin)所構成的族群中選出。當所述試劑包含紫 杉烷時,最好紫杉烷為太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇 (docetaxel)。太平洋紫杉醇可在氧原子處經由太平洋紫杉 200804461 22798pif 醇之C2石厌14式(I)之重複單元或式⑼之重複單元共輛。其 他或另外,太平洋料彡醇可在氧原子處經由太平洋紫杉醇 的C7’與^I)之重複單元或式贝)之重複單元共輥。 在另貝鉍例中,試劑包含磁共振成像劑。在一實施 例中’磁共振成像劑包含順磁性金屬化合物。舉例而言, 磁共振成像射包含Gd(III)化合物。在此情況下,Gd(III) 化合物可為:
Φ 〒,例中,試劑包含多牙配位基。在一實施例
h 基λ與順贿金屬反應以形成磁共振成像 。每;牙5位基可包含若干緩酸及/或羧酸醋基 團在中,夕牙配位基包含以下結構之化合物:
其中每個R7獨立為氫、銨或鹼金屬。 在另-實施例中,試劑包含多牙配位基前驅體。在此 實施例中,多牙配位基之氧料經合適的保護基保護。合 適的保護基包括(但不限於):低碳烷基、苄基 具有保護基之多牙配絲前驅體之—實例如下所提供^ -22- 200804461 22798ριί 〇:
〇 ,0
σ Ο
〇 ο ν 〇 σ
以重複單元的總數量計,聚合物共軛物中式⑴ 單元的百分比可在大範圍内變化。在—實施例中,铲人^ 可包含以式(I)以及(II)之重複單元的總莫耳數計約 至約9 9莫耳%的式⑴之重複單元。在另— 、耳/〇 物可包含以式(I)以及(II)之重複單元的總莫 二 約5以耳%的式(狀重複衫。纟 =物可包切式_及(11)之重複單元的總 計 1吴耳%至約3G莫耳%的式(1)之重複單元。在另—實= 中,聚合物可包含以式_及(Π)之重複單元的總莫耳數計 約1莫耳%至約20莫耳%的式(I)之重複單元。在另一實施 例中’聚合物可包含以式(I)以及(11)之重複單元的總莫耳數 °十約1莫耳%至約1〇莫耳%的式(I)之重複單元。 夕除式(I)以及(II)的重複單元以外,聚合物共軛物可包含 夕種其他重複單元。舉例而言,在一實施例中,聚合物共 幸厄物包含式(111)之重複單元。以包含式⑴、(II)以及(III)之 重複單元的聚合物共|厄物中之重複單元的總數量計,式⑴ 之重複單元的百分比可在大範圍内變化。在一實施例中, 聚合物共輛物可包含以式(I)、(Π)以及(III)之重複單元的總 莫耳數計約1莫耳%至約99莫耳%的式(I)之重複單元。在 另一實施例中,聚合物共軛物可包含以式⑴、(II)以及(III) -23- 200804461 22798pif 之重複ΐ元的總莫耳數計約1莫耳%至約50莫耳%的式(I) 之重稷單7Ό。在另一實施例中,聚合物共軛物可包含以式 (I)、(II)以及(III)之重複單元的總莫耳數計約!莫耳%至約 30莫耳/〇的式(I)之重複單元。在另一實施例中,聚合物共 軛物I包含以式(I)、(11)以及(ΠΙ)之重複單元的總莫耳數計 約1莫耳%至約20莫耳%的式(1)之重複單元。在另一實施 例中,聚合物共軛物可包含以式⑴、(π)以及(m)之重複單 Φ 元的總莫耳數計約1莫耳°/❹至約ίο莫耳❹/〇的式(I)之重複單 元。 在一實施例中,式(I)之重複單元以及式(11)之重複單元 中至少一個n為1。在另一實施例中,式(I)之重複單元以 ~ 及式(π)之重複單元中至少一個n為2。 . 在一實施例中,聚合物共軛物中試劑的量、式⑴之重 複單元的百分比以及式(Π)之重複單元的百分比經選擇以 提供大於貫質上包含相同量之試劑的相當聚麩胺酸共輛物 之溶解度的聚合物共輕物溶解度。包含式⑴及式(π)之重複 書 單元的聚合物共軛物在其範圍上具有比相當的聚麩胺酸共 軛物之溶解度更大之溶解度的ρΗ值範圍可為窄的或寬 的。如上所述,藉由在約22t:T形成包含至少5毫克/毫 升之於0.9重量%之NaCl水溶液中之聚合物共軛物的聚合 物共軛物溶液且測定光學澄清度來量測溶解度。在一實施 例中,聚合物共軛物在至少約三個ρΗ單位的ρΉ值範圍内 可溶。在另一實施例中,聚合物共軛物在至少約8個pH 單位的pH值範圍内可溶。在另一實施例中,聚合物共軛 -24- 200804461 22798pif 物在至少約9個PH單位的pH值範圍内可溶。在另_麻 例中,聚合物共軛物可溶的pH值範圍包括在約2至二= 之範圍内的至少一個pH值,例如pH = 2、ρΗ = 3、4 及/或pH = 5。較佳地,聚合物共軛物可溶的ρΗ值^ 相當聚麩胺酸共軛物可溶的ρΗ值範圍更寬。舉例而士, 在-實施例中,聚合物共輛物在比相當聚楚胺酸共輛^可 溶的pH值範圍寬於至少約一個ρΗ單位、較佳寬於至少約 _ 兩個pH單位的ΡΗ值範圍内可溶。 ' 夕、、、、 置於溶液中以量測溶解度的聚合物共軛物之量亦可極 大地變化。在一實施例中,當所測試之聚合物共軛物溶液 包=至少約5亳克/毫升聚合物共扼物時量測溶解度。在另 ‘ =實施例中,當所測試之聚合物共輛物溶液包含至少約 笔克/毫升聚合物共輛物時量測溶解度。在另一實施例中, 當所測試之聚合物共軛物溶液包含至少約25毫克/毫升聚 合物共軛物時量測溶解度。在另一實施例中,當所二試= ♦合物共輛物溶液包含至少約1〇〇毫克/毫升聚合物共輕 爾㈣量測溶解度。在另一實施例中,當所測試之聚合^勿共 輛物,谷液包含至少約15〇耄克/毫升聚合物共輛物時量測 溶解度。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解相當的聚 楚胺酸共軛物在與所測試之聚合物共輛物之濃度約為相同 的濃度下測試。 包含式(I)之重複單元以及式(11)之重複單元的聚合物 可以各種方式來製備。在一實施例中,將聚合反應物溶解 或部分溶解於溶劑中以形成溶解或部分溶解之聚合反應 -25- 200804461 22798pif 物。接著使溶解或部分溶解之聚合反應物與第二反應物反 應以形成中間產物,或在某些實施例中形成包含式(I)之重 複單元以及式(II)之重複單元的聚合物。 聚合反應物可包含能形成包含式(I)之重複單元以及 式(II)之重複單元之聚合物的任何合適物質。在一實施例 中,聚合反應物包含式(IV)之重複單元: 〇 II Η -C—CH-N- ch2
I ch2
其中每個n獨立為或2,每個A3為氧,且R7以及 Φ R8各自獨立地由氫、銨以及鹼金屬所構成的族群中選出。 在一實施例中,聚合反應物可包含式(V)之重複單元: HN 〇 iH2H2llR9DI ο 〇=c -26- 200804461 22798pif 其中R為氫、銨或鹼金屬。 第二反應物可為多種化合物。 一, =由I:各物所構成的族群中選=至少二:一ί 及包含試劑之化合物。在
在-實施=;;由及;f構成的族群中選出。 所述試劑可為任何活性:合:物式,物。 合物可由下列各物所構成的之化 ;:由下列各物所構成的族群4出? 料。在另^錢料、花青染料以及祐染 包含射選出。在—健實施例中,抗癌筚可 所;::::群;rr由太平洋紫杉醇以及多物二 例中與^物共^在—實施 重複單元醇在與C2’_碳連接的氧原子處與式(1)之 石山、击:兀/、軛。在另一實施例中,太平洋紫杉醇右偽 K 的氧原子處與式(I)之重複單元共軛。、- C7' 劑。例中,包含試狀化合物包含磁共振成像 物。較%例中,磁共振成像劑包含順磁性金屬化人 土也,包含試劑之化合物包含Gd(III)化合物。舉; -27- 200804461
22/yspiT 而言,包含試劑之化合物可包含以下結構:
在一實施例中,可使多牙配位基與聚合物共輛。可使 φ 用任何合適的多牙配位基。在一實施例中,多牙配位基能 與順磁性金屬反應以形成磁共振成像劑。舉例而言,多牙 配位基可包含若干羧酸及/或羧酸酯基團。舉例而言,以下 結構之多牙配位基可與聚合物共軛:
其中每個R7獨立為氫、銨或鹼金屬。 在另一實施例中,具有保護基之多牙配位基前驅體可 與聚合物共輛。此前驅體具有其由合適的保護基保護的氧 原子。合適的保護基包括(但不限於)··低碳烷基、苄基以 及石夕烧基。具有保護基之多牙配位基前驅體之一實例如下 來提供: -28- 200804461 zi /y^pit
在一貫%例中,製備聚合物共輛物的方法包含在偶合 劑存在下使溶解或部分溶解之聚合反應物與第二反應物反 應。可使用任何合適的偶合劑(c〇Upling agent)。在一實施 例中,偶合劑是由下列各物所構成的族群中選出:丨_乙基 -3-(3·二甲基胺基丙基)_碳化二醯亞胺 (l-ethyl-3-(3-dimethylamin〇propyl)- carbodiimide ^ EDC)- 1,> 一環己基碳化二醢亞胺(1,3-dicyclohexyl carbodiimide ’ DCC) 、 1,Γ·羰基-二咪唑 (l,l’-carbonyl-diimidazole,CDI)、碳酸 Ν,Ν,-二琥珀醯亞胺 酯(1^,:^’-(^11(^11^11丨〇171〇&1^〇1^6,08€)、六氟磷酸>^[(二 曱基胺基)-1Η_1,2,3-三唑並44,5-1)]吡啶小基-亞曱基]·Ν_ 甲 基曱銨 Ν- 氧化 物 (Ν-[(dimethylamino)-lH-l,2,3_triazolo[4,5-b]pyridine-l -yl-met hylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide,HATU)、六氟磷酸 2-[(1Η-苯並三唑-1-基)-l,l,3,3-四甲基铵(2- [(1 H-benzotriazol-1 -y 1)- 1,1,3,3- tetramethylaminium hexafluoro phosphate,HBTU)、六氟石粦 酸2-[(6-氯-1H-苯並三唑-1_基)-1,1,3,3-四甲基銨 (2- [(6-chloro-1 H-benzotriazol-1 -yl)- -29- 200804461 22798pif l5l,3、3-tetrametliylaminiumhexafluarc)phosphate,HCTU)、 六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶-鎸 (benzotriazole-1 -yl-oxy-tris- pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate,PyBOP㊣)、六氟石粦酸漠-參-σ比洛口定-鱗 (bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluoro phosphate,PyBroP®)、四氟硼酸 2-[(1Η-苯並三嗤-1-基 )-U,3,3- 四 曱 基 銨 (2-[( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetramethy laminium 馨 tetrafkioroborate,TBTU),以及六氟麟酸苯並三唑-l_基一 氧基-參-(二曱基胺基)鱗 (benzotriazol_ 1,yl_〇xy_tris_(dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate,BOP) 〇 可使用使反應發生的任何合適的溶劑。在一實施例 中,所述溶劑可為極性非質子性溶劑(p〇lar apr〇tic solvent)。舉例而言,溶劑可由下列各物所構成的族群中選 出:N,N_二曱基甲醯胺(N,N-dimethylf0rmamide,DMF)、 春 二曱亞砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)、N_ 甲基-2^比咬嗣 (N-methyl-2-pyridone,NMP)以及 二曱基乙醯胺 (N,N-dimethylacetamide,DMAc)。 在另一實施例中,反應可進一步包含在催化劑存在下 使溶解或部分溶解之聚合反應物反應。可使用促進反應的 任何催化劑。在一實施例中,催化劑可包含二曱基胺基 吡啶(DMAP) 〇 土 在一實施例中,包含式(I)之重複單元以及式(11)之重複 -30- 200804461 227兕ριί 單元的聚合物可以聚麵胺酸以及胺基酸(諸如天冬胺酸及/ 或麩胺酸)起始來製備。或者,在另一實施例中,聚合二可 豬由首先將起始聚麩胺酸物質轉化成其鹽的形式來夢備。 聚麩胺酸之鹽形式可藉由使聚麩胺酸與合適的鹼(例如碳 酸氫納)反應來獲得。可使胺基酸部分與聚麩胺酸之側位^ 酸基團連接。聚麩胺酸的重量平均分子量不受限制,作較 佳為約10,0⑽至約500,000道_頓(dalton),且更佳為約 25,000至約300,000道爾頓。此反應可用於製備聚七丄 天冬胺基-楚酿胺)或聚胺酿基-麵酿胺)。 在一實施例中,胺基酸在與聚麩胺酸連接之前,經保 護基保護。適合於此反應的經保護之胺基酸部分之一實例 為L-天冬胺酸二-第三丁醋氫氯化物,如下所示:
L—天冬胺酸二-第三丁酯氫氯化物。 聚麩胺酸與胺基酸的反應可在任何合適溶劑存在下發 生。在一實施例中,所述溶劑可為非質子性溶劑。在一較 佳實施例中,所述溶劑4為二曱基曱醯胺。 在一實施例中,可使用偶合劑,諸如EDODCOCDI、 -31 - 200804461 Z2/y»pii
DSC HATU、HBTU、HCTU、PyB〇p⑧、PyBroP®、TBTU 以及BOP。在其他實施例中,可使用催化劑(例如DMAp) 使聚麩胺酸與胺基酸反應。 反應兀成之後,若胺基酸之氧原子經保護,則可使用 已知方法,諸如使用合適的酸(例如三氟乙酸)來移除保護 基。/必要=,自聚麵胺酸與胺|酸反應所獲得<聚合物的 鹽形式可藉由用合適㈣溶液(例如碳酸油溶液)處理聚 合物之酸形式而形成。 來合物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之 方法來回收及/或純化。舉例而言,溶劑可藉由合適的方法 (例,旋轉蒸發)來雜。科,可將反應混合物濾入酸性 水溶液中則I起沉殿。接著可將所得職物過濾、,且用水 洗蘇。 。…在一實施例中’包含式(1)之重複單元以及式(Π)之重複 早兀的聚合物亦可包括如i戶斤列舉之式(II D之重複單元。 形成包含式⑴、(Π)以及(1„)之重複單元之聚合物的一方法 為以聚麵賴起始且使其與以倾魏計小於1G當量胺 基酸之量_錢(諸如天冬賊及/雜麵)反應。舉例 而吕’在—實施例中’可使以聚麩胺酸計0.7當量之胺基 酉夂人反應’由此所得聚合物之約7㈣之重複單元 包=月女基酸。如上所討論’胺基酸之氧原子可使用合適的 保護基來保護。在—實補中,胺基酸可為L天冬胺酸或 L-麵胺酸。在另—實施例中,胺基酸之氧原子可經第三丁 基保護。若胺級之氧原子經賴,财使用已知方法, -32- 200804461 zz/yspir 牙^
牙配位基及/或具有經賴之氧原子的多 各種方式進行,所4合物酸或其鹽形式的共輕可以 基及/或具有經保式例如猎由使包含試劑、多牙配位 與各種聚合子的乡牙配位基前賴之基圏 所獲得之=物1=°使=基^自轉胺酸及/或鹽 用微波方法料)。戈者n料使賴(例如來自使 ,技t領域中具有通f知識者—般已知及/或如本文中所 t適當溶劑、偶合劑、催化劑及/或緩衝劑可用於形成聚 a物共軛物。當使用聚麩胺酸時,自聚麩胺酸及/或鹽以及 胺基酸所獲得之聚合物的鹽或酸形式可用作形成聚合物共 輛物的起始物質。 可與自聚麩胺酸及/或鹽以及胺基酸所獲得之聚合物 共輛的合適試劑包括(但不限於):光學劑、抗癌藥、把向 劑、磁共振成像劑(例如順磁性金屬化合物)、多牙配位基 以及具有經保濩之氧原子的多牙配位基前驅體。 在一實施例中,自聚麩胺酸及/或鹽以及胺基酸所獲得 之聚合物可與光學劑共輛。在一實施例中,光學劑<為德 州紅-NH2。 -33 - 200804461 zz/yspii
在一特定實施例中,可使包含至少一個式(I)之重複單 元以及至少一個式(Π)之重複單元的聚合物與DCC、德州 紅-NH2染料、吡啶以及4-二曱基胺基吡啶反應。使用微波 方法加熱混合物。在一實施例中,將反應加熱至約1〇〇。〇 -150DC範圍内之溫度。在另一實施例中,加熱物質之時間 在5至40分鐘之範圍内。必要時,可將反應混合物冷卻至 室溫。所屬技術領域中具有通常知識者已知之合適方法可 用於分離及/或純化聚合物共輛物。舉例而言,可將反麻混 合物濾'人雜水雜中。接著可騎形成触何職= 慮且用水>线。m可藉自任何合適 物。舉例而言,可將㈣物轉移至_ +且溶 所得溶液再次濾入碳酸氫鈉溶液中。必 :使所得反應溶液在水中滲析且可將聚:物 -34- 200804461 22798pif 如以下貫例中所例示,包含德州紅染料之共軛物可用 於將成像劑傳遞至所選擇之組織。例如,如下所例示,上 述聚合物Y在水溶液中形成奈米粒子。 X在只靶例中,自聚麩胺酸及/或鹽以及胺基酸所獲得 之,合,可與抗癌藥共輛。在—實施例中,抗癌藥可為紫 杉烧、喜樹驗及/或阿黴素。在—較佳實施例中,抗癌藥為 杉烷’諸如太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。
>在一貫施例中,與聚合物共軛之抗腫瘤藥為太平洋紫 杉醇。在一實施例中,可使太平洋紫杉醇在c2L氧原子處 與聚合物結合。在另一實施例中,可使太平洋紫杉醇在C7_ 氧原子處與聚合物結合。在另一實施例中,聚合物鏈包含 僅由C21-氧原子而與聚合物偶合的太平洋紫杉醇。在又一 實施例中,聚合物鏈包含僅由C7_氧原子而與聚合物偶合 的太平洋紫杉醇。在又一實施例中,聚合物包含C2,共軛 之太平洋紫杉醇基團以及C7共輛之太平洋紫杉醇基團。 可使用上述關於德州紅的方法使抗癌藥與自聚麵胺酸 及/或鹽以及胺基酸所獲得之聚合物共輛。 在一實施例中,太平洋紫杉醇可較佳在偶合劑(例如 EDC及/或DCC)以及催化劑(例如DMAP)存在下在溶劑(例 如非質子性溶劑,諸如DMF)中與自聚麩胺酸及/或鹽以及 胺基酸所獲得之聚合物反應。可使用額外的試劑,諸如0比 啶或羥基苯並三唑。在一實施例中,反應可在0.5-2曰之 時期内發生。所屬技術領域中具有通常知識者已知之合適 方法可用於分離及/或純化聚合物共輛物。舉例而言,可將 -35- 200804461 zz/y^pn 反應混合物傾入酸性溶液中以形成沉殿物。 =任何沉㈣過濾且用水洗滌。視情況,可藉^何^ 純化職物。舉例而言,可將沉_轉移至丙酮中 ^谷解,且可騎得轉再讀人碳酸氫鈉轉巾 ^ ’可使用_素膜使所得反應溶液在水切析 合^乾以及分離。所得聚合物中的太平”杉醇之含^ 可藉由紫外光譜法來測定。 或者,可使包含試劑之化合物與胺基酸(諸如麩胺酸及 H冬^)反應’其中包含試狀化合物是與胺基酸偶 口(例如共價鍵結)。接著可使胺基酸_試劑化合物與 I或其鹽反應以形成聚合物共軛物。在一實施例中,使太 平洋紫杉醇與麩胺酸反應以形成化合物,其中太平洋^才= 醇是與麵胺酸之側位羧酸基團共價鍵結。接著可使麩胺 太平洋紫杉醇化合物與聚麩胺酸或其鹽反應以形成^合I 共軛物。在一實施例中,使太平洋紫杉醇與天冬胺酸反應 以形成化合物,其中太平洋紫杉醇是與天冬胺酸之侧位^ 酸基團共價鍵結。接著可使天冬胺酸_太平洋紫杉醇化合物 與聚麩胺酸或其鹽反應以形成聚合物共軛物。必要時:可 使用已知分離方法(例如HPLC)使經由C2,_氧與胺基酸偶 合之太平洋紫杉醇自經由C7_氧與胺基酸偶合之太二紫 杉醇分離。 ” 形成聚合物共輛物之後,亦可量測未與聚合物共價鍵 結之試劑的任何游離量。舉例而言,薄層層析法(1χ〇)可 用於證實實質上無游離太平洋紫杉醇殘留於與太平洋紫杉 -36 - 200804461 22798pif 醇共概之聚合物的組合物中。 在一實施例中,可使自聚麵胺酸及/或鹽以及胺基酸所 獲付之聚合物與多牙配位基共辆。合適的多牙配位基包括 (但不限於):二伸乙三胺五乙酸(DTPA)、四氮雜環十二烷 -1,4,7,1〇‘四乙酸(D〇tA)、(1,2-乙二基二氮基)四乙酸酯 (EDTA)、乙二胺、2,2’-聯°比咬(bipy)、1,1〇-菲琳(phen)、1,2-雙(二苯基膦基)乙烧(DPPE)、2,4_戊二酮(acac)以及乙二酸
酯(ox)。如所屬技術領域中具有通常知識者一般已知及/或 本文中所述之適當溶劑、偶合劑、催化劑及/或緩衝劑可用 於形成XK合物共輛物。在另一實施例中,可使自聚麵胺酸 及/或鹽以及胺基酸所獲得之聚合物與具有經保護之氧原 子的多牙配位基前驅體共軛。當使用聚麩胺酸時,自聚麩 胺酸及/或鹽以及胺基酸所獲得之聚合物的鹽或酸形式可 用作形成聚合物共輛物的起始物質。 在一實施例中,多牙配位基包含DTPA。在一實施例 =,可使諸如DTM之多牙配位基(具有或不具有經二護之 原子)較佳在偶合劑(例如Dcc)以及催化劑(例如DM 存在下在溶劑中(例如非質子性溶劑,諸如dm 胺酸及/或鹽以及胺基酸所獲得之聚合物反應。若 基二則可錢合適的方法達成移除。舉例而言,可則; ^三氟乙酸)處理含有具有經賴之氧原子的 二 ^驅體(諸如具有由第三了基賴之氧原子的Α。 ,物共軛物。移除保護基之後,可藉由旋 )。 在-實施例中,可用合適的驗處理_以移‘= -37- 200804461 22798pif 基團上之氫原子。在某些實施例中,所述鹼為碳酸氫鈉。 在一實施例中,可使自聚麵胺酸及/或鹽以及胺基酸所 獲得之聚合物與磁共振成像劑共軛。在一實施例中,磁共 振,像劑包含Gd(III)化合物。形成磁共振成像劑之一方法 為錯由使順磁性金屬與包含多牙配位基之聚合物共軛物反 應。合適的順磁性金屬包括(但不限於)·· Gd(m卜銦qn =及紀-88。舉例而言,可在緩衝溶液中用G_)處理包 3 DTPA之聚合物共祕歷時幾小時之時期。所屬技術領 域:具有通常知識者已知之合適方法可用於分離及/或純 化聚合物共輛物。舉例而t,可使用纖維素膜使所得反應 乾以及㈣。順磁性金屬 =,^藉由電感耦合電漿-光學發射光譜(ICP-OES)量測法 例如如以下實例巾所例示,聚合物共祕可用於 ^劑及/或藥物傳遞至所選擇之組織。例如如下所例示 t迷聚合物在水溶液巾軸奈綠子。包含聚合物以及 =物之共輛物可以類似方式形成奈米粒子。此等奈 "用於將藥物優先傳遞至所選擇之組織。 ww、 复藶組合物 水人ί某Ϊ實施例中,提供前藥、代謝物、立體異構體、 σ 、溶劑合物、多晶型物,以及本文中 :之如鹽聚合物共.咖或其包含之試劑)的二 前藥,,是指活體内轉化成母藥之試劑。由於在某些 -38- 200804461 22798pif 情況下IT樂比母藥更易於投與,因 如其藉由經。投與可具有生物可用性例 之-非限制性實例為以酷(之溶解度。前藥 過細胞膜傳遞(其中水溶性對遷^言為與以利於越 一旦在細胞内部即代謝性水解成活有二的上:j著 溶性為有利的)的化合物。前荜 每丨灵脰)(其中水
結之短肽(聚綱,其中肽經代謝 =及製備:適前藥衍生物的習知程序描述:: 如价響0/况办喂㈣.H. Bundgaard,此⑽( 中,其以引用方式全部併入本文中。 , 術語“前藥酯(Pn>*gester)”是指藉由添加在生理條 件下水解之若干酯形成基财之任—者所形成的本文中所 揭露之化合物的衍生物。前藥g旨基團的實例包捕戍酿氧 甲基(pivaloyloxymethyl)、乙醯氧基甲基、酞基、二氫茚基 以及甲氧基甲基,以及此項技術中已知之其他此等基團, 包括(5-R-2-侧氧基_1,3-二氧雜戊烯-4-基)甲基。前藥酯基團 之其他貫例可於(例如)T· Higuchi以及V· Stella,於 nPro_dmgs as Novel Delivery Systems”,第 14 卷,A.C.S·
Symposium Series,American Chemical Society (1975);以及 "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and
Application'由 E. B. Roche 編,Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)(提供適用作包含羧基之化合物之前藥的酯之 實例)中發現。上述文獻中之每一者以引用方式全部併入本 -39· 200804461 22798pif 文中。 _ 鱗術語/醫藥學上可接受之鹽,,是指對其所投與之生物 體不產生顯著刺激且不摒除化合物之生物活性以及特性之 ^ t物的鹽。在某些實施例中’鹽為化合物之酸加成鹽。 面樂^之鹽可藉由使化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(例如鹽 氳溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸)反應而獲得。 酉樂上之鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得,所述 _ 有機酸是諸如脂族或芳族羧酸或磺酸,例如乙酸、丁二酸、 乳酸、蘋果酸(malic acid)、酒石酸、擰檬酸(citric add)、 饥壞血酸、終驗酸(nicotinic acid)、甲石黃酸、乙石黃酸、對甲 笨磺酸、水揚酸或萘磺酸。醫藥上之鹽亦可藉由使化合物 與驗反應以形成鹽而獲得,所述鹽諸如銨鹽、驗金屬鹽(諸 • 如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸 如一環己基胺、N-曱基還原葡糖胺(giucamine)、參(經 基甲基)甲基胺、CrC;7烧基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二 I女)之鹽,以及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸以及類似物) •之鹽。 若醫藥調配物之製備涉及醫藥賦形劑與以其鹽形式的 活性成份之精細混合,則可需要使用非鹼性之醫藥賦形 劑,亦即,酸性或中性賦形劑。 在各種實施例中,本文中所揭露之化合物(例如,聚合 物共軛物及/或其包含之試劑)可單獨或以與本文中所揭露 之其他化合物組合,或以與本文中所述之在治療領域中有 活性之一或多種其他試劑組合來使用。 -40- 200804461 22798pif 在另一態樣中,本揭露内容是關於包含一或多種生理 學上可接受之表面活性劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、平滑 劑、懸浮劑、薄膜成形物質以及助塗劑或其組合之醫藥組 合物;以及本文中所揭露之化合物(例如,聚合物共辆物及 /或其包含之試劑)。用於治療用途之可接受之載劑或稀釋 赞J在鲁樂技術中為吾人所熟知,且描述於(例 如)Remingtons Pharmaceutical Sciences,第 18 版,Mack Publishing Co.’Easton,PA (1990)中,其以引用方式全部併 入本文中。防腐劑、穩定劑、染料、甜味劑、芳香劑、調 咮劑以及類似物可提供於醫藥組合物中。舉例而言,苯甲 ^納抗壞血酸,以及對Μ基苯㈣之自旨可作為防腐劑來 添加。另外,可使用抗氧化劑以及懸浮劑。在各種實施例 :,醇^旨、硫酸化脂族醇以及類似物可用作表面活性劑; 庶糖、葡甸糖、乳糖、澱粉、結晶纖維素、甘 輕益 ' ^^^^^(magnesium ^tasilicat'e 鋁、碳峡、碳酸氫㉟、魏氮妈、 二 物可用作賦形劑;硬脂義、滑 ^硬化μ及類似物可用作平_;椰子油 之麻油:化生油、黃豆可用作懸浮劑或潤滑劑 水 化合物(諸如纖維素或糖)之衍生物的 =,.'、、κ 素或作料乙烯之射物的乙酸=曱酸醋酸纖維 甲酸酯(ester 物可用作懸浮劑;且增塑劑(諸如日鄰笨基㈣酸醋共聚 phthalate))以及類似物可用作懸浮劑。 術語“醫藥組合物,,是指本二 々細路之化合物(例 -41 - 200804461 22798pif 如,聚合物共軛物及/或其包含之試劑)與其他化學組份(諸 如稀釋劑或载劑)的混合物。醫藥組合物有利於將化合物投 與至生物體。投與化合物之多種技術存在於包括(但不限於) 、’、工口 注射、氣溶膠、非經肠以及局部投藥之技術中。醫 藥組合物亦可藉由使化合物與無機或有機酸(諸如鹽酸、氫 >臭酸、硫酸、石肖酸、礙酸、甲石黃酸、乙磺酸、對曱苯谱酸、 水杨酸以及類似酸)反應而獲得。
術語“載劑,,是指有利於將化合物併入細胞或組織中 的化學化合物。舉例而言,二甲亞砜(DMS〇)為常用載劑, 此是由於其有利於使許多有機化合物吸收至生物體之細胞 或組織中。 術語 稀释劑是指將溶解相關化合物(例如聚合物 共軛物及/或其包含之試劑)且穩定生物學上活性形式二化 合物的在水中所稀釋之化學化合物。溶解於緩衝溶液中之 鹽在此項技術巾用作祕劑。-種相緩衝溶液為碟酸鹽 緩衝生理良鹽水,此疋由於其模擬人類血液中的踐條件。 由於緩衝鹽可控制低濃度下溶液的pH值,因此^稀釋 劑很少改變化合物之生物活性。術語“生理學上可接受” 是指並不摒除化合物之生物活性以及特性的載劑或ς釋 劑0 、可將本文中所述之醫樂組合物本身,或以其與其他活 性成份(如在組合療法中)或合適载劑或賦形劑混合ς醫藥 形式投與至=人類患者。調配以及投藥即時應用之 化曰物的技術可於”Remington,s Pharmaceutical Sciences -42 - 200804461 22798pif "Mack Publishing Co.,East〇n,pA,第 l8 版,i99〇 中發 ,_合適途徑可包括(例如)經口、經絲、經^膜、 局孩腸内投藥;非經腸傳遞,包括肌肉内、、 7、腾内注射’以及|肖内、直接心室内、腹膜 ::
眼内注射。化合物(例如,聚合物共輛物及/或其包含之= 亦可以持續或控制釋放魅(包括積存注射、渗透幫 ^、丸劑、經皮(包括電遷移)貼片以及類似形式)來投與以 用於長期㈣及/糾賊料蚊時、脈衝投藥。 本發明之醫藥組合物可財紅知之枝來 ί错助於f知混合、溶解、粒化、製成糖衣藥丸、水磨、 乳化、囊封、圈閉或壓成錠劑的方法。 、根據本發明使用之醫藥組合物由此可以習知方式使用 一或多種生理學上可接受之載劑來調配,所述載劑包含有 利於使活性化合物加卫人醫㈣上可使狀製射的賦形 劑以及助劑。適當的調配物視所選擇之投藥途徑而定。所 熟知之技術、載劑以及賦形劑中之任一者可合適地且如此 項技術中所瞭解(例如於上文Remingt〇n,s ph__tieai Sciences中)來加以使用。 、I注射劑可以習知形式(以液體溶液或懸浮液、注射前 2於/谷解或懸浮於液體中之固體形式,或以乳液)來製備。 合適的賦形劑為(例如)水、生理食鹽水、右旋糖、甘露醇、 乳糖印碌脂、白蛋白、麩胺酸鈉、半胱胺酸鹽酸鹽以及 j =物。另外,必要時,可注射之醫藥組合物可含有微量 幾毒輔助物質,諸如濕潤劑、pH值緩衝劑以及類似物。生 -43- 200804461 22798pif 理學上相容之缓衝劑包括(但不限於):漢克斯氏溶液 (Hanks' ^ti〇n)>^^^^^(Ringer.s solution).¾ ^ί£^ 皿水緩衝^1 '必要可利用吸收增強製劑(例如脂質'^ 對於經黏膜投藥,適於待滲透之障壁的 調配物中。 纠」用於 經腸投藥€例如,^由快速注射或連續輸液)之 西市凋配物包括水溶性形式之活性化合物的水溶液。另 活性化合物之財液可以適#油性注㈣浮液之形 來。合適騎驗溶贼·包㈣脑,諸如 油;或其他有機油,諸如黃豆、葡萄柚或杏仁油;或合^ 脂肪酸酯,諸如油酸乙酯或甘油三醋;或脂質體。水性注 射懸洋液可含有增加懸浮液(諸如羧甲基_素鈉、山半糖 醇=聚糖)之黏度的物質。視情況,懸浮液亦可含有合適 的^疋啦增加化合物之溶解度以製備高度濃縮之溶液的 用於〉主射之調配物可以單位劑型連同所添加之防腐 存在於(例如)安瓶中或多劑量容器中。組合物可採用諸 由性或水性制中之懸浮液、溶液或乳液之形式,且 I又,调配劑(f〇rmulai〇ry a_),諸如懸浮劑、穩定劑及/ ^刀政劑。或者,活性成份可呈粉劑形式用於在使用前與 。適的媒劑(諸如無菌無熱原質水)一起來構成。 對於經口投藥,化合物可易於藉由將活性化合物與此 項技術2為吾人所熟知的醫藥學上可接受之載劑組合來調 配^等載劑使本發明之化合物能夠調配成錠劑、丸劑、 糖衣樂丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿料、懸浮液以及 -44- 200804461 22798pif 麵=物以由待治療之患者、經口攝取'經口使用之醫藥製劑 . Z藉由將活性化合物與固體軸彡#丨組合,視情況研磨所得 :二,’且加工顆粒之混合物(必要時,在添加合適助劑後) it獲彳^錠劑或糖衣藥丸核心而獲得。合適的賦形劑尤其為 充劑’諸如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纖 f素4劑,諸如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯 4牵刀、明膠、育蓍膠(gum仕叫此妨也)、曱基纖維素、經基 • 6基▼基纖維素、緩?基纖維素#3及/或聚乙烯啦嘻唆酮 =vp)。必要時,可添加崩解劑,諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、 璉脂,或海藻酸(alginicacid)或其鹽(諸如海藻酸鈉(sodium ' alglnate))。糖衣藥丸核心具備合適的塗層。為達成此目的, 可使用經濃縮之糖溶液,其可視情況含有阿拉伯膠(gum , arabic)、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸凝膠(carbopol &1)、聚乙一醇及/或一氧化鈦、漆液,以及合適之有機溶 y或、/谷劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸 H 塗層中用於鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。為達 成此目的,可使用經濃縮之糖溶液,其可視情況含有阿拉 伯膠、滑石、聚乙烯π比嘻咬酮、聚丙烯酸凝膠、聚乙二醇 ' 及/或—氧化欽、漆液’以及合適之有機溶劑或溶劑混合 物可將染料或顏料添加至鍵劑或糖衣藥丸塗層中用於鑑 別或表徵活性化合物劑量的不同組合。 可經口使用之醫樂製劑包括由明膠所製成之配合插入 式膠囊,以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)所製 成之軟性密封膠囊。配合插入式膠囊可含有與填充劑(諸如 •45- 200804461 22798pif 乳糖)、黏合劍(諸如资4八 可將活性化合細解或 ^&。在倾膠囊中, 石蠟或液態聚乙二醇)中二/ ;"適液體(諸如脂肪油、液態 或口含劑的形式 之所有調配物應為適合於穩定劑。經口投藥 == 續’組合物可採二方式調配之錠劑
氟甲㈣’藉助於合適推進劑(例如二氯二 適氣體),詩、—㈣氟乙垸、三氧化碳或其他合 j二)根據本發明使用之化合物以氣溶膠噴霧呈 自加壓包裝或喰靈哭古 σ \務如方便地傳遞。在加壓氣溶膠之狀況 ,¾里=位可藉由提供閥以傳遞經計量之量來確定。用 於在吸入ϋ或吹人器中使狀(例如)郷的膠囊以及率筒 可經調配而含有化合物以及合適的粉末基f (諸如乳糖或 澱粉)的粉末混合物。 本文中進一步揭露的是用於包括眼内、鼻内以及心房 内傳遞的在醫樂技術中為吾人所熟知的各種醫藥組合物。 用於此等用途之合適滲透劑在此項技術中一般為已知的。 用於眼内傳遞之醫藥組合物包括水溶性形式之活性化合物 的眼用水溶液,諸如眼藥水,或結冷膠(gellan gum)(shedden 等人,C/kTTzer·,23(3)·· 440-50 (2001))或水凝膠(Mayer 等 人,〇p/zi/^mo/og/ca,210(2): 101-3 (1996));眼用軟膏;眼 用懸浮液,諸如微粒、懸浮於液態載體介質中之含藥物的 小型聚合粒子(J0shi,A·,(9cm/. P/zarmaco/.,1〇(1): 29-45 -46- 200804461 22798pif (1994))、脂質可溶調配物(Aim等人,/Vog. C/z>7.及·〇/.及烈.5 312: 447-58 (1989)),以及微球體(Mordenti,Tbxb/.&z·., ' 52(1): 101-6 (1999));以及眼注入物(ocularinsert)。所有上 - 述文獻是以引用方式全部併入本文中。為使穩定以及舒 適,最常以及最佳地將此等合適的醫藥調配物調配成無 菌、等張以及緩衝的。用於鼻内傳遞之醫藥組合物亦可包 括滴劑以及喷霧,其通常經製備以在許多方面刺激鼻分泌 φ 以確保維持正常纖毛作用。如以引用方式全部併入本文中 之 Remingtons Pharmaceutical Sciences,第 18 版,]Vlack
Publishing Co·,Easton,PA (1990)中所揭露且為所屬技術領 域中具有通常知識者所熟知,合適的調配物最常以及最佳 • 為等張、稍缓衡的以維持5.5至6.5之pH值,且最常及最 佳地包括抗菌防腐劑以及適當的藥物穩定劑。用於心房内 傳遞之醫藥調配物包括局部應用於耳中之懸浮液以及軟 膏。用於此等耳用調配物的常用溶劑包括甘油以及水。 亦可將化合物調配於(例如)含有習知栓劑基質(諸如 響可可脂(cocoa but_或其他甘油酷)的直腸用組合物(諸如 栓劑或保留灌腸劑)中。 除先前所述之調配物以外,亦可將化合物調配成積存 製劑。此等長效調配物可藉由植入(例如經皮下或肌肉内) - 或藉由肌肉内注射來投與。因此,舉例而言,可將化合物 與合適的聚合或疏水性物質(例如於可接受之油中的乳口液) 或離子交換档m-起調配,或將其調配成微溶性 如微溶鹽)。 』土 -47- 200804461 22798pif 對於4水性化合物,合適的 非極性界面活性劑、欢m 士了戰心為包含卞醇、 _統。所使用U二有=:及水相的共 苴為3〇/舌旦一 系統為VPD共溶劑系統, ϋ丨 切、8%重量/體積之非極性界面活性 8〇ΤΜ以及補足無水乙醇中之體積的砂 里/脰和之聚乙二醇300的溶液。♦鋏,丘、— 在不破壞並溶解戶以方主士田、洛*彳系統的比例 又及母性彳寸徵的情況下可相當大地變 雜丨生』’共溶劑組份之配伍可變化:例如,其他低毒性 非極性界面活性劑可替代p〇LYS⑽ate 8〇tm來使用.取 ^醇的分數大小可變化;其他生物相容性聚合物可替= 醇’例如聚乙^比略姻;且其他糖或多醣可替代 统:二ITT ::疏水性醫藥化合物的其他傳遞系 的所^礼液為用於疏水性藥物之傳遞媒劑或载劑 用:ft貫例。儘管通常以較高毒性為代價,但亦可使 ㈣ΓΪ機如二f亞硬)。另外,可使用持續釋放 ,、、、、’諸如含有治療劑之固態疏水性聚合 $中具有通巾知齡所熟知。持續釋放膠囊視其化學性 而定可歷時幾何或幾週至高達超過日釋放化合物。、 =療劑的化學性質以及生物穩定性而定,可使用用 白質穩定性的其他策略。 史 ,欲經細胞内投與之試劑可使用所屬技術領域中具有 常知識者所熟知之技術來投與。舉例而言,可將此等試劑 -48- 200804461 22798pif 囊封於脂質體中。將脂質體形成之 有分子併入水性内部中。p餅 在於水洛液中的所 初兄影%^由於脂質體與細胞膜融合 =卜= 遞至細胞的胞f中。可㈣旨制用_特=^ = ^。脂質體將乾向所要器官且由其收;末ς 直接經細胞吨與小魏水財機分子。 次者,可 可將其他治療劑或診斷劑併入 另外,可將醫藥組合物盥含右a 其他或 組合物組合。 有其他輯劑的其他 投藥方法 化合物或醫藥組合物可藉由任何合適的 =ϊ'=物與活組織接觸而言,如所屬技; 域中具有心知識者相信為適當的,投藥方法之非限 貫例尤其包括,經口路徑投藥,其投藥包括轉囊 劑、顆粒、噴霧、糖漿或其他此等形式來投藥;作)諸如 腸二陰道、尿道内、眼内、鼻内或心房内之經非口路徑來 投樂,其投樂包括作為水性懸浮液、油性製劑或類似物, 或作為滴液、噴霧、栓劑、油膏、軟膏或類似物來投率; ⑹經由注射、經皮下、腹膜内、靜脈内、肌肉内、皮=’、 眶内、囊内、脊柱内、胸骨内或類似方式來投藥,其包括 輸液幫浦傳遞;(d)區域化投藥,言者如在腎臟或心臟區域中 直接注射’例如藉由積存植入;以及(e)局部投藥。 適於投與之醫藥組合物包括其中包含有效^成其所要 目的之量的活性成份的組合物。作為劑量所需之本文中所 -49- 200804461 22798pif 揭露之化合細轉有 (包括人類_貞独及所研所絲之動物 定。所述缝可_整崎朗要4;;祕^體特徵而 量、飲舍、廿;r忘、+ 要作用’但其將視諸如重 的其他術者將認識到 緩解或改善疾病症妝亦/σ療有效I意謂有效預防、 合物之量。Α齡所治療之受檢者的存活期的化
知識者所熟練掌握;;域中具有通常 揭露内容。 /、按α本文中所提供之詳細 之適中具有通常知識者易於發現,待投與 以及所△容版/彳里以及投藥的特定模式將視年齡、重量 使用此等化合物的特定用途:用==: 需之劑量水平的確定可由所屬技術領』 口二有通*知識者使用常規_學方法來完成。通常 口口白、人類臨床應用在較低劑量水平下開始 增加直至達成所要作用。或者,可接受之活體外= 於確立由現有方法使驗確立之誠學綠賴別之 物的適用劑量以及投藥途徑。 、、、σ 在非人類動物研究中,可能的產品之應用在較高 ,平下開始,伴隨劑量減少直至不再達成所要作用或= 副作用消失。魅範圍㈣,其視所要作用以及治療適雇 症=定。通常,劑量可介於約10微克/公斤與100毫克/二 斤體重之間’較佳介於約!⑽微克/公斤與1G毫克/公斤ς -50- 200804461 22798pif 重之間。或者’如所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解, 劑量可基於患者之表面積且以其來計算。 本發明之W樂組合物的精確調配、投藥途徑以及劑量 可由個別㈣n於患者病狀來選擇(參見,例如,朽邮等 人 1975,於 The Pharmac〇l〇gical Basis 〇f Therapeutics” 中’其以引用方式全部併入本文中,特別參考第1章,第 1頁)。通常’投與患者之組合物的劑量範圍可為約〇 5至 100毫克/公斤患者體重。如患者所需,劑量可為單一劑量 ,在或多日過程中所給定之—系列的兩次或兩次以上劑 量。在對於至少某病狀已確立化合物之人類劑量的情況 下’本發縣使職等蝴劑量,或介於所確立之人類劑 量的約G.1%與5GG%之間、更佳介於約25%與250%之間 的劑量。在未確立人類劑量的情況下,如為新發現之醫率 組合,的狀況’如由動物之毒性研究以及功效研究所量 化辦合適的人類劑量可自叫。或叫值、或自 活體内研究崎之其他適當值來推斷。 ^注意线 功能障礙而終止、中斷_節投藥。相反地, 將暸解若臨床反應不足(除毒性^、 病狀的嚴重性以及投藥途和而找、麽之 ,由標準預後性評估 劑莖頻率亦將根據個別患者 化。與上文所述相當之程式可用於獸醫學中反應而受 200804461 22798pif 狀兄ί管ί::量將基於藥物對藥物來確定,但在大多數 狀況下,可作出關於劑量的某些概述。對 $夕數 曰給藥方案可_如)每難軸 毫^者’= =之間、較齡於1咖毫㈣(=至 毫克)的經卩劑量。在其他實 至 於讀 克之間(例如丨至40毫克)的靜脈内、皮下或 在投與%樂學上可接受之鹽的 ^ 例中,組合物按每曰1至4次來投與。 ι_ 1猎日物祕内輸液,較佳以每種活性成份高達 1000笔克/日之㈣來投與本㈣之組合物。如 , 知識者將瞭解,在某些情況下可有必要以 1 起過或甚至妙超過上述較佳劑量範 ί露r苹,有效以及主動治療尤其是侵襲性= =在某些貫關中,將歷時連續治療軸,例如 週或一週以上或歷時數月或數年來投與化合物。 y個2調節劑量以及時„隔以提蚊以維持調 用^取小有效濃度(MEC)之活性部分的血漿含量。规 於母種化合物料同何自时外龍來估算。達成峨^ 所必需之劑量將視娜特徵以及投藥途徑而定。 HPLC=定或生物檢定可用於測定血漿濃度。 、 將入^藥時間間隔亦可使用mec值來確定。應使用將血 水§1維持高於MEC歷時10-90%之時間,較佳介於 30-90%之間且最佳介於5〇_9〇%之間的時間的方案來投與 -52- 200804461 22798pif 組合物。 在區域化投藥或選擇性攝取的狀況下,藥物之有效區 域濃度可與血漿濃度無關。 所投與之組合物的量可視所治療之受檢者、受檢者之 重量、病痛的嚴重性、投藥方式以及處方醫師的判斷而定。 可使用已知方法評估本文中所揭露之化合物(例如聚 合物共軛物及/或其包含之試劑)的功效以及毒性。舉例而 言,特定化合物之毒理學或共用某些化學部分之化合物之 子集的毒理學可藉由収對細胞株(諸如哺乳動物、二及較 佳人類細胞株)的活體外毒性來確立。此等研究結果常預測 動物(諸如哺乳動物,或更特定言之為人類)中之毒性。、或 者,動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔或猴)中之特定化合物 的毒性可使用已知方法來測定。特定化合物之功效可使用 ^干經驗證之方法(諸如活體外方法或人類臨床 ^驗)來確立。經驗證之活料翻對於接近每種類別之病 狀而存在,所述病狀包括(但不限於):癌症、心血管疾病 以及各種免疫功能障礙。類似地,可接受之動物模型可用 ^確立1療此等病狀之化學品的功效。當選擇—模型以測 疋功效時,熟練技卫將由技術發展水平來指 者 及投藥途徑、以及療法。當然,=二 :了用於測定人類中之化合物的功效。 要時,組合物可存在於可含有—或多種含有活性成 =、早位劑型的包裝或施配裝置中。包裝可(例如)包含金 麟或塑膠箔,諸如發泡包裝。包裝S施配I置可附有用於 -53- 200804461 22798pif =藥之說明書。包裝或施配器亦可附有與由調節藥品之制 =用途或銷售之政府代理機構所規定的形式之容器“ 、口不’其告7F是反映㈣於人類或牲畜投藥之藥物形 '的代理機構之核可。此告示(例如)可為由規錢物之美國
Food and Drug Administration» 可的私籤或經核可之產品說明。包含在相容醫藥載劑中調 配之本發明之化合物的組合物亦可經製備、置於適當容器 φ 中’且加標籤用於治療所指示之病狀。 實例— 提供以下實例用於進一步描述本文中所述之實施例的 目的,且並不限制本發明之範疇。 * 材料: . 具有不同分子量(基於多角度光散射(MALS)為 41,400(PGA(97k))、17,600(PGA(44k))、16,000(PGA(32k)) 以及10,900(PGA(21k))道爾頓之平均分子量)之聚_l麩胺 酸鈉鹽、1,3-二環己基碳化二醯亞胺(DCC)、N-(3-二曱基 _ 胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)、羥基苯並 三哇(HOBt)、吼咬、4義二曱基胺基口比口定(DMAP)、N,Nf-二 曱基甲醯胺(DMF)、醋酸釓、氯仿以及碳酸氫鈉均購自 Sigma-Aldrich Chemical公司。使用2 N鹽酸溶液使聚-L-- 麩胺酸鹽轉化成聚麩胺酸。三氟乙酸(TFA)購自
Bioscience。OmniscanTM(亂雙胺(Gadodiamide))購自 GE healthcare ° L-天冬胺酸β-第三丁基α-第三丁酯鹽酸鹽 -54- 200804461 ’ 22798pif (H-Asp(OtBu)-OtBu.HCl)、L-麩胺酸二-第三丁酯鹽酸鹽 (H-Glu(Offiu)-OtBu.HCl)、Ν-α-CBZ-L-麩胺酸 α-苄酯 (Z-Glu-OBzl)購自 Novabiochem(La Jolla,CA)。太平洋紫杉 醇購自PolyMed(Houston,Texas)。太平洋紫杉醇購自 Moravek Biochemicals,Inc。用於細胞毒性ΜΤΤ測試(細胞 生存力)之石黃基若丹明B(sulforhodamine B)染料購自 Molecular Imaging Products Company(Michigan)。化學品 p-NH2-Bn-DPTA-五(第三丁酉旨)購自 Macrocyclics(Dallas, Texas)。Texas Red⑧屍胺(德州紅-NH2染料)購自Molecular Probe。牛血清購自Sigma。將其在10,000轉/分下離心以 移除任何微粒物質。 ]H NMR自Joel(400 MHz)獲得,且粒度是由 ZetalPals(Brookhaven Instruments Coi^poration)來量測。微 波化學在Biotage中進行。聚合物之分子量是由與多角度 光散射(MALS)(Wyatt Corporation)偵、測器組合之尺寸排阻 層析法(SEC)來測定。 SEC-MALS分析條件: HPLC 系統:Agilent 1200
管柱:Shodex SB 806M HQ (支鏈澱粉(Pullulan)的排阻限度為20,000,000,粒度: 13 微米,尺寸(毫米)iDxLength ; 8 〇χ3〇〇) 移動相:於 DPBS(pH7.0)中之 lxDPBS 或 l%LiBr 流動速率:1毫升/分鐘
MALS 偵測器:來自 wyatt 之 DAWN HELEOS -55- 200804461 22798pif DRI 债測器:來自 Wyatt 之 Optilab rEX 在線紮度計:來自Wyatt之ViscoStar 軟體:來自Wyatt之ASTRA 5.L9 , 樣本濃度:1_2毫克/毫升 注射體積:100微升 聚合物之dn/dc值:0.185用於量測中。 BSA在操作實際樣本前用作對照。 φ 使用上述系統以及條件(下文中稱作具有MALS偵测 器之Heleos系統),經由實驗發現起始聚合物之平均分子 量(由使用具有MALS之系統的Sigma-Aldrich報導聚心 麩胺酸鈉鹽平均分子量為41,400、17,600、16,000以及 ‘ 10,900 道爾頓)分別為 49,〇〇〇、19,800、19,450 以及 9,400 道爾頓。 聚合物-太平洋紫杉醇共輛物中太平洋紫杉醇的含量 由|外/可見光譜法(1^11^3&6丨〇40,?6阳11£111^1')基於以於 甲醇中之已知濃度的太平洋紫杉醇所產生之標準曲線 _ 228奈米)來估算。 聚心麵胺酸鹽-太平洋紫杉醇共輛物(PGA-PTX)的合 成如先前文獻中所報導來進行。參見Li等人”Complete Regression of Well-established tumors using a novel - water-soluble poly(L-glutamic acid)-paclitaxel conjugate.ff
Qwcer及⑵從rc/2 1998, 58, 2404_2409,其内容以引用方式 全部併入本文中。自分別具有49,000以及19,450道爾頓 之平均分子量的聚麩胺酸所製備之PGA(97k)-PTX-20以及 -56- 200804461 22798pif PGA(32k)-PTX-20中之太平洋紫杉醇的量由紫外光譜法在 λ=229奈米處量化為20%(重量比)。藉由降低太平洋紫杉 醇的量,自具有49,〇〇〇道爾頓之平均分子量的聚麩胺酸獲 得以總重量計為1〇重量%之?〇八(971<^1^-1〇。 實例1 聚-(γ-L-天冬胺醯基-麩醯胺)根據圖1中所說明之一般 流程如下來製備:
將基於具有]V[ALS偵測器之Heleos系統的49,000道 爾頓之平均分子量的聚麩胺酸(0.75公克)部分添加至1〇〇 宅升二氯曱烷(DCM)中。添加DCC(8.7毫升,於DCM中 之1莫耳展度)且攪拌20分鐘。接著藉由旋轉基發移除 DCM,且用DMF(8〇毫升)溶解殘餘物…。添加 H-aSp(0tBuH〇tBu)(2.44公克)…比啶(4毫升)以及 Ι^ΜΑΡ(0·1 Λ克)’且在室溫下將反應混合物擾摔MM小 日守。將反應混合物濾入酸性水溶液(5〇〇毫升,基於試 °形成白色沉殺物,且將其過^用水洗 : _R由存在M _(百萬分之幾) 之O-tBu基團之峰來證實。 、两刀 ’ 5-8 贼三a乙酸剛叙 用更多洗_^1軸峨物。移除溶劑’且 。將殘餘物^ 200804461 22798pif 透水(4次換水)中之半膜纖維素(分子量截斷i〇,_道爾頓) 隔夜滲析。參析之後,聚七心天冬胺酸基_舰胺)在水中 * 在邱7下實質上為光學透明的。經滚乾之後獲得呈白色粉 • 末狀之聚七心天冬胺酸基-麵醯胺)(1‘2公克)。聚合物經^ ]H-NMR由1.41)脾之〇冰11基團之峰的消失來證實。 實例2 、 聚-(γ-L-天冬胺醯基-麩醯胺)_聚丄_麵胺酸根據圖2中 所說明之一般流程如下來製備: 將具有基於具有MALS偵測器之Hde〇s系統的49,〇〇〇 道爾頓之^均分子量的聚麩胺酸(〇〇75公克)部分溶解於 DMF(3宅升)中。接著添加毫克)、 , HwPWtBuKOtBuX0·11公克)…比啶(200微升)以及 DMAP(G.G1()公克)。在12CTC下使用微波方法進行反應M 時30分鐘。接著將反應冷卻至室溫。完成反應後,接著^ 用薄層管柱(TLC,乙酸乙酯中之Rf = 〇·4)監押 H-asp(⑽分(0_完全消失。一旦完成,即將反應混 濾入酸性水溶液(15〇毫升,基於pH試紙之pH值<2)中。 形成白色沉澱物,且將其過濾且用水洗滌。接著將白色沉 澱物溶解於丙酮(50毫升)中。將溶液濾入碳酸氫鈉溶液(〇.5 ' 莫耳濃度)中且使用於逆滲透水(4次換水)中之半膜纖維素 、 (分子量截斷10,000道爾頓)隔夜滲析。經凍乾之後所獲得 之中間聚合物酯為白色。聚合物結構經由ih_nmr由存在 1·4 ppm之O-tBu基團的峰來證實。 接著將中間聚合物用於DCM中之95%三氣乙酸(tfa) -58- 200804461 22798pif 二額成獅物。接著移除溶劍, -。_=:於 ======狀,天冬胺 -:.4—.Γ 二=實構- 流程rmf:麵基如__®3情綱之一般 、f » 有具有MALS備測器之HeleQS_的49_ 二子量的聚麵胺酸納鹽_公克)、 ΕΙΧ^33·8 公克)、H〇Bt(159 公 H-aSp(〇,_(0tBu)_HC1(32 〇 公克)在‘⑽毫二中混 合。在室溫下將反應混合物攪拌15_24小時,且接著傾入 升)中。形成白色沉_,且將其過濾、且用水洗 丨二=/顧聚合物。中間聚合物之結構經由 H-NMR由存在! .4 ppm之〇勘基團的峰來證實。 將中間聚合物用TFA(2〇0亳升)處理5小時。接 由旋轉蒸發部分移除TFA。將水添加至殘餘物中且使用^ =透水(4次換水)中之半膜纖維素(分子量截斷瓜咖道 爾頓)使殘餘物隔夜滲析。滲析之後聚七心天久胺醉其 _)在水中在pH 7下為透明的。經來乾後獲得呈白土色$ 末狀之聚-(γ-L-天冬胺醯基-麩醯胺)(15·〇公克聚合物^ •59- 200804461 22798pif 構經f H姻R由L4 ppm之〇.基團之峰的请失來證 貝,。里測聚-(γ丄-天冬胺醯基-麩醯胺)之平均分子量且發現 其為99,400道爾頓。 f 例 3a-3h 自具林时均分子量(基於具有彳貞測器之 統之19,_以及9,_道糊的起始雜胺酸銅 Π- 天冬胺酸基·楚_)將使用實例3中之程序 所传聚合物聚七心天冬胺酿基-麩_之 千均轉現其分別為39,7⑻以及17,7⑻道爾頓。 貝例4 程如崎韻胺)根據圖4巾_之一般流 道爾⑽順的19,動 ρηΓη .Λ ν . 勺來麩胺酸鈉鹽(0.40公克)、 EDC(1.60 么克)、H〇Bt(〇72 公 H-glu_u>(⑽吵卿⑸公克)在d 〇 合。在室溫下瓶應混合_拌15_ =入 蒸餾水溶液(200亳升)中。形成才且接者傾入 田人Γ 成色沉澱物,且將其過濾且 用水洗務。接=冷;東乾燥中間聚合物。 由腿R由存在一之基團之峰來:广 將中間聚合物用TFA(20毫升)處理5_8小時妾 由旋轉蒸發部分移除TFA。將水添加至殘餘物 ^ 逆滲透水(4次換水)中之半膜纖維 旦' 齡 ; 爾頓)使殘餘物隔夜滲析。滲析斷聊0道 々之後來七心麩胺醯基麩醯 •60- 200804461 22798pif fe)在水中在pH 7下為透明的。經涞乾後獲得呈白色粉末 大之聚-(γ-L-麩胺醯基-麩醯胺)(〇·6公克)。聚合物結構經由 H-NMR由1 ·4 ppm之O-tBu基團之♦的消失來證實。量 - 測聚七心麩胺醯基_麩醯胺)之平均分子量且發現其為 3§,390道爾頓。 " 貫例4a-4c 自具有不同平均分子量(基於具有MALS偵測器之 _ Heleos系統之49,000、19,450以及ι〇,9〇〇)的聚_L_麩胺酸 納鹽合成聚-(γ-L-麩胺酸基-麩醯胺)將使用實例4中之程序 來進行。量測其聚-(γ-L-麩胺醯基_麩醯胺)聚合物之分子量 且發現其分別為110,800、37,400以及丨9,8〇〇道爾頓。 - 實例j 、 ^ 聚-(7丄-麩胺醯基-麩醯胺麩胺酸根據圖5中所 說明之一般流程如下來製備: ,將具有基於具有MALS偵測器之Hde〇s系統的49,〇〇〇 道爾頓之平均分子罝的聚麩胺酸鈉鹽(〇 5〇公克)、 即⑽.26公克)、H〇Bt(0.ii公克)以及 H-glu(OtBu)-(⑽u)-HCl(0.〇5 公克)在 DMF(3〇 毫升)中混 合。在室溫下將反應混合物擾拌15_24小時且傾入水溶液 -(500毫升)中。形成白色沉殿物,且將其過濾且用水絲。 ‘ 冷滚乾燥中間聚合物。中間聚合物結構經由】h_nmr由存 在1.4 ppm之Ο-tBu基團之峰來證實。 -將中間聚合物用TFA(2()亳;^處理5·8小時。藉由旋 轉条發部分移除TFA。將水添加至殘餘物中且使用於逆渗 200804461 22798pif 透水(4次換水)中之半膜纖維素(分子量截斷10,000道爾頓) - =殘餘物隔夜滲析。滲析之後聚_(pL_麵胺醯基-麩醯胺)_ 聚心麩胺酸在水中在pH 7下為透明的。經絲後獲得呈 ' 白色粉末狀之聚-(T-L-麩胺醯基-麩醯胺)_聚_L_麩胺酸(〇 25 a克)。*合物結構經由〗H_NMR由14卯㈤之〇_伽基團 之峰的消失來證實。聚-(γ-L-麩胺醯基-麵醯胺)之平均分子 量經量測發現其為57,400道爾頓。 • 實例6 本文中稱作PGA-97-A·德州紅之聚合物共軛物根據圖 6中所說明之一般流程如下來製備: 將平均分子量為99,400道爾頓之聚_(丫丄_天冬胺醯基_ • 楚酿胺)(100毫克)部分溶解於DMF(3毫升)中。添加無水 、 DCC(130毫克)、德州紅_NH2染料(15毫克)、。比啶(2⑻微 升)以及DMAP(l〇毫克)。在下使用微波方法進行反 應歷時30分鐘。接著將反應冷卻至室溫。將反應混合物渡 馨 入,性水溶液(200毫升,基於pH試紙之pH值<2)中。形 $紫色職物,且將其軸且用水洗滌。接著將紫色沉殿 ,溶=於丙酮(5G亳升)中。將溶液濾人碳酸氫納溶液(〇·5 莫^耳/辰度)中且使用於逆滲透水(4次換水)中之半膜纖維素 (刀子里截k/f 10,000道爾頓)隔夜滲析。經凍乾後獲得呈紫 色固體之聚合物PGA-97-A-德州紅(80毫克)。 "、 tMl 本文中稱作PGA_97_A-DTpA之聚合物共辆物根據圖 中所說明之一般流程如下來製備: -62- 200804461 22798pif 將平均分子量為99,400道爾頓之聚_(γ_L_天冬胺醯基_ 麩醯胺)(100宅克)溶解於DMF(5毫升)中。接著將DCC(200 毫克)添加至溶液中。亦將於DMF(5毫升)中之 . P-NH2-Bn-DTPA-五_(第三丁酯)(400毫克)的溶液添加至反 應混合物中。接著添加無水吡啶(3⑽微升)以及催化劑 DMAP(20毫克)。在微波條件下攪拌反應混合物且將其加 熱至120 C歷時30分鐘。接著將反應混合物冷卻至室溫, 馨 且形成一些沉殿物。過濾沉殿物,且用於水中之稀鹽酸使 上清液酸化至約2之pH值。用纖維素膜(分子量截斷1〇,〇〇〇 這爾頓)使含有中間聚合物的溶液在水中滲析歷時2日,且 使中間聚合物凍乾。中間聚合物結構藉由〗H_NMR來證實。 ^ 將中間聚合物用TFA處理4小時。接著藉由旋轉蒸發 移除TFA。將殘餘物溶解於水中且用纖維素膜(分子量截斷 -10,000道爾頓)使溶液在水中滲析。接著使聚合物凍乾。 PGA-97_A-DTPA結構藉由1h_NMR來證實。 實例8 * 本文中稱作PGA-97各DTPA-Gd(III)之聚合物共轆物 根據圖8中所說明之一般流程如下來製備: 將自實例7所獲得之PGA-97_A_DTPA在缓衝劑中用 醋酸!L(III)(Gd(III)-acetate)處理4小時。用纖維素膜(分子 ' 量截斷-10,00〇道爾頓)使反應溶液在水中滲析3日且使其 凍乾以獲得聚合物(86毫克)。Gd(III)的量藉由電感耦合電 漿-光學發射光譜(ICP_0ES)量測法來量化。發現所存在之 Gd(III)的量基於釓 ICP 標準(Ricca Chemical c〇mpany, -63- 200804461 22798pif
Arlington,Texas(目錄號·· PGD1KN_5〇〇))為聚合物重量的 7 重量°/〇。 實例9 …本文中稱作PGA-97-A-10之聚合物共軛物根據圖9中 所說明之一般流程如下來製備: 將平均分子量為99,400道_ 天冬麵基_ 麩醯胺)(351毫克)部分溶解於DMF(4〇亳升)中。分別將 DCC(120冑克)以及太平洋紫杉醇(44冑克)添加至混合物 中。接著將DMF(l〇毫升)以及催化量之DMAp(1〇〇毫克) 添ί至ΐ絲巾。在室溫下將反應混合㈣拌1日。反應 的完成藉由證f無游離太平洋紫杉醇存在的TLc來驗 證。將混合物傾入氯仿(300㈣)中且形成沉殿物。過濾後 獲付殘餘物且接著將其再溶解於f醇巾。藉由添加〇2 N 鹽酸水溶液引起㈣且在1(),_轉/分下離心後分離殘餘 ,。接著將殘餘物再溶解於〇.5莫耳濃度賴氫納溶液 〜。、使用於逆滲透水(4次換水)中之纖維素膜(截斷1〇,_ 逼爾頓)使聚合物紐在去離子水巾渗析丨日。獲得澄 液且使其冷絲燥。獲得PGA_97_A / 刪r來證f μ太平洋紫杉醇之含量Γ由ΐ 外光增法測定為10%(重量比)。無游離太平洋紫杉醇 亦藉由TLC來證實。 仕 幻列10 士文中稱作PGA-97-Α-20之聚合物共輛物根據圖9 中所說明之一般流程如下來製備: -64- 200804461 22798pif 將平均分子量為99,400道爾頓之聚-(γ-L-天冬胺醯基_ 麩醯胺)(750毫克)部分溶解於DMF(50亳升)中。分別^等 EDC(450毫克)以及太平洋紫杉醇(210毫克)添加至混合= 中。將充當催化劑之DMAP(100毫克)添加至混合物;。 在室溫下將反應混合物攪拌1日。反應的完成藉由TLc來 證實。將混合物傾入0·2 N鹽酸水溶液(300亳升)中。形: 沉澱物且在10,000轉/分下離心後收集其。接著將殘餘物 再溶解於碳酸氫鈉溶液(〇·5莫耳濃度NaHC〇3溶液)中T使 用於逆滲透水(4次換水)中之纖維素膜(截斷1〇,〇〇〇道爾頓 使聚合物溶液在去離子水中滲析丨日。獲得澄清溶液且饬 其冷凍乾燥。獲得PGA-97-A-20(700毫克)且結構藉由〗 NMR來證實。PGA—97_A_2〇中太平洋紫杉醇的含^ 紫外光譜法測定為20%(重量比)。 ^ 實例 10a-T Ob 自分別具有39,700以及17,700道爾頓之平均八子旦 的聚七-L-天冬胺醯基-麩醯胺)聚合物合成本文 4“_20以及PGA—21之聚合物共輛物將使用乍 Λ例10中之程序來進行。聚合物中太平洋紫杉醇的含 由紫外光譜法測定為20%(重量比)。 里錯 實例10c 自具有39,7〇〇之平均分子量的聚似_天冬跡其 軸)合成本文帽作PGA_善A_19之聚合物魏 用貫例10中之程序來進行,其中修改之處 杉醇與3Η·太平洋紫杉醇的混合物替代僅添加^平洋= -65- 200804461 22798pif 醇。聚合物中太平洋紫杉醇的含量藉由紫外光譜法測定為 19%(重量比)。 實例11 本文中稱作PGA-97-G-20之聚合物共軛物根據圖1〇 中所說明之一般流程如下來製備: 翁平均刀子昼為11〇,8〇〇道爾頓之聚七丄_楚胺醢基_ 麩醯胺)(ι.ο公克)部分溶解於DMF(55毫升)中。分別將 EDC(600毫克)以及太平洋紫杉醇(282毫克)添加至混合物 中三將充當催化劑之DMap(3⑽毫克)添加至混合物中。 在^溫下將反纽合物麟丨日。反躺完成㈣批來 證貫。將混合物傾入〇·2Ν稀鹽酸溶液(3〇〇亳升)中。形 沉缝且在Η),_轉/分下離讀㈣其。接著將殘餘 再洛解於碳酸氫鈉溶液(0·5莫耳濃度NaHC〇3溶液)中。使 用於逆滲透水(4次換水)中之纖維素膜(截斷 ===液在去離子水中滲析la。獲得澄清溶 。獲得PGA__97_A_專i公克)且藉由Ιην= ^丫 PGA-97-G-2G中太平洋紫杉醇的含量藉 瑨法測定為2〇%(重量比)。 糸卜先 3UHjJa-llc 八子i ^具有38,39G、37娜以及i9,_道爾頓之平均 刀里的麩胺醯基—麩醯胺)聚合物 一 ^ ^-44.〇,〇 , PGA.,,〇,〇 Z:2^2X〇tf 物將使用實例„中之程序來進行 每《 者中的太平洋的含«由料❻ -66- 200804461 22798pif 20%(重量比)。藉由增加太平洋紫杉醇的量,達成太平洋紫 杉醇的更高負載。舉例而言,PGA—32-G-40自具有37,400 • 道爾頓之平均分子量的聚(γ-L-麩胺醯基-麩醯胺)聚合物且 、 使用實例11之程序來製備。太平洋紫杉醇的含量藉由紫外 光譜法來測定且發現其為40%(重量比)。 實例 12a-12c 自分別具有110,800、37,400以及19,800道爾頓之平 均分子量的聚-(γ-L·麩胺醯基-麩醯胺)聚合物合成本文中 響 稱作 PGA—97-G-24、PGA-32-G-19、PGA-21-G-19 之聚合 物共輛物將使用實例11中之程序來進行,其中修改之處為 添加太平洋紫杉醇與3h-太平洋紫杉醇的混合物替代僅添 - 加太平洋紫杉醇。PGA-97-G-24、PGA_32-G-19、 PGA-21-G_19中太平洋紫杉醇的含量藉由紫外光譜法分別 測定為24%、19%以及19%(重量比)。 實例13 合成經保護之C2T-PTX-Glu以及經保護之C7-PTX-glu ⑩ -67- 200804461 22798pif
Ν-α-CBZ-L-麩胺酸-α-节酯(Z-Gl u-〇Bz 1)
EDC,DMAP,DMF
經保護之C2,-PTX-Glu 經保護之C7-PTX-glu 將Z-Glu-OBzl(2·6公克)、太平洋紫杉醇(2 〇公克)、 EDC(1.5公克)以及DMAP(3〇0毫克)在DMF(2〇毫升)中混 合且攪拌15小時。藉由TLC量測顯示無游離太平洋紫杉 =留於混合物中。接著將混合物傾入UN鹽酸水溶液(刚 中且將有機產物萃取至乙酸乙®旨(兩次Χ50毫升)中。 、法|機相ί合且用Μ莫耳濃度碳酸氫鈉溶液Π⑽毫升) //十'。接著用無水硫酸鈉乾燥有機相。 乙酸乙舻,S益山a π 稽田灰轉条發移除 夂乙酉曰,且猎由石夕膠層析法(己垸:乙酸乙酯,Η)純化產 -68- 200804461 22798pif 物。1H-NMR證實所得產物為經保護之C2,-PTX-Glu(2.2 公克)以及經保護之C7-PTX_glu(0.42公克)。 - 實例13a . 合成 C2T-PTX-G】u
將經保護之C2’-PTX-Glu(2.2公克)以及1〇% pd/c((U〇 公克)在去氧曱醇(150毫升)中攪拌。使用氣囊引入氫氣。 參 使反應氫化歷時四小時。TLC驗證反應歸於完成。將溶液 經由0·2微米過濾器過濾。溶液為澄清的且藉由旋轉蒸發 移除曱醇。藉由逆相HPLC使用梯度水以及乙腈進一步純 、 化粗產物。HPLC純化以及冷凍乾燥後獲得 C2LpTX_Glu(600毫克),且產物藉由LC-MS來證實。結果 展示於圖11中。C2’-PTX-Glu具有約32分鐘之HPLC時 間以及約6.2分鐘之1^-]\48時間。 實例13b 合成 C7-PTX-Glu -69- 200804461 22798pif
經保護之C7-PTX-glu
C7-PTX-glu
、將經保護之 C7-PTX-Glu(250 毫克)以及 1〇% pd/c(〇.2〇 ^克)在去氧曱醇的溶液(150毫升)中攪拌。使用氣囊將氫 氣引入溶液中,且使反應氫化歷時四小時。如藉由TLC量 測所頒示反應歸於完成後,將溶液經由〇·2微米過濾器過 濾。溶液為澄清的且藉由旋轉蒸發移除甲醇。藉由逆相 HPLC使用梯度水以及乙腈進一步純化粗產物。HpLC純 化以及冷凍乾燥後獲得C7-PTX-Glu(30毫克),且產物藉由 LC-MS來證實。結果展示於圖η中。c7-PTX-glu具有約 35分鐘之HPLC時間以及約6.4分鐘之LC-MS時間。 實例14 本文中稱作PGA-97-G-27之聚合物共軛物根據圖12 中所說明之一般流程如下來製備: -70- 200804461 22798pif 將聚-L-麵胺酸(210毫克)溶解於DMF(10毫升)中。將 EDC(65莫耳%)以及NHS(65莫耳%)添加至混合物中且將 . 其攪拌15小時。接著將於DMF(2毫升)中之 — C2-pTX-Glu(l〇5耄克)之溶液添加至混合物中。隨後,添 加0.5莫耳濃度碳酸氫鈉溶液(3毫升)。將反應混合物攪拌 3小時,且接著傾入0.2 N稀鹽酸溶液(3〇〇毫升)中。形 沉澱物且在10,000轉/分下離心後收集其。 乂 φ 接著將殘餘物再溶解於〇·5莫耳濃度碳酸氫鈉溶液 中。使用於逆滲透水(4次換水)中之纖維素膜(戴斷1〇,〇〇〇 道爾頓)使聚合物/谷液在去離子水中滲析1日。獲得澄清溶 液且使其冷凍乾燥。所得產物為PGA-97-G-27(25〇毫克), 且藉由IhNMR來證實其。PGA-97-G-27中太平洋紫杉醇 • 的含量藉由紫外光譜法測定為27%(重量比)。 八— 實例15 合成PGAi^G-阿徽兔 200804461 22798pif OH HO——C——CH—NH I CHo OH 聚-(γ-L-天冬胺醯基-麩醯胺)
〇
II -c—CH—Ν·
I CH〇
I CHo
I 〇 o=c 〇 Η -C—CH-NH- Γ 1 J X -C—CH—N- Γ i CH〇 | ch2 1 1 ch2 1 1 ch2 I 〇 1 o=c 〇 1 〇=c
丨丨 I 丨1 I
HO—C——CH—NH R——C——CH—NH
k 1 0=i
OH 將聚-(γ-L-天冬胺醯基-麩醯胺)(70毫克)、阿黴素(30 毫克)、EDC(50毫克)、HOBt(15毫克)溶解於DMF(4毫升) -72- 200804461 22798pif 中。將混合物置於120°G下之微波中歷時10分鐘,且接著 將其傾入0.2 N鹽酸溶液中。形成沉澱物且收集其。將殘 餘物再溶解於0.5莫耳濃度稀碳酸氫鈉溶液中且使用於逆 滲透水(4次換水)中之纖維素膜(截斷10,000道爾頓)使其在 去離子水中滲析1日。獲得澄清紅色溶液且使其冷;東乾 燥。所得產物PGA-97-G-阿黴素(80毫克)之結構藉由1Η NMR來證實。 實例16 合成PGA-97-G-喜樹鹼 200804461 22798pif o=c
〇"
HO—C—CH—NH
OH 1 2 2 Η Η Η c-c-c-c.
HN 〇
聚- (γ-L-天冬胺醯基-麩醯胺) onnc
If on NH I 2 2 Η Η H c-c-c-c. 2.稀鹽酸溶液 o=c HN - H c on 2 2 Η H c——c——c. y
R=〇H或 Ο
'〇 〇 將聚-(γ-L-天冬胺醯基-麩醯胺)(70毫克)、甘胺醯基喜 -74- 200804461 22798pif ^驗(3〇毫克)、EDC(50毫克)、H〇Bt(15毫克)溶解於DMF(4 笔升)中。將混合物在uot下於微波中加熱10分鐘。將 混合物傾入DCM(150毫升)中,且形成沉澱物。將殘餘物 ' 在〇.2N+稀鹽酸溶液中超音波處理15分鐘。將所得固體過 濾,用蒸餾水洗滌,且接著冷凍乾燥。收集呈淡黃色固體 狀之PGA_97_G·喜樹驗(5〇亳克)。 一 ίΜΛΙ _ 乂在不同pH水平下測試各種聚合物的溶解度且與平均 ^子置為19,800道爾頓之聚_L_麩胺酸(PGA_19,8〇〇)之對 照=比所測試之聚合物為具有19,800道爾頓之平均分 子置的聚七-麵胺醯基)ϋ麩醯胺(PGPG-19,800);具有 , 3^400道爾頓之平均分子量的聚七-麩胺醯基)_聚丄_麩醯 月女(PGPG-37,400);自起始聚合物PGA-19,800製備且具有 20 夏比)之太平洋紫杉醇之含量的聚丄_麵胺酸鹽_太 _ 平杉醇-20%(PGA(32k)-PTX-20);自起始聚合物聚_&_ 麵胺醯基聚-L_麩醯胺_19,800製備且具有20%(重量比)之 ^平洋紫杉醇之含量的PGA-21-G-20 ;以及自起始聚合物 . 來(Ύ楚胺酿基)-聚-L-麵醯胺-37,400製備且具有20%(重量 比)之太平洋紫杉醇之含量的PGA-32-G-20。 —私母種聚合物(5毫克)添加至ρΠ缓衝劑(1毫升)中且 將物超音波處理2分鐘。接著使混合物在室溫下靜置 30 7刀由眼睛觀測溶解度且以1至1〇之等級來記錄, 其中1為高度不溶,5為混濁懸浮液,且10為高度澄清溶 -75- 200804461 22798pif 液。結果展示於下表j中 表1-溶 \ PH 值'\ 聚合物\\ PGA-19, 800 2 3 4 5 6 7 7.4 ΊΓ~^ 1 2 A 10 10 10 PGPG-19, 800 ——— 10 ---- 1 Η 10 10 10 10 10 10 PGPG-37, 400 10 10 10 10 10 10 10 PGA(32k)-P TX-20 1 1 2 10 10 10 10 PGA-21-G-2 0 2 4 10 10 10 10 10 PGA-32-G-2 0 2 4 10 10 10 10 10 實例18a 知胞培卷以及f備: B16F0 細胞購自 ATCC(CRL-6322,ATCC American Type Culture Collection,Rockville,MD)且在具有 10%胎牛 血清以及100單位/毫升盤尼西林(penicillin)之達爾伯克改 良之伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(DMEM)中生長。細胞在37°C下在5% C02環境中 生長。將培養基移除且丢棄。將細胞用達爾伯克碟酸鹽緩 衝溶液(Dulbecco Phosphate Buffer SolutionXDFBS)沖洗, 添加胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)溶液(〇·5毫升),且在 倒立顯微鏡下觀測細胞以確保其分散。添加完全生長之培 養基(6.0至8.0毫升),且藉由輕吸抽出細胞。將適當等分 -76- 200804461 22798pif j樣中之細胞懸浮液轉移至新培養財。在進—步實驗之 前使細胞在37°C下在5% C〇2中生長24小時。、 言例18b 活體外細胞攝取 將PGA-97-A-德州紅以及德州紅染料(TR)分別溶解於 DPBS中。將兩種含錢料之溶液添加至q i微莫耳濃产 _)至1〇微莫耳濃度之最終濃度的細胞中。將具有化^ • *之細胞在坑下培養㈣小時,其後用DPBS將細月口包 洗知' 3次°在OLYMPUS螢光顯微鏡下檢測經處理之細 胞’且在591以及612奈米處分別量測激發以及發射波長。 結果顯不細胞自PGA-97-A-德州紅而非自單獨德州紅攝取 ^ 德州紅染料。 , 將含有大致相同數量之B16F0黑素瘤細胞的三個樣本 容器分別用1微莫耳濃度之PGA_97_A-德州紅、微莫耳 濃度之PGA-97-A-德州紅以及10微莫耳濃度之單獨德州 紅培養24小時。每個容器之活體外細胞攝取的照片是用 雩 01ymPus螢光顯微鏡系統上之相機獲取。在具有i微莫耳 濃度之PGA-97-A-德州紅之樣本的照片中,約3〇%之細胞 _ 為紅色。在具有〇·1微莫耳濃度之PGA-97-A-德州紅之樣 本的照片中,約10%之細胞為紅色。在10微莫耳濃度之 . 單獨德州紅樣本的照片中,〇%之細胞為紅色。此等結^顯 示細胞自PGA-97-A-德州紅攝取染料,但並不自單獨德州 紅染料攝取染料。聚合物共軛物對細胞間藥物傳遞是有效 的0 •77- 200804461 22798pif ΨΡ1 IBc 細胞攝取亦由共焦顯微鏡(Olympus FV1000)來證實。 用Hoechst 33342將細胞之核染色5-20分鐘,用DPBS洗 滌2-3次,且在雷射掃描共焦顯微鏡下觀測。在405以及 461奈米處分別量測Hoechst33342之激發以及發射波長。 用543奈米雷射激發德州紅(TR),且在615奈米處在37°C 下於5% C02環境中偵測。結果顯示來自PGA-97-A-德州 紅之德州紅染料在暴露24小時後由B16F0細胞攝取。來 自PGA-97-A-德州紅之德州紅染料在細胞質中發現且自核 排除在外。 將來自共焦顯微鏡(Olympus FV100)的展示1微莫耳 >辰度之PGA-97-A-德州紅之活體外細胞攝取的照片與細胞 質中攝取以及核中攝取作比較。照片展示PGA_97_A-德州 紅在暴露24小時後由B16F0細胞攝取。PGA-97-A-德州紅 在細胞質中發現且自核排除在外。 ΪΜΛ9 動物:Nu/nu小鼠,雌性,6-8週(22-25公克)。藉由 將2><1〇5鼠類黑素瘤細胞(B16F0)經皮下注射於右侧大腿中 而產生單發性腫瘤。5_7曰後當腫瘤達到約5〇〇立方毫米 日言’將PGA-97-A•德州紅或德州紅染料經靜脈内注射至腫 瘤中。 iM20 德州紅或TR的投輿以及2^束切片 -78- 200804461 22798pif 將PGA-97-A-德州紅以及德州紅分別溶解於DPBS中 且在投與動物之前經由0·2微米過濾器過濾。將100微升 之PGA-97-A-德州紅(TR負載為2.5%)或oho毫莫耳濃 度之德州紅經靜脈内注射至使用實例19之同源腫瘤模型 的腫瘤中。將腫瘤在最佳切片溫度下切開、包埋,且使其 在液氮中冷凍。製成冷凍切片(6_15微米)且用具有0·03莫 耳濃度蔗糖的4%三聚曱醛在冰上固定10-30分鐘。用 DPBS洗滌切片2次,用Hoechst 33342(1微克/毫升)染色 10分鐘,且用DPBS再次洗滌。接著將切片用螢光封固劑 (DakoCytomation)封固且用蓋玻片覆蓋。在雷射掃描共焦 顯微鏡下觀測腫瘤之冷凍切片。影像展示在靜脈内投與 PGA-97-A-德州紅而非單獨德州紅染料24小時後,來自 PGA-97-A-德州紅之德州紅染料積聚於活體内腫瘤細胞 中。 獲取PGA-97-A-德州紅以及單獨德州紅染料之活體内 腫瘤組織攝取之冷珠橫截面的照片。對於每一者,三個不 同横截面獲取總共六個影像。觀測到單獨德州紅染料之不 同杈截面的二張照片呈綠色、橘黃色以及大體上黑色。觀 測到PGA-97-A-德州紅之不同橫截面的三張照片呈綠色、 橘黃色以及-些紅色區。在照片之—者中在腫瘤組織中觀 測到來自PGA-97-A-德州紅之德州紅染料。另〆方面,在 單獨德州紅的類似照片中未觀_德州紅染料。此等結果 顯示在靜脈内投與PGA_97.A·❹丨紅而非單獨德州紅染料 24小時後’來自PGA_97▲德州矣工之德州紅染料積聚於活 -79- 200804461 22798pif 體内腫瘤細胞中。 、爽浐截而π仏;丨紅之德州紅染料。自腫瘤組織的另一冷 取其他照片。在尾靜脈之靜脈内投與 德州紅24小時後沿著血管觀測到 結果顯示在沪荽賭、r人μ △ ^ Ked木料 PGA-97-A·;紅裔血管的内皮細胞中可觀察到
實例
:估本文巾所述之含有太平洋紫轉的聚合物共辆物 在右干不_物濃度下其對B16FG黑素瘤細胞增殖的作 用、、、田月匕骨^生MTT檢定如Monks等人JiVC/ 1991,(S3, 757:766中所報導來進行,其以引用方式全部併入本文中。 如實例10a自具有基於具有MALS偵測器之Hde〇s系統的 39,700逞爾頓之平均分子量的聚(了_L_天冬胺醯基_麩醯胺) 製備PGA-44-A-20,且聚合物中太平洋紫杉醇的重量百分 =為2〇%(重量比)。如實例1〇自具有基於具有MALS偵測 器之Heleos系統的99,40〇道爾頓之平均分子量的聚^_L_ 天冬胺醯基-麵感胺)製備PGA-97-A-20,且聚合物中太平 洋紫杉醇的重量百分比為20%(重量比)。PGA(97k)-PTX-20 用作此實例之對照聚合物且根據先前文獻程序自具有基於 具有MALS偵測器之Heleos系統的49,000道爾頓之平均 分子量的聚-L·麩胺酸製備,聚合物中太平洋紫杉醇的重量 百勿比為20%(重里比)(參見Li等人,’’Complete Regression -80、 200804461 22798pif of Well-established tumors using a novel water soluble poly(L - glutamic acid)-paclitaxel conjugate·" Cancer i?⑵1998, 58, 2404-2409)。結果展示於圖13中。如圖 13中所示,黑素瘤細胞的生存力隨著藥物濃度增加而降 低。此等結果指示PGA-44-A_20以及PGA-97_A-20為有效 抗癌劑。 實例22 活體外細胞毒性MTT研究 將含有太平洋紫杉醇之聚合物共軛物與對照聚合物、 不含有太平洋紫杉醇之聚合物以及無聚合物之紫杉醇 (Taxol)的對照作比較以觀察在若干不同藥物濃度下其對 B16F0黑素瘤細胞增殖之作用。細胞毒性MTT檢定如 Monks等人JM:/1991,幻,757-766中所報導來進行。如實 例9自具有基於具有MALS偵測器之Heleos系統的99,400 道爾頓之平均分子量的聚(γ-L-天冬胺酸基-麵醯胺)製備 PGA-97-A-10,且聚合物中太平洋紫杉醇的重量百分比為 10/)。根據先鈾文獻(Li 等人"Complete Regression of Well-established tumors using a novel water soluble poly(L-glutamic acid)-paclitaxel conjugate·" Cancer 廳rc/2 1998, 58, 2404-2409)自具有基於具有MALS偵測 器之Heleos系統的49,000道爾頓之平均分子量的聚心麩 胺酸製備用作此實例之對照聚合物的PGA(97k)-PTX-10, 聚合物中太平洋紫杉醇的重量百分比為1〇%。不含有太平 洋糸杉醇的^^合物為聚-(γ-L·天冬胺酿基-麵蕴胺)納鹽。 -81 - 200804461 22798pif 結果展示於圖14中。不具有抗腫瘤藥的鈉鹽聚合物對 黑素瘤細胞的生存力有較小作用。另外,PGA-97-A-10比 含有抗腫瘤藥的對照聚合物更為有利。如圖14中所示, PGA-97-A-10充當有效抗癌劑。 實例23
用於藥物代謝動力學研究的動物以及腫瘤掇剞 裸小鼠(6-7週大,體重25-30公克,雌性)購自Charles River Lab(Willington,ΜΑ)。B16F0 細胞株購自 ATCC(CRL-6322, ATCC American Type Culture Collection, Rockville,MD)。在補充有i〇%胎牛血清、2微莫耳濃度麩 酿胺、1毫莫耳濃度非必要胺基酸、1毫莫耳濃度丙酮酸 鈉、100單位/¾升盤尼西林以及10Q微克/毫升鏈黴素 (streptomycin)之DMEM中培養B16F〇細胞。對自組織培 ,物所收集之B16F0細胞進行計數且將其再懸浮成5χ1〇6/ 笔升之,度。使用ΤΒ注射器,經由皮下注射將〇·4毫升(總 ^:彳目㈣投與每4錢巾。在每鋪狀右肩、左 月 ’同以及左臀處接種四個腫瘤。 實例23a 田 二來立自體積已達到 物接收經由尾靜脈之單’每個負_瘤之動 照)或PGA44-A-19。團式#脈内注射的3H-紫杉醇(對 道爾二=二$貞測器之H—S系統的39,· 为天冬胺醯基-麩醯胺)如實 -82· 200804461 22798pif 例10c中來製備PGA-44-A-19,且聚合物中太平洋紫杉 的重量百分比為19%(重量比)。此實例之對照為紫杉醇二 游離紫杉醇(對照)以及PGA_44-A_19的劑量為^ a 太平洋紫杉醇當量/公斤。對於每種藥物,在不同時間點(亇 個單位以小時計)麻醉4個小鼠的組:〇(亦即靜脈内注射= 盡可能快地)、0.083、〇·25、1.0、2·0、4·0、8.0、48、72、 96、120以及144。將0.5毫升由心臟或後眼眶穿刺所獲猡 的血液之集合裝人瓣錢理之管巾。其後,在自麻^ 恢復之前使小鼠犧牲。將每隻小鼠之錢樣本在ll5〇〇〇轉 /分下離心。收集來自血液樣本之上層血漿卬·2_〇·3亳^ ^其轉移至新瓶巾。將每個樣本之毫升血漿分別抑 ^新的10毫升瓶中,且將液體閃爍溶液(5 _升)添加^ 。使用液體閃燦LS6·計數系統_km㈣分析太平洋 2^的含量且自每個樣本的鮮轉來計算。結果展示 _44_A_19之太平洋紫杉醇濃度保持在更高 ^平^更長的時期。此等結果指示pGA善a]9中之 杉醇與單獨紫杉醇她在血液循環中具有更長期的 ΪΜ24 2〇〇 '自貝_例23之小鼠總體的平均腫瘤體積已達到 200-300立方導8亳米直徑)之時,每個負載腫 (稞nu/nu小鼠)接收經由层轉 、 紫杉醇(對照)細射的3Η· 自具有基於具有MALS _ ϋ之Hdeos线的39,700 -83- 200804461 22798pif 道爾頓之平均分子量的聚(γ-L-天冬胺醯基_麩醯胺)如實 . 例l〇c來製備PGA_44-A-19,且聚合物中太平洋紫杉醇二 重量百分比為19%。游離3H_紫杉醇(對照)以及 _ PGA_44-A-19的劑量為20毫克太平洋紫杉醇當量/公斤。 對於每種藥物,在不同時間點(每個單位以小時計)麻醉4 個小鼠之組:〇(亦即靜脈内注射後盡可能快地)、〇〇83、 0.25、1.0、2.0、4,0、8.0、48、72、%、120 以及 144。獨 馨 立地收集來自兩臀以及兩肩的腫瘤。其後,在自麻醉中恢 後之雨使小鼠犧牲。將約80-180亳克之每個腫瘤置於閃爍 瓶中,且用Soluene(組織溶解液)(1毫升)消化腫瘤。接著^ 將0.1毫升經消化之組織轉移至10亳升瓶中,且將液體閃 ' 爍混合液(5宅升)添加至觀中。使用液體閃燦LS6500計數 系統(Beckman)分析太平洋紫杉醇的含量且自每個樣本的 標準曲線來計异。將PGA-44-A-19與紫杉醇對照作比較。 結果展示於圖16中。PGA-44-A-19之太平洋紫杉醇腫瘤積 聚保持更高水平歷時更長的時期。此等結果指示來自 響 PGA_44-A-19之太平洋紫杉醇與單獨紫杉醇相比具有改良 之積聚性。 t 實例25 用於活體内功效研究的動物以及腫瘤模却 裸小鼠(6-8週大,體重21-25公克,雄性;)購自邙刎以 River Lab(Willington,MA)。將 B16_F〇_EGFp 穩定細胞維持 於在補充有10%牛血清、100單位/毫升盤尼西林以及100 微克/毫升鏈黴素之DMEM中生長的細胞培養物中。在接 -84- 200804461 22798pif 種前使細胞分裂48小時以使其一旦被收集即處於對數相 生長中。使用胰蛋白酶-EDTA自組織培養物收集細胞且藉 由在錐蟲藍(trypan blue)存在下在血球計中計數來測定^ 細胞數。將細胞在無血清之D Μ E Μ培養基中懸浮成5 χ丨〇 6 / 笔升之濃度。使用1 cc胰島素注射器以5xl〇6/毫升之濃度 經每肩以及每臀藉由注射〇·1毫升腫瘤細胞懸浮液(4個部 位/小鼠)來接種腫瘤細胞懸浮液。 在腫瘤接種當日,依序將小鼠置於6組中之_組中且 將3隻小鼠駐放於總數為12個籠子的一籠中。在腫瘤接種 時在麻醉下將每隻小鼠打耳號以使其在整個實驗中可唯一 =鑑別。將每個籠子用藥物、投與其含有之動物的藥物劑 里以及其含有之動物的數量作標記。 實例25a 曰1測根據實例Ua-llc所製備之聚合物之最大耐受劑 量(MTD)下的重量損失毒性。MTD在本文中被定義在2週 内產生最大15%之體重損失的劑量。自分別具有基於具有 MALS偵測态之Hele〇s系統的} 9,8〇〇以及37,4⑽道爾頓 之平均77子i的起始聚麩胺醯基_麩醯胺)聚合物如實 例11C以及llb中所揭露來製備PGA-21-G-20以及 PGA 32、G 20,且聚合物之每一者中太平洋紫杉醇的重量 百分古比為%%。將PGA_2l_G_2〇以及阳八办&別溶解於 5〇笔克/毛升之生理食鹽水中。此實例之對照抗癌藥為 tb^axane ^其為經FDA核可之抗癌藥。生理食鹽水亦用作 無抗腫瘤藥之陰性對照。所注射之藥物的實際量自每個動 -85- 15 200804461 22798pif J 0立方宅米(腫瘤尺寸自式(w2 x 1)/2來估算, =為腫瘤之最長直徑且“w,,為以毫米計所量 = 於取長直徑的直徑)時,將第一劑量之藥物給予小鼠。:岛 J收,連續日内在無麻醉情況下經由尾靜脈:射二 二之2顧的藥物。在注射#日最難備 =
物儲備溶糾人^鴻it中且經靜脈_射。ί鼠I;: 重最公克。㈣刚毫級斤太平洋紫 ^劑里下的Abraxane相比更高劑量之175毫 二 p"ILP:A:21-G-20 ^ 150 -20注射裸nu/nu小鼠。獨立地觀測每種藥 療後體重的變化(%)且隨時間⑻來記錄。結果展示於圖& 中。PGA-21-G-20顯示在更高劑量下很少的體重損失。 PGA-32^G-20顯示在更高劑量下與Abmxane相當的體重損 失。此等結果指示與抗癌藥共軛的本發明之較佳聚合物對 小鼠毒性較小。 ' 實例26 以生理ft鹽水作為陰性對照,量測在最大耐受劑量 (MTD)下 PGA-21-G-20、PGA-32-G-20 以及 Abraxane 對實 例25中所迷之裸nu/nu小鼠中之b16f〇_egf黑素瘤隨時 間的抗腫瘤作用。將PGHa2〇以及pGA-32_G_2〇溶解 於50毫克/毫升之生理食鹽水中。此實例之對照抗癌藥為 Abiaxane其為經FDA核可之抗癌藥。將生理食鹽水用作 -86 - 200804461 22798pif =几腫瘤樂之3_聰。航射 f之體重來測定。當研究中小鼠總體的動 15至50立方毫乎砗 _勺腫瘤尺寸達到 , 万毛水%將弟一劑1之樂物給予]、白。 接收在兩個連續日内在無麻醉情況下經 既/、乳 樂物儲備溶液吸入1 -注射器中且經靜脈=1;將 寸經量測畀拉<A1 > 主射。腫瘤尺
毫克/It丨/㈣,太平洋料彡醇當量之⑽ 見^斤^置的Ab職ne對照相比更高劑量之m毫 克A斤之劑量的Pga_21_g PGA-32-Γ on ^ υ,、1刈毛克/公斤之劑量的 么 /射裸nu/nu小鼠。獨立地觀測每種藥物治 =腫:體積的變化且隨時間(曰)來記錄。結果展;於: 此箄姓=m2G與PGA_32_G_2G顯著抑制腫瘤生長。 =寺、、、。果w與抗錢共㈣本發明之較麵合物為有效 抗癌劑。 i^L27 I測根據實例11所製備之聚合物在Mtd下之重量損 失母性。根據貫例11中所述之程序製備pGA_97_G_2〇。起 始物質為具有基於吾人之具有MALS偵測器之Hde〇s系 統的110,800逼爾頓之平均分子量的聚(γ_Ε_麩胺醯基_麩醯 月女)°聚合物中太平洋紫杉醇的重量百分比為2〇%。將 PGA-97-G-20溶解於50毫克/毫升之生理食鹽水中。此實 例之對知、抗癌樂為紫杉醇以及Abraxane,其為經FDA核 可之抗癌藥。將生理食鹽水用作無抗癌藥之陰性對照。所 注射之藥物的實際量自每個動物之體重來測定。當研究中 -87- 200804461 22798pif 小鼠總體的平均腫瘤尺+、去 儲備溶液。將藥物儲備;^ _ °在注射當日最新製備 當量之細ane(1=t==與其太平洋紫杉醇 相比更高劑量之PGAr9if斤)以f紫杉醇(50亳克/公斤) 小鼠。獨立_自_ 公斤)注射裸_u ⑷來記錄。結果f的變化(%)且隨時間 ±M2l nwrr以生理食鹽水料紐朗,量财冑大耐受劑量 MTD)T pGa.97.g.2〇 . t^g|^ Abraxane nu/nu 亂之B16F(KEGF黑素瘤隨時間的抗腫瘤作用。將 PGA抓G_20溶解於5〇毫克/毫升之生理食鹽水中。此實 fj之對知、抗癌樂為紫杉醇以及Ab仰加,其為經FDa核 可之抗癌藥。將生理食鹽水用作無抗腫瘤藥之陰性對照。 所,主射之藥物的實際量自每個動物之體重來測定。當研究 鼠總體的平均腫瘤尺寸達到15至5〇立方毫米時,投 一第一劑I之樂物。小鼠接收次日無麻醉情況下經由靜脈 内之尾靜脈注射之2劑量的藥物。在注射當日最新製備儲 -88 - 200804461 22798pif 備溶液。將藥物儲備溶液吸入i cc注射 射。腫瘤尺寸經量測最接近Q 、、二硭脈内注 醇當量之刚毫克^接之 用與其太平洋紫杉 公斤之紫杉醇相比更高劑量之==50毫克/ PGA-97_G-20注射裸nu/❾ 毛克^么斤之劑量的 療後腫瘤體積的變化且隨時門=獨立地觀測母種藥物治 图+ ‘同, 間(日)加以記錄。結果展示於 " 圖0中所示,PG^97_G-20比紫杉醇|
Abraxane對腫瘤生長具有顯著作用以及更好效能^ ^示與抗錢㈣的本發明之較錄合㈣有效^ 實例29 量測在最㈣受劑量下含有太平洋紫杉醇之聚合物共 厄對與太平洋紫杉醇共轆之聚楚胺酸的重量損失毒性。 ,據實例nb之程序製備PGA_32_G_2()。起始物質為具有 二於t有MALS偵測器之Hde〇s系、統的37,4〇〇道爾頓之 平均分子置的聚(丫心麩胺醢基_麵驢胺),且聚合物之每_ 者中太平洋紫杉醇的重量百分比為2G%。將pga_32_g】 與與太平洋紫杉醇共轆之具有19,450道爾頓(基於具有 MALS之Heleos系統)之分子量的聚麩胺酸對照作比較使 得。聚合物中太平洋紫杉醇的重量百分比為 2〇/〇(Ρ〇Α(321<ΚΡΙΧ·20)。將生理食鹽水用作無抗腫瘤藥之 基礎對照。將PGA-32-G-20與PGA(32k)-PTX-20溶解於 50笔克/¾升之生理食鹽水中。將生理食鹽水用作無抗腫 瘤樂之對照。所注射之藥物的實際量自每個動物之體重來 -89- 200804461 22798pif 測定。當研究中小鼠總體的平 十 方毫米時,投與第一劑量之。腫達到15至5〇立 ^ . 市物。小乳接收次日益麻酿捧 況下經由靜脈内之尾靜脈注射所投與之2劑量的 注射當曰最新製備儲備溶液。將藥 = 射器中且經靜脈内注射。小鼠經稱重最注 與100 €克/公斤太平洋紫 二d 且隨― 卜 頌示在更尚劑量下與對照相當 失。此等結果指示與抗癌筚田-貝 有與研究«物相當;^=、發明之較佳聚合物具 實例30 活體内功效 以生理食鹽水作為陰性對照, (MTD)下 pga-32-g-20 以及 PGA(32k>PTx^/又月里 小鼠中之B16F0-EGF黑素瘤隨時間的抗腫作1^ PGA^G-20 與 PGA(32kH>TX_2G 溶解於 5q 毫克/毫升= =食鹽士中。所注射之藥物的實際量 物 ί;Ϊ;Ϊ研以鼠總體的平均歐 立万毛》米日守,4又與弟一徵丨哥夕兹从 t 、布Μ里之樂物。小鼠接收次日盔廠醅 ,況下經由靜脈内之尾靜脈注射所投與之⑼量的率& 1::雜儲備溶液。將藥物儲備溶液吸入1 ec 中评脈内注射。小鼠經稱重最接近0.1公克。 -90- 200804461 22798pif 用與10Θ宅克/公斤太平洋紫杉醇冬意 PGA(32k)-PTX-20相比更高劑量之125 ‘ 1,劑量下的 PGA彻-20注射裸nu/nu小鼠。膣瘤尺寸 0·1毫米。獨立地觀測每種藥物治療後腫瘤體= 隨時間(日)來記錄。結果展示於圖22巾。「义 fM姐鳩、:χ及更好: 與抗癌_的本發明之較佳聚合物為
實例3j 測試聚合物共軛物以判定與選擇不同分子量之聚合物 相關的釋放太平洋紫杉醇的速率。將PGa_2i_g^^、 PGA-32A20、PGA_97^2〇 以及 ρ〇Α(971φρτχ·2〇 對照 置於2毫克/毫升之濃度的磷酸鹽緩衝劑中且量測釋放速 +在37c下培養聚合物太平洋紫杉醇共輕物之溶液。 在不同時間點取出50微升等分試樣且使其冷凍。接著藉由 LC-MS分析所有等分試樣。量測HPLC分佈上所釋放之藥 ,峰的整合區。自標準曲線計算所釋放之太平洋紫杉醇的 ^結果說明於圖23中,且顯示隨著聚合物共輛物的分子 =增加’所釋放之太平洋紫杉醇的百分比減小。此等結果 指示太平洋紫杉醇之釋放速率可藉由選擇不同分子量之聚 合物來控制。 藥物代謝動力學研究的動物以及腫瘤模细 裸小氟(6-7週大,體重25-30公克,雌性)購自Charles -91 · 200804461 22798pif
River Lab(Willington,MA)。B16F0 細胞株購自 ATCC(CRL-63225 ATCC American Type Culture Collection,
Rockville,MD)。在補充有10%胎牛血清、2微莫耳濃度麩 醯胺、1宅莫耳濃度非必需胺基酸、1毫莫耳濃度丙酮酸 鈉、100單位/毫升盤尼西林以及1〇〇微克/毫升鏈黴素之 DMEM中培養B16F〇細胞。對自組織培養物所收集之 B16F0細胞進行計數且將其再懸浮成5χΐ〇6/毫升之濃度。
使用ΤΒ,主射斋,經由皮下注射將〇 4毫升(總共個 細胞)投與每隻小鼠中。在每個動物之右肩、左肩、右臀以 及左臀處接種四個腫瘤。 〜Γ _來測試各種與藥物聽之聚合物以 間之太平洋紫杉醇的濃度。在來自實例 脰的平均腫瘤體積已達到継3⑻立方毫
^團气ίϊΓ每個,腫瘤之動物接收經由尾靜脈之 PGA|A_19、PGa_97a_24。(對'、、、)PGA-21-A]S 胺醯聰1之反應物聚合物聚七七 紫杉醇白如9,且聚合物中太平 刀比為19%〇自分早旦么、, 反應物聚合物平彳T Μ 子里為37,400運爾頓 PGA-32 G 1Q 7麩胺醯基-麵醯胺)來製 19%自合物中太平洋紫杉醇的重量百^ 麵胺酿基‘胺)二’二 ==麟合物聚介 衣侑mA-97-G-24,且聚合物中太 -92- 200804461 22798pif 洋紫杉醇的重量百分比為24%。 ' PGA-21-A-19 ^ PGA-32-A-19 幌小=物U在(每個單― 臟或後眼眶穿刺所卿^ ’以及24。將〇·5毫升由心 中。其後,在自麻““in入,肝素處理之管 人奴之刚使小鼠犧牲。將每隹小色 :ί〇3^ 之 爍溶液(5毫维加升财’且將液體閃 統㈣麵)分析太平t ii使用液體閃爍ls65g〇計數系 準曲線來計算。=^=^含量且自每個樣本的標 明之較佳聚合物共軛物中太結果顯示在本發 具有更長持續時間。太千年备、杉醇樂物與紫杉醇相比 實例33 對比紫杉醇對照來測气夂 定存在於腫瘤中的隨共輛之聚合物以測 例32之小鼠總體的平均腫^^杉醇濃度。在來自實 ㈣毫米直徑)之時,每翻·•立方毫米 之單—團式靜脈⑸動物接收經由尾靜脈 PGA-21^.19 : PGA-32-A-19 . ( ^^ } ' 胺酿基-麩_來製備反應物聚合物聚机_麵
Adl-G-19,且聚合物中太平洋 -93- 200804461 22798pif
紫杉醇的重量百分比為1Q
反應物聚合物聚似;胺:子笑量道爾k PGA-32-G-19,且聚合物中‘二麵趨胺)來製備 抓。自分子量為叫嶋f ^杉醇的重量百分比為 麩胺龜基-麵醯胺)來製備阳員之反應物聚合物聚H 洋紫杉醇的重量百分比為24%。7 G_24 ’且聚合物中太平 游離3Η·紫杉醇(對照)
以及 PGA_97_A_24 的劑量 Ι·,,、PGA·》、— 斤。對於每種_平洋紫杉醇當量仏 醉4個小鼠之組:、2Q、母個單位則、時計)麻 兩臀以及兩肩之腫瘤。1 ^24。獨立地收集來自 犧牲。將約紙⑽毫克之每使μ ί、=ΐΓ_移至1G亳升瓶巾,且將㈣閃爍混合^ 笔升)至瓶中。使續體_ LS65GG計數李I (緣麵)分析太平洋紫杉醇的含量且自每個樣本的^ 曲線來#。結果展祕圖Μ巾。此特果齡在本發: 之較佳聚合物共祕中太平洋紫_ #物與紫杉醇相^ 一段時間在腫瘤中更加濃縮。 ^ 實例34 動物以及腫痼槿刑 裸小鼠(6_7週大’體重25·25公克,雄性)購自charies River Lab(Willington,ΜΑ)。B16 細胞株購自 ATCC(CRL-6322, ATCC American Type Culture Collection, •94- 200804461 22798pif
Hockville,MD)。在補充有10%胎牛血清、2微莫耳濃度麩 ^月女、1笔莫耳濃度非必要胺基酸、1毫莫耳濃度丙酮酸 納、100單位/毫升盤尼西林以及100微克/毫升鏈黴素之 RMPI 1640中培養B16細胞。對自組織培養物所收集之B16 細胞進行計數且將其再懸浮成5χ1〇6/毫升之濃度。使用TB 注射器,經由皮下注射將〇·2毫升(總共ΐχ106個細胞)投與 每隻小鼠中。在每個動物之右臀處培養一個腫瘤。在接種 之月ί)切除腫瘤接種部位以使得當腫瘤生長時更易於量測。 豊例35 里莖1摩瘤積聚主磁共振成像 使用對比前以及對比後之膝部關節線圈在GE 3Τ MR 掃才田為上獲得小鼠影像。以下成像參數為TE : minful,TR= 毫秒,FOV : 8以及24個薄片/塊,以及ΐ·〇毫米冠狀 溥片厚度。自具有基於具有MALS偵測器之Heleos系統 ^ 99,4〇〇道爾頓之平均分子量的聚(γ_^天冬胺醯基_麵醯 胺)如實例7-8來製備PGA-97-A-DTPA-Gd(III)。此實例之 對照物質為 Omniscan_Gd(III)_(DTPA-BMA((U 毫莫耳 Gd(III)/公斤)。PGA-97士DTPA-Gd(III)之注射劑量為 01 笔莫耳Gd(III)/公斤。〇mniscan™之注射劑量為〇1毫莫耳 Gd(ni)/公斤。經由尾靜脈將兩種化合物注射至經麻醉之小 鼠中且在注射前以及在對比劑注射後6分鐘至4小時獲得 衫像。MRI之結果展示於圖26中。如圖26所示,腫瘤組 織中所積聚之PGA-97-A-DTPA-Gd(III)螯合劑的量大於小 分子 Omniscan-Gd(III)。 此等結果指示 -95- 200804461 2Z798pit PGA-97-A-DTPA-GddII)螯合劑具有增加之特異性以及滞 留性。 實例36 研究奈米粒子的形成 除非另有#曰示’否則將各種溶液(經由〇·2微米過濾器 過濾)添加至1毫克/毫升之聚Κγ-天冬胺醯基-麩醯胺)(其分 子量為99,400道爾頓)中。均勻溶解所有溶液。藉由光散 射 ZetalPaMBrookhaven Instmmem C〇rp〇mti〇n)量測粒 度、多分散性以及基線指數。結果在表2中概述。MmiQ 水意謂經由具有〇·2微米過濾器之轉移系統過濾的水。 表2.聚麩胺酸鹽-天冬胺酸形点 有效直控 g分散性 基線指數 MilliQ 水 244.8奈米 0.264 9.6 MilliQ水(0.1毫克/毫升) 1 198.0 奈 1Γ 0.176 8.6 MilliQ水(0.1莫耳濃度 NaN03) 169.4奈米 0.336 10.0 PBS(pH 7.4) 138.8奈米 0.345 7.8 PBS(pH 5.0) 141.0奈米 0.325 9.9 實例37 PGA-97-A-10之奈来粒子的形成 將PGA-97-A-10溶解於不同濃度之去離子水中。藉由 光散射(ZetalPals,Brookhaven Instruments Corporation)量 測粒度、多分散性以及基線指數。結果展示於下表3中。 -96- 200804461 zz/yspn 表3-去離子水中PGA-97^-10之奈米離子的形成 濃度(微克/毫升) 尺寸(奈米) 多分散性 基線指數 722 438.9 0.133 9.7 289 379.0 0.169 8.8 100 357.5 0.226 9.1 50 309.4 0.215 9.5 10 209.6 0.220 9.3 5 194.9 0.208 8.1 1 178.0 0.172 7.4 0.5 Ν/Α 0.122 0 實例38 由 Nano Analytical Laborat〇ry(San Francisco, CA)獲取 與藥物共軛之聚合物的冷凍破裂電子微觀影像。聚合物為 自分子量為39,700道爾頓之聚_(y-L_天冬胺醯基-麩醯胺) 所製備之PGA-44-A-20,且聚合物中太平洋紫杉醇的重量 百分比為20%。超音波處理(約5分鐘)後將其裝入i毫克/ 毫升之濃度的生理食鹽水中。其後,將其包裹於封口膜 (parafllm)中且立刻送至公司(運輸總共約一曰)。到達後,' 即將其儲存於4°C下。接著將聚合物置於生理食鹽水水溶 2=是否形成奈練子。電子微觀影像之複本展示 像中可見’當將聚合物共輛物置於水溶液 子4成本♦明之較佳的與藥物共輛之聚合物的奈米粒 1MJ9 疮與樂物錄之聚合物的料以較在各種藥物:曲 二穩定性:在各種藥物濃度下使PGA射2〇、以: •A_20形成粒子且量測粒度。結果展示於圖μ中。 -97- 200804461 22798ριί 粒子保持於奈米粒子尺寸範圍内且甚至隨著藥物濃度增加 仍穩定。此等結果指示穩定的奈米粒子可在大範圍之藥物 ^ 濃度内形成。 ’ 實例40 測试與樂物共輛之聚合物的粒子以確定在各種藥物濃 度下的穩定性。在各種藥物濃度下使PGA_21-G-2〇以及 PGA-32-G-20形成粒子且量測粒度。結果展示於圖29中。 φ 粒子保持於奈米粒子尺寸範圍内且甚至隨著藥物濃度增加 仍穩定。此等結果進一步指示穩定的奈米粒子可在大範圍 之藥物濃度内形成。 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上,然其並非用以 限f本發明、,/壬何熟習此技藝者,在不脫離本發明之精神 =範圍内,當可作些許之更動與潤飾,因此本發明之保護 範圍§視後附之申請專利範圍所界定者為準。 【圖式簡單說明】 目1說明製備聚七心天冬胺醯基麩醢胺)的一反應流 警程。 圖2說明製備聚七心天冬胺酸基麩聚心麵胺 酸的一反應流程。 圖3說明製備聚天冬胺醯基麩醯胺)的另一反應 , 流程。 # 圖4說明製備聚_(了七_麩胺醯基麵醯胺)的一反應流 程。 圖5說明製備聚七心楚胺醢基麵醯胺)-聚心麩胺酸 -98- 200804461 zz /yspii 的一反應流程。 圖6說明製備PGA-97-A-德州紅(Texas Red)的一反應 流程。 圖7說明製備PGA-97-A-DTPA的一反應流程。 圖8說明製備PGA-97-A-DTPA-Gd(III)的一反應流程。 圖9說明製備PGA-A-PTX的一般反應流程。 圖10說明製備PGA-G-PTX的一般反應流程。 圖11說明C2’-太平洋紫杉醇-麵胺酸以及C7-太平洋紫 杉醇-麩胺酸的化學結構,以及其HPLC與LC-MS時間。 圖12說明製備PGA-97-G-27的一反應流程。 圖13展示說明在若干不同藥物濃度下 PGA-44-A-20、PGA-97-A-20 以及 PGA(97k)-PTX-20(對照) 對B16F0黑素瘤細胞增殖之作用的曲線。 圖14展示說明在若干不同藥物濃度下 PGA-97-A-10、PGA(97k)-PTX-l〇、聚_(丫心天冬胺醯基麵 醯胺)鈉鹽以及紫杉醇對B16F0黑素瘤細胞增殖之作用的 曲線。 圖15展示說明在裸nu/nu小鼠中對於B16F0黑素瘤 PGA-44-A-19以及紫杉醇之太平洋紫杉醇血漿濃度隨時間 的曲線。 圖16展示說明在裸nu/nu小鼠中對於B16F0黑素瘤 PGA-44-A-19以及紫杉醇之太平洋紫杉醇腫瘤濃度隨時間 的曲線。 圖 17 展示說明在用 PGA_21_G_20、PGA-32-G-20、 -99- 200804461 zz/yepn
Abraxane以及生理食鹽水在其各別最大耐受劑量下治療 裸nu/nu小鼠後體重(%)隨時間變化的曲線。 圖18展示說明在裸nu/nu小鼠中PGA-21-G_2〇、 PGAj2-G-20、Abraxane以及生理食鹽水在其各別最大耐 受劑量下對經B16F0轉型之EFG黑素瘤之抗腫瘤作用隨 時間的曲線。 、圖19展示說明在用PGA-97-G-20、紫杉醇、Abraxane 以及生理食鹽水在其各別最大耐受劑量下治療裸 nu/nu 小 響鼠後體重(%)隨時間變化的曲線。 圖2〇展示說明在裸nu/nu小鼠中pGA_97_G_2〇、紫杉 醇、Abraxane以及生理食鹽水在其各別最大耐受劑量下對 , 經B16F0轉型之EFG黑素瘤之抗腫瘤作用隨時間的曲線。 圖 21 展示說明在用 pGAWG-20、PGA(32k)-PTX-20 以及生理食鹽水在其各別最大耐受劑量下治療裸nu/nu小 鼠後體重(%)隨時間變化的曲線。 圖22展示說明在裸nu/nu小鼠中pGA_32-G_2〇、 • PGA(32k>P丁X-20以及生理食鹽水在其各別最大耐受劑量 下對經B16F0轉型之EFG黑素瘤之抗腫瘤作用隨時間的 曲線。 ’ 圖23展示說明在磷酸鹽緩衝液中在每毫升聚合物_太 、 平洋紫杉醇共軛物2毫克之濃度下太平洋紫杉醇之釋放隨 時間的曲線。 圖 24 展示說明 Pga-21-G-19、PGA-32-G_19、 PGA-97-G-24以及紫杉醇之血漿中之太平洋紫杉醇濃度隨 -100- 200804461 zz/ydpn 時間的曲線。 圖 25 展示說明 PGA-21-G-19、PGA-32-G-19、 - PGA-97-G-24以及紫杉醇之腫瘤中之太平洋紫杉醇濃度隨 時間的曲線。 圖 26 展示說明在裸 nu/nu 小鼠中 PGA-97-A_DTPA-Gd(III)以及 Omniscan™(呷多醯亞胺 (gadodimide))對B16F0黑素瘤之腫瘤積聚作用隨時間的曲 線。 • 圖27說明PGA_44-A-20之冷凍破裂電子微觀影像之 照片的複本。 圖28展示說明靜態光散射(粒度)對PGA-44-A-20以及 PGA-97-A-20之濃度的曲線。 圖29展示說明靜態光散射(粒度)對PGA-21-G-20以及 PGA-32-G-20之濃度的曲線。 【主要元件符號說明】 無
Claims (1)
- 200804461 zzmpii 十、申請專利範圍: 1·一種聚合物共輛物,包含式(I)之重複單元以及式(II) 之重複單元: 〇 〇 Γ II Η Ί [1 Η —C—CH-N- I 0 CH Ν 1 L | 」 ch2 i L 1 ch2 1 CH2 ch2 卜 u(I) (II) 其中: 每個η獨立為1或2 ; 每個Α1為氧或NR5 ; 每個Α2為氧, R1以及R2各自獨立地由下列各物所構成的族群中選 出:CuoJ:完基、C6_2〇芳基、銨、驗金屬、多牙配位基、具 有經保護之氧原子的多牙配位基前驅體,以及包含試劑之 化合物; 其中所述試劑是由下列各物所構成的族群中選出:抗 癌藥、I巴向劑、光學成像劑以及磁共振成像劑; 其中R1以及R2中之至少一者為包含試劑之基團; R3以及R4各自獨立地由氮、錢以及驗金屬所構成的 族群中選出; -102- 200804461 22798pif 其中所述聚合物共輛物包含以所述試劑與所述聚合物 共軛物之質量比計在約1至約5〇°/°(重量/重量)範圍内之量 的所述試劑; R5為氫或Ci-4烷基;且其中所述試劑的量、所述式⑴之重複單元的百分比以 及所述式(Π)之重複單元的百分比被選擇以提供一聚合物 共幸厄物溶解度,所述聚合物共輛物溶解度大於包含相同量 之所述試劑之相當的聚楚胺酸共輛物之溶解度,當在約 22°C下包含至少5毫克/毫升之於0.9重量%之NaCl水溶液 中的所述聚合物共軛物的所測試之聚合物共軛物溶液比相 當的所測試之聚麩胺酸共輛物溶液在更寬pH值範圍内具 有更大的光學澄清度時,所述聚合物共軛物溶解度更大。 2·如申請專利範圍第1項所述之聚合物共輛物,更包 含式(III)之重複單元: 〇 J JI Hi p〇—CH—N-- CH2 I ch2 I: 0—o OR6 其中R為氣、銨或鹼金屬。 包含^如Λ請專利範圍第1項所述之聚合物共輛物,其中 斤述忒劑之所述化合物更包含鍵聯美。 所^^第1項所述之聚™,其中 -103 - 200804461 22798pif 5.如申請專利範㈣4項所述之聚合物共輛物, 所述光學成_是由下淋物所構成的鱗帽L =(a_nedye)香豆素轉(咖崎、若^ 料沖odamme dye)、二苯並吨喃染料知她⑽ ^ 染料(cyanine dye)以及芘染料(pyrene办幻。 月 二=料,圍第1項所述之聚合物共輛物,其中 所述试齊彳為抗癌樂。7. 如申凊專利範圍第6項所述之聚合物共輛物,盆中 所述抗癌樂是由紫杉_xane)、喜樹驗(_ρ她咖)以: 阿黴素(doxombicin)所構成的族群中選出。 8. 如申請專利範圍第7項所述之聚合物共輛物, 所述紫杉烧是由太平洋紫杉醇(paditaxd)以及多稀紫杉 (docetaxel)所構成的族群中選出。 # 9·如申請專利範圍第 太平洋紫杉醇是在與C2’-重複單元共輛。 8項所述之聚合物共輛物,其中 碳連接的氧原子處與式(I)之所述 i、〇.如申請專利範圍第8項所述之聚合物共輛物,其中 太平年紫杉醇是在與π碳連接的氧原孩與_之所 重複單元共輛。 11·如申請專利範圍第1項所述之聚合物共輛物,其中 所述試劑為磁共振成像劑。 12·如申請專利範圍g u項所述之聚合物共輕物,其 中所述磁共振成像劑包含Gd(IIl)化合物。 ’、 13·如申請專利範圍第12項所述之聚合物共輛物,其 -104- 200804461 22798pif 中所述Gd(III)化合物包含:14.如申請專利範圍第1項所述之聚合物共輛物,其中 所述多牙配位基包含:其中每個R7獨立為氫、銨或鹼金屬。 15.如申請專利範圍第1項所述之聚合物共輛物,其中 所述具有經保護之氧原子的多牙配位基前驅體包含:16. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物共輛物,其中 所述聚合物包含以式(I)以及(Π)之重複單元的總莫耳數計 約1莫耳%至約30莫耳%的式(I)之所述重複單元。 17. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物共軛物,其中 所述聚合物共軛物包含以式(I)以及(Π)之重複單元的總莫 -105- 200804461 22798pif 耳數計約1莫耳%至約20莫耳%的式⑴之所述重複單元。 18·如申請專利範圍第丨項所述之聚合物共軛物,其中 所述聚合物共軛物包含以式(1)以及(π)之重複單元的總莫 尊數计約1莫耳%至約1〇莫耳%的式⑴之所述重複單元。 19.如申請專利範圍第2項所述之聚合物共軛物,其中 所,聚合物共軛物包含以式(I)、(11)以及(m)之重複單元的 總莫耳數計約1莫耳%至約99莫耳%的式(1)之所述重複單 元02〇·如申請專利範圍第19項所述之聚合物共輛物,其 中所返聚合物共祕包含以却)、(n)以及(ιπ)之重複單元 Ϊ總莫耳數計約1莫耳%至約3◦莫耳%的式(I)之所述重複 早兀。 又 由^^如申請專概_ 19項所述之聚合物共輛物,其 的總包含以式(1)、(11)以及(Ι耿重複單元 單元。、汁、力1旲耳%至約20莫耳❻的式(I)之所述重複 中所專利範㈣19項所述之聚合物共輛物,其 的總二tf軛!勿包含以式(1)、(11)以及_之重複單元 單元。、计約1莫耳%至約10莫耳°/。的式(I)之所述重複 至少23^中請專利範圍第1項所述之聚合物共輛物,其中 主少一個n為丨。 、T 至少=申W專利關f 1項所述之聚合物妹物,其中 王夕一個η為2。 -106· 200804461 22798pif 25. 如申請專·圍f〗項所述之聚合物共 所述鹼金屬為鈉。 T 26. 如申請專利範圍第!項所述之聚合物共輛物,並中 所述更寬pH值範圍為至少約3個ρΉ單位。 27. =申請專利範圍f丨項所述之聚合物共祕,其中 所述更寬pH值範圍為至少約8個pH單位。 28. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物共輛物,其中 所述更寬pH值範圍為至少約9個pH單位。 /、 29. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物共輕物,1中 所述更寬pH值範圍包括在約2至約5範圍内之至少二 pH值。 、、30.如中請專截㈣1項所述之聚合物共輛物,其中 所述所測試之聚合物共軛物溶液包含至少約其 之所述聚合物共軛物。 、 毛兄笔开 31. 如申請專機㈣〗項所述之聚合物共輛物, 所述所測試之聚合物共輛物溶液包含至 = 之所述聚合物共輛物。 毛見/毛升 32. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物共 ^述所測試之聚合物共姆賴包含至少約⑽克、 升之所述聚合物共軛物。 毛見/毛 33. 如申請專利範圍第】項所述 升之所述聚合物共輕物。 3 U 150军克/宅 34. -種申請專利範圍第!項所述之聚合物共輕物的 •107- 200804461 22798pif 製備方法,包括: 以形成溶解 將聚合反應物溶解或部分溶解於溶劑中 或部分溶解之聚合反應物;以及 :戶=_:分溶解之聚合反應物與 ί出::,弟二反應物包含由下列各物所構成的族群中 牙西己位者.多牙配絲、具有經保護之氧原子的多 才配位基則軀體以及包含試劑之化合物。如申請專利範㈣34項所述之聚合物聽物的製 ' 其中所述聚合反應物包含式(IV)之重複單元:CH CH ^0 ΝΗ3 — R8 (IV) 其中: ,個η獨立為1或2; $個Α3為氧;且 a R以及R8各自獨立地由氫、銨以及鹼金屬所構成的 族群中選出。 > 36·如申請專利範圍第34項所述之聚合物共軛物的製 -108- 200804461 22798pif 備方法,其中所述聚合反應物包含式(V)之重複單元: 〇 丨丨 Η C—CH—N-- 甲Η2 CH2 ! 〇=0 OR9 (V) _ 其中R9為氫、銨或鹼金屬。 37·如申請專纖圍第34項所述之聚合物共輛物的制 備方法,其巾職第二反應物包含她細及輯 = 族群中選出之取代基。 J 38.如申請專利範圍第34項所述之聚合物共輕物的制 方f、其中所述試劑是由下列各物所構成的族群中ς .抗癌藥、乾向劑、光學成像劑以及磁共振成像劑。、 備方^.'申料姆圍第38項所述之聚合物共輕物的f 中選出光由下列各物所構成的族群 南染料、花青染料以及錄料。 —本亚°比 備方4法0if專利38項所述之聚合物共輛物的夢 崎構成的族= 癌藥是由紫杉烧、*^ 備方=如】If專利範圍第40項所述之聚合物共輛物的穿 醇所構成的族=烧是由太平洋紫杉醇以及多物 -109- 200804461 22798pif 備方、去如利乾圍弟41項所述之聚合物共軛物的製 之平洋紫杉醇是在與c2,韻接的氧原子處 /、式(I)之所述重複單元共軛。 、 與式(1)之所述在與c7顧的氧原子處備大44.如中請糊範111第38項所述之聚合物共乾物的製 去,其中所述磁共振成像劑包含化合物。 45·如申請專利範㈣44項所述之聚合物共輕物的製 苘方法,其中所述Gd(III)化合物包含:46.如申請專利範圍第34項所述之聚合物共軛物的製 備方法,其中所述多牙配位基包含: "其中每個R7獨立為氫、銨或鹼金屬。 47·如申請專利範圍第34項所述之聚合物共軛物的製 備方法,其中所述具有經保護之氧原子的多牙配位基前驅 -110- 200804461 22798pif级如申請專利範圍第34項所述之聚合物 備方法,更包含錢合齡在下,韻^ ^ 之聚合反應物反應。 .螂A 口P刀合解 ,方仏纟中所述偶合劑疋由下列各物所構成的族群中選 出· 1基_3_(t二甲基胺基丙基)_石炭化二酿亞胺⑽〇、 1,3-二環己基碳化二醯亞胺(DCC)、羰基_二咪唑 (CDI)、碳酸N,N’-二琥珀醯亞胺酯(DSC)、六氟磷酸n_[(二 曱基月女基)-1Η-1,2,3·:。坐並_[4,5_b]口比咬·ι_基亞曱基] 甲基曱銨Ν_氧化物(HATU)、六氟磷酸2-[(m-苯並三唑小 基)_1,1,3,3_四曱基銨(迎丁11)、六氟磷酸2-[(6_氣_111_苯並 三唑_:[_基)_U,3,3_四曱基銨(HCTU)、六氟磷酸笨並三唑 小基·氧基-參-吡咯啶-鱗 '六氟磷酸溴_參-吡咯啶_鱗、四 氟硼酸2-[(1Η-苯並三哇_1_基)_ι,ι,3,3-四曱基銨(TBTU)、 以及六氟礙酸苯並三嗤-1-基-氧基-參_(二甲基胺基)鱗 (BOP) 〇 50·如申請專利範圍第34項所述之聚合物共#厄物的製 備方法,其中所述溶劑為極性非質子性溶劑。 -111 - 200804461 22/98pit 51.如申請I利範圍第%項所述之聚合物共輕物的製 備方法,其中所述溶劑是由下列各物所構成的族群中選 出:二曱基甲I月女(DMF)、一甲亞石風(DMSO)、N-甲基 _2_吡啶酮(NMP)以及N,N_二曱基乙醯胺(DMAc)。 52·如申請專利範圍第34項所述之聚合物共輛物的製 備方法,更包含在催化劑存在下使所述溶解或部分溶解之 聚合反應物反應。53. 如申請專利範圍第52項所述之聚合物共輛物的製 備方法,其中所述催化劑為4-二曱基胺基吡啶(DMAp) / 54. -種醫藥組合物,包含申請專利範圍第i項所 聚合物共祕以及㈣藥學上可接受之賦 載 稀釋劑中選出之至少一者。 a及 55·-種如申請專利範圍第}至33 聚合物共軛物之用途,其係用於製備 、斤处之 爾/〇療疾病或病狀之藥 至33項中任一項所述之 製備診斷疾病或病狀之藥 56· —種如申請專利範圍第1 聚合物共軛物之用途,其係用於 物0 -112-
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