KR20050019731A - 에테르 치환된 이미다조피리딘 - Google Patents

에테르 치환된 이미다조피리딘 Download PDF

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KR20050019731A
KR20050019731A KR10-2004-7019923A KR20047019923A KR20050019731A KR 20050019731 A KR20050019731 A KR 20050019731A KR 20047019923 A KR20047019923 A KR 20047019923A KR 20050019731 A KR20050019731 A KR 20050019731A
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alkylene
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조지프에프. 델라리아
카일제이. 린드스트롬
루크티. 드레셀
대니얼이. 더피
필립디. 헤프너
존알. 제이콥센
조안티. 모스만
윌리엄에이치. 모서
매튜알. 래드머
도리스디. 스토에머
버나드엠. 짐머만
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

1-위치에 에테르 관능기를 함유하는 이미다조피리딘 화합물은 면역 반응 변형제로서 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 다양한 시토카인의 생합성을 유도할 수 있고, 바이러스성 질환 및 신생물성 질환을 비롯한 다양한 증상의 치료에 유용하다. 화합물의 제조 방법 및 화합물의 제조에 유용한 중간체를 또한 개시한다.

Description

에테르 치환된 이미다조피리딘 {Ether Substituted Imidazopyridines}
본 발명은 1-위치에 에테르 또는 티오에테르 치환기를 가지며, 추가의 관능기를 함유할 수 있는 이미다조피리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 투여에 의한 시토카인 생합성 유도 방법을 제공한다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 고리계에 대한 신뢰할 만한 최초의 보고인 배크만 (Backman) 등의 문헌[J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)]에는 항말라리아제로서 사용이 가능한 1-(6-메톡시-8-퀴놀리닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성이 기재되어 있다. 그 후, 다양한 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성이 보고되었다. 예를 들어, 제인 (Jain) 등 [J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968)]은 가능한 항경련제 및 심장혈관제로서 화합물 1-[2-(4-피페리딘)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 합성하였다. 또한, 바라노프(Baranov) 등[Chem. Abs. 85, 94362 (1976)]은 몇몇 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 보고하였고, 베레니(Berenyi) 등[J. Hetercyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981)]은 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 보고하였다.
특정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 1- 및 2-치환된 그의 유도체가 항바이러스제, 기관지확장제 및 면역조절제(immunomodulator)로서 유용하다는 것이 나중에 밝혀졌다. 이것은 특히 미국 특허 제4,689,338호, 제4,698,348호 제4,929,624호, 제5,037,986호, 제5,268,376호, 제5,346,905호 및 제5,389,640호 (이들은 모두 본원에 참고로 인용됨)에 기재되어 있다.
면역 반응 변형제로서 유용한 치환된 1H-이미다조피리딘-4-아민 화합물은 미국 특허 제5,446,153호, 제5,494,916호, 제5,644,063호, 제6,525,064호, 제6,545,016호 및 제6,545,017호에 기재되어 있다. 이들 특허에 기재된 화합물은 1-위치에 에테르 치환기를 갖지 않는다. 1-위치에 아미드, 술폰아미드 및 우레아 관능기를 갖는 특정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 미국 특허 제6,331,539호, 제6,451,810호 및 제6,541,485호에 기재되어 있다.
면역 반응 변형제로서 유용한 화합물들에 대한 이러한 최근의 발견들에도 불구하고, 시토카인 생합성 또는 다른 메카니즘의 유도에 의해 면역 반응을 조절하는 능력을 갖는 화합물이 여전히 요구되고 있다.
요약
일면에서, 본 발명은 1-위치에 에테르 치환기를 갖는 이미다조피리딘 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는다.
상기 식에서, X, W 및 여러 R 변수들은 이하 본원에서 정의되는 바와 같다. 다른 면에서, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물을 사용하여 치료학적 효과를 달성하는 방법을 제공한다. 이러한 효과는 시토카인 생합성의 유도, 인터페론 생합성의 유도, 바이러스성 증상의 치료 및 신생물성 증상의 치료를 포함한다. 다른 면에서, 본 발명은 상기 화합물 및 그의 합성에 유용한 중간 화합물의 제조 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 많은 화합물은 화합물의 1-위치에 에테르 결합을 갖는다. 화합물은 초기 에테르 결합 후에 일어나는 추가의 치환기, 예컨대, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미도, 술폰아미도, 우레아 등을 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 추가적인 화합물 집단은 1-위치에 티오에테르 결합을 함유하고; 이들 티오에테르 화합물은 또한 초기 티오에테르 결합 후에 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴을 비롯한 추가적인 치환기를 가질 수 있다.
본원은 몇몇 유형의 에테르 및 티오에테르 치환된 이미다조피리딘 화합물을 기재한다. 각 화합물은 화합물의 1-위치에 상이한 종류의 치환기를 갖지만, 이미다조피리딘 코어의 다른 위치의 많은 치환기는 동일한 군의 라디칼로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태를 기술하기 위하여 다음과 같은 체계를 사용한다. 즉, 상이한 유형의 각 화합물을 화학식 Ia, Ib, I-1, I-2 등의 상이한 일반적 구조식으로 기재할 것이다. 이들 화합물에서 상응하는 상이한 R1 치환체는 R1-1, R1-2 등으로서 유사하게 표시할 것이다. 각 유형의 화합물에 동일한 정의를 갖는 다른 치환체들은 X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 등과 같이 공통된 표기를 가질 것이다. "-N(R5)2"에서와 같이, 동일한 변수가 특정 치환체 또는 화합물에서 두 번 나타나는 경우, 그 변수는 각각 그 변수에 허용된 값들 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
일면에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 시토카인의 생합성을 유도하는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
-W-R1은 -O-R1-1-5 및 -S(O)0-2-R1-6 중에서 선택되고;
R1-1-5는
-R6-C(R7)-Z-R8-알킬;
-R6-C(R7)-Z-R8-알케닐;
-R6-C(R7)-Z-R8-아릴;
-R6-C(R7)-Z-R8-헤테로아릴;
-R6-C(R7)-Z-R8-헤테로시클릴;
-R6-C(R7)-Z-H;
-R6-Z(R9)-C(R7)-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R10;
-R6-N(R9)-SO2-R8-알킬;
-R6-N(R9)-SO2-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-SO2-R8-아릴;
-R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-S02-R10;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알킬;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-아릴;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-SO2-NH2;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2;
;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H;
-알케닐;
-아릴;
-R6-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-R6-헤테로아릴; 및
-R6-헤테로시클릴
중에서 선택되고;
Z는 -N(R5)-, -0- 또는 -S-이고;
Q는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
A는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 제공하기 위해 필요한 원자들을 나타내고;
R1-6은
-알킬;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알케닐;
-R6-아릴
-R6-헤테로아릴; 및
-R6-헤테로시클릴
중에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R7은 =O 또는 =S이고;
R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 및 중에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
R11은 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R11이 함께 결합하여 의 구조를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이고;
RX, RY 및 RZ는 독립적으로 수소 및 비-저해 치환체 중에서 선택된다.
화학식 Ib의 화합물
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
-W-R1은 -O-R1-1-5 및 -S(O)0-2-R1-6 중에서 선택되고;
R1-1-5는
-R6-C(R7)-Z-R8-알킬;
-R6-C(R7)-Z-R8-알케닐;
-R6-C(R7)-Z-R8-아릴;
-R6-C(R7)-Z-R8-헤테로아릴;
-R6-C(R7)-Z-R8-헤테로시클릴;
-R6-C(R7)-Z-H;
-R6-Z(R9)-C(R7)-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R10;
-R6-N(R9)-SO2-R8-알킬;
-R6-N(R9)-SO2-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-SO2-R8-아릴;
-R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-S02-R10;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알킬;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-아릴;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-SO2-NH2;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2;
;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H;
-알케닐;
-아릴;
-R6-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-R6-헤테로아릴; 및
-R6-헤테로시클릴
중에서 선택되고;
R1-6은
-알킬;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알케닐;
-R6-아릴;
-R6-헤테로아릴; 및
-R6-헤테로시클릴
중에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
Z는 -N(R5)-, -0- 또는 -S-이고;
Q는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
A는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 제공하기 위해 필요한 원자들을 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R7은 =O 또는 =S이고;
R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 및 중에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
R11은 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R11이 함께 결합하여 의 구조를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이다.
화학식 I-1의 화합물
일 실시양태는 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시되는 유형의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-1은
-R6-C(R7)-Z-R8-알킬;
-R6-C(R7)-Z-R8-알케닐;
-R6-C(R7)-Z-R8-아릴;
-R6-C(R7)-Z-R8-헤테로아릴;
-R6-C(R7)-Z-R8-헤테로시클릴;
-R6-C(R7)-Z-H;
-R6-Z(R9)-C(R7)-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로시클릴; 및
-R6-N(R9)-C(R7)-R10
으로 이루어진 군에서 선택되고;
Z는 -N(R5)-, -0- 또는 -S-이고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R7은 =O 또는 =S이고;
R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이다.
화학식 I-2의 화합물
다른 실시양태는 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시되는 유형의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-2는
-R6-N(R9)-SO2-R8-알킬;
-R6-N(R9)-SO2-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-SO2-R8-아릴;
-R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-S02-R10;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알킬;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-아릴;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로시클릴; 및
-R6-N(R9)-SO2-NH2
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이다.
화학식 I-3의 화합물
또 다른 실시양태는 하기 화학식 I-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시되는 유형의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-3은
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2;
;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로시클릴; 및
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
Q는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
A는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 제공하기 위해 필요한 원자들을 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
각 R7은 =O 또는 =S이고;
R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
R11은 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R11이 함께 결합하여 의 구조를 갖는 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I-4의 화합물
또 다른 실시양태는 하기 화학식 I-4의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시되는 유형의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-4는
-알케닐;
-아릴; 및
-R6-아릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
화학식 I-5의 화합물
또 다른 실시양태는 하기 화학식 I-5의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시되는 유형의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-5는
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-R6-헤테로아릴; 및
-R6-헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
화학식 I-6의 화합물
또 다른 실시양태는 하기 화학식 I-6의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시되는 티오에테르 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-6는
-알킬;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알케닐;
-R6-아릴;
-R6-헤테로아릴;
-R6-헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
중간체 화합물
본 발명의 또 다른 면은 화학식 II, IV, V, LVIII, LIX-1, LIX-2, LIX-3, LIX-4, LIX-5, LXXVIII, LXXIX, LXXX-4 및 LXXX-5의 중간체 화합물을 포함한다.
일 실시양태에서, 중간체 화합물의 유형은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 중간체 화합물의 유형은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-6은
-알킬;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알케닐;
-R6-아릴
-R6-헤테로아릴; 및
-R6-헤테로시클릴
중에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
또 다른 실시양태에서, 중간체 화합물의 유형은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-6은
-알킬;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알케닐;
-R6-아릴
-R6-헤테로아릴; 및
-R6-헤테로시클릴
중에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
또 다른 실시양태에서, 중간체 화합물의 유형은 하기 화학식 LVIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 중간체 화합물의 유형은 하기 화학식 LIX-1, LIX-2 및 LIX-3의 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
R1-1,2,3은 LIX-1에서는 R1-1이고, LIX-2에서는 R1-2이고, LIX-3에서는 R1-3이고;
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-1은
-R6-C(R7)-Z-R8-알킬;
-R6-C(R7)-Z-R8-알케닐;
-R6-C(R7)-Z-R8-아릴;
-R6-C(R7)-Z-R8-헤테로아릴;
-R6-C(R7)-Z-R8-헤테로시클릴;
-R6-C(R7)-Z-H;
-R6-Z(R9)-C(R7)-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로시클릴; 및
-R6-N(R9)-C(R7)-R10
으로 이루어진 군에서 선택되고;
R1-2는
-R6-N(R9)-SO2-R8-알킬;
-R6-N(R9)-SO2-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-SO2-R8-아릴;
-R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-S02-R10;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알킬;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-아릴;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로시클릴; 및
-R6-N(R9)-SO2-NH2
로 이루어진 군에서 선택되고;
R1-3은
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로시클릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2;
;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알킬;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알케닐;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로아릴;
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로시클릴; 및
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
Z는 -N(R5)-, -0- 또는 -S-이고;
Q는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
A는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 제공하기 위해 필요한 원자들을 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R7은 =O 또는 =S이고;
R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 및 중에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
R11은 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R11이 함께 결합하여 의 구조를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이다.
또 다른 실시양태에서, 중간체 화합물의 유형은 하기 화학식 LIX-4 및 LIX-5의 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
R1-4,5은 LIX-4에서는 R1-4이고, LIX-5에서는 R1-5이고;
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
R1-4는
-알케닐;
-아릴; 및
-R6-아릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R1-5는
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-R6-헤테로아릴; 및
-R6-헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는
-수소;
-알킬;
-알케닐;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-알킬렌-Y-알킬;
-알킬렌-Y-알케닐;
-알킬렌-Y-아릴; 및
-OH;
-할로겐;
-N(R5)2;
-C(O)-C1-10 알킬;
-C(O)-O-C1-10 알킬;
-N3;
-아릴;
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-C(O)-아릴; 및
-C(O)-헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
로 이루어진 군에서 선택되고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
또 다른 실시양태에서, 중간체 화합물은 하기 화학식 LXXVIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
BOC는 tert-부톡시카르보닐이고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
T는 니트로 및 아미노 중에서 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 중간체 화합물의 유형은 하기 화학식 LXXIX의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
T는 니트로 및 아미노 중에서 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 중간체 화합물의 유형은 하기 화학식 LXXX-4 및 LXXX-5의 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
R1-4,5은 LXXX-4에서는 R1-4이고, LXXX-5에서는 R1-5이고;
X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
R1-5는
-헤테로아릴;
-헤테로시클릴;
-R6-헤테로아릴; 및
-R6-헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R1-4는
-알케닐;
-아릴; 및
-R6-아릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
T는 니트로 및 아미노 중에서 선택된다.
화합물의 제조
화학식 I-6의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 하기 반응식 I에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 RI-6, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의한 바와 같고, Ph는 페닐이다.
반응식 I의 단계 (1)에서는, 화학식 X의 2,4-디히드록시-3-니트로피리딘을 통상적인 염소화제를 이용하여 염소화시켜 화학식 XI의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 X의 화합물을 옥시염화인과 배합하여 가열한다. 많은 2,4-디히드록시-3-니트로피리딘이 공지되어 있으며, 다른 것들은 공지된 합성 방법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있고, 예를 들어 린드스트롬(Lindstrom) 등의 미국 특허 제5,446,153호 및 상기 문헌에서 인용한 참고문헌을 참조한다.
반응식 I의 단계 (2)에서는, 화학식 XI의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 화학식 HO-X-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 XII의 2-클로로-3-니트로피리딘을 수득한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 화학식 XI의 화합물의 용액에 트리에틸아민의 존재하에서 아민을 첨가하여 수행할 수 있다. 화학식 HO-X-NH2의 많은 아민들이 시판되고 있으며, 다른 것들은 공지된 합성 방법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다.
반응식 I의 단계 (3)에서는, 화학식 XII의 2-클로로-3-니트로피리딘을 나트륨 페녹시드와 반응시켜 화학식 XIII의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 수득한다. 페놀을 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수소화나트륨과 반응시켜 페녹시드를 형성한다. 이어서, 상기 페녹시드를 승온에서 화학식 XII의 화합물과 반응시킨다.
반응식 I의 단계 (4)에서는, 화학식 XIII의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 통상적인 염소화제를 이용하여 염소화시켜 화학식 XIV의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 상기 반응은 화학식 XIII의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 티오닐 클로라이드과 배합하고 가열하여 수행한다.
반응식 I의 단계 (5)에서는, 화학식 XIV의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 환원시켜 화학식 XV의 2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 수득한다. 바람직하게는, 상기 환원은 통상적인 불균일 촉매, 예컨대 탄소상 백금(Pt/C)을 사용하여 수행한다. 상기 반응은 파르(Parr) 장치에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 아세토니트릴 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
별법으로, 단계 (5)에서, Ni2B가 수소화붕소나트륨 및 NiCl2로부터 메탄올의 존재하에서 계내(in situ) 생성될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물을 생성된 환원제 용액에 첨가하여 니트로기를 환원시킬 수 있다. 화학식 XIV의 화합물이 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 또는 알키닐렌 잔기를 함유하는 경우에는, Ni2B 환원제를 사용함으로써 이들 잔기를 환원시키지 않을 수 있다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 I의 단계 (6)에서는, 화학식 XV의 2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 카르복실산 또는 그의 등가물과 반응시켜 화학식 XVI의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 카르복실산의 적합한 등가물로는 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트 등이 있다. 상기 카르복실산 또는 등가물은 화학식 XVI의 화합물에서 원하는 R2 치환체가 생성되도록 선택한다. 예를 들어, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 생성할 것이고, 트리메틸 오르토발레레이트는 R2가 부틸인 화합물을 생성할 것이다. 상기 반응은 용매 없이 수행하거나 또는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 충분히 가열시키면서 수행하여, 반응의 부산물로서 형성되는 임의의 알콜 또는 물을 제거한다. 임의로는, 촉매, 예컨대 피리딘 히드로클로라이드를 포함시킬 수 있다.
별법으로, 단계 (6)은 (i) 화학식 XV의 디아민을 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할라이드와 반응시킨 후에 (ii) 고리화시킴으로써 수행할 수 있다. 파트 (i)에서, 아실 할라이드를 적합한 용매, 예컨대 피리딘 중 디아민의 용액에 첨가한다. 상기 반응은 주위 온도에서 수행할 수 있다. 파트 (ii)에서, 파트 (i)의 생성물을 피리딘 중에서 피리딘 히드로클로라이드의 존재하에 가열한다.
반응식 I의 단계 (7)에서는, 화학식 XVI의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 화학식 RI-6SNa의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 2-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 RI-6SH의 티올을 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨과 반응시켜 음이온을 생성한 후에 이것을 화학식 XVI의 화합물과 반응시킨다.
반응식 I의 단계 (8)에서는, 화학식 III의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 아미노화시켜 화학식 I-6에 속하는 화학식 XVII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 상기 반응은 화학식 III의 화합물을 아세트산암모늄과 배합하고 가열 (140 내지 160℃)하여 수행할 수 있다. 임의로는, 상기 반응을 압력 용기에서 수행할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
반응식 I의 단계 (9)에서는, 화학식 XVII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 산화시켜 화학식 I-6에 속하는 화학식 XVIII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 XVII의 화합물 용액을 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에서 3-클로로퍼옥시벤조산으로 처리한다. 산화 정도는 반응에 사용되는 3-클로로퍼옥시벤조산의 양을 조정하여 제어할 수 있는데, 즉 대략 1 당량을 사용하면 술폭시드가 생성되지만, 2 당량을 사용하면 술폰이 생성된다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
별법으로, 반응식 I의 단계 (8) 및 (9)는 단계 (10) 및 (11)에 나타낸 바와 같이 순서가 바뀔 수 있다. 반응식 I의 단계 (10)에서는, 화학식 III의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 단계 (9)에서와 같이 산화시켜, 화학식 XLIII의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 바람직하게는, 상기 산화 반응을 저온, 예를 들어 약 0℃에서 수행한다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
반응식 I의 단계 (11)에서는, 화학식 XLIII의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 단계 (8)에서와 같이 아미노화하여, 화학식 I-6에 속하는 화학식 XVIII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 I-1, I-2, I-3의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 하기 반응식 II에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R1-1,2,3 (R1-1, R 1-2 및 R1-3), R2, R3, R4, R6, R9 및 X는 상기 정의한 바와 같고, BOC은 tert-부톡시카르보닐이다.
반응식 II의 단계 (1)에서는, 화학식 XIX의 아미노알콜의 아미노기를 tert-부톡시카르보닐기로 보호하여 화학식 XX의 화합물을 수득한다. 테트라히드로푸란 중 아미노알콜의 용액을 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리한다. 화학식 XIX의 많은 아미노알콜이 시판되고 있으며, 다른 것들은 공지된 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 II의 단계 (2)에서는, 화학식 XX의 보호된 아미노 알콜을 화학식 XXI의 메탄술포네이트로 전환시킨다. 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 화학식 XX의 화합물의 용액을 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 메탄술포닐 클로라이드로 처리한다. 상기 반응은 저온 (0℃)에서 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (3a)에서는, 화학식 XXI의 메탄술포네이트를 화학식 XXII의 아지드화물로 전환시킨다. 아지드화나트륨을 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 화학식 XXI의 화합물의 용액에 첨가한다. 상기 반응은 승온 (80 내지 100℃)에서 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (3b)에서는, 화학식 XXII의 화합물을 화학식 Hal-R9의 할라이드로 알킬화하여 화학식 XXIII의 화합물을 수득한다. R9가 수소인 화합물에서는 이 단계를 생략한다. 화학식 XXII의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨과 반응시켜 음이온을 형성한 후에 할라이드와 배합한다. 상기 반응은 주위 온도에서 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (4)에서는, 화학식 XXIII의 아지드화물을 환원시켜 화학식 XXIV의 아민을 수득한다. 바람직하게는, 상기 환원을 통상적인 불균일 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐(Pd/C)을 사용하여 수행한다. 상기 반응은 파르 장치에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (5)에서는, 화학식 XI의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘 (반응식 I 참조)을 화학식 XXIV의 아민과 반응시켜 화학식 XXV의 2-클로로-3-니트로피리딘을 수득한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 화학식 XXIV의 아민을 화학식 XI의 화합물 용액에 첨가하여 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (6)에서는, 화학식 XXV의 2-클로로-3-니트로피리딘을 나트륨 페녹시드와 반응시켜 화학식 XXVI의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 수득한다. 페놀을 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수소화나트륨과 반응시켜 페녹시드를 형성한다. 이어서, 상기 페녹시드를 승온에서 화학식 XXV의 화합물과 반응시킨다.
반응식 II의 단계 (7)에서는, 화학식 XXVI의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 환원시켜 화학식 XXVII의 2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 수득한다. 바람직하게는, 상기 환원은 통상적인 불균일 촉매, 예컨대 Pt/C을 사용하여 수행한다. 상기 반응은 파르 장치에서 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔, 2-프로판올, 에탄올 및 이들의 혼합물 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
별법으로, 단계 (7)에서는, Ni2B가 메탄올의 존재하에서 수소화붕소나트륨 및 NiCl2로부터 계내 발생될 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물을 생성된 환원제 용액에 첨가하여 니트로기를 환원시킬 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물이 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 또는 알키닐렌 잔기를 함유하는 경우에는, Ni2B 환원제를 사용함으로써 이들 잔기를 환원시키지 않을 수 있다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 II의 단계 (8)에서는, 화학식 XXVII의 2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 카르복실산 또는 그의 등가물과 반응시켜 화학식 XXVIII의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 카르복실산에 대한 적합한 등가물에는 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트가 포함된다. 카르복실산 또는 등가물은 화학식 XXVIII의 화합물에서 원하는 R2 치환체를 생성하도록 선택된다. 예를 들어, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 생성할 것이고, 트리메틸 오르토발레레이트는 R2가 부틸인 화합물을 생성할 것이다. 상기 반응은 용매 없이 수행하거나 또는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 충분히 가열시키면서 수행하여, 반응의 부산물로서 형성되는 임의의 알콜 또는 물을 제거한다. 임의로는, 촉매, 예컨대 피리딘 히드로클로라이드를 포함시킬 수 있다.
별법으로, 단계 (8)은 (i) 화학식 XXVII의 디아민을 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할라이드와 반응시킨 후에 (ii) 고리화시킴으로써 수행할 수 있다. 파트 (i)에서는, 아실 할라이드를 적합한 용매, 예컨대 피리딘 중 디아민의 용액에 첨가한다. 상기 반응은 주위 온도에서 수행할 수 있다. 파트 (ii)에서는, 파트 (i)의 생성물을 피리딘 중에서 피리딘 히드로클로라이드의 존재하에 가열한다.
반응식 II의 단계 (9)에서는, 화학식 XXVIII의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 아미노화하여 화학식 VI의 (4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리디닐)아세트아미드를 수득한다. 상기 반응은 화학식 XXVIII의 화합물을 아세트산암모늄과 배합하고 가열하여 (140 내지 160℃) 수행할 수 있다. 임의로는, 상기 반응을 압력 용기에서 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (10)에서는, 화학식 VI의 (4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리디닐)아세트아미드를 산성 조건하에서 가수분해하여 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 VI의 화합물을 승온에서 염산/에탄올로 처리한다.
반응식 II의 단계 (11)에서는, 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 화학식 I-2의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민으로 전환시킨다. 예를 들어, 화학식 I-2의 술폰아미드는 화학식 II의 화합물을 화학식 RaS(O2)Cl (여기서, Ra는 R8-알킬, R8-알케닐, R 8-아릴, R8-헤테로아릴 또는 R8-헤테로시클릴임)의 술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 주위 온도에서 술포닐 클로라이드를 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 화학식 I-2의 술파미드는 화학식 II의 화합물을 술피릴 클로라이드와 계내 반응시켜 술파모일 클로라이드를 발생시킨 후, 술파모일 클로라이드를 화학식 HNR5Ra의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 I-1의 아미드는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물을 화학식 RaC(O)Cl의 산 염화물과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 주위 온도에서 임의로는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 산 염화물을 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 I-3의 우레아 및 티오우레아는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물을 화학식 RaN=C=O의 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 주위 온도에서 임의로는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 이소시아네이트를 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 별법으로, 화학식 II의 화합물을 화학식 RaN=C=S의 티오이소시아네이트, 화학식 RaS(O2)N=C=O의 술포닐 이소시아네이트 또는 화학식 RaNC(O)Cl의 카르바모일 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 I-4, I-5의 화합물 및 중간체 화합물을 비롯한 본 발명의 일부 실시양태는 하기 반응식 III에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R1-4,5 (R1-4 및 R1-5 ), R2, R3, R4, X 및 Ph는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 III의 단계 (1)에서는, 화학식 XI의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 화학식 R1-4-O-X-NH2 또는 R1-5-O-X-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 XXIX-4 또는 XXIX-5의 2-클로로-3-니트로피리딘을 수득한다. 상기 반응은 트리에틸아민의 존재하에서 아민을 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 화학식 XI의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 반응 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 화학식 R1-4-O-X-NH2 또는 R1-5-O-X-NH2 의 다수의 아민들은 시판되며, 다른 것들은 공지된 합성 방법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들어, 벤질옥시에틸아민 히드로클로라이드는 수산화나트륨 및 벤질트리메틸암모늄 클로라이드의 존재하에서 tert-부틸 2-(히드록시)에틸카르바메이트를 벤질 브로마이드와 반응시킨 후, 생성된 tert-부틸 2-(벤질옥시)에틸카르바메이트를 염산, 에탄올 및 물의 존재하에서 벤질옥시에틸아민 히드로클로라이드로 전환시켜 제조할 수 있다.
다른 예에서, 2-(3-피리딘-3-일-프로폭시)에틸아민 및 2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸아민은 상기 기재된 상 전이 조건하에서 tert-부틸 2-(히드록시)에틸카르바메이트를 3-브로모프로핀과 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 tert-부틸 2-(프로프-2-이닐옥시)에틸카르바메이트는 요오드화구리 (I) 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)로부터 발생된 팔라듐 착물에 의해 헤테로아릴 브로마이드, 예컨대 3-브로모피리딘 및 2-브로모티아졸과 커플링될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 편리하게 수행되고, 승온에서 가열될 수 있다. 커플링 반응으로부터의 생성물은 통상적인 불균일 촉매, 예컨대 10％ Pd/C의 존재하에서 수소화될 수 있다. 수소화 반응은 파르 용기에서 용매, 예컨대 메탄올 중에서 편리하게 수행된다. 최종적으로, 생성된 tert-부틸 2-(헤테로아릴프로폭시)에틸카르바메이트를 상기 기재된 조건하에서 탈보호하여 2-(헤테로아릴프로폭시)에틸아민을 수득한다.
반응식 III의 단계 (2)에서는, 화학식 XXIX-4 또는 XXIX-5의 2-클로로-3-니트로피리딘을 나트륨 페녹시드와 반응시켜 화학식 XXX-4 또는 XXX-5의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 수득한다. 페놀을 적합한 용매, 예컨대 디글라임 (비스(2-메톡시에틸) 에테르)중에서 수소화나트륨과 반응시켜 페녹시드를 형성한다. 이어서, 상기 페녹시드를 승온에서 화학식 XXIX-4 또는 XXIX-5의 화합물과 반응시킨다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 III의 단계 (3)에서는, 화학식 XXX-4 또는 XXX-5의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 환원시켜 화학식 XXXI-4 또는 XXXI-5의 2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 수득한다. 바람직하게는, 상기 환원은 통상적인 불균일 촉매, 예컨대 Pt/C을 사용하여 수행한다. 상기 반응은 파르 장치에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
별법으로, 단계 (3)에서, Ni2B가 메탄올 존재하에서 수소화붕소나트륨 및 NiCl2로부터 계내 생성될 수 있다. 화학식 XXX-4 또는 XXX-5의 화합물을 생성된 환원제 용액에 첨가하여, 니트로기를 환원시킬 수 있다. 화학식 XXX-4 또는 XXX-5의 화합물이 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 또는 알키닐렌 잔기를 함유하는 경우에는, Ni2B 환원제를 사용함으로써 이들 잔기를 환원시키지 않을 수 있다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 III의 단계 (4)에서는, 화학식 XXXI-4 또는 XXXI-5의 2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 카르복실산 또는 그의 등가물과 반응시켜 화학식 XXXII-4 또는 XXXII-5의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 카르복실산의 적합한 등가물에는 오르토에스테르, 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트, 상응하는 아실 할라이드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 카르복실산 또는 등가물은 화학식 XXXII-4 또는 XXXII-5의 화합물 중 원하는 R2 치환체를 생성하도록 선택된다. 예를 들어, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 생성할 것이고, 트리메틸 오르토발레레이트는 R2가 부틸인 화합물을 생성할 것이다. 상기 반응은 용매 없이 수행하거나 또는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 충분히 가열시키면서 수행하여, 반응의 부산물로서 형성되는 임의의 알콜 또는 물을 제거한다. 임의로는, 촉매, 예컨대 피리딘 히드로클로라이드를 포함시킬 수 있다.
별법으로, 단계 (4)는 (i) 화학식 XXXI-4 또는 XXXI-5의 디아민을 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할라이드와 반응시킨 후에 (ii) 고리화시킴으로써 수행할 수 있다. 파트 (i)에서, 아실 할라이드를 적합한 용매, 예컨대 피리딘 중 디아민 용액에 첨가한다. 상기 반응은 주위 온도에서 수행할 수 있다. 파트 (ii)에서, 파트 (i)의 생성물을 피리딘 히드로클로라이드 존재하의 피리딘 중에서 가열한다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 III의 단계 (5)에서는, 화학식 XXXII-4 또는 XXXII-5의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 아미노화하여 화학식 I-4 또는 I-5의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 상기 반응은 화학식 XXXII-4 또는 XXXII-5의 화합물을 아세트산암모늄과 배합하고 가열하여 (140 내지 160℃) 수행할 수 있다. 임의로는, 상기 반응을 압력 용기에서 수행할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
반응식 III에서, R1-4,5가 R1-4인 경우, 단계 (1) 내지 (5)의 생성물은 각각 화학식 XXIX-4, XXX-4, XXXI-4, XXXII-4 및 I-4을 갖는다. 마찬가지로, R1-4,5가 R1-5인 경우, 단계 (1) 내지 (5)의 생성물은 화학식 XXIX-5, XXX-5, XXXI-5, XXXII-5 및 I-5을 갖는다.
화학식 I-1의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 하기 반응식 IV에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R1-4, R2, R3, R4 , X 및 Ph는 상기 정의한 바와 같고, Ac는 아세틸이다.
반응식 IV의 단계 (1)에서, 화학식 XIII의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 에스테르화하여 화학식 XXXIII의 3-니트로-2-페녹시피리딘 아세테이트를 수득한다. 바람직하게는, 상기 에스테르화는 적합한 용매, 예컨대 무수 디클로로메탄 및 피리딘 중 아세트산 무수물을 사용하여 수행된다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 IV의 단계 (2)에서, 화학식 XXXIII의 3-니트로-2-페녹시피리딘 아세테이트를 환원시켜 화학식 XXXIV의 2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 수득한다. 바람직하게는, 상기 환원은 통상적인 불균일 촉매, 예컨대 Pt/C을 사용하여 수행한다. 상기 반응은 파르 장치에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
별법으로, 단계 (2)에서, Ni2B가 메탄올 존재하에서 수소화붕소나트륨 및 NiCl2로부터 계내 생성될 수 있다. 화학식 XXXIII의 화합물을 생성된 환원제 용액에 첨가하여, 니트로기를 환원시킬 수 있다. 화학식 XXXIII의 화합물이 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 또는 알키닐렌 잔기를 함유하는 경우에는, Ni2B 환원제를 사용함으로써 이들 잔기를 환원시키지 않을 수 있다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 IV의 단계 (3)에서는, 화학식 XXXIV의 2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 카르복실산 또는 그의 등가물과 반응시켜 화학식 XXXV의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 카르복실산의 적합한 등가물로는 오르토에스테르, 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트, 상응하는 아실 할라이드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 카르복실산 또는 등가물은 화학식 XXXV의 화합물에서 원하는 R2 치환체를 생성하도록 선택된다. 예를 들어, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 생성할 것이고, 트리메틸 오르토발레레이트는 R2가 부틸인 화합물을 생성할 것이다. 상기 반응은 용매 없이 수행하거나 또는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행할 것이다. 상기 반응을 충분히 가열시키면서 수행하여, 반응의 부산물로서 형성되는 임의의 알콜 또는 물을 제거한다. 임의로는, 촉매, 예컨대 피리딘 히드로클로라이드를 포함시킬 수 있다.
별법으로, 단계 (3)은 (i) 화학식 XXXIV의 디아민을 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할라이드와 반응시킨 후에 (ii) 고리화시킴으로써 수행할 수 있다. 파트 (i)에서, 아실 할라이드를 적합한 용매 중 디아민 용액, 예컨대 피리딘에 첨가한다. 상기 반응은 주위 온도에서 수행할 수 있다. 파트 (ii)에서, 파트 (i)의 생성물을 피리딘 히드로클로라이드 존재하에서 피리딘 중에서 가열한다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 IV의 단계 (4)에서는, 화학식 XXXV의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 아세테이트를 가수분해하여 화학식 XXXVI의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 알콜을 수득한다. 상기 반응은 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에 승온에서 메탄올 중에서 수행한다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 IV의 단계 (5)에서는, 화학식 XXXVI의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 알콜을 화학식 할로-R1-4의 화합물과 반응시켜 화학식 XXXII-4의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 상기 반응은 화학식 XXXVI의 알콜을 수소화나트륨과 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드하에 우선 반응시켜 상응하는 음이온을 형성하고, 이어서 상기 음이온을 화학식 할로-R1-4의 화합물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 IV의 단계 (6)에서는, 화학식 XXXII-4의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 아미노화하여 화학식 I-4의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 상기 반응은 화학식 XXXII-4의 화합물을 아세트산암모늄과 배합하고 가열하여 (140 내지 160℃) 수행할 수 있다. 임의로는, 상기 반응을 압력 용기에서 수행할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 XXXIX의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 하기 반응식 V에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R2, R3, R4, X 및 Ph는 상기 정의한 바와 같고, R13은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
반응식 V의 단계 (1)에서는, 화학식 XXXII-4 또는 XXXII-5에 속하는 화학식 XXXVII의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 알킨 결합을 환원하여 화학식 XXXVIII의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 형성하는데, 이것 역시 화학식 XXXII-4 또는 XXXII-5에 속한다. 바람직하게는, 상기 환원은 통상적인 불균일 촉매, 예컨대 백금 옥시드, Pt/C, 또는 Pd/C를 사용하여 수행한다. 상기 반응은 파르 장치상의 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 편리하게 수행될 수 있다. 상기 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 V의 단계 (2)에서, 화학식 XXXVIII의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 아미노화하여 화학식 I-4 또는 I-5에 속하는 화학식 XXXIX의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 생성한다. 상기 반응은 화학식 XXXVIII의 화합물을 아세트산암모늄과 배합하고 가열 (140 내지 160℃)하여 수행할 수 있다. 임의로는, 상기 반응을 압력 용기에서 수행할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상의 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 I-4의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 하기 반응식 VI에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R1-4, R2, R3, R4 , X, 및 Ph는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 VI의 단계 (1)에서, 반응식 III에서 기재한 바와 같이 제조한 화학식 XXIX-4의 2-클로로-3-니트로피리딘을 환원시켜 화학식 XL의 2-클로로피리딘-3,4-디아민을 생성한다. 바람직하게는, 상기 환원은 통상의 불균일 촉매, 예컨대 Pt/C 또는 Pd/C을 사용하여 수행한다. 상기 반응은 파르 장치에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
별법으로, 단계 (1)에서, Ni2B가 수소화붕소나트륨 및 NiCl2로부터 메탄올의 존재하에서 계내 생성될 수 있다. 화학식 XXIX-4의 화합물을 생성된 환원제 용액에 첨가하여 니트로기를 환원시킬 수 있다. 화학식 XXIX-4의 화합물이 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 또는 알키닐렌 잔기를 함유하는 경우에는, Ni2B 환원제를 사용함으로써 이들 잔기를 환원시키지 않을 수 있다. 상기 생성물은 통상의 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 VI의 단계 (2)에서, 화학식 XL의 2-클로로피리딘-3,4-디아민을 카르복실산 또는 그의 등가물과 반응시켜 화학식 XLII의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 생성한다. 카르복실산의 적합한 등가물로는 오르토에스테르, 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트, 상응하는 아실 할라이드 및 이들의 혼합물이 있다. 상기 카르복실산 또는 등가물은 화학식 XLII의 화합물에서 원하는 R2 치환체가 생성되도록 선택할 수 있다. 예를 들어, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 생성할 것이고, 트리메틸 오르토발레레이트는 R2가 부틸인 화합물을 생성할 것이다. 상기 반응은 용매 없이 수행하거나 또는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 충분히 가열하면서 수행하여, 반응의 부산물로서 형성되는 임의의 알콜 또는 물을 제거한다. 임의로는, 촉매, 예컨대 피리딘 히드로클로라이드를 포함시킬 수 있다.
별법으로, 단계 (2)는 (2a) 화학식 XL의 디아민을 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할라이드와 반응시키는 단계 및 이어서 (2b) 고리화시키는 단계에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 파트 (2a)에서, 아실 할라이드를 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중의 화학식 XL의 디아민 용액에 첨가한다. 상기 반응은 주위 온도에서 수행할 수 있다. 임의로는, 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민을 포함시킨다. 파트 (2b)에서, 화학식 XLI의 화합물인 파트 (2a)의 생성물을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 트리에틸아민의 존재하에 환류하에 가열한다. 상기 생성물은 통상의 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 VI의 단계 (3)에서, 화학식 XLII의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 나트륨 페녹시드와 반응시켜 XXXII-4의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 생성한다. 페놀을 적합한 용매, 예컨대 디글라임 (비스(2-메톡시에틸)에테르) 중에서 수소화나트륨과 반응시켜 페녹시드를 형성한다. 이어서, 상기 페녹시드를 승온에서 화학식 XLII의 화합물과 반응시킨다. 상기 생성물은 통상의 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
반응식 VI의 단계 (4)에서, 화학식 XXXII-4의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 아미노화하여 화학식 I-4의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 생성한다. 상기 반응은 화학식 XXXII-4의 화합물을 아세트산암모늄과 배합하고 가열하여 (140 내지 160℃) 수행할 수 있다. 임의로는, 상기 반응을 압력 용기에서 수행할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상의 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 XLV-1, XLV-2, XLV-3, XLVI-1, XLVI-2, XLVI-3의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 하기 반응식 VII에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R1-1,2,3 (R1-1, R1-2, R1-3), R2, R6, R9 및 X는 상기 정의한 바와 같고, R4a는 -Br 또는 -N02이고, R4b는 C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬이다.
반응식 VII의 단계 (1)에서, 화학식 VIa의 (4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리디닐)아세트아미드를 브롬화 또는 니트로화하여 화학식 XLIV의 (7-치환된)-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리디닐)아세트아미드를 생성한다. 브롬화 반응은 주위 온도에서 아세트산 용액 중 화학식 VIa의 아세트아미드를 브롬 및 칼륨 아세테이트로 처리하여 수행할 수 있다. 직접적인 니트로화 반응은 화학식 VIa의 아세트아미드를 과량의 아세트산의 존재하에 질산 1 당량으로 처리하고, 반응물을 임의로는, 환류하에 가열하여 수행할 수 있다. 생성물을 통상적인 방법을 사용하여 단리할 수 있다.
반응식 VII의 단계 (2)에서, 화학식 XLIV의 (7-치환된)-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리디닐)아세트아미드를 산성 조건하에 가수분해하여 화학식 II의 화합물에 속하는 화학식 IIa의 (7-치환된)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 생성한다. 바람직하게는, 화학식 XLIV의 화합물을 승온, 예를 들어 환류하에 염산/에탄올로 처리한다. 상기 생성물은 통상의 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
반응식 VII의 단계 (3)에서, 화학식 IIa의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 통상적인 방법을 사용하여 화학식 XLV-1, XLV-2 또는 XLV-3의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민으로 전환시킨다. 화학식 XLV-1, XLV-2 및 XLV-3은 각각 화학식 I-1, I-2 및 I-3에 속한다. 예를 들어, 화학식 XLV-2의 술폰아미드는 화학식 IIa의 화합물을 화학식 RaS(02)Cl (여기서, Ra는 R8-알킬, R8 -알케닐, R8-아릴, R8-헤테로아릴 또는 R8-헤테로시클릴임)의 술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 주위 온도에서 술포닐 클로라이드를 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중 화학식 IIa의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 화학식 XLV-2의 술파미드는 화학식 IIa의 화합물을 술푸릴 클로라이드와 반응시켜 술파모일 클로라이드를 계내 생성한 다음, 술파모일 클로라이드를 화학식 HNR5Ra의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상의 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 XLV-1의 아미드는 통상적인 방법을 사용하여 화학식 IIa의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 RaC(O)Cl (여기서, Ra는 R8-알킬, R8-알케닐, R 8-아릴, R8-헤테로아릴 또는 R8-헤테로시클릴임)의 산 염화물과 반응시킬 수 있다. 반응은 적합한 임의로는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 주위 온도에서 산 염화물을 용매, 예컨대 클로로포름 중 화학식 IIa의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상의 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 XLV-3의 우레아 및 티오우레아를 통상적인 방법을 사용하여 화학식 IIa의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 RaN=C=O (여기서, Ra가 R8-알킬, R8-알케닐, R8-아릴, R8-헤테로아릴 또는 R8-헤테로시클릴임)의 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. 반응은 임의로는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 주위 온도에서 이소시아네이트를 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중 화학식 IIa의 화합물의 용액에 첨가하여 수행할 수 있다. 별법으로, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 RaN=C=S의 티오이소시아네이트, 화학식 RaS(02)N=C=O의 술포닐 이소시아네이트 또는 화학식 RaNC(O)Cl의 카르바모일 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상의 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
반응식 VII의 단계 (4)에서, 화학식 XLV-1, XLV-2 또는 XLV-3의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민은 팔라듐 착물에 의해 편리하게 C2-10 알킨과 커플링 반응을 일으켜 각각 화학식 I-1, I-2 및 I-3에 속하는 화학식 XLVI-1, XLVI-2 또는 XLVI-3의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 생성한다. 알킨을 팔라듐 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 요오드화구리 (I), 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 화학식 XLV-1, XLV-2 또는 XLV-3의 화합물의 용액에 첨가한다. 반응을 승온에서 가열할 수 있다. R4b가 C2-10 알키닐일 때, 반응식 V의 단계 (1)에 기재된 환원을 사용하여 R4b를 C2-10 알킬로 전환할 수 있다. 상기 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통상의 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 반응식 VIII에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, R1-6, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 VIII의 단계 (1)에서는, 화학식 XII의 2-클로로-3-니트로피리딘을 알칼리 금속 아지드와 반응시켜 화학식 XLVII의 8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 반응은 무수 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XII의 화합물과 알칼리 금속 아지드 (예를 들어, 아지드화나트륨)를 배합하고, 임의로 염화암모늄의 존재하에 약 50 내지 100℃로 가열함으로써 수행할 수 있다. 별법으로, 반응은 90/10 아세토니트릴/H20과 같은 적합한 용매 중에서, 염화세륨(III), 바람직하게는 염화세륨(III) 7수화물의 존재하에, 임의로 가열하면서 (예를 들어, 환류하에) 화학식 XII의 화합물과 알칼리 금속 아지드 (예를 들어, 아지드화나트륨)을 합함으로써 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물을 단리함으로써 생성물을 수득할 수 있다.
반응식 VIII의 단계 (2)에서는, 화학식 XLVII의 8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘을 통상적인 염소화제를 이용하여 염소화시켜 화학식 XLVIII의 8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 반응은 화학식 XLVII의 화합물과 티오닐 클로라이드를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 배합하고 가열함으로써 수행할 수 있다.
반응식 VIII의 단계 (3)에서는, 화학식 XLVIII의 8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘을 환원시켜 화학식 XLIX의 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7,8-디아민을 수득한다. 바람직하게는, Pd/C와 같은 통상적인 불균일 촉매를 이용하여 환원시킨다. 반응은 파르 장치에서 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
별법으로, 단계 (3)에서는, 메탄올의 존재하에 수소화붕소나트륨 및 NiCl2로부터 Ni2B를 계내 생성시킬 수 있다. 화학식 XLVIII의 화합물을 생성된 환원제 용액에 첨가하여 니트로기를 환원시킬 수 있다. 화학식 XLVIII의 화합물이 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 또는 알키닐렌 잔기를 함유하는 경우, 이들 잔기를 환원시키지 않고 Ni2B 환원제를 사용할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 생성물을 단리할 수 있다.
반응식 VIII의 단계 (4)에서는, 화학식 XLIX의 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7,8-디아민을 카르복실산 또는 그의 등가물과 반응시켜 화학식 L의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 적합한 카르복실산 등가물로는 예를 들어, 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트가 포함된다. 카르복실산 또는 등가물은 화학식 L의 화합물에서 목적하는 R2 치환기를 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 제공하고, 트리메틸 오르토발레레이트는 R2가 부틸인 화합물을 제공할 것이다. 반응은 용매 부재하에 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 충분히 가열하면서 반응을 수행하여 반응 부산물로서 형성된 임의의 알콜 또는 물을 제거한다. 임의로, 피리딘 히드로클로라이드와 같은 촉매를 포함시킬 수 있다.
별법으로, 단계 (4)는 (i) 화학식 XLIX의 디아민과 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할라이드를 반응시킨 후에 (ii) 고리화시킴으로써 수행할 수 있다. 파트 (i)에서는, 아실 할라이드를 피리딘과 같은 적합한 용매 중 디아민의 용액에 첨가한다. 반응은 주위 온도에서 수행할 수 있다. 파트 (ii)에서는, 파트 (i)의 생성물을 피리딘 중에서 피리딘 히드로클로라이드의 존재하에 가열한다.
반응식 VIII의 단계 (5)에서는, 화학식 L의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 화학식 R1-6SNa의 화합물과 반응시켜 화학식 LI의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 R1-6SH의 티올을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수소화나트륨과 반응시켜 음이온을 수득한 다음, 이를 화학식 L의 화합물과 반응시킨다.
반응식 VIII의 단계 (6)에서는, 화학식 LI의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 산화시켜 화학식 LII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 화학식 LI의 화합물의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산으로 처리한다. 산화 정도는 반응에 사용되는 3-클로로퍼옥시벤조산의 양을 조정함으로써 제어한다. 즉, 약 1 당량을 사용하면 술폭시드가 생성되는 반면, 2 당량을 사용하면 술폰이 생성될 것이다. 통상적인 방법을 이용하여 생성물을 단리할 수 있다.
반응식 VIII의 단계 (7)에서는, 화학식 LII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 트리페닐포스핀과 반응시켜 화학식 LIII의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 수득한다. 트리페닐포스핀과의 반응은 질소 분위기하에 톨루엔 또는 1,2-디클로로벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 환류하에 가열함으로써 수행할 수 있다.
반응식 VIII의 단계 (8)에서는, 화학식 LIII의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 가수분해시켜 화학식 I-6에 속하는 화학식 XVIII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 상기 가수분해는 당업자에게 널리 공지된 일반적 방법에 의해, 예를 들어 염산과 같은 무기산의 존재하에 저급 알칸올 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서 생성물을 단리할 수 있다.
별법으로, 반응식 VIII의 단계 (7) 및 (8)은 생략할 수 있고, 테트라졸로 고리를 화학식 LII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘으로부터 환원적으로 제거하여 화학식 XVIII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득할 수 있다. 반응은 화학식 LII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘과 수소를 촉매 및 산의 존재하에 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 파르 장치에서 산화백금 (IV)과 같은 적합한 촉매 및 트리플루오로아세트산 또는 진한 염산과 같은 적합한 산을 이용하여 편리하게 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 생성물을 단리할 수 있다.
화학식 XVIIIa의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 반응식 IX에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이고, Et는 에틸이다.
반응식 IX의 단계 (1)에서는, 화학식 LII에 속하는 화학식 LIIa의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 가수분해하여 화학식 LIIb의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 반응은 통상적인 에스테르 가수분해 조건하에 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/메탄올 중에서 상기 에스테르를 수산화나트륨 수용액으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 임의로 가열하면서 반응을 수행할 수 있다. 후속 단계에서 반응 혼합물을 예를 들어 염산과 함께 교반하여 산성화시켜 카르복실산을 수득한다.
반응식 IX의 단계 (2)에서는, 화학식 LII에 속하는 화학식 LIIb의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 화학식 LIV의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 산 클로라이드로 전환시킨다. 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 LIIb의 화합물과 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 배합하고 임의로 가열함으로써 수행할 수 있다
반응식 IX의 단계 (3)에서는, 화학식 LIV의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 산 클로라이드를 화학식 LII에 속하는 화학식 LIIc의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 아미드로 전환시킨다. 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 LIV의 화합물과 아민을 배합하고 주위 온도에서 교반함으로써 수행할 수 있다.
반응식 IX의 단계 (4)에서는, 화학식 LIIc의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 아미드를 트리페닐포스핀과 반응시켜 화학식 LIII에 속하는 화학식 LIIIa의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 수득한다. 트리페닐포스핀과의 반응은 질소 분위기하에 톨루엔 또는 1,2-디클로로벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 환류하에 가열함으로써 수행할 수 있다.
반응식 IX의 단계 (5)에서는, 화학식 LIIIa의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 가수분해하여 화학식 XVIII (이것은 다시 화학식 I-6에 속함)에 속하는 화학식 XVIIIa의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 상기 가수분해는 당업자에게 널리 공지된 일반적 방법, 예를 들어 염산과 같은 무기산의 존재하에 저급 알칸올 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 화학식 XVIIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서 생성물을 단리할 수 있다.
별법으로, 반응식 IX의 단계 (4) 및 (5)는 생략할 수 있고, 테트라졸로 고리를 화학식 LIIc의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 아미드로부터 환원적으로 제거하여 화학식 XVIIIa의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득할 수 있다. 반응은 촉매 및 산의 존재하에 화학식 LIIc의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 아미드와 수소를 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 파르 장치에서 산화백금(IV)과 같은 적합한 촉매 및 트리플루오로아세트산 또는 진한 염산과 같은 적합한 산을 이용하여 편리하게 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 생성물을 단리할 수 있다.
화학식 I-1, I-2, I-3의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 반응식 X에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, R1-1,2,3 (R1-1, R1-2 , 및 R1-3), R2, R3, R4, R6, R9, R10 , R12 및 X는 상기 정의된 바와 같고, BOC는 tert-부톡시카르보닐이다.
반응식 X의 단계 (1)에서는, 화학식 XXV의 2-클로로-3-니트로피리딘을 알칼리 금속 아지드와 반응시켜 화학식 LV의 8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 반응은 반응식 VIII의 단계 (1)에서 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 생성물을 단리할 수 있다.
반응식 X의 단계 (2)에서는, 화학식 LV의 8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘을 환원시켜 화학식 LVI의 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7,8-디아민을 수득한다. 상기 환원은 반응식 VIII의 단계 (3)에서 기재한 바와 같이 수행할 수 있다.
반응식 X의 단계 (3)에서는, 화학식 LVI의 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7,8-디아민을 카르복실산 또는 그의 등가물과 반응시켜 화학식 LVII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 반응은 반응식 VIII의 단계 (4)에서 기재한 바와 같이 수행할 수 있다.
반응식 X의 단계 (4)에서는, 화학식 LVII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘의 BOC 기를 제거하여 화학식 LVIII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 반응은 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 화학식 LVII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘의 용액을 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 생성물을 단리할 수 있다.
반응식 X의 단계 (5)에서는, 통상적인 방법을 이용하여 화학식 LVIII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 화학식 LIX-1, LIX-2 또는 LIX-3의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘으로 전환시킨다. 예를 들어, 화학식 LIX-2의 술폰아미드는 화학식 LVIII의 화합물과 화학식 RaS(02)Cl의 술포닐 클로라이드 (여기서, Ra는 R8-알킬, R8-알케닐, R8-아릴, R8 -헤테로아릴 또는 R8-헤테로시클릴임)를 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 주위 온도에서 상기 술포닐 클로라이드를 클로로포름과 같은 적합한 용매 중 화학식 LVIII의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 화학식 LIX-2의 술프아미드는 화학식 LVIII의 화합물과 술푸릴 클로라이드를 반응시켜 술파모일 클로라이드를 계내 생성시킨 다음, 상기 술파모일 클로라이드를 화학식 HNR5Ra의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
또 다른 예로, 화학식 LVIII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 화학식 Cl-R12-S(O)2Cl의 클로로알칸술포닐 클로라이드와 반응시켜, R9 및 R10이 함께 결합하여 의 구조를 갖는 고리를 형성하는 화학식 LIX-2의 화합물에 속하는 화합물을 수득한다. 반응은 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 상기 클로로알칸술포닐 클로라이드를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 화학식 LVIII의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행한다. 임의로 주위 온도에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU)과 같은 강염기로 처리하기 전에 중간체 클로로알칸술폰아미드를 단리할 수 있다. 중간체 클로로알칸술폰아미드를 단리하는 경우에는, DBU와의 반응을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 생성물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다.
화학식 LIX-1의 아미드는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 LVIII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 LVIII의 화합물을 화학식 RaC(O)Cl과 같은 산 클로라이드 (여기서, Ra는 R8-알킬, R8-알케닐, R8-아릴, R8-헤테로아릴 또는 R8-헤테로시클릴임)과 반응시킬 수 있다. 반응은 주위 온도에서 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 상기 산 클로라이드를 클로로포름과 같은 적합한 용매 중 화학식 LVIII의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 생성물을 단리할 수 있다.
다른 예로, 화학식 LVIII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 화학식 Cl-R12-C(O)Cl의 클로로알카노일 클로라이드 화합물과 반응시켜, R9 및 R10 이 함께 의 구조를 갖는 고리를 형성하는 화학식 LIX-1의 화합물에 속하는 화합물을 수득한다. 반응은 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 클로로알카노일 클로라이드 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 화학식 LVIII의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행한다. 임의로 주위 온도에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU)와 같은 강염기로 처리하기 전에 중간체 클로로알칸아미드를 단리할 수 있다. 중간체 클로로알칸아미드를 단리하는 경우에는, DBU와의 반응을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 생성물을 단리할 수 있다.
화학식 LIX-3의 우레아 및 티오우레아는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 LVIII의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 LVIII의 화합물을 화학식 RaN=C=O의 이소시아네이트 (여기서, Ra는 R8-알킬, R8-알케닐, R8-아릴, R8-헤테로아릴 또는 R8 -헤테로시클릴임)와 반응시킬 수 있다. 반응은 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 주위 온도에서 상기 이소시아네이트를 클로로포름과 같은 적합한 용매 중 화학식 LVIII의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행할 수 있다. 별법으로, 화학식 LVIII의 화합물을 화학식 RaN=C=S의 티오이소시아네이트, 화학식 RaS(02)N=C=O의 술포닐 이소시아네이트 또는 화학식 RaNC(O)Cl의 카르바모일 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 생성물을 단리할 수 있다.
반응식 X의 단계 (6)에서는, 화학식 LIX-1, LIX-2 또는 LIX-3의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘을 트리페닐포스핀과 반응시켜 화학식 LX-1, LX-2 또는 LX-3의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 수득한다. 트리페닐포스핀과의 반응은 질소 분위기하에 톨루엔 또는 1,2-디클로로벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 환류하에 가열함으로써 수행할 수 있다.
반응식 X의 단계 (7)에서는, 화학식 LX-1, LX-2 또는 LX-3의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 가수분해하여 화학식 I-1, I-2 또는 I-3의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 상기 가수분해는 당업자에게 널리 공지된 일반적 방법, 예를 들어 염산과 같은 무기산의 존재하에 저급 알칸올 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 화학식 I-1, I-2 또는 I-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서 생성물을 단리할 수 있다.
별법으로, 반응식 X의 단계 (6) 및 (7)은 생략할 수 있고, 테트라졸로 고리를 화학식 LIX-1, LIX-2 또는 LIX-3의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘으로부터 환원적으로 제거하여 화학식 I-1, I-2 또는 I-3의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득할 수 있다. 반응은 촉매 및 산의 존재하에 화학식 LIX-1, LIX-2 또는 LIX-3의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘과 수소를 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 파르 장치에서 산화백금(IV)과 같은 적합한 촉매 및 트리플루오로아세트산 또는 진한 염산과 같은 적합한 산을 이용하여 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 생성물을 단리할 수 있다.
화학식 1-4, I-5의 화합물 및 중간체 화합물을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태는 반응식 XI (여기서, R1-4,5 (R1-4 및 R1-5), R2, R 3, R4 및 X는 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 XI의 단계 (1)에서는, 화학식 XXIX-4 또는 XXIX-5의 2-클로로-3-니트로피리딘을 알칼리 금속 아지드와 반응시켜 화학식 LXII-4 또는 LXII-5의 8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘을 수득한다. 반응은 반응식 VIII의 단계 (1)에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 생성물을 단리할 수 있다.
반응식 XI의 단계 (2)에서, 화학식 LXII-4 또는 LXII-5의 8-니트로테트라졸로[1,5-α]피리딘을 환원시켜 화학식 LXIII-4 또는 LXIII-5의 테트라졸로[1,5-α]피리딘-7,8-디아민을 수득한다. 환원은 반응식 VIII의 단계 (3)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XI의 단계 (3)에서, 화학식 LXIII-4 또는 LXIII-5의 테트라졸로[1,5-α]피리딘-7,8-디아민을 카르복실산 또는 그의 동등물과 반응시켜 화학식 LIX-4 또는 LIX-5의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 수득한다. 반응은 반응식 VIII의 단계 (4)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XI의 단계 (4)에서, 화학식 LIX-4 또는 LIX-5의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘은 트리페닐포스핀과 반응시켜 화학식 LX-4 또는 LX-5의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 형성한다. 반응은 반응식 X의 단계 (6)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XI의 단계 (5)에서, 화학식 LX-4 또는 LX-5의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 가수분해하여 화학식 I-4 또는 I-5의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 가수분해는 반응식 X의 단계 (7)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 화학식 I-4 또는 I-5의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
별법으로, 반응식 XI의 단계 (4) 및 (5)는 생략될 수 있고, 테트라졸로 고리는 화학식 LIX-4 또는 LIX-5의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘으로부터 환원적으로 제거하여 화학식 I-4 또는 I-5의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득할 수 있다. 반응은 화학식 LIX-4 또는 LIX-5의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 촉매 및 산의 존재하에 수소와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 파르 장치에서 적합한 촉매, 예를 들어 산화백금IV, 및 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 진한 염산을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
화학식 I-5의 화합물 및 중간체 화합물을 비롯한 본 발명의 일부 실시양태는 반응식 XII (여기서, R1-5, R2, R3, R4, X 및 Ac는 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 XII의 단계 (1)에서, 화학식 XII의 2-클로로-3-니트로피리딘을 에스테르화하여 화학식 LXVI의 2-클로로-3-니트로피리딘 아세테이트를 수득한다. 바람직하게, 에스테르화는 피리딘 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에 무수 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 아세트산 무수물을 사용하여 수행된다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XII의 단계 (2)에서, 화학식 LXVI의 2-클로로-3-니트로피리딘을 알칼리 금속 아지드와 반응시켜 화학식 LXVII의 8-니트로테트라졸로[1,5-α]피리딘을 수득한다. 반응은 반응식 VIII의 단계 (1)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XII의 단계 (3)에서, 화학식 LXVII의 8-니트로테트라졸로[1,5-α]피리딘을 환원시켜 화학식 LXVIII의 테트라졸로[1,5-α]피리딘-7,8-디아민을 수득한다. 환원은 반응식 VIII의 단계 (3)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XII의 단계 (4)에서, 화학식 LXVIII의 테트라졸로[1,5-α]피리딘-7,8-디아민을 카르복실산 또는 그의 동등물과 반응시켜 화학식 LXIX의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 수득한다. 반응은 반응식 VIII의 단계 (4)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XII의 단계 (5)에서, 화학식 LXIX의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 통상적인 방법을 사용하여 가수분해하여 화학식 LXX의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 수득한다. 예를 들어, 반응은 승온에서 탄산칼륨을 메탄올에 용해된 화학식 LXIX의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘에 첨가함으로써 용이하게 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XII의 단계 (6)에서, 화학식 LXX의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 3-브로모프로핀과 반응시켜 화학식 LXXI의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 수득한다. 반응은 3-브로모프로핀을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 및 50％ 수산화나트륨 수용액의 혼합물 중에서 촉매량의 염화벤질트리메틸암모늄과 함께 상 전이 조건하에 화학식 LXX의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘에 첨가함으로써 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XII의 단계 (7)에서, 화학식 LXXI의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 헤테로아릴브로마이드 또는 헤테로시클릴브로마이드와 반응시켜 화학식 LIX-5의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 수득한다. 반응은 헤테로아릴브로마이드, 예를 들어 5-브로모피리미딘 또는 헤테로시클릴브로마이드를 화학식 LXXI의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘의 알킨기와 커플링시킴으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응은 요오드화구리 (I), 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 팔라듐 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)으로부터 생성된 팔라듐 착물을 통해 진행될 수 있다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수행되고, 승온에서 가열될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XII의 단계 (8)에서, 화학식 LIX-5의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 트리페닐포스핀과 반응시켜 화학식 LX-5의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 형성한다. 반응은 반응식 X의 단계 (6)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XII의 단계 (9)에서, 화학식 LX-5의 N-트리페닐포스피닐 화합물을 가수분해시켜 화학식 I-5의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 가수분해는 반응식 X의 단계 (7)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 화학식 I-5의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
별법으로, 반응식 XII의 단계 (8) 및 (9)를 생략할 수 있고, 테트라졸로 고리를 화학식 LIX-5의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘으로부터 환원적으로 제거하여 화학식 I-5의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득할 수 있다. 반응은 화학식 LIX-5의 7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-α]피리딘을 촉매 및 산의 존재하에 수소와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 파르 장치에서 적합한 촉매, 예를 들어 산화백금 IV, 및 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 진한 염산을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
화학식 LXXVII-1, LXXVII-2, LXXVII-3의 화합물 및 중간체 화합물을 비롯한 본 발명의 일부 실시양태는 반응식 XIII에 따라 제조할 수 있으며, 여기서, R1-1,2,3 (R1-1, R1-2 및 R1-3), R2, R6, R9, X 및 BOC는 상기 정의된 바와 같고, Tf는 트리플루오로메틸술포닐이고, PMB는 4-메톡시벤질이다.
반응식 XIII의 단계 (1)에서, 말로닐 디클로라이드를 주위 온도에서 프로판니트릴과 함께 교반하여 6-클로로-4-히드록시-5-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 수화물을 수득하고, 이것을 용매로부터 침전시킨다.
반응식 XIII의 단계 (2)에서, 6-클로로-4-히드록시-5-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 수화물의 직접적인 니트로화를 과량의 황산 및 1 당량의 질산 중에서 수행하여 6-클로로-4-히드록시-5-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온을 수득한다. 반응은 감소된 온도에서 수행한다. 생성물은 빙수의 첨가로 상기 용액으로부터 용이하게 침전시킬 수 있다.
반응식 XIII의 단계 (3)에서, 6-클로로-4-히드록시-5-메틸-3-니트로피리딘- 2(1H)-온을 화학식 LXXII의 트리플레이트로 전환시킨다. 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 6-클로로-4-히드록시-5-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온의 용액에 첨가함으로써 수행될 수 있다. 반응은 주위 온도 아래의 온도에서 수행될 수 있다. 그 후에, 화학식 XXIV의 아민을 주위 온도에서 상기 반응에 첨가하여 화학식 LXXII의 피리딘을 수득한다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XIII의 단계 (4)에서, 화학식 LXXII의 화합물의 트리플레이트기를 비스(4-메톡시벤질)아민으로 치환하여 화학식 LXXIII의 피리딘을 수득한다. 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 승온에서 용이하게 수행된다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XIII의 단계 (5)에서, 화학식 LXXIII의 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 LXXIV의 피리딘-7,8-디아민을 수득한다. 반응은 주위 온도에서 수소화붕소나트륨 및 염화니켈을 적합한 용매, 또는 메탄올/디클로로메탄과 같은 용매 혼합물 중 화학식 LXXIII의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행될 수 있다. 생성물은 통상적인 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 XIII의 단계 (6)에서, 화학식 LXXIV의 피리딘-7,8-디아민을 카르복실산 또는 그의 동등물과 반응시켜 화학식 LXXV의 이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 반응은 반응식 VIII의 단계 (4)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응식 XIII의 단계 (7)에서, 화학식 LXXV의 이미다조[4,5-c]피리딘을 산성 조건하에 탈보호시켜 화학식 LXXVI의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 반응은 화학식 LXXV의 이미다조[4,5-c]피리딘을 트리플루오로아세트산에 용해시키고 주위 온도에서 교반함으로써 수행될 수 있다. 임의로, 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
반응식 XIII의 단계 (8)에서, 화학식 LXXVI의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 통상적인 방법을 사용하여 화학식 I-1, I-2 및 I-2에 속하는 화학식 LXXVII-1,2,3의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민으로 전환시킨다. 반응은 반응식II의 단계 (11)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
당업자는 목적하지 않거나 또는 상충되는 반응을 방지하거나 최소화시키기 위해 적절한 반응식 및 반응식 중 단계를 선택하여 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태에 기재된 화합물을 제조할 것이라고 이해된다. 예를 들어, R3이 클로로일 경우, 테트라졸로 중간체를 포함하지 않는 반응식을 선택할 수 있다. R3 또는 R4에서 니트로기의 환원은 피리딘 고리의 3-위치에서 니트로기를 환원시킨 후 피리딘 고리 상에 배치함으로써 방지할 수 있다. 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 또는 알키닐렌기가 존재할 경우, 피리딘 고리의 3-위치에서 니트로기의 환원은 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 환원시키지 않으면서 Ni2B 환원을 사용함으로써 수행될 수 있다. 알케닐 또는 헤테로아릴기와 같은 쉽게 환원되는 기의 존재하에 테트라졸로 고리를 제거할 경우, 예를 들어 알케닐 또는 헤테로아릴기를 보호하기 위해 환원성 제거 대신 N-트리페닐포스피닐 화합물을 형성한 후 가수분해하는 것을 사용할 수 있다.
"비-저해 치환체"라는 용어는 화학식 Ia의 화합물이 하나 이상의 시토카인의 생합성을 유도하는 것을 방해하지 않는 RX, RY 및 RZ기를 의미한다. 비-저해 RX기의 예로는 상기 R2에서 기재한 것이 포함된다. 비-저해 RY 및 RZ기의 예로는 상기 R3 및 R4에서 기재한 것이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "알킬", "알케닐", "알키닐" 및 접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄기 및 시클릭기, 즉 시클로알킬 및 시클로알케닐 모두를 포함한다. 달리 특정되지 않는다면, 이들 기는 탄소 원자를 1 내지 20개 함유하고, 알케닐기는 탄소 원자를 2 내지 20개 함유하고, 알키닐기는 탄소 원자를 2 내지 20개 함유한다. 바람직한 기는 탄소 원자를 총 10개 이하, 예를 들어 8개 이하, 6개 이하 및 4개 이하로 갖는다. 시클릭기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 고리 탄소 원자를 3 내지 10개 가질 수 있다. 시클릭기의 예로는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 및 치환 및 비치환된 노르보르닐 및 노르보르네닐이 포함된다.
달리 특정되지 않는다면, "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 상기 정의된 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"의 2가 형태이다.
"할로알킬"이라는 용어는 퍼플루오르화된 기를 비롯한, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 포함한다. 이것은 접두사 "할로-"를 포함하는 기에 대해서도 마찬가지이다. 적합한 할로알킬기의 예는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이다.
본 명세서에 사용된 "아릴"이라는 용어는 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 포함된다. "헤테로아릴"이라는 용어는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, S, N)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 적합한 헤테로아릴기로는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 벤족사졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐 등이 포함된다.
"헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, S, N)를 함유하고, 상기한 헤테로아릴기의 전부 포화된 및 부분적으로 불포화된 유도체 모두를 포함하는 비방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐 등이 포함된다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 비치환되거나, 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 할로겐, 니트로, 히드록시, 머캅토, 시아노, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오,아릴알콕시, 아릴알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아릴티오카르보닐, 헤테로아릴티오카르보닐, 알칸오일옥시, 알칸오일티오, 알칸오일아미노, 아로일옥시, 아로일티오, 아로일아미노, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴디아지닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 알케닐카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴알키카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴알킬술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴알킬술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐아미노, 알케닐아미노카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐아미노, 아릴알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐아미노 및, 헤테로시클릴의 경우에, 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 임의의 다른 기가 "치환된" 또는 "임의로 치환된" 것으로 확인될 경우, 이들 기는 또한 상기 열거된 치환체 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물을 이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체), 염, 용매화물, 동질이상체 등을 비롯한 임의의 그의 제약상 허용가능한 형태로 포함한다. 특히, 화합물이 광학 활성일 경우, 본 발명은 구체적으로 각각의 화합물의 거울상이성질체 뿐만 아니라, 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물로는
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-2-메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,2-디메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-2-메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,2-디메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-2-메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,2-디메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-2-메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,2-디메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-2-메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,2-디메틸프로판아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸니코틴아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-시클로헥실우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-피리딘-3-일우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-시클로헥실우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-피리딘-3-일우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-시클로헥실우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-피리딘-3-일우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-시클로헥실우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-피리딘-3-일우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-시클로헥실우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-피리딘-3-일우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-시클로헥실우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-피리딘-3-일우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-시클로헥실우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-피리딘-3-일우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-시클로헥실우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-피리딘-3-일우레아;
N'-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,N-디에틸우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-이소프로필우레아;
N'-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,N-디에틸우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-이소프로필우레아;
N'-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,N-디에틸우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-이소프로필우레아;
N'-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,N-디에틸우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-이소프로필우레아;
N'-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,N-디에틸우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-이소프로필우레아;
N'-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,N-디에틸우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-이소프로필우레아;
N'-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,N-디에틸우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-이소프로필우레아;
N'-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N,N-디에틸우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(메톡시에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N'-이소프로필우레아;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-메톡시에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-메톡시에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-메톡시에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-메톡시에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-메톡시에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-메톡시에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)퀴놀린-8-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸메탄술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}-N-메틸프로판-2-술폰아미드;
N-(2-{2-[4-아미노-2-(시클로프로필에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸퀴놀린-8-술폰아미드;
2-부틸-1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-2-(메톡시에틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-(시클로프로필메틸)-1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-(시클로프로필에틸)-1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6,7-디메틸-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-2-(메톡시에틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-(시클로프로필메틸)-1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-(시클로프로필에틸)-1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-6-메틸-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{2-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]에틸}-2,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[2-(벤질옥시)에틸]-6-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-부틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6-디메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6-디메틸-1-(2-{[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]옥시}에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6-디메틸-1-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6-메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-2-프로필-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-(시클로프로필메틸)-6,7-디메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6-디메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-(에톡시메틸)-6-메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6-메틸-2-프로필-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-2-프로필-1-{2-[3-(1,3-트리아졸-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-2-프로필-1-[2-(3-피리미딘-5-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6-메틸-2-프로필-1-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6-메틸-2-프로필-1-[2-(3-피리미딘-5-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-2-프로필-1-[2-(3-피리미딘-2-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[3-(부틸티오)프로필]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[3-(부틸술포닐)프로필]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[3-(부틸술피닐)프로필]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2,6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1 H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[3-(페닐티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[3-(페닐술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[3-(페닐술피닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일티오)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[3-(피리미딘-2-일술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[3-(부틸티오)프로필]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸티오)프로필]-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[3-(부틸술포닐)프로필]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술포닐)프로필]-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[3-(부틸술피닐)프로필]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[3-(부틸술피닐)프로필]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)티오]프로필}-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]프로필}-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]프로필}-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘4-아민;
2-에틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{3-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]프로필}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-트리메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[4-(부틸티오)부틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[4-(부틸술포닐)부틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[4-(부틸술피닐)부틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[4-(메틸티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[4-(메틸술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[4-(메틸술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[4-(페닐티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[4-(페닐술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[4-(페닐술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일티오)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술포닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[4-(피리미딘-2-일술피닐)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[4-(부틸티오)부틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸티오)부틸]-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[4-(부틸술포닐)부틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술포닐)부틸]-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[4-(부틸술피닐)부틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[4-(부틸술피닐)부틸]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 ;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)티오]부틸}-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]부틸}-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)티오]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]부틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,6,7-트리메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[5-(부틸티오)펜틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{4-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[4-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6,7-디메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[5-(메틸술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[5-(메틸술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[4-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[5-(페닐술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[5-(페닐술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일l티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-e]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2,7-디메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-메톡시에틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-1-[5-(피리미딘-2-일술피닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[5-(부틸티오)펜틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸티오)펜틸]-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술포닐)펜틸]-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2-메톡시에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-[5-(부틸술피닐)펜틸]-2-시클로프로필메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-e]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)티오]펜틸}-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]펜틸}-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2-에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2-에톡시메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디클로로페닐)술피닐]펜틸}-2-시클로프로필메틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)티오]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
l-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-부틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]페닐}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-2-메톡시에틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-시클로프로필메틸-1-{5-[(2,4-디플루오로페닐)술피닐]펜틸}-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
6-메틸-2-프로필-1-[2-(3-피리미딘-2-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
N-{2-[2-(4-아미노-7-니트로-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-니트로-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-니트로-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
N-{2-[2-(4-아미노-7-헥스-1-이닐-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-헥스-1-이닐-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
N-{2-[2-(4-아미노-7-헥실-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-헥실-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-l-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
N-{2-[2-(4,7-디아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드;
N-2-[2-(4,7-디아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드;
N-{2-[2-(4,7-디아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
N-{2-[2-(4-아미노-7-메틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-메틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-메틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
N-{2-[2-(4-아미노-7-에틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-에틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-에틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
N-{2-[2-(4-아미노-7-디메틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸} 메탄술폰아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-디메틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-디메틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
N-{2-[2-(4-아미노-7-디에틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-디에틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-7-디에틸아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아;
6,7-디메틸-2-에톡시메틸-1-(2-{2-[(피리딘-2-일)술포닐]에톡시}에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
4-{[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]술포닐}-N-부틸벤즈아미드;
4-{[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필] 술포닐}-N-부틸-N-메틸벤즈아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-벤조일우레아;
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-6-클로로-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
N-{2-[2-(4-아미노-6-클로로-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}벤즈아미드;
N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-l-일)에톡시]에틸}-N'-벤젠술포닐우레아;
1-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}피롤리딘-2-온;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[2-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-{2-[(4-페닐부트-3-이닐)술포닐]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-{2-[4-페닐부틸)술포닐]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[2-(4-페닐부트-3-이닐옥시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민; 및
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[2-(4-페닐부톡시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
또는 이들의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
제약 조성물 및 생물학적 활성
본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 상기 기재된 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 함유한다.
용어 "치료 유효량"은 시토카인 유도, 항종양 활성 및(또는) 항바이러스 활성과 같은 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용되는 활성 화합물의 정확한 양은 당업자에게 공지된 인자, 예를 들어 화합물의 물리 화학적 성질, 담체의 성질, 및 의도된 투여 처방에 따라 달라질 것이지만, 본 발명의 조성물은 대상체에게 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 화합물 투여량을 제공하기에 충분한 활성 성분을 함유할 것으로 예상된다. 정제, 로젠지, 비경구 제형, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제형, 경피 패치, 경점막 패치 등과 같은 임의의 종래 투여 형태가 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 처방에서 단일 치료제로서 투여하거나, 또는 본 발명의 화합물을 서로 조합하거나 추가의 면역 반응 변형제, 항바이러스제, 항생물질 등을 비롯한 다른 활성 약제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 기재되는 시험에 따라 수행한 실험에서 특정 시토카인의 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이 결과는 상기 화합물이 면역 반응을 다수의 상이한 방식으로 조절하여 상기 화합물을 다양한 질환의 치료에 유용하도록 하는 면역 반응 변형제로서 유용하다는 사실을 암시한다.
본 발명의 화합물을 투여함으로써 그 생성이 유도되는 시토카인에는, 일반적으로 인터페론-α (IFN-α) 및(또는) 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 뿐만 아니라 특정 인터루킨 (IL; IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12 포함), 및 다른 각종 시토카인이 포함된다. 상기 및 다른 시토카인은 다른 효과보다도 바이러스 생산 및 종양 세포 증식을 억제할 수 있으며, 이로 인해 상기 화합물은 바이러스성 질환 및 종양의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 치료 유효량으로 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 시토카인의 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 화합물은, pDC2 세포 (수지상 세포-타입 2의 전구체)를 함유하는 PBMC (말초 혈액 단핵 세포; peripheral blood mononuclear cell)와 같은 조혈 세포의 군집에서 상당량의 염증성 시토카인을 생성하지 않으면서 우선적으로 IFN-α의 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다.
시토카인의 생성을 유도하는 능력 이외에, 본 발명의 화합물은 선천성 면역 반응의 다른 측면에도 영향을 미친다. 예를 들어, 시토카인의 유도로 인해 생길 수 있는 효과인 천연 킬러 세포 활성을 자극할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대식세포를 활성화시킬 수 있고, 이로 인해 산화질소의 분비 및 추가 시토카인의 생성을 자극할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 후천성 면역 반응에도 영향을 미친다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 B 림프구의 증식 및 분화를 유발할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 하기 논의되는 바와 같이 T 림프구로부터의 반응을 유도한다.
T 세포에 대한 어떤 직접적인 효과가 있거나 T 세포 시토카인을 직접 유도할 것이라고 생각되지는 않지만, 본 발명의 화합물을 투여하는 경우에 T 헬퍼 타입 1 (Th1) 시토카인인 IFN-γ의 생성이 간접적으로 유도되고, T 헬퍼 타입 2 (Th2) 시토카인인 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생성은 억제된다. 이러한 활성은, 본 발명의 화합물이 Th1 반응의 상향조절 및(또는) Th2 반응의 하향조절이 필요한 질환의 치료에 유용하다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 Th2 면역 반응을 억제하는 능력에 비추어, 상기 화합물은 아토피성 질환, 예를 들어 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 알레르기성 비염 및 전신성 홍반성 루푸스의 치료에 유용하고, 세포 매개성 면역을 위한 백신 면역보강제로서 유용하며, 가능하게는 재발성 진균성 질환 및 클라미디아의 치료제로서 유용할 것으로 예상된다.
본 발명 화합물의 면역 반응 변형 효과로 인하여, 상기 화합물은 다양한 증상의 치료에 유용하다. IFN-α 및(또는) TNF-α와 같은 시토카인의 생성을 유도하는 본 발명 화합물의 능력으로 인하여, 상기 화합물은 바이러스성 질환 및 종양의 치료에 특히 유용하다. 이러한 면역조절 활성은, 본 발명의 화합물이 성기 사마귀, 심상성 사마귀, 족저 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스 타입 I 및 II, 전염성 연속종, 대두창, HIV, CMV, VZV, 리노바이러스, 아데노바이러스, 인플루엔자 및 파라-인플루엔자를 비롯한 바이러스성 질환; 경부 상피내 신생물, 인간 파필로마바이러스 (HPV) 및 관련 신생물과 같은 상피내 신생물; 칸디다, 아스퍼질러스 및 크립토코커스 뇌막염과 같은 진균성 질환; 기저 세포 암종, 모상 세포 백혈병, 카포시 육종, 신장 세포 암종, 편평 세포 암종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종 및 기타 암과 같은 신생물성 질환; 주폐포자충 감염증, 크립토스포리디움증, 히스토플라즈마증, 톡소플라즈마증, 트리파노솜 감염증 및 레이슈마니아증과 같은 기생충 질환; 및 결핵 및 조류 결핵과 같은 박테리아성 감염증을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환의 치료에 유용하다는 사실을 암시한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 추가의 질환 또는 증상에는 광선 각화증, 습진, 호산구 증가증, 본태성 혈소판혈증, 나병, 다발성 경화증, 오멘 증후군 (Ommen's syndrome), 피지성 루푸스, 보웬병 (Bowen's disease), 보웬양 구진증 (Bowenoid papulosis), 탈모증, 외과수술 후 켈로이드 (Keloid) 형성 및 다른 유형의 외과수술 후 흉터의 억제가 포함된다. 또한, 이들 화합물은 만성 상처를 비롯한 상처의 치유를 증진시키거나 자극할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자에서 세포 매개성 면역의 억제 후에 발생할 수 있는 기회성 감염 및 종양을 치료하는 데 유용할 수 있다.
시토카인 생합성을 유도하기에 효과적인 화합물의 양은, 1종 이상의 세포 유형 (예를 들어, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 및 B 세포)이 1종 이상의 시토카인 (예를 들어, IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12)을 상기 시토카인의 배경 수준의 양보다 더 증가된 양으로 생성하도록 하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 것이지만, 이는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량일 것으로 예상된다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 유효량으로 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법 및 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 치료하거나 억제하는 유효량은 바이러스 감염의 징후 (예를 들어, 바이러스성 손상, 바이러스의 양, 바이러스 생산 속도 및 사망률)를 비처리 대조군 동물에 비해 하나 이상 감소시킬 수 있는 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 것이지만, 이는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량일 것으로 예상된다. 신생물성 증상을 치료하는 화합물의 유효량은 종양의 크기를 감소시키거나 종양 병소의 수를 감소시킬 수 있는 양이다. 마찬가지로, 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 것이지만, 이는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량일 것으로 예상된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 이 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되는 것일 뿐이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
6,7-디메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘
옥시염화인 (105 ㎖) 및 2,4-디히드록시-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (10.53 g)을 배합하여 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 옥시염화인을 감압하에 제거하였다. 생성된 흑색 고체를 에틸 아세테이트 (300 ㎖)에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 염기성 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 배합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를, 60/40의 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하는 칼럼에 통과시켰다. 이 생성물은 NMR 분석에 의해 순수한 것으로 밝혀졌다.
파트 B
2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로-N-(2-페녹시에틸)피리딘-4-아민
2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (1.00 g), 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖), 트리에틸아민 (0.63 ㎖) 및 2-페녹시에틸아민 (0.59 ㎖)을 배합하여, 생성된 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 가열하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)로 반응을 모니터링한 결과, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 오일을 디클로로메탄 (DCM)에 용해시키고, 물로 1회 세척하였다. DCM을 사용한 추가 2회의 추출 후에 유기층을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이 생성물을, 20/80의 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하는 칼럼에 통과시켰다. 생성된 황색 고체를 NMR 분석한 결과, 다음 단계에 사용하기에 충분한 순도인 것으로 나타났다.
파트 C
2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시-N-(2-페녹시에틸)피리딘-4-아민
2-메톡시에틸 에테르 (디글라임) (3 ㎖) 및 수소화나트륨 (오일 중 60％) (0.56 g)을 배합하여 0℃로 냉각시켰다. 페놀 (1.24 g)을 서서히 일부분씩 첨가하여 수소 기체가 제어 방출되도록 하였다. 이어서, 2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로-N-(2-페녹시에틸)피리딘-4-아민 (4.00 g) 및 디글라임 (37 ㎖)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시점에서, 85％ 완결된 상태로 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이 생성물을, 20/80의 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하는 칼럼에 통과시켰다. 생성된 오렌지색 고체를 HPLC 분석한 결과, 다음 단계에 사용하기에 충분한 순도인 것으로 나타났다.
파트 D
5,6-디메틸-2-페녹시-N4-(2-페녹시에틸)피리딘-3,4-디아민
무수 톨루엔 (100 ㎖), 5％ 탄소상 백금 (Pt/C) (1.5 g), 및 파트 C로부터의 2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시-N-(2-페녹시에틸)피리딘-4-아민 (2.97 g)을, 진탕하면서 4시간 동안 수소 압력 345 kPa의 파르 수소화 플라스크에 넣어 두었다. 추가로 5％ Pt/C (1.5 g)을 첨가하고, 반응을 3시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 홈이 있는 여과지를 통해 여과한 후, 접혀진 2번 와트만 (Whatman) 여과지를 통해 여과하였다. 여액으로부터 감압하에 용매를 제거하고, 생성된 오일을 다음 단계에 사용하였다.
파트 E
6,7-디메틸-4-페녹시-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
5,6-디메틸-2-페녹시-N4-(2-페녹시에틸)피리딘-3,4-디아민 (2.41 g), 트리에틸 오르토아세테이트 (1.60 ㎖), 톨루엔 (20 ㎖), 및 촉매량의 피리딘 HCl을 배합하여 2시간 동안 가열 환류시켰다. HPLC 및 MS 분석 결과, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하여 건조시켰다. 건조된 고체의 NMR 분석 결과, 순수한 생성물인 것으로 나타났다.
파트 F
6,7-디메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
아세트산암모늄 (12.7 g), 및 파트 E로부터의 6,7-디메틸-4-페녹시-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.27 g)을 함유하는 밀봉 튜브를 150℃로 36시간 동안 가열하였다. HPLC 및 TLC 분석 결과, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응물을 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 디클로로메탄 (DCM)에 용해시키고, 20％ 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 염기성층을 DCM으로 세척하고, 배합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을, 95/5의 디클로로메탄/메탄올을 용출액으로 사용하는 실리카겔 칼럼에 통과시켰다. 생성물을 이소프로필 알콜로부터 재결정화시키고, 생성된 백색 고체를 진공하에 건조시켜, 6,7-디메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다. m.p. 197.0-199.0℃.
실시예 2
2,6,7-트리메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
2-클로로-5,6-디메틸-N4-(2-페녹시에틸)피리딘-3,4-디아민
톨루엔 (150 ㎖), 5％ 탄소상 백금 (5.0 g), 및 실시예 1의 파트 B로부터의 2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로-N-(2-페녹시에틸)피리딘-4-아민 (3.32 g)을, 진탕하면서 4시간 동안 수소 압력 345 kPa의 파르 수소화 플라스크에 넣어 두었다. HPLC 분석 결과, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 홈이 있는 여과지를 통해 여과한 후, 접혀진 2번 와트만 여과지를 통해 여과하였다. 여액으로부터 감압하에 용매를 제거하고, 생성된 갈색 오일을 다음 단계에 사용하였다.
파트 B
4-클로로-2,6,7-트리메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
2-클로로-5,6-디메틸-N4-(2-페녹시에틸)피리딘-3,4-디아민 (2.41 g), 트리에틸 오르토아세테이트 (1.60 ㎖), 톨루엔 (20 ㎖), 및 촉매량의 피리딘 HCl을 배합하여 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 메탄올 (15 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 방치하여 냉각시켰다. 생성된 백색 침상물 (needle)을 여과하여 건조시켰다. 건조된 고체의 NMR 분석 결과, 순수한 생성물인 것으로 나타났다.
파트 C
2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
2-메톡시에틸 에테르 (디글라임) (40 ㎖) 및 수소화나트륨 (오일 중 60％) (0.27 g)의 냉각 용액에 1시간에 걸쳐 페놀 (0.60 g)을 일부분씩 첨가함으로써 나트륨 페녹시드의 용액을 제조하였다. 1시간 후, 파트 B로부터의 4-클로로-2,6,7-트리메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.91 g)을 나트륨 페녹시드 용액에 첨가하고, 생성된 암갈색 혼합물을 7일 동안 가열 환류시켰다. 이 시점에서, 반응은 80％ 완결되었다. 잔류 수소화나트륨은 메탄올 (5 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하고, 이후에 감압하에서 용매를 제거하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를, 80/20의 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하는 실리카겔 칼럼에 통과시켰다. 건조된 고체의 NMR 분석 결과, 생성물의 순도가 다음 단계를 수행하기에 충분한 것으로 나타났다.
파트 D
2,6,7-트리메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
무수 아세트산암모늄 (11.4 g), 및 파트 C로부터의 2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.14 g)을 함유하는 밀봉된 관을 150℃로 40시간 동안 가열하였다. 반응물을 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 염기성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 유기층을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오렌지색 고체를, 94/6의 디클로로메탄/메탄올을 용출액으로 사용하는 실리카겔 칼럼에 통과시켰다. NMR 분석 결과 백색 고체가 아세트산암모늄을 함유하는 것으로 나타났기 때문에, 이 생성물을 클로로포름에 용해시키고, 25％ 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 생성된 염기성 수성층을 클로로포름으로 2회 세척하였다. 유기층을 배합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 감압하에 60℃에서 24시간 동안 건조시켜, 2,6,7-트리메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다. m.p. 176.0-177.0℃.
실시예 3
2-부틸-6,7-디메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
N-{2-클로로-5,6-디메틸-4-[(2-페녹시에틸)아미노]피리딘-3-일}펜탄아미드
트리에틸아민 (1.39 ㎖), 무수 아세토니트릴 (100 ㎖), 및 실시예 2의 파트 A로부터의 2-클로로-5,6-디메틸-N4-(2-페녹시에틸)피리딘-3,4-디아민 (2.92 g)을 배합하여 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 발레릴 클로라이드 (0.59 ㎖)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 55℃로 24시간 동안 가열하고, 이 시점에서 HPLC 분석 결과는 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 50/50의 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하는 실리카겔 칼럼에 생성물을 통과시켰다. 생성된 밝은 갈색 오일을 다음 단계에 사용하였다.
파트 B
2-부틸-4-클로로-6,7-디메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
트리에틸아민 (1.93 ㎖), 무수 에탄올 (35 ㎖), 및 파트 A로부터의 N-{2-클로로-5,6-디메틸-4-[(2-페녹시에틸)아미노]피리딘-3-일}펜탄아미드 (1.32 g)을 배합하여 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 중지시켜 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 피리딘 (75 ㎖) 및 등량의 피리딘 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. TLC 분석 결과, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응물을 방치하여 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 4회 (각각 150 ㎖) 세척하여 피리딘 HCl을 제거하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 건조된 갈색 고체의 NMR 분석 결과, 생성물의 순도가 다음 단계에 사용하기에 충분한 것으로 나타났다.
파트 C
2-부틸-6,7-디메틸-4-페녹시-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
2-메톡시에틸 에테르 (디글라임) (1.50 ㎖) 및 수소화나트륨 (오일 중 60％) (0.12 g)을 배합하여 0℃로 냉각시켰다. 페놀 (0.27 g)을 1시간에 걸쳐 서서히 일부분씩 첨가하여 수소 기체가 제어 방출되도록 하였다. 이어서, 파트 B로부터의 2-부틸-4-클로로-6,7-디메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.96 g)을 첨가하자, 반응 혼합물이 암갈색으로 변했다. 반응 혼합물을 5일 동안 가열 환류시키고, 이 시점에서 HPLC 분석 결과는 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 세척하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 진공하에 60℃에서 밤새 건조시켰다. 생성물의 NMR 분석 결과, 생성물의 순도가 다음 단계에 사용하기에 충분한 것으로 나타났다.
파트 D
2-부틸-6,7-디메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
아세트산암모늄 (7.5 g), 및 파트 C로부터의 2-부틸-6,7-디메틸-4-페녹시-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.75 g)을 함유하는 밀봉된 관을 오일조에서 150℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응이 70％ 완결 상태에 도달하였고, 이를 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 10/90의 메탄올/에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하는 실리카겔 칼럼에 생성물을 통과시켰다. 불순물을 제거하기 위해, 활성탄 (charcoal)을 사용하여 아세토니트릴로부터 생성물을 2회 재결정화시켰다. 생성된 백색 결정을 분쇄하고 건조시켜, 2-부틸-6,7-디메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다. m.p. 130.0-132.0℃.
실시예 4
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
tert-부틸 2-(벤질옥시)에틸카르바메이트
기계적으로 교반된 tert-부틸 2-(히드록시)에틸카르바메이트 (32.2 g, 200.4 mmol) 및 수산화나트륨 (50％, 300 ㎖)의 혼합물에 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 (3.79 g, 20.4 mmol) 및 벤질 브로마이드 (23.8 ㎖, 200.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 1/1의 헥산/에틸 아세테이트 및 닌히드린 염료를 사용한 TLC 모니터링 결과, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 생성된 투명한 용액을 빙수 (1 ℓ)로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름 (4 ×)으로 세척하였다. 유기층을 배합하여 물 (2 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 투명한 액체 45.4 g을 수득하였다. NMR 분석으로 생성물을 확인하였고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
파트 B
2-(벤질옥시)에틸아민 HCl
파트 A로부터의 생성물 (45.4 g, 180.6 mmol), 에탄올 중 2.2 M 염산 (200 ㎖), 및 10％ 수성 염산 (20 ㎖)을 배합하여 62시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 결정되었다. 감압하에서 휘발성분을 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 생성된 백색의 보풀형 결정을 여과 분리하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 1시간 동안 건조시켜, 백색 고체 27.4 g을 수득하였다. NMR 분석으로 2-(벤질옥시)에틸아민의 히드로클로라이드 염을 확인하였고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
파트 C
N-[2-(벤질옥시)에틸]-2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-아민
2,4-디클로로-6,7-디메틸-3-니트로피리딘 (26.89 g, 121.7 mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드 (400 ㎖), 무수 트리에틸아민 (48.84 ㎖), 및 파트 B로부터의 벤질옥시에틸아민 히드로클로라이드 염 (27.4 g, 146.0 mmol)을 질소하에 배합하고, 90℃에서 20분 동안, 60℃에서 1시간 동안, 이후에 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 8/2의 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 TLC 분석에 의해 측정시 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 오렌지색 고체를 물로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과 분리하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 재결정화된 고체를 헥산으로 세정하고, 감압하에 50℃에서 30분 동안 건조시켜, 다음 단계에 사용하기 위한 황색의 보풀성 고체 21.8 g을 수득하였다. NMR 분석으로 N-[2-(벤질옥시)에틸]-2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-아민 및 소량의 잔류 염을 확인하였다.
파트 D
N-[2-(벤질옥시)에틸]-5,6-디메틸-3-니트로-2-페녹시피리딘-4-아민
질소 퍼징하에서, 디글라임 (50 ㎖) 중 수소화나트륨 (4.75 g, 118.8 mmol, 미네랄 오일 중 60％)의 교반된 용액에, 디글라임 (50 ㎖)에 용해된 페놀 (11.56 g, 122.8 mmol)을 캐뉼러에 의해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 페놀 용액을 전달한 플라스크를 디글라임 (2 × 20 ㎖)으로 세척하고, 세척물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응이 발열반응이었기 때문에, 빙조를 사용하여 반응 혼합물을 냉각시켰다. 15분 후, 디글라임 (100 ㎖) 중 N-[2-(벤질옥시)에틸]-2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (26.6 g, 79.2 mmol)의 용액을 나트륨 페녹시드의 투명한 용액에 첨가하기 시작하였다. 피리딘-4-아민 출발 물질을 전달한 플라스크를 디글라임 (3 × 20 ㎖)으로 세정하고, 세정물도 또한 나트륨 페녹시드 용액에 전달하였다. 15분 후에 전달이 완결되었으며, 생성된 오렌지색 용액을 150℃로 4.5시간 동안 가열하였고, 이 때 HPLC에 의해 반응이 본질적으로 완결된 것으로 결정되었다. 생성된 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 암색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 염화암모늄 (1 ×), 1 N 수산화칼륨 (3 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하였다. 수산화칼륨 분획을 배합하여 디클로로메탄 (4 ×)으로 추출하였다. 유기 분획을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 암색 오일을, 8/2의 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 400 g 함유 칼럼에 통과시켰다. 생성된 단리물은 오렌지색 오일이었으며, 이를 헥산/디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성된 황색 고체를 진공 오븐에서 60℃로 건조시켜, 생성물 21 g을 수득하였다. NMR 및 LC/MS 분석으로 양호한 순도의 N-[2-(벤질옥시)에틸]-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민을 확인하였다.
파트 E
N4-[2-(벤질옥시)에틸]-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민
파트 D로부터의 N-[2-(벤질옥시)에틸]-5,6-디메틸-3-니트로-2-페녹시피리딘-4-아민 (12 g, 30.499 mmol)을 질소 퍼징하에 파르 플라스크에서 5％ 탄소상 백금 (2.2 g)과 배합하였다. 생성된 반응 혼합물에 톨루엔을 서서히 첨가하고, 이어서 수소압 310 kPa로 가압하였다. 2시간 후, 반응이 완결되었다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표) 필터 물질을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 갈색 오일 10.6 g을 수득하였다. NMR 분석으로 99+％ 순도의 N4-[2-(벤질옥시)에틸]-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 확인하였다.
파트 F
2-(에톡시메틸)-1-[2-(벤질옥시)에틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
파트 E로부터의 N4-[2-(벤질옥시)에틸]-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-아민 (5.3 g, 14.582 mmol), 피리딘 (50 ㎖), 및 피리딘 히드로클로라이드 (0.034 g, 0.2916 mmol)을 질소하에 교반하면서 배합하고, 빙조를 사용하여 약 7℃로 냉각시켰다. 에톡시아세틸 클로라이드 (1.876 g, 15.311 mmol)를 1분에 걸쳐 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하였다. 생성된 반응 용액의 LC/MS 분석으로 예상된 아미드의 분자량을 확인하였고, TLC (1/1의 헥산/에틸 아세테이트 사용) 및 HPLC 분석 결과 출발 물질이나 기타 부산물이 전혀 존재하지 않는 것으로 나타났다.
생성된 반응 용액을 약 10시간 동안 환류시켰다 (약 90℃). 생성된 반응 용액의 HPLC 분석 결과, 원하는 생성물과 함께 약 4％의 아미드가 존재하는 것으로 나타났다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헥산/디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과 분리하고 건조시켜, 순수한 생성물 4.33 g을 수득하였다. 헥산/디에틸 에테르로부터의 제2 수확물을 회수하여, 원하는 생성물 0.3157 g을 추가로 수득하였다.
파트 G
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
2-(에톡시메틸)-1-[2-(벤질옥시)에틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (4.33 g, 10.03 mmol)을 유리 반응 플라스크에 넣은 후, 아세트산암모늄 (45 g)을 첨가하였다. 플라스크를 테플론 스크류 캡으로 밀봉하고, 156℃로 44시간 동안 가열하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 결정되었고, 원하는 생성물의 분자량은 LC/MS에 의해 확인하였다. 생성된 용액을 1 N 수산화칼륨을 사용하여 pH 약 14로 염기성화시켰다. 염기성 용액을 디클로로메탄 (5 ×)으로 추출하고, 유기층을 배합하고, 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과 분리하여 건조시킨 후, 이를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 다시 건조시켰다. 재결정화된 고체의 NMR 분석 결과, 불순물이 존재하는 것으로 나타났다. 재결정화된 고체를 에탄올에 용해시켰다. 염산 (10 ㎖, 1 N)을 에탄올 용액에 첨가하고, 생성된 염을 여과 분리하여 물에 용해시켰다. 생성된 수용액을 1 N 수산화칼륨을 사용하여 pH 약 14로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (4 ×)으로 추출하였다. 유기층을 배합하고, 물 (2 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 건조시켜, 1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 1.4285 g을 수득하였다. m.p. 107.3-108.2℃.
실시예 5
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2,6,7-트리메틸-4-페녹시-IH-이미다조[4,5-c]피리딘
실시예 4의 파트 E로부터의 N4-[2-(벤질옥시)에틸]-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-아민 (5.3 g, 14.582 mmol), 무수 톨루엔 (50 ㎖), 피리딘 히드로클로라이드 (0.034 g, 0.2916 mmol), 및 트리에틸 오르토아세테이트 (4.00 ㎖, 21.873 mmol)을 질소 하에 교반하면서 배합하였다. 생성된 용액을 90℃ (부드러운 환류)에서 1시간 동안 가열한 후, 반응이 완결되었다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물 (3 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과 분리하고, 건조시켜, 순수한 백색 생성물 5.113 g을 수득하여, 이를 다음 단계에 사용하였다.
파트 B
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A로부터의 1-[2-(벤질옥시)에틸]-2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (5.113 g, 13.195 mmol) 및 아세트산암모늄 (51 g)를 질소하에 건조된 유리 가압 플라스크에서 배합하였다. 플라스크를 밀봉하고, 150℃로 46시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되었고, 생성된 용액을 냉각시키고, 1 N 수산화칼륨을 사용하여 pH 약 12로 염기성화시켰다. 염기성 용액을 디클로로메탄 (3 ×)으로 추출하고, 유기층을 배합하고, 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과 분리하였다. 고체의 NMR 분석 결과, 페놀이 잔류하는 것으로 나타났다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 1 N 수산화칼륨 (4 ×), 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 희석하고, 몇 시간 후에 생성된 결정을 여과 분리하여, 디에틸 에테르로 세정하였다. 생성된 고체 (NMR 분석에 의해 페놀이 없는 것으로 확인됨)를 고진공하에 60℃에서 17시간 동안 건조시켜, 1-[2-(벤질옥시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 2.2515 g을 수득하였다. m.p. 136.8-137.5℃.
실시예 6
1-[2-(벤질옥시)에틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
1-[2-(벤질옥시)에틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
피리딘 히드로클로라이드 (0.04 g, 0.380 mmol) 및 트리메틸 오르토부티레이트 (4.6 ㎖, 28.48 mmol)를, 실시예 4의 파트 E에서와 같이 제조된 N4-[2-(벤질옥시)에틸]-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민 (6.9 g, 18.984 mmol)의 톨루엔 (65 ㎖) 중의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, TLC (1/1의 헥산/에틸 아세테이트 사용), HPLC 및 LC/MS에 의해 측정시 반응이 완결되었다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 황갈색 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과 분리하고, 건조시켜, 순수한 생성물 (NMR 및 LC/MS에 의해 확인) 6.5862 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
파트 B
1-[2-(벤질옥시)에틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
1-[2-(벤질옥시)에틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (6.6 g, 15.8 mmol) 및 아세트산암모늄 (66 g)을 교반하면서 질소하의 건조된 유리 가압 플라스크에서 배합하였다. 플라스크를 테플론 스크류 캡으로 밀봉하고, 156℃에서 44시간 동안 가열하였다. HPLC 및 LC/MS에 의해 측정시 반응이 완결되었고, 생성된 용액을 냉각시키고, 1 N 수산화칼륨을 사용하여 pH 약 14로 염기성화시켰다. 염기성 용액을 디클로로메탄 (5 ×)으로 추출하고, 유기층을 배합하고, 1 N 수산화칼륨 (3 ×), 물 (1 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과 분리하여 건조시켰다. 고체의 NMR 분석 결과, 불순물이 존재하는 것으로 나타났다. 고체를 이소프로필 알콜로부터 재결정화시켜 건조시켰다. 생성된 고체 (3.2982 g)에서 불순물이 확인되었으며, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 다시 건조시켰다. 생성된 고체 (2.4076 g; 여전히 불순물 함유)를 에탄올에 용해시키고, 생성된 용액을 디에틸 에테르 중 1 M 염산 (10 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 히드로클로라이드 염을 여과 분리하고, 물에 용해시키고, 1 N 수산화칼륨을 사용하여 수용액을 pH 약 14로 염기성화시켰다. 생성된 수성 혼합물을 디클로로메탄 (5 ×)으로 추출하고, 유기층을 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 건조시켜, 1-[2-(벤질옥시)에틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 1.5999 g을 수득하였다. m.p. 99.5-100.0℃.
실시예 7
2,6,7-트리메틸-1-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
3-브로모-1-페닐프로핀
3-페닐-2-프로핀-1-올 (5 g, 37.83 mmol), 무수 디에틸 에테르 (10 ㎖) 및 무수 피리딘 (0.76 ㎖)을 질소하에 교반하면서 배합하였다. 생성된 반응 혼합물 (빙조에서 약 7℃로 냉각됨)에 무수 디에틸 에테르 (20 ㎖) 중 인 트리브로마이드 (1.8 ㎖, 18.92 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었고, 생성된 반응 혼합물을 빙수로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (3 ×)로 세척하였다. 배합된 유기층을 물 (2 ×), 포화된 수성 중탄산나트륨 (2 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 8/2의 헥산/에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 실리카를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄으로 세정하면서 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 약간 흐린 오일 (7.22 g)을 수득하였다. NMR 분석에 의해 3-브로모-1-페닐프로핀이 확인되었다.
파트 B
1-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에탄-2-올
2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (60 g, 271.4 mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드 (900 ㎖), 에탄올아민 (19.6 ㎖, 325.8 mmol) 및 무수 트리에틸아민 (45.4 ㎖, 325.8 mmol)을 질소하에 교반하면서 배합하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 유지시키자, 이 때 TLC 및 HPLC 모니터링 결과 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타났다. 생성된 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 황색빛 오렌지색 고체를 물 (3 × 1 ℓ)로 연화처리하고, 여과 분리하고, 고체를 메탄올/디에틸 에테르에 용해시킨 후에 감압하에 용매를 제거함으로써 건조시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 중에 슬러리화한 후, 감압하에 디에틸 에테르를 제거하였다. 슬러리화 및 용매 제거를 수차례 반복한 후, 생성된 고체를 고진공하에 85℃에서 16시간 동안 건조시켜, 황색 고체 55.2을 수득하였으며, 이를 사용하여 다음 단계를 수행하였다. NMR 분석으로 1-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에탄-2-올을 확인하였다.
파트 C
1-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]에탄-2-올
디글라임 (200 ㎖) 중 페놀 (94 g, 998.9 mmol)의 용액을, 빙조에서 4℃로 냉각된 디글라임 (100 ㎖) 중 수소화나트륨 (38.06 g, 951.5 mmol, 미네랄 오일 중 60％)의 용액에 45분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 수소 기체가 발생하였고, 온도가 최대 34℃까지 상승하였지만, 페놀 첨가 속도를 늦춤으로써 온도가 즉시 하강하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액 약 200 ㎖을 제거하여 옆에 두었다. 빙조를 제거하고, 디글라임 (400 ㎖)에 용해된 1-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에탄-2-올 (55.2 g, 224.69 mmol)을 질소하에서 투명한 반응 용액에 첨가하였다. 출발물질을 전달한 플라스크를 디글라임 (2 × 100 ㎖)으로 세정하고, 생성된 반응 혼합물에 세정물을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 흐름하에 110℃로 4시간 동안 가열한 후, 생성된 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 약 5℃로 2일 동안 냉각시키고, 헥산으로 연화처리하고, 3일에 걸쳐 8/2의 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 후에 7/3의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하고 6/4의 헥산/에틸 아세테이트로 마무리하는 실리카겔 칼럼에 통과시켰다. 10.5 g의 제1 불순물 분획 및 3.9 g의 제2 순수 생성물 분획을 단리하였다. 제1 분획 (9.6510 g)을 에틸 아세테이트/헥산에 용해시키고, 생성물을 결정화시켰다. 결정을 여과 분리하고, 건조시켜, 생성물 9.6510 g을 수득하였으며, 이를 앞서의 순수 생성물 3.9 g과 배합하여 다음 단계를 수행하였다.
파트 D
1-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]에트-2-일 아세테이트
1-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]에탄-2-올 (13.55 g, 44.67 mmol), 무수 디클로로메탄 (150 ㎖), 피리딘 (21.7 ㎖) 및 디메틸아미노피리딘 (0.11 g)을 배합한 후, 질소하에 아세트산 무수물을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되었고, 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄 용액을 4％ 중탄산나트륨 (3 ×), 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과 분리하고, 건조시켜, 생성물 11.5 g을 수득하였다. NMR에 의해 1-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]에트-2-일 아세테이트 구조가 확인되었고, LC/MS에 의해 그의 분자량이 확인되었다.
파트 E
1-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]에트-2-일 아세테이트
1-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]에트-2-일 아세테이트 (11.5 g, 33.30 mmol)을 파르 플라스크에서 5％ 탄소상 백금 (5.0 g)과 배합하였다. 톨루엔을 플라스크에 첨가하고 (120 ㎖), 생성된 혼합물을 실온에서 1.6시간 동안 수소압 310 kPa로 가압하였다. LC/MS 및 HPLC에 의해 측정시 반응이 완결되었다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 필터 물질을 통해 여과하고, 필터 케이크를 추가의 톨루엔으로 세정하였다. 휘발성분을 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 사용하여 다음 단계를 수행하였다.
파트 F
1-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에트-2-일 아세테이트
1-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]에트-2-일 아세테이트 (10.5 g, 33.29 mmol), 톨루엔 (100 ㎖), 피리딘 히드로클로라이드 (0.077 g, 0.6659 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (9.1 ㎖, 49.94 mmol)을 교반하면서 배합하고, 생성된 혼합물을 부드럽게 환류되도록 (약 95℃) 1.5시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되었다. 생성된 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물 (3 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과 분리하고, 60℃에서 밤새 건조시켜, 순수한 생성물 11.1 g을 수득하였으며, 이를 사용하여 다음 단계를 수행하였다.
파트 G
1-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에탄-2-올
1-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에트-2-일 아세테이트 (11.1 g, 33.0 mmol), 메탄올 (250 ㎖) 및 탄산칼륨 (1.14 g, 8.25 mmol)을 교반하면서 배합하고, 질소하에 45℃로 가열하였다. 반응은 30분 후에 완결되었으며, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 9/1의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피하였다. 백색 고체를 단리하고 건조시켜, 생성물 9.1 g을 수득하였다.
파트 H
1-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에트-2-일 (3-페닐프로프-2-이닐) 에테르
수소화나트륨 (0.82 g, 20.48 mmol, 미네랄 오일 중 60％) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)을 배합하고, 질소하에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 파트 G로부터의 1-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에탄-2-올 (5.8 g, 19.50 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 수소화나트륨에 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 파트 A로부터의 3-브로모-1-페닐프로핀 (4.18 g, 21.45 mmol)의 용액을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 4시간 10분 동안 교반하였다. 수소화나트륨 (0.10 g, 미네랄 오일 중 60％) 및 3-브로모-1-페닐프로핀 (1 g)을 순차적으로 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 반응 혼합물의 HPLC 모니터링 결과, 약 7％의 출발 물질이 남아있는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 오일을 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 포화된 염화암모늄 (3 ×), 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과 분리하고, 모액으로부터 제2 수확물을 수집하였다. 배합된 고체를, 95/5의 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하는 실리카 칼럼 (120 g, 40 × 200 mm)에 통과시켰다. 백색 고체 (5.4 g)을 단리하여 다음 단계를 수행하였다. HPLC 분석 결과, 백색 고체 중에 약 9％의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다.
파트 I
2,6,7-트리메틸-1-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 H로부터의 1-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에트-2-일 (3-페닐프로프-2-이닐) 에테르 (5.4 g, 13.122 mmol) 및 아세트산암모늄 (54 g)을 유리 가압 용기 중에서 배합하였다. 용기를 테플론 스크류 캡으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 150℃로 45시간 동안 가열하였다. 반응은 본질적으로 완결되었으며, 생성된 반응 용액을 빙조에서 냉각시키고, 10％ 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄 (3 × 500 ㎖)으로 세척하였다. 배합된 유기 부분을 10％ 염산 (4 ×)으로 세척하였다. 산성의 수성 부분을 배합하고, 수산화칼륨 펠렛을 사용하여 pH 14로 염기성화시켰다. 생성된 갈색 고체를 여과 분리하여 메탄올로부터 재결정화시켰다. 0.6 g의 제1 수확물을 실시예 5에서 사용하기 위해 수집하고, 제2 수확물을 수집하여 NMR 분석에 의해 약 2％의 4-히드록시 화합물을 함유하는 것임을 밝혀내었다. 제2 수확물을 모액에 다시 넣고, 모든 고체가 용해될 때까지 디클로로메탄을 첨가하였다. 디에틸 에테르 중 1 M 염산 (20 ㎖)을 생성된 용액에 첨가하고, 형성된 고체를 여과 분리하고, 물에 용해시킨 후, 수산화칼륨 펠렛을 사용하여 pH 14로 염기성화시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3 ×)으로 세척하였다. 유기 부분을 배합하고, 물 (2 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체 (1.8 g)을 디클로로메탄 (150 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염산 (5.3 ㎖)을 생성된 용액에 첨가하였다. 산성화된 용액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 물에 용해시키고, 이 수용액을 여과하여 오일성 슬러지를 제거하였다. 여액을 20％ 수산화칼륨 몇방울로 염기성화시킨 후, 1 N 수산화칼륨을 사용하여 pH 13으로 염기성화시켰다. 이와 같이 형성된 미세한 백색 침전물을 여과 분리하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에 18시간 동안 건조시켜, 2,6,7-트리메틸-1-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 1.8064 g을 수득하였다. m.p. 186.8-187.5℃.
실시예 8
2,6,7-트리메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에르]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
실시예 7의 파트 I로부터의 2,6,7-트리메틸-1-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (0.55 g, 1.645 mmol)을 파르 반응기 내에서 10％ Pd/C (0.10 g)와 배합하였다. 메탄올 (30 ㎖)을 생성된 혼합물에 질소 퍼징하에 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 310 kPa의 압력에서 수소 하에 두었다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 여과 조제층을 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 투명한 오일을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르 (약 50 ㎖) 중 5％ 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르 (1.7 ㎖) 중 1 M 염산을 생성된 용액에 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 물에 용해시켰다. 생성물이 용액으로부터 오일을 형성했을 때, 수용액을 10분 동안 교반하였다. 수성 부분을 디클로로메탄 (3 ×)으로 세척하였다. 배합한 유기 부분을 물 (2 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 유리질 오일을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 10분 동안 교반한 후에 형성된 고체를 여과 제거하고 18시간 동안 건조시켜 융점이 118.1 내지 119.0℃인 2,6,7-트리메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.3185 g을 수득하였다.
실시예 9
2,6,7-트리메틸-1-(2-{[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]옥시}에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
1-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에트-2-일[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]에테르
수소화나트륨 (0.41 g, 10.24 mmol, 광유 중 60％) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)를 배합하고 5분 동안 질소 하에 교반하였다. 이후, N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 실시예 7의 파트 G로부터의 1-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에탄-2-올 (2.9 g, 9.752 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 상기 수소화나트륨에 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 10분 동안 실온에서 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 신나밀 브로마이드 (2.11 g, 10.73 mmol)의 용액을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 4 시간 10 분 동안 교반하였다. 수소화나트륨 (0.10 g, 광유 중 60％)에 이어 신나밀 브로마이드 (0.1 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 HPLC 모니터링에 의해, 약 9％의 출발 물질이 잔존하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 오일을 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 포화 염화암모늄 (3 ×), 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압 하에 농축하여 백색 고체를 수득하였으며, 이는 HPLC 분석에 의하면 약 6％의 출발 물질을 함유하였다. 백색 고체를 95/5 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하여 실리카 칼럼 (120 g, 40 × 200 mm)에 통과시켰다. 단리된 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과 제거 및 건조시켜 출발 물질이 없는 생성물 2.9 g을 수득하였다. 이를 사용하여 다음 단계를 수행하였다.
파트 B
2,6,7-트리메틸-1-(2-{[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]옥시}에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A로부터의 1-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에트-2-일[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]에테르 (2.9 g, 7.013 mmol) 및 아세트산암모늄 (54 g)를 유리 압력 용기 내에서 배합하였다. 용기를 테프론 스크류 캡으로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 45시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 생성된 반응 용액을 빙조로 냉각시키고, 1 N 수산화칼륨으로 pH 약 13으로 염기화시키고, 디클로로메탄 (4 × 500 ㎖)으로 세척하였다. 배합한 유기 부분을 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 생성된 백색 고체를 98/2 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 디클로로메탄 중 1％ 디에틸 에테르로 가열된 실리카 200 g을 함유하는 칼럼에 서서히 통과시켰다. 생성된 2종의 수확물을 용출된 용액으로부터 단리시키고, 두 가지 모두를 이소프로필 알콜로부터 재결정화시켰다. 생성된 백색 분말을 18시간 동안 진공 하에 건조시켜 융점이 143.7 내지 144.8℃인 2,6,7-트리메틸-1-(2-{[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]옥시}에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.7479 g을 수득하였다.
실시예 10
2,6,7-트리메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로-N-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]피리딘-4-아민
무수 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖), 무수 트리에틸아민 (12.1 ㎖) 및 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (16.05 g)을 배합한 후, 2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸아민 (14.4 g)을 교반하면서 첨가하였다. 옅은 황색의 반응 혼합물을 1시간 동안 질소 분위기 하에 45℃로 가열하였다. HPLC 분석에 의해, 반응이 다음 단계를 위해 충분히 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 2회 (염화암모늄 포화 수용액으로 1회 및 물로 1회) 세척하였다. 이후, 유기층을 염수로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 90/10 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 통과시켰다. 생성된 오일을 2시간 동안 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. NMR 분석에 의해, 생성물의 순도는 다음 단계에서 사용하기에 충분한 것으로 나타났다.
파트 B
2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시-N-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]피리딘-4-아민
2-메톡시에틸 에테르 (디글라임) (50 ㎖) 및 수소화나트륨 (오일 중 60％) (5.77 g)을 배합하였다. 질소 분위기 하에서, 페놀 (13.58 g) 및 디글라임 (250 ㎖)의 용액을 기체의 방출을 제어하기 위해서 10 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이후, 파트 A로부터의 2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로-N-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]피리딘-4-아민 (35.1 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 1.25 시간 후, 반응 혼합물이 흐려졌고, 온도는 110℃로 증가되었다. 3.75 시간이 더 지난 후, HPLC 및 TLC 분석에 의해, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 20％ 수산화칼륨으로 1회 세척하고, 1 N 수산화칼륨으로 1회 세척하고, 물로 3회 세척하고, 염수로 3회 세척하였다. 배합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 90/10 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 플래시 크로마토그래피로 실리카 상에서 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획물을 감압 하에 농축하고 70℃에서 진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성된 황색 오일의 NMR 분석에 의해, 생성물의 순도는 다음 단계에서 사용하기에 충분한 것으로 나타났다.
파트 C
5,6-디메틸-2-페녹시-N4-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]피리딘-3,4-디아민
질소 분위기하에서, 톨루엔 (300 ㎖) 중 2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시-N-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]피리딘-4-아민 (27.1 g)의 용액을 5％ Pd/C (10 g)가 담긴 파르 수소화 플라스크에 첨가하였다. 207 kPa의 수소 압력에서 4 시간이 지난 후, HPLC 및 TLC 분석에 의해, 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 생성물의 분자량 및 구조를 LC/MS 및 NMR 분석에 의해 각각 확인하였다. 반응 혼합물을 여과지인 셀라이트(등록상표) 및 황산마그네슘을 통해 여과하였다. 여액을 다음 단계에서 사용하였다.
파트 D
2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
파트 C로부터의 톨루엔 (300 ㎖) 중 5,6-디메틸-2-페녹시-N4-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]피리딘-3,4-디아민 (12 g)의 용액을 피리딘 HCl (0.08 g) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (8.4 ㎖)와 배합하였다. 질소 분위기하에서, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열하여 (99℃) 환류시켰다. TLC 및 HPLC 분석에 의해, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 황색 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산칼륨으로 1회 세척하고, 물로 3회 세척하고, 염수로 3회 세척하였다. 배합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 70℃에서 진공 하에 밤새 건조시킨 후에는 색이 약간 진해졌다. 생성물을 95/5 에틸 아세테이트/메탄올을 용출액으로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 정제하였다. 생성물을 건조시킨 후에 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하여 80℃에서 진공 하에 밤새 건조시켰다. 건조된 고체의 NMR 분석에 의해, 생성물은 순수한 것으로 나타났다.
파트 E
2,6,7-트리메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
질소 분위기하에서, 파트 D로부터의 2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (4 g) 및 아세트산암모늄 (40 g)를 밀봉된 관 내에서 150℃로 가열하였다. 46.5 시간 후, NMR 분석에 의해, 단지 7％의 출발 물질이 잔존하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 수산화칼륨으로 3회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 90/10 디에틸 에테르/톨루엔으로 연화처리하고, 여과된 고체를 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 옅은 황색의 고체를 10％ 염산에 용해시키고 디클로로메탄 (DCM)으로 3회 추출하였다. 수산화칼륨을 수성층에 첨가하여 pH를 14로 만들고, 이어서 이를 DCM으로 3회 세척하였다. 배합한 유기층을 물로 1회 세척하고, 염수로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 상기 오일을 97/3 DCM/메탄올을 용출액으로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 정제하였다. 이후, 오일을 디에틸 에테르/톨루엔으로 연화처리하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 108.6 내지 109.5℃인 2,6,7-트리메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다.
실시예 11
2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5- c]피리딘-4-아민
파트 A
2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
실시예 10의 파트 C로부터의 톨루엔 (300 ㎖) 중 5,6-디메틸-2-페녹시-N4-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]피리딘-3,4-디아민 (12 g)의 용액을 감압 하에 농축하여 옅은 황색의 액체를 수득하였다. 질소 분위기하에서, 이 생성물을 무수 피리딘 (100 ㎖) 및 피리딘 HCl (0.08 g)과 배합하고, 반응 혼합물을 빙조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 에톡시아세틸 클로라이드를 반응 혼합물에 5 분에 걸쳐 적가한 결과, 침전물이 형성되고 용액의 색깔이 투명한 색에서 옅은 황색으로 변하였다. 30분 후, TLC 및 HPLC 분석에 의해, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 17.5시간 동안 질소 분위기 하에 서서히 가열하여 (100℃) 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후에 감압 하에 농축하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산칼륨으로 1회 세척하고, 물로 3회 세척하고 염수로 3회 세척하였다. 갈색빛의 적색 유기층을 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 정제하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 연화처리 및 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. NMR 및 LC/MS 분석에 의해, 생성물의 순도는 다음 단계에서 사용하기에 충분한 것으로 나타났다.
파트 B
2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5- c]피리딘-4-아민
질소 분위기하에서, 파트 A로부터의 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (4.6 g) 및 아세트산암모늄 (46 g)를 밀봉된 관 내에서 150℃로 가열하였다. 65 시간 후, NMR 분석에 의해, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 수산화칼륨으로 3회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 10％ 염산에 용해시키고 디클로로메탄 (DCM)으로 3회 세척하였다. 수산화칼륨을 수성층에 첨가하여 pH를 14로 만들고, 이어서 이를 DCM으로 4회 세척하였다. 배합한 유기층을 물로 2회 및 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 오일을 98/2 DCM/메탄올을 용출액으로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 정제하였다. 이후, 오일을 에틸 아세테이트/헥산으로 연화처리하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 78.0 내지 78.5℃인 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-[2-(3-피리딘-3-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12
2,6,7-트리메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
2,4-디히드록시-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (245 g, 1.33 mol) 및 옥시염화인 (2.2 ℓ)을 85℃에서 밤새 가열하였다. 대부분의 옥시염화인 (1.75 ℓ)을 감압 하에 제거하여 흑색 오일을 수득하였다. 오일을 물 (2.5 ℓ)에 붓고, 혼합물을 빙조 내에서 5℃로 냉각시켰다. 생성된 황갈색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 디클로로메탄 (약 3 ℓ)에 용해시키고, 여과하여 흑색 고체 일부를 제거하였다. 여액을 10％ 탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 감압 하에 농축하여 밝은 황갈색의 고체 272 g을 수득하였다. 이 고체를 헵탄 (2.5 ㎖/g)으로부터 재결정화시켜 호박색의 큰 막대형인 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 248 g을 수득하였다.
파트 B
N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중 5-아미노-1-펜탄올 (28.03 g, 271.4 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 중 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (60.01 g, 271.4 mmol)의 용액에 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드를 진공 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)에 용해시키고, 물 (4 × 75 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 고온의 에틸 아세테이트 (400 ㎖)에 용해시켰다. 투명한 용액을 수득할 때까지 헥산을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고 냉헥산으로 세척하여 5-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]펜탄-1-올 26.87 g을 고체로서 수득하였다. 상기 여액으로부터 4.41 g을 더 단리시켰다.
파트 C
60％ 수소화나트륨 (6.63 g, 166 mmol)을 차가운 (0℃) 무수 테트라히드로푸란 (200 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중 페놀 (15.07 g, 160 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중 5-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]펜탄-1-올 (31.723 g, 110 mmol)의 용액을 반응 온도를 0℃로 유지하면서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 후에 환류 하에 밤새 가열하였다. 박층 크로마토그래피 분석에 의해, 반응은 50 내지 60％ 완료된 것으로 나타났다. 추가 당량의 페녹시드를 제조하여 반응 혼합물에 주위 온도에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)에 용해시키고, 물 (2 × 50 ㎖), 5％ 수산화나트륨 (2 × 50 ㎖) 및 1 N 수산화나트륨 (2 × 50 ㎖)으로 순서대로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 두 부분으로 나누고 칼럼 크로마토그래피 (450 g의 실리카 겔에서 헥산:에틸 아세테이트 비율을 1:1 에서 1:3로 하여 용출시킴)로 정제하여 5-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]펜탄-1-올 38.13 g을 수득하였다.
파트 D
티오닐 클로라이드 (10.72 ㎖, 147 mmol)를 5-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]펜탄-1-올 (34.0 g, 98 mmol) 및 디클로로메탄 (250 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열한 후에 빙조 내에 두고 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 (300 ㎖)과 배합하였다. 고체 중탄산나트륨을 서서히 첨가하여 pH를 10으로 만든 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 (2 × 100 ㎖) 및 염수 (1 ×100 ㎖)로 순서대로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 N-(5-클로로펜틸)-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민 30.96 g을 수득하였다.
파트 E
톨루엔 (200 ㎖) 중 N-(5-클로로펜틸)-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민 (30.86 g, 85 mmol)의 용액을 5％ Pd/C (25.24 g) 및 톨루엔 (100 ㎖)의 혼합물이 담긴 파르 용기에 첨가하였다. 용기를 수소 압력 (30 psi, 2.0 × 105 Pa) 하에 두고 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제층을 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 N4-(5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민 24.97 g을 진한 회백색의 오일로서 수득하였다.
파트 F
피리딘 히드로클로라이드 (2 g) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (10.5 ㎖, 82 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중 N4-(5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민 (24.97 g, 75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25시간 동안 환류 하에 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트에 용해시키고 헥산으로 연화처리한 후에 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시킨 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)에 용해시키고, 물 (2 × 100 ㎖) 및 염수 (1 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 1-(5-클로로펜틸)-2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 21.09 g을 수득하였다.
파트 G
나트륨 티오메톡시드 (1.5 g, 21 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (80 ㎖) 중 1-(5-클로로펜틸)-2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (7.00 g, 19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물 (5 × 50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 2,6,7-트리메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 6.73 g을 수득하였다.
파트 H
아세트산암모늄 (25 g) 및 2,6,7-트리메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.75 g, 7.45 mmol)을 배합하고 160℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 물 (50 ㎖)로 희석시켰다. pH가 13을 초과하도록 15％ 수산화나트륨으로 조정한 후, 혼합물을 클로로포름 (2 × 100 ㎖)으로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 중 2％ 메탄올으로 용출시켜 불활성화된 실리카 겔 (트리에틸아민) 상에서 정제한 후에 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 121 내지 122℃인 2,6,7-트리메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 1.089 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13
2,6,7-트리메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
벤젠티올 (2.42 ㎖, 23.6 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 60％ 수소화나트륨 (0.944 g, 23.6 mmol)의 현탁액에 적가하고 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 1-(5-클로로펜틸)-2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (6.5 g, 18.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 이를 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물 (5 × 75 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 7.20 g을 수득하였다.
파트 B
아세트산암모늄 (25 g) 및 2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.50 g, 5.80 mmol)을 배합하고 밀봉된 관 내에서 160℃에서 2 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (100 ㎖)로 희석시켰다. 수산화나트륨 (15％)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (2 × 150 ㎖)으로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 중 2％ 메탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제한 후에 메탄올/디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 181 내지 183℃인 2,6,7-트리메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 회백색 분말로서 수득하였다.
실시예 14
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
질소 분위기하에서, 테트라히드로푸란 (180 ㎖) 중 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (27.8 ㎖, 277 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 2 N 수산화나트륨 (140 ㎖)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (180 ㎖) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (60.27 g, 277 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 고속 교반하면서 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하였다. 생성된 슬러리에 1 M 황산 (150 ㎖)을 첨가하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (6 × 100 ㎖)로 추출하였다. 배합한 추출물을 물 (2 × 100 ㎖) 및 염수 (1 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바메이트 48.53 g을 무색 오일로서 수득하였다.
파트 B
질소 분위기하에서, 무수 디클로로메탄 (1 ℓ) 중 tert-부틸 2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바메이트 (48.53 g, 236 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (49.4 ㎖, 354 mmol)을 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (20.10 ㎖, 260 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액 (500 ㎖)으로 켄칭하였다. 유기층을 물 (3 × 500 ㎖) 및 염수 (1 × 500 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}에틸 메탄술포네이트 66.9 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
파트 C
나트륨 아지드 (16.8 g, 259 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (400 ㎖) 중 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}에틸 메탄술포네이트 (66.9 g, 236 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 냉수 (500 ㎖)로 희석시킨 후, 디에틸 에테르 (4 × 300 ㎖)로 추출하였다. 배합한 추출물을 물 (4 × 100 ㎖) 및 염수 (1 × 200 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(2-아지도에톡시)에틸카르바메이트 52 g을 수득하였다.
파트 D
메탄올 (500 ㎖) 중 tert-부틸 2-(2-아지도에톡시)에틸카르바메이트 (52 g, 226 mmol)의 용액을 톨루엔 (30 ㎖)으로 습윤화된 10％ Pd/C (4 g)가 담긴 파르 용기에 첨가하였다. 혼합물을 수소 압력 (30 psi; 2.0 × 105 Pa) 하에 두었다. 18.5 시간 후, 박층 크로마토그래피 분석에 의해, 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 촉매 (0.5 g)를 첨가하고, 4 시간 더 계속 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 여과 조제층 및 유리솜 여과 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 이소프로판올과 메탄올의 혼합물로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카르바메이트를 수득하였다.
파트 E
2,4-디히드록시-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (245 g, 1.33 mol)과 옥시염화인 (2.2 ℓ)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 대부분의 옥시염화인 (1.75 ℓ)을 감압 하에 제거하여 흑색 오일을 수득하였다. 오일을 물 (2.5 ℓ)에 붓고, 혼합물을 빙조 내에서 5℃로 냉각시켰다. 생성된 황갈색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 디클로로메탄 (약 3 ℓ)에 용해시키고, 여과하여 흑색 고체 일부를 제거하였다. 여액을 10％ 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 밝은 황갈색의 고체 272 g을 수득하였다. 이 고체를 헵탄 (2.5 ㎖/g)으로부터 재결정화시켜 호박색의 큰 막대형인 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 248 g을 수득하였다.
파트 F
질소 분위기하에서, N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카르바메이트 (23.1 g, 113 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (400 ㎖) 중 트리에틸아민 (24 ㎖, 175 mmol)을 함유하는 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (25.02 g, 113 mmol)의 용액에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)에 용해시키고, 물 (3 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 3/1 헥산/에틸 아세테이트 (1.2 ℓ), 2/1 헥산/에틸 아세테이트 (1.2 ℓ) 및 1/1 헥산/에틸 아세테이트 (1 ℓ)로 순서대로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 450 g)로 정제하여 tert-부틸 2-{2-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일) 아미노]에톡시}에틸카르바메이트 20.67 g을 수득하였다.
파트 G
페놀 (5.33 g, 56.63 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 60％ 수소화나트륨 (2.39 g, 59.75 mmol)의 차가운 (0℃) 현탁액에 10 분에 걸쳐 소량으로 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 tert-부틸 2-{2-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 (20.67 g, 53.16 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 온도를 0℃로 유지하면서 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 46 및 52 시간 후, 새로운 나트륨 페녹시드 (11.3 mmol)를 추가로 첨가하였다. 2회의 첨가 후, 2시간 동안 계속 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 희석시키고, 물 (3 × 100 ㎖), 1 N 수산화나트륨 (2 × 100 ㎖) 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1/1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 450 g)로 정제하여 tert-부틸 2-{2-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 19.85 g을 수득하였다.
파트 H
무수 에탄올 (500 ㎖) 중 tert-부틸 2-{2-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일) 아미노]에톡시}에틸카르바메이트 (15.34 g, 34.35 mmol)의 용액을 파르 용기 내에서 5％ Pd/C (12.02 g)와 배합하고 수소 압력 하에 밤새 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 여과 조제층을 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 250 g)로 정제하여 tert-부틸 2-{2-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 11.21 g을 수득하였다.
파트 I
트리메틸 오르토아세테이트 (3.55 ㎖, 28.27 mmol), tert-부틸 2-{2-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 (11.21 g, 26.92 mmol), 피리딘 히드로클로라이드 (1.12 g) 및 톨루엔 (120 ㎖)을 배합하고 2.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)에 용해시키고, 물 (3 × 100 ㎖) 및 염수 (1 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-[2-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸카르바메이트 9.85 g을 수득하였다.
파트 J
아세트산암모늄 (100 g) 및 tert-부틸 2-[2-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸카르바메이트 (9.85 g)의 혼합물을 18.5시간 동안 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석시키고, 15％ 수산화나트륨 (160 ㎖)으로 염기화시키고 (pH 13), 염화나트륨으로 포화시킨 후, 클로로포름 (9 × 100 ㎖)으로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 및 NMR 분석에 의해, 잔류물은 약 13％의 N-{2-[2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}아세트아미드를 함유하는 것으로 나타났다. 잔류물을 압력 용기 내에서 아세트산암모늄 (71 g)와 배합하고 20시간 동안 160℃에서 가열하였다. 반응물을 상기와 같이 후처리하였다. 잔류 아세트산암모늄을 승화 (35℃의 고진공)에 의해 제거하여 N-{2-[4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}아세트아미드 7.36 g을 수득하였다.
파트 K
N-{2-[4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}아세트아미드 (7.36 g), 진한 염산 (45 ㎖) 및 무수 에탄올 (100 ㎖)을 배합하고 90℃에서 가열하였다. 26.5 시간 후, 진한 염산 (2 ㎖)을 더 첨가하였다. 29 시간 후, 반응을 중지시키고 감압 하에 농축하였다. 과량의 염산을 제거하기 위해서 잔류물을 에탄올 (100 ㎖)로 2회 희석시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 (100 ㎖)에 용해시키고 클로로포름 (3 × 50 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 15％ 수산화나트륨으로 pH 12 이상으로 조정하고, 고체 염화나트륨으로 포화시킨 후, 클로로포름 (9 × 100 ㎖)으로 추출하였다. 배합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1％ 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 중 4％ 메탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100 g)로 정제하여 융점이 130 내지 133℃인 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 4.18 g을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 15
N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}모르폴린-4-카르복사미드
질소 분위기하에서, 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (370 ㎕)를 클로로포름 (11 ㎖) 및 트리에틸아민 (520 ㎕) 중 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (0.757 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 클로로포름 (20 ㎖)으로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시키고, 진공 오븐 내에서 24시간 동안 60℃에서 건조시켜 융점이 205 내지 207℃인 N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}모르폴린-4-카르복사미드 0.7014 g을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 16
N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시] 에틸}-2-메틸프로판아미드
질소 분위기하에서, 이소부티릴 클로라이드 (330 ㎕, 3.15 mmol)를 클로로포름 (11 ㎖) 및 트리에틸아민 (520 ㎕, 3.78 mmol) 중 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (0.757 g, 2.875 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 클로로포름 (20 ㎖)으로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0.5％ 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 중 2％ 메탄올로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 10 g)로 정제하여 융점이 179.5 내지 182℃인 N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-2-메틸프로판아미드 0.3486 g을 고체로서 수득하였다.
하기 실시예에서는, 화합물을 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (방법 A) 또는 플래시 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하였다.
방법 A에서는, 화합물을 워터스사 (Waters)의 프랙션 링스 (Fraction Lynx) 자동 정제 시스템을 사용하여 정제용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 정제 HPLC의 분획물을 마이크로매스사 (Micromass)의 LC-TOFMS를 사용하여 분석하고, 적절한 분획물들을 배합하고 원심분리 증발시켜 표적 화합물의 트리플루오로아세테이트염을 수득하였다. 칼럼: 페노메넥스사 (Phenomenex)의 루나 (Luna) C18(2), 21.2 × 50 mm, 입자 크기 10 마이크론, 공극 100Å; 유속: 25 ㎖/분; 5 내지 95％ B로 12분 동안 비선형 구배 용출한 후에 95％의 B에서 2분 동안 유지함 (여기서 A는 0.05％ 트리플루오로아세트산/물이고, B는 0.05％ 트리플루오로아세트산/아세토니트릴임; 질량-선택적 트리거링에 의해 분획물을 수집함)
방법 B에서는, 화합물을 구배 펌프계, 서4 nm UV 검출기 및 분획물 수집기 (ISCO 콤비플래시 (CombiFlash) Sg100c 시스템)에 부착된 4 g의 실리카 겔 카트리지 (레디셉사 (RediSep), ISCO, 230 내지 400 메시, 직경 6.25 cm × 1.27 cm)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 칼럼을 디클로로메탄으로 평형화시키고, 반응 혼합물을 칼럼에 주입시켰다. 혼합물을 100％ 디클로로메탄에서 12 초, 1분에 걸친 10％ 메탄올/디클로로메탄로의 선형적 구배 및 10％ 메탄올/디클로로메탄에서 유지하는 것으로 구성된 구배 프로그램으로 30 ㎖/분에서 용출시켜 목적 화합물을 용출시켰다. 분획물을 박층 크로마토그래피로 분석하고, 표적 화합물을 함유하는 것들을 모아서 증발시켰다. 반응 혼합물이 현탁액인 경우에는, 혼합물을 트리스-(아미노에틸)아민 폴리스티렌 (아고너트사 (Argonaut)의 PS-트리스아민, 3.85 meq/g) 약 125 mg으로 처리하고, 수분 동안 진탕시킨 후, 여과하고, 칼럼으로 주입시켰다.
실시예 17 내지 32
하기 표의 화합물들을 하기 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 산염화물 (1.1 당량)을 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25 mg)의 용액이 담긴 시험관에 첨가하였다. 시험관을 마개로 막고 볼텍싱(vortex)한 후, 진탕기에 주위 온도에서 밤새 (약 18 시간) 두었다. 용매를 진공 원심분리로 제거하였다. 하기 표에는 유리 염기 (방법 A에 의해 정제된 화합물은 트리플루오로아세테이트염으로서 단리시킴)의 구조, 측정된 정확한 질량 및 각각의 화합물에 사용된 정제 방법이 제시되어 있다.
실시예 번호 Ra 정확한 질량(측정치) 정제 방법
17 부틸 348.2391 B
18 페닐 368.2095 B
19 시클로헥실 374.2520 B
20 벤질 382.2239 B
21 4-플루오로페닐 386.1984 B
22 2-티에닐메틸 388.1808 B
23 4-시아노페닐 393.2031 B
24 3-시아노페닐 393.2025 B
25 2-페닐에틸 396.2413 B
26 3-메톡시페닐 398.2194 B
27 4-메톡시페닐 398.2173 B
28 2-클로로-5-피리딜 403.1654 B
29 벤질옥시메틸 412.2364 B
30 2-나프틸 418.2225 B
31 3-트리플루오로메틸페닐 436.1938 B
32 4-트리플루오로메톡시페닐 452.1924 B
실시예 33
(1R*,2R*)-N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-2-페닐시클로프로판카르복사미드
실시예 17 내지 32의 방법을 사용하여, 트랜스-2-페닐시클로프로필카르보닐 클로라이드를 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 방법 B를 사용하여 정제하였다. 측정된 정확한 질량은 408.2392이었다.
실시예 34 내지 50
하기 표의 화합물들을 다음의 방법을 사용하여 제조하였다. 적합한 술포닐 클로라이드 (1.1 당량)를 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6, 7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25 mg)의 용액을 함유한 시험관에 첨가하였다. 시험관의 뚜껑을 닫고, 볼텍싱하고, 이어서 주위 온도에서 밤새 (약 18 시간) 진탕기에 두었다. 용매를 진공 원심분리로 제거하였다. 하기 표는 유리 염기 (방법 A로 정제한 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 단리)의 구조, 측정된 정확한 질량 및 각각의 화합물에 대해 사용한 정제 방법을 나타낸다.
실시예 번호 Ra 정확한 질량(측정치) 정제 방법
34 에틸 356.1729 A
35 1-메틸에틸 370.1901 A
36 부틸 384.2092 A
37 페닐 404.1767 B
38 2-티에닐 410.1327 B
39 벤질 418.1900 A
40 3-플루오로페닐 422.1646 B
41 4-시아노페닐 429.1709 B
42 3-시아노페닐 429.1704 B
43 4-메톡시페닐 434.1857 B
44 2,4-디플루오로페닐 440.1559 B
45 1-나프틸 454.1910 B
46 2-나프틸 454.1916 B
47 4-트리플루오로메틸페닐 472.1639 A
48 4-비페닐 480.2050 A
49 4-메틸술포닐페닐 482.1506 A
50 4-트리플루오로메톡시페닐 488.1624 A
실시예 51
N'-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N,N-디메틸술파미드
실시예 34 내지 50의 방법을 사용하여, 디메틸술파모일 클로라이드를 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 방법 A를 사용하여 정제하였다. 측정된 정확한 질량은 371.1861이었다.
실시예 52
N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-에톡시]-에틸}-C-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메탄술폰아미드
실시예 34 내지 50의 방법을 사용하여, D-(+)-10-캄포르술포닐 클로라이드를 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 방법 A를 사용하여 정제하였다. 측정된 정확한 질량은 478.2455이었다.
실시예 53
N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-{[4-(디메틸아미노)페닐]디아제닐}벤젠술폰아미드
실시예 34 내지 50의 방법을 사용하여, 4-디메틸아미노아조벤젠-4'-술포닐 클로라이드를 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 방법 A를 사용하여 정제하였다. 측정된 정확한 질량은 551.2551이었다.
실시예 54 내지 68
하기 표의 화합물들을 다음의 방법을 사용하여 제조하였다. 적합한 이소시아네이트 (1.1 당량)를 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25 mg)의 용액을 함유한 시험관에 첨가하였다. 시험관의 뚜껑을 닫고, 볼텍싱하고, 이어서 주위 온도에서 밤새 (약 18 시간) 진탕기에 두었다. 용매를 진공 원심분리로 제거하였다. 하기 표는 유리 염기 (방법 A로 정제한 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 단리)의 구조, 측정된 정확한 질량 및 각각의 화합물에 대해 사용한 정제 방법을 나타낸다.
실시예 번호 Ra 정확한 질량(측정치) 정제 방법
54 1-메틸에틸 349.2360 B
55 1,1-디메틸에틸 363.2506 B
56 부틸 363.2511 B
57 페닐 383.2200 B
58 시클로헥실 389.2638 A
59 에톡시카르보닐메틸 393.2236 A
60 3-시아노페닐 408.2141 A
61 3-메톡시페닐 413.2319 A
62 3-아세틸페닐 425.2293 A
63 4-(디메틸아미노)페닐 426.2644 A
64 3-(메틸티오)페닐 429.2057 A
65 2,4-디메톡시페닐 443.2390 A
66 페닐술포닐 447.1819 A
67 4-메틸페닐술포닐 461.1969 A
68 2-클로로페닐술포닐 481.1418 A
실시예 69
N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}모르폴린-4-카르복사미드
실시예 54 내지 68의 방법을 사용하여, 4-모르폴린카르보닐 클로라이드를 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 방법 A를 사용하여 정제하였다. 측정된 정확한 질량은 377.2295이었다.
실시예 70
N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-[(lR*,2S*)-2-페닐시클로프로필]우레아
실시예 54 내지 68의 방법을 사용하여, 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트를 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 방법 A를 사용하여 정제하였다. 측정된 정확한 질량은 423.2508이었다.
실시예 71
N'-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N-메틸-N-페닐우레아
실시예 54 내지 68의 방법을 사용하여, N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드를 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 방법 A를 사용하여 정제하였다. 측정된 정확한 질량은 397.2343이었다.
실시예 72 내지 76
하기 표의 화합물들을 다음의 방법을 사용하여 제조하였다. 적합한 이소티오시아네이트 (1.1 당량)를 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25 mg)의 용액을 함유한 시험관에 첨가하였다. 시험관의 뚜껑을 닫고, 볼텍싱하고, 이어서 주위 온도에서 밤새 (약 18 시간) 진탕기에 두었다. 용매를 진공 원심분리로 제거하였다. 하기 표는 유리 염기 (방법 A로 정제한 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 단리)의 구조, 측정된 정확한 질량 및 각각의 화합물에 대해 사용한 정제 방법을 나타낸다.
실시예 번호 Ra 정확한 질량(측정치) 정제 방법
72 3-(디메틸아미노)프로필 436.2851 A
73 페닐 399.1946 A
74 2-푸로일 417.1715 A
75 2-페닐에틸 427.2289 A
76 4-메톡시페닐 429.2057 A
실시예 77
N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드
질소 분위기 하에서, 메탄 술폰산 무수물 (550 mg)을 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (757 mg, 2.875 mmol), 트리에틸아민 (520 ㎕) 및 클로로포름 (11 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (20 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 이어서 감압하에 농축하여 조생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 칼럼 크로마토그래피 (10 g의 실리카 겔에서 0.5％ 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 중의 2％ 메탄올로 용출함)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고, 감압하에 농축하였다. 이 잔류물을 상기 기재한 방법 A를 사용하여 정제하여 N-{2-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드 0.2753 g을 수득하였다.
실시예 78
1-[5-(메탄술포닐)펜틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
순도 약 75％의 혼합물로서 이용가능한 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) (2.727 g, 15.80 mmol)을 디클로로메탄 (60 ㎖) 중 실시예 12에서 기재한 2,6,7-트리메틸-1-[5-(메틸티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (1.442 g, 4.938 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 10％ 수산화나트륨 수용액 (2 × 100 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이 생성물을 먼저 디클로로메탄, 헥산 및 에탄올의 혼합물로부터, 이어서 메탄올, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 1-[5-(메탄술포닐)펜틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.738 g을 고체로서 수득하였다. m.p. 199-200℃.
실시예 79
1-[5-(벤젠술포닐)펜틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
다음을 제외하고는 실시예 78에서 기재한 바와 같이 반응을 수행하였다. mCPBA (2.01 g, 11.65 mmol)를 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 실시예 13에서 기재한 2,6,7-트리메틸-1-[5-(페닐티오)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (1.32 g, 3.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 조생성물 (1.45 g)을 실리카 겔 (99:1 디클로로메탄:메탄올 및 95:5 디클로로메탄:메탄올로 순차적으로 용출함) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[5-(벤젠술포닐)펜틸]-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.245 g을 고체로서 수득하였다. m.p. 166-167℃.
실시예 80
1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
수산화나트륨 수용액 (2M, 510 ㎖)을 테트라히드로푸란 (500 ㎖) 중 에탄올 아민 (61.0 g, 1.00 mol)의 용액에 첨가하였다. 수조를 사용하여 반응 온도를 25℃로 유지하였다. 테트라히드로푸란 (500 ㎖) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (218 g, 1.00 mol)의 용액을 빠르게 교반하면서 1 시간에 결쳐 적가하고, 백색 침전물을 형성하였다. 반응물을 17시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하였다. 황산 (1 M, 550 ㎖)을 첨가하여 생성된 슬러리의 pH를 약 2로 조정하고, 생성된 투명 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 500 ㎖)로 추출하였다. 배합한 추출물을 물로 2 회 및 염수로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트 142.2 g을 무색 오일로서 수득하였다.
파트 B
벤질트리메틸암모늄 클로라이드 (4.61 g, 24.8 mmol)를 tert-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트 (40.0 g, 248 mmol), 디클로로메탄 (600 ㎖) 및 50％ 수산화나트륨 수용액 (400 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서 벤질 브로마이드 (29.5 ㎖, 248 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 빙수 (1 ℓ)를 첨가하고, 수용액을 클로로포름 (5 ×)으로 추출하였다. 배합한 유기 용액을 물 (2 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 농축시 백색 침전물이 형성되었고, 유기 용액을 물 (3 × 100 ㎖)로 다시 세척하였다. 배합한 세척액을 클로로포름 (3 × 50 ㎖)으로 추출하였다. 배합한 유기 용액을 염수 (3 × 50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-(벤질옥시)에틸카르바메이트 59.1 g을 무색 오일로서 수득하였다.
파트 C
에탄올 중 7％ 염산의 용액 (약 1.6M, 245 g)을 tert-부틸 2-(벤질옥시)에틸카르바메이트 (59.1 g, 235 mmol)에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 백색 고체 52.1 g을 수득하고, 에틸 아세테이트 (650 ㎖) 및 메탄올 소량으로부터 재결정화하였다. 결정을 여과로 단리하고, 78℃ 및 39.9 Pa에서 3 일 동안 건조하여 2-(벤질옥시)에틸아민 하드로클로라이드 32.2 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 D
질소 분위기 하에서, 트리에틸아민 (40.4 ㎖, 290 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 ㎖) 중 2,4-디히드록시-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 대신 2,4-디히드록시-6-메틸-3-니트로피리딘을 사용하여 실시예 1의 파트 A의 일반적 방법에 따라 제조한 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (12.0 g, 58.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액에 2-(벤질옥시)에틸아민 히드로클로라이드 (11.97 g, 63.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기층을 물 (3 × 200 ㎖), 중탄산나트륨 수용액 (2 × 200 ㎖) 및 염수 (3 × 250 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조생성물 (18.1 g)을 실리카 겔 (700 g, 80:20 헥산:에틸 아세테이트로 용출) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 80:20 헥산:에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 생성된 결정을 여과로 단리하고, 건조하여 [2-(벤질옥시)에틸]-(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)아민 4.7 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 E
질소 분위기 하에서, 디글라임 (20 ㎖)을 광유 중의 60％ 분산액으로 이용가능한 수소화나트륨 (0.548 g, 13.7 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 디글라임 (20 ㎖) 중 페놀(1.35 g, 14.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 추가 플라스크를 추가의 디글라임 (2 × 5 ㎖)으로 세정하고, 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 균일화하고, 30 분 동안 교반하였다. 고체 [2-(벤질옥시)에틸]-(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)아민 (4.2 g, 13 mmol)을 첨가하고, 생성된 어두운 용액을 60℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 이어서 물 (500 ㎖)에 서서히 붓고, 90 분 동안 빠르게 교반하였다. 황색 고체를 형성하고, 이를 여과로 단리하고, 에틸 아세테이트에 용해하였다. 이어서 이 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였으며, 3 일이 지나서 결정화되기 시작하였다. 이 생성물을 헥산으로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과로 단리하고, 고진공하 55℃에서 2시간 동안 건조하여 [2-(벤질옥시)에틸]-(6-메틸-3-니트로-2-페녹시-피리딘-4-일)아민 4.44 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 F
질소 퍼징하에서, 5％ Pt/C (1.0 g) 및 톨루엔 (20 ㎖)을 파르 용기에 첨가하였다. 이어서 [2-(벤질옥시)에틸](6-메틸-3-니트로-2-페녹시-피리딘-4-일)아민 (4.91 g, 12.9 mmol) 및 추가의 톨루엔 (40 ㎖)을 첨가하였다. 이 용기를 수소압 (49 psi, 3.3 × 105 Pa)하에 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 N4-[2-(벤질옥시)에틸]-6-메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민 4.9 g을 유백색 오일로서 수득하고, 이를 톨루엔 소량으로 오염시켰다.
파트 G
질소 분위기 하에서, N4-[2-(벤질옥시)에틸]-6-메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민 (3.80 g, 10.9 mmol), 무수 디클로로메탄 (75 ㎖) 및 무수 트리에틸아민 (1.8 ㎖, 13 mmol)의 용액을 5℃로 냉각하였다. 이어서 에톡시아세틸 클로라이드 (1.40 g, 11.4 mmol)를 30 초에 걸쳐 첨가하고, 이 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (3 ×)으로 세척하고, 배합한 수성 세척액을 클로로포름 (3 ×)으로 추출하였다. 배합한 유기 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 백색 분말을 수득하였다. 이 분말을 진공하 실온에서 3 일 동안 건조하여 N-{4-[2-(벤질옥시)에틸아미노]-6-메틸-2-페녹시피리딘-3-일}-2-에톡시아세트아미드 4.01 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 H
질소 분위기 하에서, 무수 피리딘 (30 ㎖) 중 N-{4-[2-(벤질옥시)에틸아미노]-6-메틸-2-페녹시피리딘-3-일}-2-에톡시아세트아미드 (3.98 g, 9.13 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (4.0 g, 35 mmol)의 용액을 환류 온도에서 가열하였다. 22 시간 후, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석한 결과 출발 물질이 존재한다는 것이 나타났고, 추가의 피리딘 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 추가의 1 시간 후, HPLC 분석 결과 출발 물질이 존재한다는 것이 다시 나타났고, 추가의 피리딘 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 환류 온도에서 추가의 4시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 생성된 용액을 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 갈색 오일 3.7 g을 수득하였다. 이 오일을 실리카 겔 (95:5 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용출) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(에톡시메틸)-6-메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.5 g을 황색 오일로서 수득하였다.
파트 I
아세트산암모늄 (25 g, 0.32 mol) 및 1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(에톡시메틸)-6-메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.5 g, 6.0 mmol)을 밀봉된 관 내 150℃에서 22시간 동안 가열하였다. 20％ 수산화나트륨을 첨가하여 생성된 용액의 pH를 14로 조정하고, 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 수시간 동안 교반하여 황색 침전물을 수득하고, 이를 여과로 단리하였다. 침전물 (1.75 g)을 헥산:에틸 아세테이트 (29 ㎖/g)의 50:50 혼합물로부터 재결정하고, 결정을 여과로 단리하고, 진공하 60℃에서 23시간 동안 건조하여 1-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 1.05 g을 작은 백색 결정으로서 수득하였다. m.p. 127-128℃.
실시예 81
2-(에톡시메틸)-6-메틸-1-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
tert-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트의 제조는 실시예 80, 파트 A에 기재되어 있다. 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 (18 g, 97 mmol) 및 50％ 수산화나트륨 수용액 (1.5 ℓ)을 디클로로메탄 (2.4 ℓ) 중 tert-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트 (156.4 g, 970.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 빠르게 교반하였다. 이어서 톨루엔 중의 80％ 용액으로서 이용가능한 프로파르길 브로마이드 (109 ㎖, 979 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 빙조에서 약 0℃로 냉각하였다. 물 (1.2 ℓ)을 느리게 첨가하고, 수용액을 클로로포름 (2 × 300 ㎖)으로 추출하였다. 배합한 유기 용액을 물 (3 × 500 ㎖) 및 염수 (2 × 500 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-(프로프-2-이닐옥시)에틸카르바메이트 173 g을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
파트 B
질소 분위기 하에서, 무수 트리에틸아민 (45.5 ㎖, 326 mmol) 및 3-브로모피리딘 (12.9 ㎖, 138 mmol)을 무수 DMF (400 ㎖) 중 tert-부틸 2-(프로프-2-이닐옥시)에틸카르바메이트 (26.0 g, 125 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 가열하였다. 이어서 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (1.76 g, 2.51 mmol) 및 구리(Ⅰ) 요오다이드 (0.96 g, 5.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류하는 흑색 오일을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 희석한 중탄산나트륨 수용액 (1 × 200 ㎖) 및 염수 (2 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 암갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카 겔 (350 g, 50:50 에틸 아세테이트:헥산으로 용출) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 진한 오일을 뜨거운 메탄올 (200 ㎖)에 용해하고, 활성탄 10 g으로 처리하였다. 이 혼합물을 셀라이트 여과 조제층을 통해 여과하고, 여액을 추가의 활성탄 (10 g)으로 처리하고, 같은 방법으로 여과하여 tert-부틸 {2-[3-(피리딘-3-일) 프로프-2-이닐옥시]에틸}카르바메이트 25.4 g을 밝은 호박색 오일로서 수득하였다.
파트 C
질소 퍼징하에서, 10％ Pd/C (5.0 g) 및 2-프로판올 (20 ㎖)을 압력 용기에 첨가하였다. 이어서 메탄올 (200 ㎖) 중 tert-부틸 {2-[3-(피리딘-3-일)프로프-2-이닐옥시]에틸}카르바메이트 (22.7 g, 82.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용기를 질소로 3 회 퍼징하고, 이어서 수소압 (50 psi, 3.4 × 105 Pa)하에 5시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 tert-부틸 {2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}카르바메이트 21.3 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
파트 D
메탄올 (50 ㎖) 중 tert-부틸 {2-[3-(피리딘-3-일)프로프-2-이닐옥시]에틸}카르바메이트 (21.3 g, 76.0 mmol)의 용액을 6℃로 냉각하였다. 디옥산 중 4M 염산 용액 (114 ㎖, 456 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 (200 ㎖)에 용해하였다. 이 용액을 디클로로메탄 (2 × 100 ㎖)으로 세척하고, 이어서 20％ 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖)을 첨가하여 pH를 14로 조정하였다. 이어서 이 염기성 용액을 클로로포름 (5 × 100 ㎖)으로 추출하였다. 배합한 추출물을 염수 (2 × 100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 어두운 오일 (8.5 g)을 수득하였다. 이어서 이 염기성 용액을 연속 추출기를 사용하여 클로로포름으로 6시간 동안 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하여 황색 오일 (1 g)을 수득하였다. 이 오일을 배합하고, 증류 (2.1 × 102 Pa, 108 내지 110℃)로 정제하여 2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸아민 7.74 g을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
파트 E
질소 분위기 하에서, 트리에틸아민 (6.1 ㎖, 44 mmol)을 무수 DMF (160 ㎖) 중 실시예 1의 파트 A에서 기재한 바와 같이 제조한 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (7.50 g, 36.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 순수한 2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸아민 (6.60 g, 36.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하였다. 이 용액을 2％ 중탄산칼륨 수용액 (1 ×), 물 (1 ×) 및 염수 (1 ×)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 (600 g, 다양한 비율의 메탄올:에틸 아세테이트로 용출) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 감압하에 건조하여 (2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}아민 4.9 g을 수득하였다.
파트 F
실시예 80의 파트 E에서 기재한 일반적 방법을 하기의 변법으로 사용하였다. 디글라임 (10 ㎖) 중 페놀 (1.45 g, 15.4 mmol)의 용액을 디글라임 (15 ㎖) 중 수소화나트륨 분산액 (0.59 g, 14.7 mmol)의 냉각된 혼합물에 첨가하고, 추가 플라스크를 디글라임 (5 ㎖)으로 2 회 세정하여 반응물에 첨가하였다. (2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}아민 (4.9 g, 14 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 디글라임 중의 페놀 (0.50 g, 5.3 mmol) 및 60％ 수소화나트륨 (0.21 g, 5.3 mmol)으로부터 제조한 추가 시약을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 800 ㎖에 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하여 밝은 황색 고체를 형성하였다. 이 고체를 여과로 단리하고, 헥산 (50 ㎖)으로 세척하여 (6-메틸-3-니트로-2-페녹시피리딘-4-일)-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}아민 7.4 g을 물로 오염된 황색 고체로서 수득하였다.
파트 G
질소 퍼징하에서, 5％ Pt/C (2.0 g), 톨루엔 (5 ㎖) 및 2-프로판올 (5 ㎖)을 파르 용기에 첨가하였다. 이어서 톨루엔 (45 ㎖) 중 (6-메틸-3-니트로-2-페녹시피리딘-4-일)-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}아민 (5.71 g, 14.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용기를 수소압 (49 psi, 3.4 × 105 Pa)하에 3시간 동안 두었다. 액체 크로마토그래피/질량분석계 분석 결과 출발 물질이 존재한다는 것이 나타났고, 추가의 5％ Pt/C (0.1 g)을 첨가하였다. 반응을 추가의 6시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 6-메틸-2-페녹시-N4-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}피리딘-3,4-디아민 5.2 g을 짙은색 오일로서 수득하였다.
파트 H
질소 분위기 하에서, 6-메틸-2-페녹시-N4-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}피리딘-3,4-디아민 (5.2 g, 14 mmol), 무수 디클로로메탄 (40 ㎖) 및 무수 트리에틸아민 (2.3 ㎖, 16.5 mmol)의 용액을 5℃로 냉각하였다. 이어서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 에톡시아세틸 클로라이드 (1.77 g, 14.4 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-에톡시-N-(6-메틸-2-페녹시-4-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸아미노}피리딘-3-일)아세트아미드 5.8 g을 오일로서 수득하였다.
파트 I
질소 분위기 하에서, 무수 피리딘 (25 ㎖) 중 2-에톡시-N-(6-메틸-2-페녹시-4-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸아미노}피리딘-3-일)아세트아미드 (3.70 g, 7.96 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (3.70 g, 32.0 mmol)의 용액을 140℃에서 38.5시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (1 ×), 물 (1 ×) 및 염수 (1 ×)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 갈색 오일 4.13 g을 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 (220 g, 에틸 아세테이트로 용출) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(에톡시메틸)-6-메틸-4-페녹시-1-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.72 g을 오일로서 수득하였다.
파트 J
아세트산암모늄 (27.0 g, 0.350 mol) 및 2-(에톡시메틸)-6-메틸-4-페녹시-1-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.72 g, 6.09 mmol)을 밀봉된 관 내 155℃에서 21.5시간 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 14로 조정하였다. 이 용액을 디클로로메탄 (3 ×)으로 추출하였다. 배합한 추출물을 물 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 호박색 오일 2.19 g을 수득하였다. 조질의 오일을 실리카 겔 (200 g, 89:11 에틸 아세테이트:메탄올로 용출) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 0.858 g을 수득하였다. 이 오일을 디에틸 에테르 중 염산 1.0M 용액 (4.64 ㎖)으로 처리한 2-프로판올에 용해하고, 생성된 염을 2-프로판올로부터 재결정화하였다. 이 염을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 유리 염기를 수득하고, 이를 여과로 단리하고, 80℃에서 48시간 동안 건조하여 2-(에톡시메틸)-6-메틸-1-{2-[3-(피리딘-3-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.348 g을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 82
2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸아민을 실시예 81의 파트 A 내지 D의 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 파트 B에서, tert-부틸 2-(프로프-2-이닐옥시)에틸카르바메이트 (151.2 g, 0.759 mol)를 3-브로모피리딘 대신 2-브로모티아졸 (124 g, 0.759 mmol)과 커플링시켰다. 파트 D 후, 생성물을 증류 (113 내지 115℃, 1.7 ×102 Pa)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 43 g을 오일로서 수득하였다.
파트 B
질소 분위기하에서, 트리에틸아민 (3.4 ㎖, 24 mmol)을 무수 DMF (45 ㎖) 중 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (4.50 g, 20.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸아민 (4.55 g, 24.4 mmol)을 첨가하고, 첨가 깔때기를 추가의 DMF (15 ㎖)로 세정하였다. 반응물을 60℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 ㎖)과 디에틸 에테르 (250 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (2 ×50 ㎖) 및 염수 (3 ×50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조생성물 (7.41 g)을 실리카겔 375 g 상에서의 칼럼 그로마토그래피 (50:50 헥산:에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하여 고체를 수득하고, 이를 고진공하에 실온에서 밤새 건조하여 (2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}아민 4.6 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 C
실시예 80의 파트 E에 기재된 방법을 다음을 예외로 하여 사용하였다. 디글라임 (5 ㎖) 중 페놀 (2.11 g, 22.4 mmol)의 용액을 디글라임 (10 ㎖) 중 수소화나트륨 분산액 (0.87 g, 22 mmol)에 첨가하였다. 디글라임 (25 ㎖) 중 (2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}아민 (4.6 g, 15 mmol)의 용액을 첨가하고, 첨가 플라스크를 추가의 디글라임 (2 ×5 ㎖)으로 세정하고, 이를 반응 플라스크에 첨가하였다. 생성된 호박색 용액을 110℃에서 3.25시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 염화암모늄 (1 ×50 ㎖), 1 N 수산화칼륨 (2 ×50 ㎖) 및 염수 (2 ×50 ㎖)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 고진공하에 실온에서 3일 동안 건조하여 (2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}아민 4.7 g을 오일로서 수득하였다.
파트 D
질소 퍼징하에, 5％ Pt/C (0.5 g) 및 톨루엔 (5 ㎖)을 압력 용기에 첨가하였다. 이어서, 톨루엔 (35 ㎖) 중 (2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}아민 (4.7 g, 11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용기를 수소압 (50 psi, 3.4 ×105 Pa) 하에 24시간 동안 정치하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 보조기의 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 5,6-디메틸-2-페녹시-N4-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}피리딘-3,4-디아민 4.12 g을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
파트 E
질소 분위기하에서, 피리딘 (30 ㎖) 중 5,6-디메틸-2-페녹시-N4-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}피리딘-3,4-디아민 (4.12 g, 10.3 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (0.024 g, 0.21 mmol)의 용액을 7℃로 냉각하였다. 에톡시아세틸 클로라이드 (1.33 g, 10.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 흐린 용액을 100℃에서 20시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 탄산칼륨 (2 ×50 ㎖) 및 염수 (2 ×50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 헵탄으로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하여 고체를 수득하였다. 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (3.68 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
파트 F
아세트산암모늄 (37 g, 0.48 mol) 및 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (3.68 g, 7.89 mmol)을 150℃에서 밀봉된 관에서 29.5시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 냉각하고, 1 N 수산화칼륨을 첨가하여 pH를 14로 조정하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (1 ×200 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 1 N 수산화칼륨 (3 ×50 ㎖) 및 염수 (3 ×50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고, 실리카겔 1OO g 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (96:4 디클로로메탄: 메탄올로 용출)에 의해 정제하여 오일을 수득하고, 이를 헥산으로 연화처리하여 고체 (0.60 g)를 형성하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 헥산으로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고, 건조하여 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.446 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 91-92℃.
실시예 83
6,7-디메틸-1-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-4-아민 히드로클로라이드
파트 A
5,6-디메틸-2-페녹시-N4-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}피리딘-3,4-디아민의 제조는 실시예 82의 파트 A 내지 D에 기재되어 있다. 질소 분위기하에서, 톨루엔 (75 ㎖) 중 5,6-디메틸-2-페녹시-N4-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}피리딘-3,4-디아민 (2.9 g, 7.3 mmol), 피리딘 히드로클로라이드 (0.017 g, 0.145 mmol), 및 트리에틸오르토포르메이트 (1.8 ㎖, 11 mmol)의 용액을 30분 동안 환류가열하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (2 ×20 ㎖) 및 염수 (2 ×50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하여 고체를 형성하여 6,7-디메틸-4-페녹시-1-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}-lH-이미다조[4,5-c]피리딘 2.15 g을 회백색 분말로서 수득하였다.
파트 B
아세트산암모늄 (15.9 g, 0.206 mol) 및 6,7-디메틸-4-페녹시-1-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.59 g, 3.89 mmol)을 150℃에서 밀봉된 관에서 20시간 동안 가열하였다. 호박색 용액을 실온으로 냉각하고, 물 (10 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 20％ 수산화나트륨을 첨가하여 pH 14로 조정하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄 (3 ×30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (3 ×25 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르를 오일에 첨가하고, 이어서 감압하에 제거하여 고체를 수득하고, 이를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출)에 의해 정제하여 약간 불순한 생성물의 두 부분을 수득하였다. 한 부분 (0.13 g)을 디에틸 에테르 중 염산 1.0 M 용액 (1 당량)으로 처리하고, 생성된 염을 2-프로판올로부터 재결정화하여 6,7-디메틸-1-{2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 히드로클로라이드 0.056 g을 백색 분말로서 수득하였다. 분해 온도: 약 180℃.
실시예 84
6,7-디메틸-1-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
실시예 80의 파트 A 및 B에 기재된 일반적 방법을 사용하여 에탄올 아민 (40.00 g, 655 mmol)을 tert-부틸 (2-피리딘-4-일메톡시)에틸카르바메이트로 전환시켰다. 파트 B에서, 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (102 g, 633 mmol)를 벤질 브로마이드 대신 사용하였다.
파트 B
tert-부틸 (2-피리딘-4-일메톡시)에틸카르바메이트 (157 g, 622 mmol)의 용액에 0℃의 무수 에탄올 (1600 ㎖) 중 25 부피％ 염산의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 (1 ℓ)에 용해시켰다. 용액을 디클로로메탄 (2 ×500 ㎖)으로 세척한 후, 고체 탄산칼륨 및 50％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 13으로 조정하였다. 이어서, 염기성 용액을 클로로포름 (2 ×2000 ㎖)으로, 그리고 연속 추출기를 사용하여 밤새 추출하였다. 합한 추출물을 감압하에 농축하여 부피가 2 ℓ가 되게 하고, 염수 (2 ×1000 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일 (83.2 g)을 수득하였다. 오일을 증류 (103 내지 105℃, 63 Pa)에 의해 정제하여 2-(피리딘-4-일메톡시)에틸아민 47.5 g을 무색 오일로서 수득하였다.
파트 C
질소 분위기하에서, 트리에틸아민 (7.4 ㎖, 53 mmol)을 무수 DMF (200 ㎖) 중 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (9.78 g, 44.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2-(피리딘-4-일메톡시)에틸아민 (6.8 g, 45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 17.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (1.8 ℓ)에 천천히 첨가하고, 2시간 동안 교반하여 침전물을 형성하고, 이를 여과에 의해 단리하고, 차가운 헥산 (200 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 감압하에 1시간 동안 건조하여 (2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]아민 10.15 g을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC에 의한 분석은 출발 물질 및 이성질체가 불순물로서 존재하였음을 지시하였다.
파트 D
질소 분위기하에서, 디글라임 (25 ㎖)을 광물유 중 60％ 분산액으로서 입수가능한 수소화나트륨 (1.81 g, 45.2 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 디글라임 (50 ㎖) 중 페놀 (4.54 g, 48.2 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응물은 15분 후 균질해졌다. (2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]아민 (10.15 g, 30.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 160℃에서 13시간 동안 가열하였다. HPLC에 의한 분석은 출발 물질의 존재를 지시하였다. 추가의 페놀 (3.12 g, 33.2 mmol)을 디글라임 중 60％ 수소화나트륨 (1.24 g, 31.1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 이 용액을 냉각된 반응 플라스크에 첨가하고, 반응물을 160℃에서 9.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 휘발물을 감압하에 제거하여 흑색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 1 N 수산화칼륨 (3 ×) 및 염수 (3 ×)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (80:20 에틸 아세테이트:헥산으로 용출)에 의해 정제하여 (2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]아민 2.47 g을 수득하였다.
파트 E
(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]아민 (2.47 g, 6.26 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 80의 파트 F에 기재된 방법을 따랐다. 반응 생성물인 5,6-디메틸-2-페녹시-N4-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]피리딘-3,4-디아민 (1.99 g)을 호박색 오일로서 수득하였다.
파트 F
질소 분위기하에서, 피리딘 히드로클로라이드 (0.013 g, 0.11 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (1.4 ㎖, 8.2 mmol)를 톨루엔 중 5,6-디메틸-2-페녹시-N4-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]피리딘-3,4-디아민 (1.99 g, 5.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 84℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압하에 제거하여 고체 (2.0 g)를 수득하고, 이를 실리카겔 70 g 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 건조하여 6,7-디메틸-4-페녹시-1-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 1.52 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 G
아세트산암모늄 (15 g, 0.19 mol) 및 6,7-디메틸-4-페녹시-1-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.52 g, 4.06 mmol)을 155℃에서 밀봉된 관에서 23.5시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1 N 수산화나트륨을 첨가하여 pH 14로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 수성 중탄산나트륨 (1 ×), 물 (1 ×) 및 염수 (2 ×)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴로부터, 그 후 2-프로판올로부터 재결정화하여 백색 고체 0.407 g을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (디에틸아민으로 처리, 95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출)에 의해 정제하였다. 생성물을 물로 세척하고, 여과에 의해 단리하고, 건조하여 6,7-디메틸-1-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.247 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 195-196℃.
실시예 85
1-[5-(4-클로로벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
질소 분위기하에서, 트리에틸아민 (65.0 ㎖, 475 mmol)을 무수 DMF (760 ㎖) 중 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (70.0 g, 317 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 무수 DMF (200 ㎖) 중 5-아미노-1-펜탄올 (35.9 g, 348 mmol)의 용액을 2시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 오렌지-적색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (600 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 물 (3 ×60 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오렌지색 고체 96.7 g을 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 2회 재결정화하여 황색 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 단리하고, 차가운 헥산으로 세척하여 5-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)펜탄-1-올 44.6 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 B
질소 분위기하에서, 테트라히드로푸란 (THF) (150 ㎖)을 0℃로 냉각하였다. 광물유 중 60％ 분산액으로서 입수가능한 수소화나트륨 (9.30 g, 233 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. THF (80 ㎖) 중 페놀 (21.1 g, 225 mmol)의 용액을 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, THF (80 ㎖) 중 5-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)펜탄-1-올 (44.5 g, 155 mmol)의 용액을 40분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 환류가열하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의한 분석은 반응이 미완료되었음을 지시하였다. 페놀 (7.1 g, 75 mmol)을 THF (50 ㎖) 중 수소화나트륨 (3.2 g, 80 mmol)에 첨가함으로써 추가의 시약을 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 시약을 실온에서 반응 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 물 (3 ×) 및 염수 (1 ×)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (50:50 헥산:에틸 아세테이트 및 25:75 헥산:에틸 아세테이트로 순차적으로 용출함)에 의해 2회 정제하여 5-(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시-피리딘-4-일아미노)펜탄-1-올 40.24 g을 황색 오일로서 수득하였다.
파트 C
질소 분위기하에서, 디클로로메탄 (350 ㎖) 중 5-(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시-피리딘-4-일아미노)펜탄-1-올 (40.24 g, 114.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드 (12.5 ㎖, 172 mmol)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 물 (200 ㎖)을 천천히 첨가한 후, 용액의 pH가 염기성이 될 때까지 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다. 용매를 감압하에 부분적으로 제거하고, 수용액을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 ×50 ㎖), 물 (1 ×50 ㎖) 및 염수 (2 ×20 ㎖)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 밤새 결정화하였다. 고체를 70℃의 진공 오븐에서 1시간 동안 건조하여 (5-클로로펜틸)-(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시-피리딘-4-일)아민 40.1 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 D
물 (200 ㎖) 중 약 85％ 순도의 히드로아황산나트륨으로서 입수가능한 나트륨 디티오나이트 (90.5 g, 520 mmol)의 용액을 에탄올 (575 ㎖) 중 (5-클로로펜틸)-(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시-피리딘-4-일)아민 (37.8 g, 104 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 급속히 교반하였다. 혼합물은 균질해지지 않았으며, 추가의 에탄올 (200 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 균질하게 남았고, 이를 두 개의 배치로 분리하였다. 물 (150 ㎖) 중 나트륨 디티오나이트 (40 g, 230 mmol)의 용액을 두 개의 배치 사이에 고르게 분배시키고, 반응물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 분석은 반응이 완료되었음을 지시하였다. 백색 고체를 여과에 의해 반응 혼합물로부터 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (400 ㎖)과 물 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 이것이 염기성이 될 때까지 수성층에 첨가하고, 생성된 용액을 디클로로메탄 (2 ×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 N4-(5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민 34.7 g을 오렌지-적색 액체로서 수득하였다.
파트 E
질소 분위기하에서, 피리딘 히드로클로라이드 (4.2 g, 36.4 mmol)를 톨루엔 (500 ㎖) 중 N4-(5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민 (32.4 g, 97.0 mmol)의 용액에 소량 첨가하였다. 이어서, 트리메틸오르토부티레이트 (17 ㎖, 107 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 환류가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 물 (3 ×80 ㎖) 및 염수 (1 ×40 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 헥산 (20 ㎖)에 용해시키고, 감압하에 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 조성 고체를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하여 1-(5-클로로펜틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 30.8 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
파트 F
질소 분위기하에서, DMF (5 ㎖) 중 4-클로로벤젠티올 (868 mg, 6.00 mmol)의 용액을 DMF (15 ㎖) 중 수소화나트륨 (60％ 분산액, 240 mg, 6.00 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응물은 균질하게 되었으며, 이를 15분 동안 교반하였다. 고체 1-(5-클로로펜틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.93 g, 5.00 mmol)을 소량 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (25 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (5 ×30 ㎖) 및 염수 (2 ×10 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 무색 오일을 수득하고, 이를 밤새 결정화하였다. 고체를 3시간 동안 고진공하에 건조하여 1-[5-(4-클로로페닐술파닐)펜틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.58 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 G
질소 분위기하에서, 클로로포름 (25 ㎖) 중 1-[5-(4-클로로페닐술파닐)펜틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.47 g, 5.00 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. mCPBA (2.47 g, 11 mmol)를 일 부분으로 첨가하고, 흐린 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)와 포화된 중탄산나트륨 수용액 (75 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (5 ×30 ㎖), 물 (2 ×30 ㎖) 및 염수 (2 ×10 ㎖)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고, 고진공하에 건조하여 1-[5-(4-클로로벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.31 g을 백색 분말로서 수득하였다.
파트 H
아세트산암모늄 (20.2 g, 0.262 mol) 및 1-[5-(4-클로로벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.20 g, 4.18 mmol)을 160℃에서 밀봉된 관에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 클로로포름 (50 ㎖)과 물 (25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수용액을 1 M 수산화나트륨 및 두 개의 고체 수산화나트륨 펠릿을 첨가하여 pH 11로 조정하였다. 이어서, 수용액을 클로로포름 (4 ×50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 1 M 수산화나트륨 (2 ×25 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조생성물을 황갈색 발포체로서 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (94:5:1 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민으로 용출)에 의해 정제하여 HPLC 분석에 의해 측정한 것으로서 불순한 생성물을 수득하였다. 두번째의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (96:3:1 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민으로 용출)는 또한 분순한 물질을 생성하였다. 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하고, 결정을 여과에 의해 단리하고, 차가운 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 고진공하에 건조하여 1-[5-(4-클로로벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.53 g을 백색 침상물로서 수득하였다. mp. 147.0-149.0℃.
실시예 86 내지 88
실시예 85에 기재된 일반적 방법을 실시예 86 내지 88에 대해 사용하였다. 실시예 85의 파트 F에서 4-클로로벤젠티올 대신 선택된 티올은 실시예 86 내지 88에 대한 하기 표에 나타나 있다. 최종 생성물의 단리는 하기에 기재되어 있다.
실시예 86
6,7-디메틸-2-프로필-1-{5-[4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐]펜틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
아세트산암모늄 (6.25 g, 81.1 mmol) 및 6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1-{5-[4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐]펜틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.70 g, 1.25 mmol)을 실시예 85의 파트 H에 기재된 바와 같이 사용하였다. 반응 용액을 클로로포름 (75 ㎖)과 1 M 수산화나트륨 (75 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수용액을 클로로포름 (2 ×75 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 실시예 85에 기재된 바와 같이 1 M 수산화나트륨 (4 ×30 ㎖) 및 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (99:1:0.1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄 및 94:6:0.1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 순차적으로 용출함)에 의해 정제하여 핵 자기 공명 (NMR) 분광법 분석에 의해 측정된 것으로서 불순한 생성물을 수득하였다. 고체를 뜨거운 2-프로판올에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염산 1 M 용액 1 당량으로 처리하였다. 클로로포름 및 물을 첨가하고, 수성층을 클로로포름 (3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 2-프로판올과 함께 교반하고, 여과에 의해 단리하고, 차가운 2-프로판올로 세척하고, 고진공하에 건조하였다. 이어서, 고체를 디클로로메탄 (100 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 1 M 수산화나트륨 (2 ×40 ㎖)으로 세척하였다. 염기성 용액을 디클로로메탄 (2 ×30 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 6,7-디메틸-2-프로필-1-{5-[4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐]펜틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 198 mg을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 172.0-173.5℃.
실시예 87
6,7-디메틸-2-프로필-1-[5-(피리딘-2-술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
실시예 85의 파트 G에 기재된 바와 같은 산화 과정 후에 수득된 조생성물 (2.47 g)을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (2:1 에틸 아세테이트:헥산 및 4:1 에틸 아세테이트:헥산으로 순차적으로 용출함)에 의해 정제하여 6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1-[5-(피리딘-2-술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 1.86 g을 백색 고체로서 수득하였다.
아세트산암모늄 (15 g, 0.20 mol) 및 6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1-[5-(피리딘-2-술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.54 g, 3.13 mmol)을 160℃에서 밀봉된 관에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 클로로포름 (30 ㎖)과 1 M 수산화나트륨 (30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 이어서, 수성층을 클로로포름 (3 ×30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 실시예 85에 기재된 바와 같이 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하여 회백색 발포체 1.47 g을 수득하였다. 조생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 6,7-디메틸-2-프로필-1-[5-(피리딘-2-술포닐)펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 672 mg을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 143.0-144.5℃.
실시예 88
1-[5-(벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
아세트산암모늄 (18 g, 0.23 mol) 및 1-[5-(벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.74 g, 3.54 mmol)을 165℃에서 밀봉된 관에서 8시간 동안 교반하면서 가열하였다. 후처리 후, NMR에 의한 분석은 출발 물질이 존재하였음을 지시하였으며, 추가의 아세트산암모늄 (18 g, 0.23 mol)을 첨가하고, 반응을 160℃에서 밤새 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 클로로포름 (100 ㎖)과 1 M 수산화나트륨 (75 ㎖) 사이에 분배시켰다. 후처리 후, 조생성물 (1.37 g)을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (97:3:0.1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용출)에 의해 정제한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 1-[5-(벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.715 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 134.0-136.0℃, 122-125℃에서 상 변화.
실시예 89
1-[4-(메탄술포닐)부틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
트리에틸아민 (18.9 g, 136 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (25 g, 113 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4-아미노부탄-1-올 (11.1 g, 124. mmol)을 주사기로 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 용매의 일부 (85 ㎖)를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 물 (2 ×50 ㎖)로, 그 후 염수 (75 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 4-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]부탄-1-올 15.07 g을 황색 분말로서 수득하였다. 추가의 5.70 g을 모액으로부터 단리하였다.
파트 B
수소화나트륨 (광물유 중 60％ 분산액 4.38 g, 109.6 mmol)을 냉각된 디옥산 (73 ㎖)에 첨가하였다. 페놀 (10.31 g, 109.6 mmol)을 냉각하면서 일부분씩 나누어 첨가하였다. 4-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]부탄-1-올 (20.00 g, 93.07 mmol) 및 추가의 디옥산 (약 30 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류가열한 후, 주위 온도에서 밤새 정치하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (200 ㎖)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물 (2 ×100 ㎖)로, 그 후 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 600 ㎖, 처음에 2000 ㎖ 1:3 에틸 아세테이트:헥산으로, 그 후 2000 ㎖ 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로, 마지막으로 1000 ㎖ 3:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출)에 의해 정제하여 4-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]부탄-1-올 13.46 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 C
티오닐 클로라이드 (3.14 ㎖, 43 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 디클로로메탄 (130 ㎖) 중 4-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]부탄-1-올 (12.95 g, 39.08 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 질소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (130 ㎖)으로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 (2 ×65 ㎖), 물 (80 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 N-(4-클로로부틸)-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민 12.57 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 D
물 (130 ㎖) 중 약 85％ 순도의 히드로아황산나트륨으로서 입수가능한 나트륨 디티오나이트 (35.13 g, 171.5 mmol)의 용액을 N-(4-클로로부틸)-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민 (12 g, 34 mmol) 및 에탄올 (340 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의한 분석은 반응이 완료되었음을 지시하였다. 고체 나트륨 디티오나이트 (5 g)를 첨가하고, 반응물을 추가의 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 약 50 ㎖의 용매가 남을 때까지 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (300 ㎖)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 N4-(4-클로로부틸)-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민 9.5 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
파트 E
파트 D로부터의 오일을 톨루엔 (90 ㎖), 트리메틸 오르토부티레이트 (6.04 ㎖, 148 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (0.9 g)와 배합하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류가열하고, 트리메틸 오르토부티레이트 (1 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한 후, 주위 온도로 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 1:4 내지 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출)에 의해 정제하여 1-(4-클로로부틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 5.44 g을 수득하였다.
파트 F
나트륨 티오메톡사이드 (0.927 g, 13.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 1-(4-클로로부틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (4.1 g, 11.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 주위 온도에서 75분 동안 교반하였다. 나트륨 티오메톡사이드 (0.08 g)를 첨가하고, 반응물을 추가의 105분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고, 물 (3 ×50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 6,7-디메틸-1-[4-(메탄티오)부틸]-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 4.53 g을 갈색 오일로서 수득하였고, 이는 수 시간 후 고체화되었다.
파트 G
3-클로로퍼옥시벤조산 (2.72 g, 77％)을 디클로로메탄 (55 ㎖) 중 파트 F로부터의 물질의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 짧은 시간 후, 3-클로로퍼옥시벤조산 (2.72 g, 77％)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (250 ㎖)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 (2 ×100 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 분홍색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 희석한 후, 침전물이 형성될 때까지 감압하에 농축하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 1:1 에틸 아세테이트:헥산 (40 ㎖)으로 세척하고, 고진공하에 건조하여 1-[4-(메탄술포닐)부틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 3.84 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 H
아세트산암모늄 (45.24 g) 및 1-[4-(메탄술포닐)부틸]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (3.77 g, 9.07 mmol)을 배합하고, 160℃에서 약 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 정치하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (300 ㎖)과 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하였다. 수성층을 5％ 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 후, 디클로로메탄 (2 ×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 5％ 수산화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 백색 고체 약 2 g을 수득하였다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 0.1％ 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 1 ％ 메탄올, 0.1％ 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 2％ 메탄올, 0.1％ 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 4％ 메탄올, 및 0.1％ 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 순차적으로 용출함)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 재결정화하고, 고진공하에 60℃에서 건조하여 1-[4-(메탄술포닐)부틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 1.3 g을 백색 침상물로서 수득하였다. mp. 152.0-153.0℃.
실시예 90
1-[3-(메탄술포닐)프로필]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
실시예 89 파트 A의 일반적 방법을 사용하여, 3-아미노프로판-1-올 (9.52 ㎖, 124 mmol)을 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (25 g, 113 mmol)과 반응시켜 3-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]프로판-1-올 17.35 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 B
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 분산물 7.80 g, 195 mmol)을 분할하여 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중 페놀 (18.36 g, 195 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 고체 3-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]프로판-1-올 (16.89 g, 65.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 5 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)과 물 (100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 30-75％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 500 ㎖)에 의해 정제하고, 이어서 용융될 때까지 고진공하에 가열하였다. 용융물을 고체화시켜 3-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]프로판-1-올 11.54 g을 수득하였다.
파트 C
티오닐 클로라이드 (2.86 ㎖, 39.2 mmol)를 디클로로메탄 (170 ㎖) 중 3-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]프로판-1-올 (11.3 g, 35.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 환류하에 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 침전물을 여과 단리하고, 이어서 진공하에 건조시켜 N-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민 히드로클로라이드 13.64 g을 수득하였다.
파트 D
N-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민 히드로클로라이드 (12.62 g, 33.72 mmol), 1,1'-디-n-옥틸-4,4'-비피리디늄 디브로마이드 (디옥틸 비올로겐) (910 mg, 1.69 mmol), 디클로로메탄 (227 ㎖), 물 (28 ㎖) 및 탄산칼륨 (2.33 g, 16.9 mmol)을 순차적으로 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 교반하였다. 물 (114 ㎖) 중 탄산칼륨 (23.30 g, 168.6 mmol) 및 나트륨 디티오나이트 (26.42 g, 174.1 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 약 2.5시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에 농축하여 N4-(3-클로로프로필)-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 갈색 슬러지로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
파트 E
실시예 89 파트 E의 일반적 방법을 사용하여, 파트 D로부터의 물질을 트리메틸 오르토부티레이트 (6.48 ㎖, 40.5 mmol)와 반응시키고, 정제하여 1-(3-클로로프로필)-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 9.10 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 F
실시예 89 파트 F의 일반적 방법을 사용하여, 1-(3-클로로프로필)-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (4 g, 11.2 mmol))을 나트륨 티오메톡시드 (0.940 g, 13.4 mmol)와 반응시켜 6,7-디메틸-1-[3-(메탄티오)프로필]-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 3.54 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 G
실시예 89 파트 G의 일반적 방법을 사용하여, 6,7-디메틸-1-[3-(메틸티오)프로필]-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (3.41 g, 9.23 mmol)을 산화시켜 1-[3-(메탄술포닐)프로필]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.39 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 H
실시예 89 파트 H의 일반적 방법을 사용하여, 1-[3-(메탄술포닐)프로필]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.1 g, 5.23 mmol)을 아세트산암모늄 (25 g)와 반응시키고, 정제하여 1-[3-(메탄술포닐)프로필]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 1.14 g을 백색 침상물로서 수득하였다. mp. 153.5-155.0℃.
실시예 91
1-[6-(메탄술포닐)헥실]-6,7-디메틸-2프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
실시예 89 파트 A의 일반적 방법을 사용하여, 6-아미노헥산-1-올 (15.91 g, 135.7 mmol)을 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (30 g, 136 mmol)과 반응시켜 6-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]헥산올 14.79 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 B
실시예 90 파트 B의 일반적 방법을 사용하여, 6-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]헥산-1-올 (14.00 g, 46.39 mmol)을 나트륨 페녹시드과 반응시켜 6-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]헥산-1-올 12.40 g을 황색 분말로서 수득하였다.
파트 C
실시예 89 파트 C의 일반적 방법을 사용하여, 6-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]헥산올 (11.97 g, 33.30 mmol)을 염소화시켜 N-(6-클로로헥실)-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민 12.24 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 D
물 (90 ㎖) 중 나트륨 디티오나이트 (24.01 g, 137.9 mmol)의 용액을 N-(6-클로로헥실)-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민 (10.42 g, 27.58 mmol) 및 에탄올 (276 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 약 4 시간 후에 물 (20 ㎖) 중 나트륨 디티오나이트 (6.71 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 약 1 시간 후에 테트라히드로푸란 (100 ㎖)을 첨가하였다. 박층 크로마토그래피에 의한 분석이 반응이 완료되었음을 나타낼 때, 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 에탄올로 세정하였다. 세정물 및 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (200 ㎖)으로 희석하고, 이어서 감압하에 농축하여 용매의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)와 물 (50 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성층을 분리하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액과 배합하여 pH 8로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 배합하고, 이어서 감압하에 농축하여 N4-(6-클로로헥실)-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민 12.12 g을 수득하였다.
파트 E
실시예 89 파트 E의 일반적 방법을 사용하여, 파트 D로부터의 물질을 트리메틸 오르토부티레이트 (4.86 ㎖, 30.3 mmol)와 반응시키고, 정제하여 1-(6-클로로헥실)-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.4 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
파트 F
실시예 89 파트 F의 일반적 방법을 사용하여, 1-(6-클로로헥실)-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.0 g, 5.0 mmol)을 나트륨 티오메톡시드 (0.421 g, 6.00 mmol)와 반응시켜 6,7-디메틸-1-[6-(메탄티오)헥실]-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 2.17 g을 황색 오일로서 수득하였다.
파트 G
실시예 89 파트 G의 일반적 방법을 사용하여, 파트 F로부터의 물질을 산화시켜 1-[6-(메탄술포닐)헥실]-6,7-디메틸-4-페녹시-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 약 1 g을 무색 오일로서 수득하였다.
파트 H
실시예 89 파트 H의 일반적 방법을 사용하여, 파트 H로부터의 물질을 아세트산암모늄 (12.36 g)와 반응시키고, 정제하여 1-[6-(메탄술포닐)헥실]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.37 g을 회백색 결정으로서 수득하였다. mp. 157.0-158.0℃.
실시예 92
1-[5-(4-플루오로벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
5-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)펜탄-1-올의 제조는 실시예 85의 파트 A에 기재되어 있다. 질소 분위기하에서, 세륨 (III) 클로라이드 헵타히드레이트 (8.08 g, 21.7 mmol) 및 나트륨 아지드 (5.64 g, 86.8 mmol)를 아세토니트릴 및 물 (145 ㎖)의 혼합물 (9:1) 중 5-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)펜탄-1-올 (12.48 g, 43.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 환류하에 2 일 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 5-[(5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]펜탄-1-올 12.13 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 B
실시예 85 파트 C에 기재된 일반적 방법을 사용하여, 5-[(5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]펜탄-1-올 (12.1 g, 41.2 mmol)을 (5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아민 13.3 g으로 전환시키고, 암갈색 반-고체로서 단리하였다.
파트 C
질소 분위기하에서, 물 (100 ㎖) 중 탄산칼륨 (28.46 g, 205.9 mmol) 및 나트륨 디티오나이트 (32.26 g, 185.3 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (275 ㎖) 및 물 (35 ㎖) 중 파트 B (13.8 g, 42 mmol)로부터의 물질 및 디옥틸 비올로겐 (1.17 g, 2.06 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 깔때기를 추가 물 (37 ㎖)로 세정하여 반응물에 첨가하였다. 반응물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3 × 50 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 N7-(5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-테트라졸로[1,5-a]피리딘-7,8-디아민 11.5 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
파트 D
실시예 85 파트 E에 기재된 일반적 방법을 사용하여 N7-(5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-테트라졸로[1,5-a]피리딘-7,8-디아민 (11.5 g, 40.7 mmol)을 7-(5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘으로 전환시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 및 에틸 아세테이트 (3:1)로 순차적으로 용출함)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하여, 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화시켜 생성물 9.2 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 E
실시예 85 파트 F 및 G에 기재된 일반적 방법을 사용하여 7-(5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 (1.68 g, 5.0 mmol)을 7-[5-(4-플루오로벤젠술포닐)펜틸]-5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘으로 전환시켰다. 4-플루오로벤젠티올을 4-클로로벤젠티올의 대신에 사용하였다. mCPBA로 산화시킨 후에, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용출함)에 의해 정제하여 순수한 생성물 1.71 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 F
7-[5-(4-플루오로벤젠술포닐)펜틸]-5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 (1.61 g, 3.51 mmol), 트리플루오로아세트산 (15 ㎖) 및 산화백금 (IV)의 혼합물을 파르 용기에 첨가하고, 수소 압력 (50 psi, 3.4 × 105 Pa)하에 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제 층을 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 흑색 잔류물을 진한 염산 (10 ㎖) 중에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액이 pH 14를 나타낼 때까지 용액을 1 N 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 고체 수산화나트륨으로 처리하였다. 용액을 클로로포름 (3 × 80 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조생성물 1.8 g을 백색 포말체로서 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 (98:2)로 용출함)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 70℃에서 진공 오븐 중에 밤새 건조시켜 1-[5-(4-플루오로벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.57 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 130.0-132.0℃.
실시예 93 내지 96
실시예 92에 기재된 일반적 방법을 실시예 93 내지 96에 대해 사용하였다. 실시예 92 파트 E에서의 4-클로로벤젠티올의 대신에 선택된 시약을 실시예 93 내지 96에 대한 하기 표에 나타낸다. 에틸 아세테이트를 사용하는 연화처리에 의해 파트 E로부터의 산화 생성물을 정제하였다. 파트 F 후에 수득한 최종 화합물은 최종 화합물의 단리에 대한 기재에 따른다.
실시예 93
1-[5-(2,4-디플루오로벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 (98:2)로 용출함)에 의해 정제하여 백색 포말체를 수득하고, 2-프로판올로부터 재결정화시켰다. 생성물을 감압하에 건조시킨 후에, 생성물 1.27 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 130.0-132.0℃.
실시예 94
1-[5-(4-메톡시벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 (98:2)로 용출함)에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하고, 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 생성물을 감압하에 건조시킨 후에, 생성물 0.725 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 130.5-132.0℃.
실시예 95
1-[5-(2,4-디클로로벤젠술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
조생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시킨 후에, 생성물 0.614 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 130.0-131.5℃.
실시예 96
1-[5-(메탄술포닐)펜틸]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
실시예 92 파트 E의 변법을 사용하였다. DMF (10 ㎖) 중 나트륨 메톡시드 (0.64 g, 9.1 mmol)의 슬러리를 7-(5-클로로펜틸)-5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 (2.35 g, 7.02 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 합성을 실시예 92 파트 E 및 F에 기재된 바와 같이 완료하였다. 조생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시키고, 감압하에 건조시켜 목적하는 생성물 1.73 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 145.0-146.0℃.
실시예 97 내지 99
실시예 92에 기재된 일반적 방법을 실시예 97 내지 99에 대해 사용하였다. 파트 A에서, 3-아미노-1-프로판올을 5-아미노-1-펜탄올의 대신에 사용하였다. 파트 D에서의 정제를 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 (95:5)로 용출함)에 의해 수행한 후에, 에틸 아세테이트:헥산으로 연화처리하였다. 실시예 92 파트 E에서 선택된 티올을 실시예 97 내지 99에 대해 하기 표에 나타낸다. 파트 E로부터의 산화 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리에 의해 정제하였다.
실시예 97
1-[3-(4-클로로벤젠술포닐)프로필]-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
조생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 60℃에서 고진공하에 3 일 동안 건조시켜 목적하는 생성물 1.037 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 186.5-188.0℃.
실시예 98
6,7-디메틸-2-프로필-1-[3-(피리딘-2-술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
조생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시키고, 이어서 바이오티지 호라이즌 (Biotage Horizon (상표명)) 고성능 플래시 크로마토그래피 장치 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세토니트릴로부터의 제2 재결정화로 목적하는 생성물 0.180 g을 회백색 분말로서 수득하였다. mp. 172.0-173.5℃.
실시예 99
4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]벤조산 에틸 에스테르
4-메르캅토벤조산 (1.50 g, 9.73 mmol)을 에탄올 (97 ㎖)로 촉매 농도의 황산의 존재하에 질소 분위기 하에 처리하여 에틸-4-메르캅토벤조에이트를 제조하였다. 반응물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응물의 부피를 10 ㎖로 감압하에 감소시키고, 이어서 물 (100 ㎖)과 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3x 100 ㎖), 합한 유기 용액을 물 (75 ㎖) 및 포화된 중탄산나트륨 수용액 (2 × 75 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 수성 탄산나트륨 (3 × 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 디클로로메탄 (3 × 50 ㎖)으로 세척하고, 이어서 진한 염산으로 처리하여 pH 7로 조정하였다. 용액을 이어서 디클로로메탄 (3 × 100 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 물 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에거 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 에틸-4-메르캅토벤조에이트 1.23 g을 무색 오일로서 수득하였다.
에틸-4-메르캅토벤조에이트를 실시예 92 파트 E에 기재된 바와 같이 4-플루오로벤젠티올의 대신에 사용하고, 실시예 92 파트 E 및 F에 기재된 방법을 사용하여 합성을 완료시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 (98:2) 및 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 순차적으로 용출함)에 의해 정제하고, 생성된 황색 고체를 아세토니트릴로 연화처리하였다. 고체를 단리하고, 2-프로판올로부터 재결정화시켜 4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]벤조산 에틸 에스테르 1.4 g을 153 내지 155℃에서 상 변화가 있는 황색 결정으로서 수득하였다. mp. 169.0-171.0℃.
실시예 100
4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]벤조산 히드로클로라이드
질소 분위기하에서, 수산화나트륨 수용액 (1 M의 1.5 ㎖)을 메탄올 (5.5 ㎖) 및 THF (5.5 ㎖) 중 4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]벤조산 에틸 에스테르 (558 mg, 1.22 mmol) (실시예 99에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 고체를 물 (60 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 디클로로메탄 (2 × 20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 세척하고, 이어서 진한 염산으로 처리하여 pH 5로 조정하였다. 침전물을 형성시키고, 여과 단리하고, 밤새 진공 오븐 내에서 60℃에서 건조시켰다. 물질을 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 결정을 완만하게 가열하면서 1 N 염산 및 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 감압하에 농축하고, 생성된 고체를 80℃에서 고진공하에 건조시켜 4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]벤조산 히드로클로라이드 240 mg을 백색 분말로서 수득하였다. mp. > 250℃.
실시예 101
{4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]페닐}모르폴린-4-일메타논
파트 A
실시예 99의 변법을 사용하여 실시예 92 파트 A-E에 기재된 바와 같이 4-[3-(5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)프로판-1-술포닐]벤조산 에틸 에스테르 (2.50 g, 5.16 mmol)를 에탄올 (26 ㎖) 중 수산화나트륨 수용액 (1 N의 10 ㎖)으로 처리하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였을 때, 균질화되었다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 백색 고체를 물 (50 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 10 ㎖)로 세척하고, 이어서 진한 염산을 첨가하여 pH 4로 조정하였다. 백색 고체를 침전시키고, 여과 단리하고, 물로 세척하고, 3시간 동안 진공 오븐 내에서 60℃에서 건조시켜 4-[3-(5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)프로판-1-술포닐]벤조산 2.26 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 B
질소 분위기하에서, 4-[3-(5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)프로판-1-술포닐]벤조산 (2.26 g, 4.95 mmol) 및 디클로로메탄 (50 ㎖)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.95 ㎖, 10.9 mmol)를 적가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 1/3에 모르폴린 (0.43 ㎖, 4.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 밤새 교반하였다. 추가 모르폴린 (1.0 ㎖, 11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 형성시키고, 여과 단리하고, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고, 이어서 2시간 동안 진공 오븐 내에서 80℃에서 건조시켜 {4-[3-(5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)프로판-1-술포닐]페닐}모르폴린-4-일메타논 0.75 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 C
실시예 92 파트 F의 일반적 방법을 사용하여 {4-[3-(5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)프로판-1-술포닐]페닐}모르폴린-4-일메타논 (0.75 g, 1.4 mmol)을 {4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]페닐}모르폴린-4-일메타논으로 전환시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과 단리하고, 밤새 고진공하에 90℃에서 건조시켜 목적하는 생성물 0.52 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 224.0-226.0℃.
실시예 102
N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드
파트 A
에탄올아민의 대신에 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (46.0 ㎖, 458 mmol)을 사용하여 실시예 80 파트 A에 기재된 일반적 방법에 따라 tert-부틸 2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바메이트 90.0 g을 무색 오일로서 제조하였다.
파트 B
질소 분위기하에서, 디클로로메탄 (1.5 ℓ) 중 tert-부틸 2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바메이트 (89.0g, 434 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키키고, 트리에틸아민 (90.7 ㎖, 650 mmol)을 적가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (36.9 ㎖, 477 mmol)를 이어서 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 침전물을 형성시킨 결과, 반응물이 황색이 되었다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액 (750 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 이어서 순차적으로 물 (3 × 500 ㎖) 및 염수 (250 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}에틸 메탄술포네이트 119.2 g을 연한 오렌지색 오일로서 수득하였다.
파트 C
질소 분위기하에서, 나트륨 아지드 (29.8 g, 458 mmol)를 DMF 중 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}에틸 메탄술포네이트 (118 g, 416 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 밤새 냉각시키고, 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 물 (1 ℓ)을 첨가하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르 (4 × 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (1 × 250 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-(2-아지도에톡시)에틸카르바메이트 93.0 g을 무색 오일로서 수득하였다.
파트 D
질소 퍼징하에, 10％ Pd/C (9.2 g)를 압력 용기 내에서 톨루엔 (900 ㎖) 중 tert-부틸 2-(2-아지도에톡시)에틸카르바메이트 (92.0 g, 399 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용기를 최초 20 분 동안 수소 압력 (30 psi, 2.0 × 105 Pa)하에 두고, 수소를 매 5 분 마다 교체하여 압력 (20 psi, 1.4 × 105 Pa)을 가졌다. 반응물을 수소 압력 (20 psi, 1.4 × 105 Pa) 하에 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제 층을 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카르바메이트 77.4 g을 연녹색 오일로서 수득하였다.
파트 E
2-[3-(1,3-티아졸-2-일)프로폭시]에틸아민의 대신에 tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카르바메이트를 사용하며 실시예 82 파트 B에 기재된 일반적 방법을 사용하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 전 실험으로부터의 시드 결정을 사용하여 오렌지색 오일인 조생성물을 에틸 아세테이트:헥산 (40:60) (100 ㎖)으로부터 재결정화시켰다. 결정을 여과 단리하고, 냉각 헥산:에틸 아세테이트 (90:10)로 세척하였다. 모액을 감압하에 농축하여 고체를 수득하고, 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (1200 ㎖, 헥산:에틸 아세테이트 (70:30)로 용출함)로 정제하였다. 각각의 방법으로 정제한 생성물을 합하여 tert-부틸 2-{2-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 59.5 g을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다. mp. 70-73℃.
파트 F
실시예 92 파트 A에 기재된 일반적 방법을 사용하여 tert-부틸 2-{2-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 (57.0 g, 147 mmol)를 tert-부틸 2-{2-[(5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 (51.6 g)로 전환시켜 황색 고체로서 수득하였다. mp. 109-111℃.
파트 G
질소 퍼징하에, 톨루엔 (500 ㎖) 중 tert-부틸 2-{2-[(2-클로로-5,6-디메틸-8-니트로테카졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 (25.0 g, 63.2 mmol)의 용액을 함유한 파르 용기에 5％ Pt/C (2.5 g)를 첨가하였다. 용기를 4시간 동안 수소 압력 (30 psi, 2.0 × 105 Pa) 하에 두고, 이어서 2-프로판올 (50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제 층을 통해 여과하고, 필터 케이크를 2-프로판올 (500 ㎖) 및 에탄올 (500 ㎖)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 tert-부틸{2-[(8-아미노-5,6-디메틸테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 22.9 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
파트 H
실시예 85 파트 E에 기재된 일반적 방법을 사용하여 tert-부틸 2-{2-[(8-아미노-5,6-디메틸테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트 (22.8 g, 62.4 mmol)를 tert-부틸 2-{2-[(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)]에톡시}에틸카르바메이트로 전환시켰다. 트리에틸오르토프로피오네이트 (13.2 ㎖, 65.5 mmol)를 트리메틸오르토부티레이트의 대신에 사용하였다. 조생성물을 연갈색 고체 (20.2 g)로서 수득하고, 물 (500 ㎖)과 15 분 동안 교반하고, 여과 단리하고, 밤새 진공 오븐 내에서 80℃에서 건조시켜 목적하는 생성물 (융점 186 내지 188℃)을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
파트 I
디클로로메탄 (300 ㎖) 중 트리플루오로아세트산 (188 ㎖, 2.44 mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (300 ㎖) 중 tert-부틸 2-{2-[(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)]에톡시}에틸카르바메이트 (19.7 g, 48.8 mmol)의 용액을 이어서 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류 갈색 오일을 2-프로판올 (300 ㎖)과 교반하여 백색 염을 형성시키고, 여과 단리하고, 진공에서 80℃에서 건조시켰다. 염을 물 (200 ㎖)에 용해시키고, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH 12로 조정하였다. 연속 추출기를 사용하여 용액을 클로로포름으로 밤새 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸아민 11.5 g을 백색 고체로서 수득하였다. mp. 181-183℃.
파트 J
이 실시예의 파트 B에 기재된 일반적 방법을 하기와 같이 변형하여 실시하였다. 2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸아민 (2.25 g, 7.42 mmol)을 tert-부틸 2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바메이트의 대신에 사용하였다. 반응물을 2 시간 교반하고, 조생성물 2.8 g을 후처리 후에 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (200 ㎖, 디클로로메탄:메탄올 (90:10)로 용출함)로 정제하여 N-{2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드 2.30 g을 백색 고체로서 수득하였다. mp. 216-218℃.
파트 K
실시예 92 파트 F에 기재된 일반적 방법을 사용하여 N-{2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드 (2.25 g, 5.90 mmol)를 N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드로 전환시켰다. 조생성물을 무색 오일 (2.03 g)로서 수득하고, 2-프로판올 (45 ㎖)로부터 재결정화시키고, 진공 오븐 내에서 70℃에서 건조시켜 목적하는 생성물 1.37 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 145-147℃.
실시예 103 및 104
2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸아민을 실시예 102의 파트 A 내지 I에 기재된 바와 같이 수득하였다. 질소 분위기하에서, 디클로로메탄 중 2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸아민 (1 당량)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 하기 표로부터 선택한 산 염화물 (1.1 당량)을 이어서 적가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 수시간 동안 교반하였다. 반응물을 5％ 수산화나트륨 수용액 (200 ㎖)으로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 × 200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 제공하고, 실시예 92 파트 F에 기재한 일반적 방법을 사용하여 처리하고, 하기와 같이 정제하였다.
실시예 103
N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸} 모르폴린-4-카르복사미드
조생성물을 백색 고체로서 수득하고, 2-프로판올로부터 재결정화시키고, 밤새 진공 오븐 내에서 80℃에서 건조시켰다. 결정을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 감압하에 농축하여 N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}모르폴린-4-카르복사미드 1.46 g을 백색 분말로서 수득하였다. mp. 182-184℃.
실시예 104
N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}시클로헥산카르복사미드
조생성물을 실리카 겔 (150 ㎖, 85:15 디클로로메탄:메탄올로 용출함) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-프로판올 (20 ㎖)로부터 재결정화하였다. 정제된 결정을 메탄올 중에 용해시키고, 생성된 용액을 감압하에서 농축하여 N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}시클로헥산카르복사미드 0.88 g을 융점이 170 내지 172℃인 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 105
N-시클로헥실-N'-{2-[2-(2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에톡시]에틸}우레아
실시예 103 및 104에 기재된 방법의 변법을 이용하여 2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸아민 (2.00 g, 6.59 mmol)을 N-시클로헥실-N'-{2-[2-(2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에톡시]에틸}우레아로 전환시켰다. 트리에틸아민을 사용하지 않고, 산 클로라이드 대신에 시클로헥실 이소시아네이트 (0.93 ㎖, 7.25 mmol)를 사용하였다. 조 수소화 생성물을 회백색 고체로서 단리하였으며, 이를 2-프로판올 (15 내지 17 ㎖/g)로부터 2회 재결정화하여 목적 생성물 1.29 g을 융점이 187 내지 189℃인 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 106
1-{2-[2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)에톡시]에틸}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸아민 (2.00 g, 6.59 mmol)을 실시예 102의 파트 A 내지 파트 I에 기재된 바와 같이 수득하였으며, 메탄술포닐 클로라이드 대신에 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 (0.88 ㎖, 7.25 mmol)로 실시예 102의 파트 J의 방법을 이용하여 처리하였다. 조생성물을 실리카 겔 (100 ㎖, 95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출함) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하여 3-클로로-N-{2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸}프로판-1-술폰아미드 2.62 g을 융점이 126 내지 129℃인 백색 고체로서 수득하였다.
파트 B
질소 분위기하에서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (4.2 ㎖, 28 mmol)을 DMF (50 ㎖) 중 3-클로로-N-{2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸}프로판-1-술폰아미드 (2.50 g, 5.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에서 약 25 ㎖로 농축하고, 물 (300 ㎖)을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 단리하고, 아세토니트릴 (20 ㎖)로부터 재결정화하여 7-{2-[2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)에톡시]에틸}-8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 1.95 g을 융점이 176 내지 178℃인 백색 결정으로서 수득하였다.
파트 C
7-{2-[2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)에톡시]에틸}-8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 (1.60 g, 3.93 mmol)을 실시예 92의 파트 F에 기재된 절차를 이용하여 처리하였다. 조생성물을 실리카 겔 (75 ㎖, 80:20 디클로로메탄:메탄올로 용출함) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 백색 결정 0.38 g을 수득하였다. 상기 결정을 2-프로판올 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (1 ㎖) 중 염산의 1 M 용액으로 처리하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 생성된 염을 여과에 의해 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 염을 물 (25 ㎖) 중에 용해시키고, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH 12로 조정하였다. 용액을 이전 시행 중에 제조한 물질과 함께 시딩하고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하여 1-{2-[2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)에톡시]에틸}-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.18 g을 융점이 157 내지 159℃인 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 107
N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-벤조일우레아
파트 A
2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸아민 (2.00 g, 6.59 mmol)을 실시예 102의 파트 A 내지 파트 I에 기재된 바와 같이 수득하였으며, 실시예 92의 파트 F의 방법을 이용하여 처리하였다. 조생성물을 톨루엔 (57 ㎖/g)으로부터 재결정화하여 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 3.19 g을 융점이 152 내지 154℃인 백색 결정으로서 수득하였다.
파트 B
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (1.60 g, 5.77 mmol)의 용액을 실시예 105에 기재된 방법을 이용하여 벤질 이소시아네이트 (0.98 g, 6.6 mmol)로 처리하였다. 조생성물을 실리카 겔 (150 ㎖, 90:10 디클로로메탄:메탄올로 용출함) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 아세토니트릴 (75 ㎖/g)로부터 재결정화하였다. 이후에, 결정을 2-프로판올 (40 내지 44 ㎖/g)로부터 2회 재결정화하고, 이어서 30분 동안 물 중에서 교반하고, 여과에 의해 단리하였다. 고체를 고진공하에서 3일 동안 건조시켜 N-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-벤조일우레아 0.54 g을 융점이 185 내지 187℃인 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 108
N-[({2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}아미노)카르보닐]벤젠술폰아미드
실시예 107의 파트 A에 기재된 바와 같이 수득한 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (1.45 g, 5.23 mmol)의 용액을 실시예 105에 기재된 방법의 변법을 이용하여 벤젠술포닐 이소시아네이트 (0.70 ㎖, 5.2 mmol)로 처리하였다. 조 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 (79.5:19.5:1 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민로 용출함) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체 (1.05 g)를 90:10 디클로로메탄:메탄올 (40 ㎖)과 함께 교반하고, 여과에 의해 단리하고, DMF (10 ㎖)로부터 재결정화하여 N-[({2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}아미노)카르보닐]벤젠술폰아미드 0.41 g을 융점이 201 내지 203℃인 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 461 (M + H)+.
실시예 109
2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
실시예 84의 파트 A 내지 파트 C에 기재된 바와 같이 제조된 (2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]아민 (19.6 g, 58.2 mmol)을 실시예 92의 파트 A에 기재된 일반적 방법을 이용하여 아지드화나트륨 (7.57 g, 116 mmol)으로 처리하였다. 조 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 (5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]아민 16.2 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
파트 B
(5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]아민 (16.2 g, 46.9 mmol)을 하기와 같이 변형된 실시예 80의 파트 G에 기재된 조건을 이용하여 수소화하였다. 여과 케이크를 뜨거운 톨루엔 및 50:50 디클로로메탄:메탄올로 세척하고, 여액을 감압하에서 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하여 5,6-디메틸-N7-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7,8-디아민을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 C
실시예 82의 파트 E에 기재된 일반적 방법을 이용하여 5,6-디메틸-N7-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7,8-디아민 (6.0 g, 19 mmol)을 8-에톡시-5,6-디메틸-7-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘으로 전환시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고, 아세토니트릴 (1.8 ㎖/g)로부터 재결정화하여 목적 생성물 4.53 g을 회백색 결정으로서 수득하였다.
파트 D
질소 분위기하에서, 크실렌 (50 ㎖) 중 8-에톡시-5,6-디메틸-7-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 (4.04 g, 10.5 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (3.04 g, 11.6 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류 오일을 수성 염산 (50 ㎖, 1 M)으로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 백색 침전물이 형성되었다. 상기 용액을 이어서 디클로로메탄 (3 × 2 ㎖)으로 세척하고, 1N 수성 수산화칼륨으로 처리하여 pH 14로 조정하고, 약 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 침전시키고, 여과에 의해 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 물로 세척하고, 여과에 의해 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 톨루엔으로부터 재결정화하였다. 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 상기 용액을 감압하에서 농축하였다. 이를 3회 반복한 다음, 상기 고체를 최종적으로 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하여 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 2.17 g을 융점이 143 내지 145℃인 작은 황갈색 결정으로서 수득하였다.
실시예 110
2,6,7-트리메틸-1-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
실시예 85의 파트 E에 기재된 일반적 방법을 이용하여, 실시예 109의 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조된 5,6-디메틸-N7-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7,8-디아민 (6.0 g, 19 mmol)을 트리메틸오르토부티레이트 대신에 트리에틸오르토아세테이트 (3.7 ㎖, 20 mmol)로 처리하였다. 조생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하여 갈색 고체로서 5,6,8-트리메틸-7-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-c]피리딘 6.07 g을 수득하였다.
파트 B
실시예 109의 파트 D의 일반적 방법을 이용하여 5,6,8-트리메틸-7-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-c]피리딘 (4.44 g, 13.0 mmol)을 2,6,7-트리메틸-1-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 2.18 g으로 전환시켰으며, 이를 융점이 208 내지 210℃인 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 111
2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-{2-[(3-피리미딘-5-일프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
실시예 85의 파트 A에 기재된 방법의 변법을 이용하여, 2-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)에탄올을 제조하였다. 에탄올아민을 5-아미노-1-프로판올 대신에 사용하고, 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다.
파트 B
피리딘 (1.0 ㎖, 12 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.005 g, 0.04 mmol)을 무수 디클로로메탄 (4.5 ㎖) 중 2-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)에탄올 (0.50 g, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 아세트산 무수물 (0.8 ㎖, 8 mmol)을 첨가하고, 황색 용액을 실온에서 1.3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류 황색 오일을 디클로메탄 중에 용해시켰다. 상기 용액을 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 아세트산 2-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)에틸 에스테르 0.55 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 C
실시예 92의 파트 A의 방법의 변법을 이용하여 아세트산 2-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)에틸 에스테르 (8.02 g, 27.9 mmol)를 아세트산 2-(5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일아미노)에틸 에스테르로 전환시켰다. 3:1 아세토니트릴:물 혼합물을 용매로서 사용하고, 반응물을 21시간 동안 환류 가열하였다. 조생성물을 오일로서 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 목적 생성물 7.3 g을 수득하였다.
파트 D
실시예 80의 파트 F에 기재된 절차를 이용하여 아세트산 2-(5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일아미노)에틸 에스테르 (6.18 g, 21.0 mmol)를 아세트산 2-(8-아미노-5,6-디메틸테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일아미노)에틸 에스테르 5.20 g으로 전환시켰으며, 이를 황갈색 고체로서 수득하였다.
파트 E
실시예 82의 파트 E에 기재된 방법을 이용하여 아세트산 2-(8-아미노-5,6-디메틸테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일아미노)에틸 에스테르 (5.20 g, 19.7 mmol)를 아세트산 2-(8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에틸 에스테르 6.10 g으로 전환시켰으며, 이를 황갈색 고체로서 수득하였다.
파트 F
2-(8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에틸 에스테르 (6.10 g, 18.4 mmol) 및 메탄올 (60 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 70℃로 가열하였다. 탄산칼륨 (1.90 g, 13.8 mmol)을 생성된 용액에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 9:1 디클로로메탄:메탄올로 용해시키고, 실리카 겔 (53 g) 층을 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 소량의 불순물을 함유한 고체로서 2-(8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에탄올 4.98 g을 수득하였다.
파트 G
실시예 81의 파트 A에 기재된 방법을 수행하였다. 2-(8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에탄올 (4.98 g, 16.8 mmol)을 tert-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트 대신에 사용하였다. 소량의 불순물을 함유한 8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7-(2-프로프-2-이닐옥시에틸)-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 (5.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 H
실시예 81의 파트 B에 기재된 방법을 수행하였다. 8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7-(2-프로프-2-이닐옥시에틸)-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 (5.5 g, 17 mmol)을 tert-부틸 2-(프로프-2-이닐옥시)에틸카르바메이트 대신에 출발 물질로서 사용하고, 5-브로모피리미딘을 3-브로모피리딘 대신에 사용하였다. 조생성물을 실리카 겔 (620 g, 98:2 디클로로메탄:메탄올로 용출함) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 고체를 2-프로판올 (150 ㎖)과 혼합하였다. 불용성 불순물을 여과에 의해 제거하고, 용액을 20 ㎖ 부피로 농축하였다. 생성물을 결정화하고, 여과에 의해 단리하고, 2-프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하여 8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7-[2-(3-피리미딘-5-일프로프-2-이닐옥시)에틸]-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 6.10 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
파트 I
하기와 같이 변형된 실시예 109의 파트 D에 기재된 방법을 이용하였다. 반응을 환류하는 톨루엔 중에서 수행하고, 8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7-[2-(3-피리미딘-5-일프로프-2-이닐옥시)에틸]-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 (6.20 g, 15.3 mmol)을 8-에톡시-5,6-디메틸-7-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 대신에 사용하였다. 조생성물을 실리카 겔 (200 g, 95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출함) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-{2-[(3-피리미딘-5-일프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.852 g을 융점이 122 내지 124℃인 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 112
2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-[2-(3-피리미딘-5-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
질소 퍼징하에서, 실시예 111에 기재된 바와 같이 제조된 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-{2-[(3-피리미딘-5-일프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (0.69 g, 1.8 mmol), 10％ Pt/C (0.1 g), 및 메탄올 (10 ㎖)을 파르 용기에 첨가하였다. 상기 용기를 수소압 (50 psi, 3.4 × 105 Pa)하에 2.5시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제 층을 통해 여과하고, 여과 케이크를 메탄올 (200 ㎖)로 세정하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 이어서 톨루엔 (3 ㎖)으로부터 재결정화하였다. 결정을 94℃에서 24시간 동안 건조시키고, 이어서 메탄올 중에 용해시켰다. 용액을 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 감압하에서 건조시켜 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-[2-(3-피리미딘-5-일프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.202 g을 융점이 127 내지 129℃인 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 113
N-{2-[2-(4-아미노-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드
고체 아세트산칼륨 (0.62 g, 6.32 mmol)을 아세트산 (32 ㎖) 중 N-{2-[2-(4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드 (1.8 g, 5.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 아세트산칼륨을 용해시킨 후에 브롬 (1.26 g, 7.91 mmol)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하고, 이 시점에서의 박층 크로마토그래피에 의한 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 과량의 브롬을 포화 수성 중아황산나트륨 (약 1 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 반응 혼합물의 pH를 포화된 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖), 이어서 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 순차적으로 물, 포화된 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축하여 갈색의 점착성 고체를 수득하였다. 이 물질을 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 N-{2-[2-(4-아미노-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드 1.7 g을 융점이 129 내지 131℃인 백색 왁스성 고체로서 수득하였다.
실시예 114
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
실시예 113의 일반적 방법을 이용하여, tert-부틸 2-[2-(4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸카르바메이트 (0.9 g, 2.48 mmol)를 브롬화하여 tert-부틸 2-[2-(4-아미노-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸카르바메이트 0.85 g을 갈색 발포체로서 수득하였다.
파트 B
염산 (1.8 ㎖, 에탄올 중 4.25 M)을 에탄올 (10 ㎖) 중 파트 A로부터의 물질의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 환류 가열하고, 이어서 감압하에서 농축하여 갈색 발포체를 수득하였다. 상기 발포체를 에틸 아세테이트 (13 ㎖)로부터 재결정화하여 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.4 g을 융점이 114 내지 117℃인 갈색 단단한 침상물로서 수득하였다.
실시예 115
N-{2-[2-(4-아미노-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드
트리에틸아민 (0.07 g, 0.66 mmol)을 디클로로메탄 (2 ㎖) 중 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (0.15 g, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4-클로로벤조일 클로라이드 (0.09 g, 0.53 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였으며, 이 시점에서의 박막 크로마토그래피에 의한 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 ㎖)과 포화된 중탄산나트륨 수용액 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 순차적으로 포화 수성 염화암모늄 (20 ㎖) 및 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 투명한 유리질 고체 0.23 g을 수득하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 N-{2-[2-(4-아미노-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-4-클로로벤즈아미드 0.05 g을 백색 비결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 116
N-{2-[2-(4-아미노-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아
시클로헥실 이소시아네이트 (0.09 g, 0.69 mmol)을 디클로로메탄 (3.5 ㎖) 중 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (0.215 g, 0.63 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 단시간 동안 균질화되었으며, 이어서 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리하고, 디클로로메탄으로 세척하여 베이지색 분말 0.23 g을 수득하였으며, 이를 에탄올 (1.5 ㎖)로부터 재결정화하여 N-{2-[2-(4-아미노-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}-N'-시클로헥실우레아 0.06 g을 융점이 185 내지 186℃인 백색 침상물로서 수득하였다.
실시예 117
N-{2-[2-(4-아미노-7-헥스-1-이닐-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.25 g, 0.36 mmol) 및 요오드화구리 (I) (0.14 g, 0.71 mmol)를 N-{2-[2-(4-아미노-7-브로모-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드 (1.5 g, 3.57 mmol), 트리에틸아민 (2 ㎖, 14 mmol), 헥신 (1.23 ㎖, 10.7 mmol) 및 아세토니트릴 (18 ㎖)을 함유한 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하고, 진행과정을 고성능 액체 크로마토그래피로 모니터링하였다. 2.5시간 후에, 헥신 (1 당량), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.1 당량) 및 요오드화구리 (I) (0.2 당량)를 첨가하였다. 추가 1시간 후에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.1 당량) 및 요오드화구리 (I) (0.2 당량)를 첨가하였다. 총 5.5 시간의 반응 시간 후에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 이를 감압하에서 농축하여 암색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄 (200 ㎖)과 포화 수성 염화암모늄 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축하여 암색 슬러지를 수득하였다. 이 물질을 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 갈색 오일 1.0 g을 수득하였으며, 이는 생성물 및 출발 물질 85:15 혼합물인 것으로 밝혀졌다. 상기 오일을 트리에틸아민 (1.5 당량), 헥신 (1 당량), 아세토니트릴 (5 ㎖), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.1 당량), 및 요오드화구리 (I) (0.2 당량)와 배합하고, 이어서 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 암색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 N-{2-[2-(4-아미노-7-헥스-1-이닐-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 118
N-{2-[2-(4-아미노-7-헥실-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드
고체 Pd/C (0.5 g, 10％)를 파르 용기에 첨가하고, 이어서 이소프로판올 (1 ㎖)로 습윤화시켰다. N-{2-[2-(4-아미노-7-헥스-1-이닐-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드 (약 0.5 g), 이어서 메탄올 (약 10 ㎖)을 상기 용기에 첨가하였다. 상기 용기를 진탕기에 위치시키고, 수소압 (50 psi, 3.4 × 105 Pa)하에 두었다. 20시간 후에 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제 층을 통해 여과하여 결정을 제거하고, 여과 케이크를 메탄올 (약 100 ㎖)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 N-{2-[2-(4-아미노-7-헥실-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}메탄술폰아미드를 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 119
4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]-N-부틸벤즈아미드
하기와 같이 변형된 실시예 101의 일반적 방법을 수행하였다. 실시예 101의 파트 B에 기재된 디클로로메탄 중 4-[3-(5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)프로판-1-술포닐]벤조일 클로라이드의 조 용액 1/3에 모르폴린 대신에 부틸아민 (0.49 ㎖, 4.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 추가의 부틸아민 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 포화 수성 탄산나트륨 (3 × 25 ㎖), 물 (3 × 25 ㎖), 물 중 10 부피％ 아세트산 (3 × 30 ㎖), 및 물 (30 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 100℃의 진공 오븐 중에서 3시간 동안 건조시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 연화처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 90℃의 진공 오븐 중에서 3시간 동안 건조시켰다. N-부틸-4-[3-(5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)프로판-1-술포닐]벤즈아미드 (830 mg, 1.62 mmol)를 실시예 101의 파트 C에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 및 90:10 클로로포름:메탄올로 순차적으로 용출함)로 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트:헥산으로부터 몇 방울의 메탄올로 재결정화하여 결정을 수득하였다. 상기 결정을 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고, 80℃의 진공 오븐 중에서 건조시켜 4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]-N-부틸벤즈아미드 0.18 g을 융점이 147.0 내지 149.0℃인 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 120
4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]-N-부틸-N-메틸벤즈아미드
하기와 같이 변형된 실시예 101의 일반적 방법을 수행하였다. 실시예 101의 파트 B에 기재된 디클로로메탄 중 4-[3-(5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)프로판-1-술포닐]벤조일 클로라이드의 조 용액의 1/3에 모르폴린 대신에 N-메틸 부틸아민 (0.583 ㎖, 4.92 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 추가의 N-메틸 부틸아민 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하고, 결정을 90℃의 진공 오븐 중에서 3시간 동안 건조시켰다. N-부틸-4-[3-(5,6-디메틸-8-프로필-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)프로판-1-술포닐]-N-메틸 벤즈아미드 (770 mg, 1.46 mmol)를 실시예 101의 파트 C에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 수십 방울의 메탄올로 재결정화하여 결정을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고, 50℃에서 고진공하에 4시간 동안 건조시켜 4-[3-(4-아미노-6,7-디메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-1-술포닐]-N-부틸-N-메틸벤즈아미드 0.56 g을 융점이 127.0 내지 129.0℃인 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 121
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-6-클로로-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
질소 분위기하에서, 프로판니트릴 (120 ㎖, 1.7 mmol)을 말로닐 디클로라이드 (100 g, 0.709 mmol)에 적가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였으며, 이시간 동안 침전물이 형성되었다. 디옥산 (300 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 단리하고, 디옥산 (100 ㎖)으로 세척하여 황갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디옥산 (75 ㎖) 및 메탄올 (30 ㎖)의 혼합물 중에 가열하면서 용해시켰다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 단리하고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 80℃의 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켜 6-클로로-4-히드록시-5-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 히드레이트 13.0 g을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 B
농축 황산 (335 ㎖) 중 6-클로로-4-히드록시-5-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 히드레이트 (67.0 g, 0.313 mmol)의 용액을 약 0℃로 냉각시키고; 질산 (19.6 ㎖, 16 M)을 10분 동안에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 이어서 빙수 2.5 ℓ 중으로 천천히 부었다. 황색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 60℃의 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켜 6-클로로-4-히드록시-5-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온 39.7 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 C
디클로로메탄 (380 ㎖) 중 6-클로로-4-히드록시-5-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온 (10.9 g, 53.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (22.3 ㎖, 160 mmol)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (18.0 ㎖, 107 mmol)을 이어서 5분 동안에 걸쳐 적가하고, 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 소량의 디클로메탄 중 실시예 102의 파트 A 내지 파트 D에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카르바메이트 (12.0 g, 58.8 mmol)의 용액을 이어서 5분 동안에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 물 (2 × 150 ㎖) 및 염수 (150 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (순차적으로 80:20 헥산:에틸 아세테이트 및 50:50 헥산:에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 감압하에서 농축하여 트리플루오로메탄술폰산 4-[(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}에틸)아미노]-6-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘-2-일 에스테르 16.5 g을 고체로서 수득하였다.
파트 D
톨루엔 (250 ㎖) 중 트리플루오로메탄술폰산 4-[(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}에틸)아미노]-6-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘-2-일 에스테르 (14.3 g, 27.4 mmol), 비스(4-메톡시벤질)아민 (7.00 g, 27.4 mmol), 및 트리에틸아민 (3.82 ㎖, 27.4 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 밤새 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (300 ㎖)를 첨가하고, 용액을 물 (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (80:20 헥산:에틸 아세테이트 및 70: 30 헥산:에틸 아세테이트로 순차적으로 용출함)로 2회 정제하여 {2-[2-(2-[비스{4-메톡시벤질}아미노]-6-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)에톡시]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 8.73 g을 수득하였다.
파트 E
질소 분위기하에서, 수소화붕소나트륨 (0.76 g, 20.0 mmol)을 메탄올 (160 ㎖) 중 염화니켈 (II) 히드레이트 (1.57 g, 6.62 mmol)의 용액에 2회 분할하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 메탄올 (10 ㎖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 {2-[2-(2-[비스{4-메톡시벤질}아미노]-6-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘-4-일아미노)에톡시]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.37 g, 13.3 mmol)의 용액을 이어서 첨가하고, 첨가 깔때기를 메탄올 (10 ㎖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖)의 혼합물로 세정하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였으며, 이시간 동안에 추가의 수소화붕소나트륨을 3회 (0.5 g, 0.5, g 및 1.0 g) 첨가하였다. 물 (200 ㎖)을 이어서 첨가하고, 상기 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔류 용액을 디에틸 에테르 (700 ㎖, 300 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 물 (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 물로 오염된 조생성물을 수득하였다. 톨루엔 (300 ㎖)을 첨가하고, 이어서 증류로 제거하여 [2-(2-{3-아미노-2-[비스-(4-메톡시벤질)아미노]-6-클로로-5-메틸피리딘-4-일아미노}에톡시)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 파트 F에서 사용하였다.
파트 F
파트 E로부터의 물질을 하기와 같이 변형된 실시예 85의 파트 E에 기재된 일반적 방법을 이용하여 처리하였다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.1 당량)를 피리딘 히드로클로라이드 대신에 사용하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (순차적으로 80:20 헥산:에틸 아세테이트 및 70:30 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 [2-(2-{4-[비스-(4-메톡시벤질)아미노]-6-클로로-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}에톡시)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 5 g을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 감압하에서 수회 농축하였다.
파트 G
트리플루오로아세트산 (40 ㎖)을 [2-(2-{4-[비스-(4-메톡시벤질)아미노]-6-클로로-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}에톡시)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 1.5 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 균질하게 될 때까지 와동시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 상기 반응물을 감압하에서 농축하고, 디클로로메탄 (5 × 40 ㎖)을 첨가하고, 감압하에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 클로로포름 중에서 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고, 감압하에서 가열하면서 건조시켰다. 상기 고체를 농축 염산 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 수용액을 이어서 첨가하였다. 백색 고체가 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공하에 70℃에서 5시간 동안 건조시켜 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-6-클로로-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.144 g을 융점이 158.0 내지 161.0℃인 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 122
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
파트 A
실시예 111의 파트 A 및 파트 B에 기재된 일반적 방법을 이용하여 아세트산 2-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에틸 에스테르를 제조하였다. 실시예 92의 파트 A에 기재된 일반적 방법을 이용하여, 아세트산 2-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에틸 에스테르 (64.0 g, 0.222 mmol)를 아세트산 2-[(5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]에틸 에스테르로 전환시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하여 목적 생성물 60.0 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 B
파르 용기를 아세트산 2-[(5,6-디메틸-8-니트로테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]에틸 에스테르 (50.0 g, 170 mmol), 5％ Pt/C (5.00 g), 톨루엔 (600 ㎖), 및 2-프로판올 (50 ㎖)로 충전하고, 질소로 퍼징하였다. 상기 용기를 이어서 수소압 (20 psi)하에 실온에서 20시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 조제 층을 통해 여과하고, 여과 케이크를 90:10 디클로로메탄:메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 암회색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 아세트산 2-[(8-아미노-5,6-디메틸테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]에틸 에스테르 41.0 g을 밝은 회색 고체로서 수득하였다.
파트 C
실시예 80의 파트 G 및 파트 H에 기재된 일반적 방법을 이용하여 하기와 같이 변형하여 아세트산 2-[(8-아미노-5,6-디메틸테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)아미노]에틸 에스테르 (48.8 g, 185 mmol)를 아세트산 2-(8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에틸 에스테르 56.5 g으로 전환시켰다. 파트 H에서, 피리딘 히드로클로라이드 (6.3 g, 54 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 환류 가열하였다. 후처리 후에, 목적 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제없이 사용하였다.
파트 D
실시예 111의 파트 F에 기재된 일반적 방법을 이용하여 아세트산 2-(8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에틸 에스테르 (56.5 g, 170 mmol)를 2-(8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에탄올로 전환시켰다. 조생성물을 실리카 겔 (1.2 kg, 90:10 디클로로메탄:메탄올로 용출함) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 48.25 g을 수득하였다.
파트 E
tert-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트 대신에 2-(8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에탄올 (4.51 g, 15.5 mmol) 및 프로파르길 브로마이드 대신에 실시예 7의 파트 A에 기재된 바와 같이 제조된 3-브롬-1-페닐프로핀을 사용하여 실시예 81의 파트 A에 기재된 일반적 방법을 수행하였다. 조생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고, 감압하에서 건조시켜 8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 5.93 g을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 F
출발 물질로서 8-에톡시메틸-5,6-디메틸-7-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘 (6.47 g, 16.0 mmol)을 사용하여 실시예 109의 파트 D에 기재된 일반적 방법을 수행하였다. 트리페닐 포스핀 (4.61 g, 17.6 mmol)과의 반응은 41시간을 필요로 하고, 중간체의 가수분해는 18시간을 필요로 하였다. 조생성물 (11.6 g)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (80 ㎖) 중 염산의 1 M 용액으로 처리하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 상기 결정을 물 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 상기 용액을 50％ 수산화나트륨 수용액의 첨가로 pH 14로 조정하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리하였다. 상기 고체를 1 M 수성 수산화칼륨과 함께 1시간 동안 교반하고, 여과에 의해 단리하고, 감압하에 70℃에서 3일 동안 건조시켜 2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 0.828 g을 융점이 129 내지 130℃인 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 123
2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 히드로클로라이드
실시예 112에 기재된 일반적 방법을 이용하여, 실시예 122에 기재된 바와 같이 제조된 2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-{2-[(3-페닐프로프-2-이닐)옥시]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (1.17 g, 3.09 mmol)을 수소화시켰다. 반응은 18시간 후에 완결되었다. 오일로서 단리된 조생성물을 디에틸 에테르 (20 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염산 용액으로 처리하였다. 생성된 염을 여과에 의해 단리하고, 감압하에 건조시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 2가지 수확물로 수득된 결정을 고진공하의 60℃에서 3시간 동안 건조시켜, 백색 분말로서의 2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1-[2-(3-페닐프로폭시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 히드로클로라이드 0.777 g을 수득하였다. mp 128-130℃.
실시예 124
1-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}피롤리딘-2-온
파트 A
실시예 102의 파트 A 내지 I에 기재된 바와 같이 수득된 2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-e]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸아민 (2.0 g, 6.6 mmol)을, 메탄술포닐 클로라이드 대신에 4-클로로부티릴 클로라이드 (0.78 ㎖, 6.9 mmol)로 실시예 102의 파트 J에 기재된 바와 같이 처리하였다. 조생성물을 실리카겔 (125 ㎖, 90:10의 디클로로메탄:메탄올로 용출) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 4-클로로-N-{2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸}부탄아미드 2.30 g을 수득하였다. mp 149-151℃.
파트 B
질소 분위기하에서, 미네랄 오일 중 60％의 수소화나트륨 (0.24 g, 6.1 mmol)과 무수 DMF (10 ㎖)의 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. DMF (35 ㎖) 중 4-클로로-N-{2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸}부탄아미드 (2.25 g, 5.52 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 ㎖)과 디클로로메탄 (100 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2 × 100 ㎖)으로 추출하고, 배합된 유기 용액을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 밝은 오렌지색 고체 1.94 g을 수득하였다. 이 고체를 상기 반응 단계의 조생성물 (1.45 g)과 배합하고, 실리카겔 (150 ㎖, 95:5의 디클로로메탄:메탄올로 용출) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 1-{2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸}피롤리딘-2-온 2.96 g을 수득하였다. mp 141-143℃.
파트 C
1-{2-[2-(8-에틸-5,6-디메틸-7H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에톡시]에틸}피롤리딘-2-온 (2.86 g, 7.70 mmol)을, 실시예 109의 파트 D에 기재된 일반적 방법을 변형하여 처리하였다. 1,2-디클로로벤젠을 용매로서 사용하고, 반응물을 130℃에서 2일 동안 가열하였다. 조생성물을 실리카겔 (150 ㎖, 80:20의 디클로로메탄:메탄올로 용출) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 갈색 오일 2.03 g을 수득하였으며, 이를 밤새 고형화시켰다. 이 고체를 아세토니트릴 (4.9 ㎖/g)로부터 2회 재결정화시키고, 50℃의 진공 오븐에서 2일 동안 건조시켜, 백색 고체로서의 1-{2-[2-(4-아미노-2-에틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에톡시]에틸}피롤리딘-2-온 0.97 g을 수득하였다. mp 128-130℃.
실시예 125
N-{2-[2-(4-아미노-6-클로로-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)에톡시]에틸}벤즈아미드
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-6-클로로-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 비스트리플루오로아세테이트 (0.95 g, 1.76 mmol)와 실시예 121의 파트 G로부터 제조된 염의 혼합물에 트리에틸아민 (3.0 ㎖, 12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에 벤조일 클로라이드 (0.3 ㎖)을 적가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2％ 탄산나트륨 수용액 (40 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 (120 ㎖)로 추출하였다. 디에틸 에테르로부터 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 단리하여 물 (5 ㎖) 및 디에틸 에테르 (30 ㎖)로 세척하였다. 이 고체를 2-프로판올로부터 재결정화시키고, 여과에 의해 단리하고, 고진공하에 40℃에서 4.5시간 동안 건조시켜, 백색 고체로서의 N-{2-[2-(4-아미노-6-클로로-7-메틸-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)에톡시]에틸}벤즈아미드 265 mg을 수득하였다. mp 188.0-189.0℃.
본 발명의 화합물은 하기 기재되는 방법을 이용하여 시험했을 때, 시토카인 생합성을 유도하는 것으로 밝혀졌다.
인간 세포에서의 시토카인 유도
시험관내 인간 혈액 세포 시스템을 이용하여 시토카인 유도를 평가하였다. 활성은 문헌 [Testerman et. al., "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995)]에 기재된 바와 같이 배양 배지 내에 분비된 인터페론-α 및 종양 괴사 인자-α (각각 IFN-α 및 TNF-α)의 측정치에 기초하였다.
배양용 혈액 세포 제조
건강한 인간 공여자로부터의 전혈을 정맥 천자에 의해 EDTA 진공 채혈관 (vacutainer tube)에 수집하였다. 히스토파크(Histopaque, 등록상표)-1077을 사용한 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 분리하였다. 혈액을 둘베코 포스페이트 완충 염수 (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline; DPBS) 또는 행크 평형 염 용액 (Hank's Balanced Salts Solution; HBSS)으로 1:1로 희석하였다. PBMC 층을 수집하고, DPBS 또는 HBSS로 2회 세척하고, RPMI 완전 배지 중에 4 × 106개 세포/㎖로 재현탁하였다. PBMC 현탁액을, 시험 화합물을 함유하는 동일 부피의 RPMI 완전 배지가 들어 있는 48웰 편평 바닥 멸균 조직 배양 플레이트 (Costar, Cambridge, MA 또는 Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ)에 첨가하였다.
화합물 제조
화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 가용화시켰다. DMSO 농도는 배양 웰에 첨가하기 위한 최종 농도인 1％를 초과하지 않아야 한다. 일반적으로, 30 내지 0.014 μM 범위의 농도에서 화합물을 시험하였다.
인큐베이션
RPMI 완전 배지를 함유하는 제1 웰에 시험 화합물의 용액을 60 μM로 첨가하고, 이 웰에서 일련의 3배 희석액을 제조하였다. 이어서, PBMC 현탁액을 동일 부피로 웰에 첨가하여, 시험 화합물의 농도를 원하는 범위 (30 내지 0.014 μM)가 되게 하였다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 2 × 106개 세포/㎖이었다. 이 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 부드럽게 혼합한 후, 5％ 이산화탄소 대기 중에서 37℃로 18 내지 24시간 동안 인큐베이션하였다.
분리
인큐베이션 후, 플레이트를 4℃에서 1000 rpm (약 200 × g)으로 10분 동안 원심분리하였다. 멸균 폴리프로필렌 피펫으로 무세포 배양 상층액을 제거하여, 멸균 폴리프로필렌 튜브에 옮겼다. 분석할 때까지 샘플을 -30℃ 내지 -70℃로 유지하였다. 샘플을, ELISA에 의해 IFN-α에 대해 분석하고, ELISA 또는 IGEN 분석에 의해 TNF-α에 대해 분석하였다.
ELISA에 의한 IFN-α 및 TFN-α 분석
IFN-α 농도는 인간 멀티-스피쉬즈 키트 (Human Multi-Species kit; PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ)를 사용한 ELISA에 의해 측정하였다. 결과는 pg/㎖로 나타내었다.
TNF-α 농도는 ELISA 키트 (Biosource International, Camarillo, CA로부터 입수가능)를 사용하여 측정하였다. 별법으로, TNF-α 농도는 오리겐(Origen, 등록상표) M-시리즈 면역분석에 의해 측정하여 IGEN M-8 분석기 (IGEN International, Gaithersburg, MD)에서 판독할 수도 있다. 면역분석법은 인간 TNF-α 포획물과 검출 항체의 쌍 (Biosource International, Camarillo, CA)을 사용하였다. 결과는 pg/㎖로 나타내었다.
본원에서 인용하고 있는 특허, 특허 문헌 및 공개 문헌의 전체 개시 내용은 각각이 개별적으로 본원에 포함된 것처럼 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명은 본 발명의 일부 실시양태를 언급하여 설명되었다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 분명한 이해를 위해 제공된 것일 뿐이며, 이들로부터 불필요하게 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 당업자라면 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 기재된 실시양태에 대한 변형이 다수 존재할 수 있음을 분명히 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 기재된 조성물 및 구조 그 자체의 상세한 내용에 한정되어서는 안되며, 하기 청구항에 기재된 내용으로 제한되어야 한다.

Claims (115)

  1. 하나 이상의 시토카인의 생합성을 유도하는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    -W-R1은 -O-R1-1-5 및 -S(O)0-2-R1-6 중에서 선택되고;
    R1-1-5는
    -R6-C(R7)-Z-R8-알킬;
    -R6-C(R7)-Z-R8-알케닐;
    -R6-C(R7)-Z-R8-아릴;
    -R6-C(R7)-Z-R8-헤테로아릴;
    -R6-C(R7)-Z-R8-헤테로시클릴;
    -R6-C(R7)-Z-H;
    -R6-Z(R9)-C(R7)-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R10;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-S02-R10;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-SO2-NH2;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2;
    ;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H;
    -알케닐;
    -아릴;
    -R6-아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -R6-헤테로아릴; 및
    -R6-헤테로시클릴
    중에서 선택되고;
    Z는 -N(R5)-, -0- 또는 -S-이고;
    Q는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
    A는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 제공하기 위해 필요한 원자들을 나타내고;
    R1-6은
    -알킬;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알케닐;
    -R6-아릴
    -R6-헤테로아릴; 및
    -R6-헤테로시클릴
    중에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R7은 =O 또는 =S이고;
    R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
    R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 및 중에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
    R11은 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R11이 함께 결합하여 의 구조를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이고;
    RX, RY 및 RZ는 독립적으로 수소 및 비-저해 치환체 중에서 선택된다.
  2. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    -W-R1은 -O-R1-1-5 및 -S(O)0-2-R1-6 중에서 선택되고;
    R1-1-5는
    -R6-C(R7)-Z-R8-알킬;
    -R6-C(R7)-Z-R8-알케닐;
    -R6-C(R7)-Z-R8-아릴;
    -R6-C(R7)-Z-R8-헤테로아릴;
    -R6-C(R7)-Z-R8-헤테로시클릴;
    -R6-C(R7)-Z-H;
    -R6-Z(R9)-C(R7)-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R10;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-S02-R10;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-SO2-NH2;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2;
    ;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H;
    -알케닐;
    -아릴;
    -R6-아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -R6-헤테로아릴; 및
    -R6-헤테로시클릴
    중에서 선택되고;
    R1-6은
    -알킬;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알케닐;
    -R6-아릴;
    -R6-헤테로아릴; 및
    -R6-헤테로시클릴
    중에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    Z는 -N(R5)-, -0- 또는 -S-이고;
    Q는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
    A는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 제공하기 위해 필요한 원자들을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R7은 =O 또는 =S이고;
    R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
    R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 및 중에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
    R11은 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R11이 함께 결합하여 의 구조를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이다.
  3. 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-1은
    -R6-C(R7)-Z-R8-알킬;
    -R6-C(R7)-Z-R8-알케닐;
    -R6-C(R7)-Z-R8-아릴;
    -R6-C(R7)-Z-R8-헤테로아릴;
    -R6-C(R7)-Z-R8-헤테로시클릴;
    -R6-C(R7)-Z-H;
    -R6-Z(R9)-C(R7)-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로시클릴; 및
    -R6-N(R9)-C(R7)-R10
    으로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z는 -N(R5)-, -0- 또는 -S-이고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R7은 =O 또는 =S이고;
    R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
    R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
    R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이다.
  4. 제3항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로인 화합물 또는 염.
  5. 제3항에 있어서, R3 및 R4가 모두 메틸인 화합물 또는 염.
  6. 제3항에 있어서, X가 -CH(R5)-C1-5 알킬렌-인 화합물 또는 염.
  7. 제3항에 있어서, R7이 =O이고, R8이 결합인 화합물 또는 염.
  8. 제3항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 염.
  9. 제3항에 있어서, R2가 알킬인 화합물 또는 염.
  10. 제3항에 있어서, R2가 -알킬렌-O-알킬인 화합물 또는 염.
  11. 제3항에 있어서, R9가 C1-10 알킬인 화합물 또는 염.
  12. 제3항에 있어서, R1-1이 -R6-N(R9)-C(R7)-R8-알킬인 화합물 또는 염.
  13. 제3항에 있어서, R1-1이 -R6-N(R9)-C(R7)-R8-아릴 또는 -R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  14. 제3항에 있어서, R1-1이 -R6-N(R9)-C(R7)-R10이고, R9와 R10이 결합하여 고리를 형성하는 화합물 또는 염.
  15. 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-2는
    -R6-N(R9)-SO2-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-S02-R10;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로시클릴; 및
    -R6-N(R9)-SO2-NH2
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
    R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
    R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이다.
  16. 제15항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로인 화합물 또는 염.
  17. 제15항에 있어서, R3 및 R4가 모두 메틸인 화합물 또는 염.
  18. 제15항에 있어서, X가 -CH(R5)-C1-5 알킬렌-인 화합물 또는 염.
  19. 제15항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 염.
  20. 제15항에 있어서, R2가 알킬인 화합물 또는 염.
  21. 제15항에 있어서, R2가 -알킬렌-O-알킬인 화합물 또는 염.
  22. 제15항에 있어서, R9가 메틸인 화합물 또는 염.
  23. 제15항에 있어서, R1-2가 -R6-N(R9)-SO2-R8-알킬인 화합물 또는 염.
  24. 제15항에 있어서, R1-2가 -R6-N(R9)-SO2-R8-아릴 또는 -R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  25. 제15항에 있어서, R1-2가 -R6-N(R9)-SO2-R10인 화합물 또는 염.
  26. 제25항에 있어서, R9와 R10이 결합하여 고리를 형성하는 화합물 또는 염.
  27. 하기 화학식 I-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-3은
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2;
    ;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로시클릴; 및
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    Q는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
    A는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 제공하기 위해 필요한 원자들을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    각 R7은 =O 또는 =S이고;
    R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
    R11은 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R11이 함께 결합하여 의 구조를 갖는 고리를 형성할 수 있다.
  28. 제27항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로인 화합물 또는 염.
  29. 제27항에 있어서, R3 및 R4가 모두 메틸인 화합물 또는 염.
  30. 제27항에 있어서, X가 -CH(R5)-C1-5 알킬렌-인 화합물 또는 염.
  31. 제27항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 염.
  32. 제27항에 있어서, R2가 알킬인 화합물 또는 염.
  33. 제27항에 있어서, R2가 -알킬렌-O-알킬인 화합물 또는 염.
  34. 제27항에 있어서, R1-3이 인 화합물 또는 염.
  35. 제27항에 있어서, R1-3이 -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R 8-알킬인 화합물 또는 염.
  36. 제27항에 있어서, R1-3이 -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R 8-아릴 또는 -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  37. 제27항에 있어서, Q가 결합인 화합물 또는 염.
  38. 제27항에 있어서, R5가 알킬인 화합물 또는 염.
  39. 제27항에 있어서, R7이 =O인 화합물 또는 염.
  40. 하기 화학식 I-4의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-4는
    -알케닐;
    -아릴; 및
    -R6-아릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
  41. 제40항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로인 화합물 또는 염.
  42. 제40항에 있어서, R3 및 R4가 모두 메틸인 화합물 또는 염.
  43. 제40항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 염.
  44. 제40항에 있어서, R2가 알킬인 화합물 또는 염.
  45. 제40항에 있어서, R2가 -알킬렌-O-알킬인 화합물 또는 염.
  46. 제40항에 있어서, R1-4가 -아릴 또는 -R6-아릴인 화합물 또는 염.
  47. 제46항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  48. 제40항에 있어서, R6이 알키닐렌인 화합물 또는 염.
  49. 제40항에 있어서, X가 -CH(R5)-C1-5 알킬렌-인 화합물 또는 염.
  50. 제40항에 있어서, R6이 -(CH2)1-4-인 화합물 또는 염.
  51. 하기 화학식 I-5의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-5는
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -R6-헤테로아릴; 및
    -R6-헤테로시클릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
  52. 제51항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로인 화합물 또는 염.
  53. 제51항에 있어서, R3 및 R4가 모두 메틸인 화합물 또는 염.
  54. 제51항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 염.
  55. 제51항에 있어서, R2가 -알킬인 화합물 또는 염.
  56. 제51항에 있어서, R2가 -알킬렌-O-알킬인 화합물 또는 염.
  57. 제51항에 있어서, R1-5가 -헤테로아릴 또는 -R6-헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  58. 제51항에 있어서, R1-5가 -헤테로시클릴 또는 -R6-헤테로시클릴인 화합물 또는 염.
  59. 제51항에 있어서, X가 -CH(R5)-C1-5 알킬렌-인 화합물 또는 염.
  60. 제51항에 있어서, R6이 -(CH2)1-4-인 화합물 또는 염.
  61. 하기 화학식 I-6의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-6는
    -알킬;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알케닐;
    -R6-아릴;
    -R6-헤테로아릴;
    -R6-헤테로시클릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
  62. 제61항에 있어서, -S(0)0-2-이 -S-인 화합물 또는 염.
  63. 제61항에 있어서, -S(0)0-2-이 -SO-인 화합물 또는 염.
  64. 제61항에 있어서, -S(0)0-2-이 -S(O)2-인 화합물 또는 염.
  65. 제61항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 니트로인 화합물 또는 염.
  66. 제61항에 있어서, R3 및 R4가 모두 메틸인 화합물 또는 염.
  67. 제61항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 염.
  68. 제61항에 있어서, R2가 -알킬인 화합물 또는 염.
  69. 제61항에 있어서, R2가 -알킬렌-O-알킬인 화합물 또는 염.
  70. 제61항에 있어서, R1-6이 알킬인 화합물 또는 염.
  71. 제61항에 있어서, R1-6이 아릴인 화합물 또는 염.
  72. 제61항에 있어서, R1-6이 치환된 아릴인 화합물 또는 염.
  73. 제61항에 있어서, R1-6이 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  74. 제약상 허용가능한 담체와 배합된 제약상 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  75. 제약상 허용가능한 담체와 배합된 제약상 유효량의 제2항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  76. 제약상 허용가능한 담체와 배합된 제약상 유효량의 제3항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  77. 제약상 허용가능한 담체와 배합된 제약상 유효량의 제15항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  78. 제약상 허용가능한 담체와 배합된 제약상 유효량의 제27항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  79. 제약상 허용가능한 담체와 배합된 제약상 유효량의 제40항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  80. 제약상 허용가능한 담체와 배합된 제약상 유효량의 제51항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  81. 제약상 허용가능한 담체와 배합된 제약상 유효량의 제61항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  82. 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 시토카인의 생합성을 유도하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 시토카인이 인터페론-α인 방법.
  84. 유효량의 제2항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 시토카인의 생합성을 유도하는 방법.
  85. 유효량의 제3항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 시토카인의 생합성을 유도하는 방법.
  86. 유효량의 제15항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 시토카인의 생합성을 유도하는 방법.
  87. 유효량의 제27항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 시토카인의 생합성을 유도하는 방법.
  88. 유효량의 제40항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 시토카인의 생합성을 유도하는 방법.
  89. 유효량의 제51항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 시토카인의 생합성을 유도하는 방법.
  90. 유효량의 제61항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 시토카인의 생합성을 유도하는 방법.
  91. 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법.
  92. 유효량의 제2항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법.
  93. 유효량의 제3항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법.
  94. 유효량의 제15항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법.
  95. 유효량의 제27항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법.
  96. 유효량의 제40항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법.
  97. 유효량의 제51항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법.
  98. 유효량의 제61항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법.
  99. 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
  100. 유효량의 제2항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
  101. 유효량의 제3항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
  102. 유효량의 제15항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
  103. 유효량의 제27항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
  104. 유효량의 제40항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
  105. 유효량의 제51항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
  106. 유효량의 제61항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
  107. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있다.
  108. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-6은
    -알킬;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알케닐;
    -R6-아릴
    -R6-헤테로아릴; 및
    -R6-헤테로시클릴
    중에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
  109. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-6은
    -알킬;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알케닐;
    -R6-아릴
    -R6-헤테로아릴; 및
    -R6-헤테로시클릴
    중에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
  110. 하기 화학식 LIX-1, LIX-2 및 LIX-3의 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    R1-1,2,3은 LIX-1에서는 R1-1이고, LIX-2에서는 R1-2이고, LIX-3에서는 R1-3이고;
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-1은
    -R6-C(R7)-Z-R8-알킬;
    -R6-C(R7)-Z-R8-알케닐;
    -R6-C(R7)-Z-R8-아릴;
    -R6-C(R7)-Z-R8-헤테로아릴;
    -R6-C(R7)-Z-R8-헤테로시클릴;
    -R6-C(R7)-Z-H;
    -R6-Z(R9)-C(R7)-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-헤테로시클릴; 및
    -R6-N(R9)-C(R7)-R10
    으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1-2는
    -R6-N(R9)-SO2-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-S02-R10;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-헤테로시클릴; 및
    -R6-N(R9)-SO2-NH2
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1-3은
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-헤테로시클릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2;
    ;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알킬;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-알케닐;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로아릴;
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-헤테로시클릴; 및
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    Z는 -N(R5)-, -0- 또는 -S-이고;
    Q는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
    A는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 제공하기 위해 필요한 원자들을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R7은 =O 또는 =S이고;
    R8은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
    R10은 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R10이 함께 결합하여 및 중에서 선택된 고리를 형성할 수 있고;
    R11은 C1-10 알킬이거나; 또는 R9와 R11이 함께 결합하여 의 구조를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    R12는 직쇄이거나 또는 고리의 형성을 방해하지 않도록 분지된 C2-7 알킬렌이다.
  111. 하기 화학식 LIX-4 및 LIX-5의 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    R1-4,5은 LIX-4에서는 R1-4이고, LIX-5에서는 R1-5이고;
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R1-4는
    -알케닐;
    -아릴; 및
    -R6-아릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1-5는
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -R6-헤테로아릴; 및
    -R6-헤테로시클릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
  112. 하기 화학식 LVIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    R2는
    -수소;
    -알킬;
    -알케닐;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -알킬렌-Y-알킬;
    -알킬렌-Y-알케닐;
    -알킬렌-Y-아릴; 및
    -OH;
    -할로겐;
    -N(R5)2;
    -C(O)-C1-10 알킬;
    -C(O)-O-C1-10 알킬;
    -N3;
    -아릴;
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -C(O)-아릴; 및
    -C(O)-헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 -알킬 또는 알케닐
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있다.
  113. 하기 화학식 LXXVIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    BOC는 tert-부톡시카르보닐이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 원자가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는 R9는 R6 중의 임의의 탄소 원자와 함께 결합하여 화학식 의 고리를 형성할 수 있고;
    T는 니트로 및 아미노 중에서 선택된다.
  114. 하기 화학식 LXXIX의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    T는 니트로 및 아미노 중에서 선택된다.
  115. 하기 화학식 LXXX-4 및 LXXX-5의 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    R1-4,5은 LXXX-4에서는 R1-4이고, LXXX-5에서는 R1-5이고;
    X는 -CH(R5)-, -CH(R5)-알킬렌-, -CH(R5)-알케닐렌- 또는 CH(R5)-알킬렌-Y-알킬렌-이고;
    Y는 -O- 또는 -S(0)0-2-이고;
    R1-5는
    -헤테로아릴;
    -헤테로시클릴;
    -R6-헤테로아릴; 및
    -R6-헤테로시클릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1-4는
    -알케닐;
    -아릴; 및
    -R6-아릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C 2-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐이고;
    R6은 하나 이상의 -O- 기가 개재될 수 있는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    T는 니트로 및 아미노 중에서 선택된다.
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