KR20030070048A - 치환 이미다조피리딘 - Google Patents

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KR20030070048A
KR20030070048A KR10-2003-7007533A KR20037007533A KR20030070048A KR 20030070048 A KR20030070048 A KR 20030070048A KR 20037007533 A KR20037007533 A KR 20037007533A KR 20030070048 A KR20030070048 A KR 20030070048A
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카일제이. 린드스트롬
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쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니
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Abstract

1-위치에 치환된 아민 관능기를 함유하는 이미다조피리딘 화합물이 면역반응 조절인자로서 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 다양한 사이토카인의 생합성을 유도할 수 있고, 바이러스성 질환 및 신생물성 질환을 포함하는 다양한 질환의 치료에 유용하다.

Description

치환 이미다조피리딘{Substituted Imidazopyridines}
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 고리계에 대한 최초의 신뢰할만한 보고서인 배크만(Backman) 등의 문헌[J. Org. Chem.15, 1278-1284 (1950)]에 항말라리아제로서 사용가능한 1-(6-메톡시-8-퀴놀리닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성이 기재되어 있다. 이어서, 다양한 치환 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성이 보고되었다. 예를 들면, 제인(Jain) 등은 항경련제 및 심혈관제로서 사용가능한 화합물 1-[2-(4-피페리딜)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 합성하였다[J. Med. Chem.11, pp. 87-92 (1968)]. 또한, 바라노프(Baranov) 등은 수 개의 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 보고하였고[Chem. Abs.85, 94362 (1976)], 베레니 (Berenyi) 등은 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 보고하였다[J. Heterocyclic Chem.18, 1537-1540 (1981)].
일정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 이의 1- 및 2-치환 유도체가 후에 항바이러스제, 기관지확장제 및 면역조절인자로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들은 특히, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,689,338호, 제4,698,348호, 제4,929,624호, 제5,037,986호, 제5,268,376호, 제5,346,905호 및 제5,389,640호에 기재되어 있다.
면역반응 조절인자로서 유용한 치환 1H-이미다조피리딘-4-아민 화합물이 미국 특허 제5,446,153호, 제5,494,916호 및 제5,644,063호에 기재되어 있다. 상기 특허에 기재된 화합물들은 1-위치에 아민 함유 치환체를 가지고 있지 않다. 1-위치에 아미드, 술폰아미드 및 우레아 관능기를 갖는 일정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 PCT 공개문헌 WO 00/76505, WO 00/76518 및 WO 00/76519에 기재되어 있다.
면역반응 조절인자로서 유용한 화합물들이 최근에 발견되었음에도 불구하고, 사이토카인 생합성 유도 또는 다른 기전에 의해 면역반응을 조절할 수 있는 화합물이 끊임없는 요망되고 있다.
본 발명은 1-위치에 치환된 아민 관능기를 갖는 이미다조피리딘 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의, 동물의 사이토카인 생합성을 유도하기 위한 면역조절인자로서의 용도, 및 바이러스 및 신생물성 질환을 포함하는 질환의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본원 발명자들은 동물의 사이토카인 생합성 유도에 유용한 신규 화합물 군을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 1-위치에 치환된 아민 관능기를 갖는 이미다조피리딘-4-아민 화합물을 제공한다. 사이토카인 생합성의 유용한 유도인자로 밝혀진 화합물은, 하기에서 더 상세하게 기재되는 화학식 (I)에 의해 정의된다. 화학식(I)은 다음과 같다:
(상기 식에서, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4및 R5는 본원 명세서에서 정의된 바와 같음).
화학식 (I) 화합물은 동물에 투여되었을 때 사이토카인 생합성을 유도하거나 다른 방식으로 면역반응을 조절할 수 있기 때문에 면역반응 조절인자로서 유용하다. 이로 인해, 상기 화합물은 면역반응의 변화에 반응성인 바이러스성 질환 및 종양과 같은 다양한 질병의 치료에 유용하다.
본 발명은 추가로, 면역반응 조절 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 (I) 화합물을 동물에 투여함으로써 동물의 사이토카인 생합성을 유도하는 방법, 동물의 바이러스성 감염을 치료하는 방법 및(또는) 동물의 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 본 발명 화합물의 합성 방법 및 이 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.
발명의 상세한 설명
상기 언급한 바와 같이, 본원 발명자들은 일정 화합물이 동물의 사이토카인생합성을 유도하고, 면역반응을 조절한다는 것을 발견하였다. 상기 화합물은 하기 화학식 (I) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타내어진다:
<화학식 I>
(상기 식에서,
X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
Y는 -CO-, -CS- 또는 -SO2-이고;
Z는 결합, -O-, -S- 또는 -NR5-이고;
R1은 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 시클로알킬, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -(알킬)0-1-N(R5)2, -(알킬)0-1-NR5-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR5-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR5-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR5-CO-헤테로아릴, N3, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -CO-할로알킬, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, -SH 및 옥소(알킬, 알케닐 및 헤테로시클릴인 경우)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-20알킬 또는 C2-20알케닐이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 반응식 I에 따라 제조될 수 있고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, Bn은 벤질이고, R'는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, 페닐, 또는 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환된 페닐이다.
반응식 I의 단계 (1)에서, 화학식 X의 3-니트로피리딘-2,4-디술포네이트를화학식 R1-Z-Y-N(R5)-X-NH2의 아민과 반응시켜, 화학식 XI의 3-니트로-4-아미노피리딘-2-술포네이트를 얻는다. 원칙적으로 치환될 수 있는 2 개의 술포네이트기가 존재하므로, 반응은 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 쉽게 분리될 수 있는 생성물의 혼합물을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재 하에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 화학식 X 화합물의 용액에 아민을 첨가함으로써 반응을 수행한다. 술포네이트기가 비교적 용이한 이탈기이므로, 원치않는 2-아미노화 및 2,4-디아미노화 부산물의 양을 감소시키기 위해, 저온(0 ℃)에서 반응을 수행할 수 있다. 3-니트로피리딘-2,4-술포네이트는 공지되어 있으며, 공지의 합성 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들어, 린드스톰(Lindstom) 등의 미국 특허 제5,446,153호 및 거기에 인용된 참고문헌 참조.
반응식 I의 단계 (2)에서, 화학식 XI의 3-니트로-4-아미노피리딘-2-술포네이트를 디벤질아민과 반응시켜 화학식 XII의 2-디벤질아미노-3-니트로피리딘-4-아민을 얻는다. 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 XI의 화합물, 디벤질아민, 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민을 혼합하고, 생성된 혼합물을 가열함으로써 반응을 수행한다.
반응식 I의 단계 (3)에서, 화학식 XII의 2-디벤질아미노-3-니트로피리딘-4-아민의 니트로기를 아미노기로 환원시킨다. 바람직하게는, 메탄올 중의 소듐 보로히드리드 및 염화니켈 수화물로부터 제자리 생성된 NiB2를 사용하여 환원을 수행한다. 바람직하게는, 주위 온도에서 반응을 수행한다.
반응식 I의 단계 (4)에서, 화학식 XIII의 2-디벤질아미노피리딘-3,4-디아민을 카르복실산 또는 이의 동등물과 반응시켜 화학식 XV의 4-디벤질아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 얻는다. 적합한 카르복실산 동등물은 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트를 포함한다. 카르복실산 또는 동등물은, 이것이 화학식 XV 화합물에서 바람직한 R2치환체를 제공하도록 선택된다. 예를 들면, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 제공할 것이고, 트리에틸 오르토아세테이트는 R2가 메틸인 화합물을 제공할 것이다. 반응은 용매의 부재 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은, 반응의 부산물로서 형성된 임의의 알콜 또는 수분을 제거하기에 충분한 가열과 함께 수행된다. 임의로, 피리딘 염산염과 같은 촉매를 포함시킬 수 있다.
별법으로, 화학식 XV 화합물은 (a) 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할로겐화물을 화학식 XIII의 디아민과 반응시켜 화학식 XIV 화합물을 얻은 다음, (b) 고리화함으로써 2 단계로 제조할 수 있다. 단계 (4a)에서, 아실 할로겐화물을 아세토니트릴, 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 디아민의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 단계 (4b)에서, 단계 (4a)의 생성물을 염기의 존재 하에서 알콜성 용매 중에서 가열한다. 바람직하게는, 단계 (4a)의 생성물을 과량의 트리에틸아민의 존재 하에서 에탄올 중에서 환류시키거나, 메탄올성 암모니아와 함께 가열한다. 별법으로, 단계 (4a)의 생성물을 피리딘 중에서 가열함으로써 단계 (4b)를 수행할 수 있다. 단계 (4a)를 피리딘 중에서 수행할 경우, 단계 (4b)는 단계 (4a)가 완결되었음을 분석에 의해 확인한 후 반응 혼합물을 가열함으로써 수행할 수 있다.
반응식 I의 단계 (5)에서, 화학식 XV의 4-디벤질아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 가수소분해하여 화학식 I의 4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 얻는다. 바람직하게는, 탄소 상 수산화팔라듐의 존재 하에서 화학식 XV 화합물을 포름산 중에서 가열한다. 통상적인 방법을 사용하여 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 II에 따라 제조될 수 있고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5및 X는 상기 정의된 바와 같고, Bn은 벤질이고, BOC는 tert-부톡시카르보닐이고, W는 O 또는 S이다.
반응식 II의 단계 (1)에서, 화학식 XVI의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 아민 보호기를 제거하여 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 얻는다. 바람직하게는, 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 화학식 XVI 화합물의 용액을 주위 온도에서 트리플산으로 처리한다. 반응식 I에 기재된 합성 방법을 사용하여 화학식 XVI 화합물을 제조할 수 있다. 단계 (1)에서, 화학식 X의 2,4-디술포네이트를 화학식 BOC-NR5-X-NH2의 아민과 반응시킨다. 이어서, 단계 2-4를 상기 기재된 바와 같이 수행하여 화학식 XV의 아속인 화학식 XVI 화합물을 얻는다.
반응식 II의 단계 (2a)에서, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 화학식 R1-C(O)Cl의 산 염화물 또는 화학식 R1-C(O)OC(O)-R1의 산 무수물과 반응시켜 화학식 I의 아속인 화학식 XVII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 아미드를 얻는다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 산 염화물 또는 산 무수물을 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적당한 용매 중의 화학식 II 화합물의 용액에 첨가함으로써 반응을 수행한다. 저온(0 ℃) 또는 주위 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 사용하여 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 분리할 수 있다.
반응식 II의 단계 (2b)에서, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 화학식 R1-N=C=O의 이소시아네이트 또는 화학식 R1-N=C=S의 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 I의 아속인 화학식 XVIII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 우레아 또는 티오우레아를 얻는다. 바람직하게는, 저온(0 ℃)에서 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 화학식 II 화합물의 용액에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 첨가함으로써 반응을 수행한다. 통상적인 방법을 사용하여 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 분리할 수 있다.
반응식 II의 단계 (2c)에서, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 화학식 R1-S(O)2Cl의 술포닐 염화물 또는 화학식 R1-S(O)2OS(O)2-R1의 술폰산 무수물과 반응시켜 화학식 I의 아속인 화학식 XIX의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 술폰아미드를 얻는다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 화학식 II 화합물의 용액에 술포닐 염화물 또는 술폰산 무수물을 첨가함으로써 반응을 수행한다. 저온(0 ℃) 또는 주위 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 사용하여 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 III에 따라 제조될 수 있고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5및 X는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 III의 단계 (1)에서, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 화학식 R1-N(R5)S(O)2Cl의 술파모일 염화물과 반응시켜 화학식 I의 아속인 화학식 XXI의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 술파미드를 얻는다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 1,2-디클로로에탄과 같은 적당한 용매 중의 화학식 II 화합물의 용액에 술파모일 염화물을 첨가한다. 승온에서 반응을 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 사용하여 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 분리할 수 있다.
별법으로, (a) 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 술푸릴 염화물과 반응시켜 화학식 XX의 술파모일 염화물을 제자리 생성한 다음, (b) 술파모일 염화물을 화학식 R1-N(R5)H의 아민과 반응시킴으로써 2 단계로 화학식 XXI의 술파미드를 제조할 수 있다. 단계 (1a)에서, 4-(디메틸아미노)피리딘 1 당량의 존재 하에서 화학식 II 화합물의 용액에 디클로로메탄 중의 술푸릴 염화물의 용액을 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 저온(-78 ℃)에서 반응을 수행한다. 임의로, 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시킬 수 있다. 단계 (1b)에서, 디클로로메탄 중의 R1-N(R5)H 2 당량 및 트리에틸아민 2 당량을 함유하는 용액을 단계 (1a)의 반응 혼합물에 첨가한다. 바람직하게는, 저온(-78 ℃)에서 반응을 수행한다. 통상적인 방법을 사용하여 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 IV에 따라 제조될 수 있고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5및 X는 상기 정의된 바와 같고, BOC는 tert-부톡시카르보닐이다.
반응식 IV의 단계 (1)에서, 화학식 XXII의 2,4-디히드록시-3-니트로피리딘을 통상적인 염소화제를 사용하여 염소화하여 화학식 XXIII의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 얻는다. 바람직하게는, 화학식 XXII 화합물을 염화옥시인과 혼합하고 가열한다. 다수의 화학식 XXII의 2,4-디히드록시-3-니트로피리딘이 공지되어 있으며, 다른 것들은 공지의 합성 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, 린드스톰 등의 미국 특허 제5,446,153호 및 거기에 인용된 참고문헌 참조.
반응식 IV의 단계 (2)에서, 화학식 XXIII의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 화학식 BOC-NR5-X-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 XXIV의 2-클로로-3-니트로피리딘을 얻는다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중의 화학식 XXIII 화합물의 용액에 아민을 첨가함으로써 반응을 수행한다.
반응식 IV의 단계 (3)에서, 화학식 XXIV의 2-클로로-3-니트로피리딘을 페놀과 반응시켜 화학식 XXV의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 얻는다. 페놀을 디글림과 같은 적당한 용매 중에서 수소화나트륨과 반응시켜 페녹시드를 형성한다. 이어서, 페녹시드를 승온에서 화학식 XXIV 화합물과 반응시킨다.
반응식 IV의 단계 (4)에서, 화학식 XXV의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 환원시켜 화학식 XXVI의 3-아미노-2-페녹시피리딘을 얻는다. 바람직하게는, 탄소 상 백금 또는 탄소 상 팔라듐과 같은 통상적인 이종 수소화 촉매를 사용하여 반응을 수행한다. 이소프로필 알콜 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 파르(Parr) 장치로 반응을 편리하게 수행할 수 있다.
반응식 IV의 단계 (5)에서, 화학식 XXVI의 3-아미노-2-페녹시피리딘을 카르복실산 또는 이의 동등물과 반응시켜 화학식 IV의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻는다. 카르복실산의 적당한 동등물은 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트를 포함한다. 카르복실산 또는 동등물은 화학식 IV의 화합물에서 바람직한 R2치환체를 제공하도록 선택된다. 예를 들면, 트리에틸 오르토포르메이트는 R2가 수소인 화합물을 제공할 것이고, 트리메틸 오르토발레레이트는 R2가 부틸인 화합물을 제공할 것이다. 반응은 용매의 부재 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응은, 반응의 부산물로서 형성된 임의의 알콜 또는 수분을 제거하기에 충분한 가열과 함께 수행된다. 임의로, 피리딘 염산염과 같은 촉매를 포함시킬 수 있다.
별법으로, 단계 (5)는 (i) 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할로겐화물을 화학식 XXVI 화합물과 반응시킨 다음, (ii) 고리화함으로써 수행할 수 있다. 파트 (i)에서, 아실 할로겐화물을 아세토니트릴, 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 화학식 XXV 화합물의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 파트 (ii)에서, 파트 (i)의 생성물을 피리딘 중에서 가열한다.
반응식 IV의 단계 (6)에서, 화학식 IV 화합물로부터 BOC기를 제거하여 화학식 V의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻는다. 바람직하게는, 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 화학식 IV 화합물의 용액을 저온에서 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리한다.
반응식 IV의 단계 (7)에서, 반응식 II의 단계 (2c)의 방법을 사용하여 화학식 V의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 화학식 VI의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일 술폰아미드로 전환시킨다.
반응식 IV의 단계 (8)에서, 화학식 VI의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일 술폰아미드를 화학식 I의 아속인 화학식XIX의 4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일 술폰아미드로 아미노화한다. 밀봉된 튜브에서 화학식 VI 화합물을 암모늄 아세테이트와 혼합하고 가열(약 150 ℃)함으로써 반응을 수행할 수 있다. 통상적인 방법을 사용하여 생성물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 분리할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 I 화합물의 합성에서 중간체로서 유용한 신규 화합물을 제공한다. 상기 중간체는 아래에서 더 자세하게 기술되는 화학식 (II) 내지 (VI)을 갖는다.
중간체 화합물의 한 군은 하기 화학식 (II) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(상기 식에서,
X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
중간체 화합물의 다른 군은 하기 화학식 (III) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(상기 식에서,
Q는 NO2또는 NH2이고;
X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
중간체 화합물의 다른 군은 하기 화학식 (IV) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(상기 식에서,
X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
중간체 화합물의 다른 군은 하기 화학식 (V) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(상기 식에서,
X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
중간체 화합물의 다른 군은 하기 화학식 (VI) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(상기 식에서,
X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
R1은 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 시클로알킬, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -(알킬)0-1-N(R5)2, -(알킬)0-1-NR5-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR5-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR5-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR5-CO-헤테로아릴, N3, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -CO-할로알킬, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, -SH 및 옥소(알킬, 알케닐 및 헤테로시클릴인 경우)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-20알킬 또는 C2-20알케닐이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
본 명세서에서, "알킬", "알케닐" 및 접두어 "알크-"라는 용어는 직쇄 및 분지쇄기 및 시클릭기(즉, 시클로알킬 및 시클로알케닐) 둘 다를 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 이들 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 기는 총 10개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 및 아다만틸이 포함된다.
"할로알킬"이라는 용어는 퍼플루오르화기를 포함하여, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 포함한다. 이것은 접두어 "할로-"를 포함하는 기에도 적용된다. 적합한 할로알킬기의 예에는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.
본 명세서에서 "아릴"이라는 용어는 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 아릴기의 예에는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 포함된다. "헤테로아릴"이라는 용어는 하나 이상의 고리 헤테로 원자(예, O, S, N)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 적합한 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 벤족사졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 이속사졸릴, 이조티아졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐 등이 포함된다.
"헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로 원자(예, O, S, N)를 함유하는 비방향족 고리 또는 고리계를 포함하고, 상기 언급된 헤테로아릴기의 완전 포화 및 부분 불포화 유도체 모두를 포함한다. 헤테로시클릴기의 예에는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 이미다졸리디닐이 포함된다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 비치환되거나, 또는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 할로겐, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 시아노, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알콕시, 아릴알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아릴티오카르보닐, 헤테로아릴티오카르보닐, 알카노일옥시, 알카노일티오, 알카노일아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴카르보닐티오, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴디아지닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 알케닐카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴알킬술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴알킬술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알케닐아미노카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐아미노, 아릴알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐아미노 및 옥소(헤테로시클릴의 경우)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 다른 기가 "치환된" 또는 "임의로 치환된"으로 기재될 경우, 이들 기 또한 상기 열거된 치환체 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
일정 치환체들이 일반적으로 바람직하다. 예를 들면, 바람직한 Y기는 -CO- 및 -SO2-이고, Z는 바람직하게는 결합 또는 -NR5-이고, R1은 바람직하게는 C1-4알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. 바람직한 R2기는 탄소 수 1 내지 4의 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸),메톡시에틸, 에톡시메틸 및 시클로프로필메틸을 포함한다. R3및 R4는 바람직하게는 메틸이다. (존재할 경우) 상기 바람직한 치환체 중 하나 이상이 임의의 조합으로 본 발명의 화합물 중에 존재할 수 있다.
본 발명은 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체와 같은 이성질체, 염, 용매화물, 동질이상(polymorph) 등을 포함하여 본 명세서에 기재된 화합물의 제약학적으로 허용되는 모든 형태를 포함한다. 특히, 화합물이 광학 활성인 경우, 본 발명은 특히, 화합물의 각 거울상이성질체 및 거울상이성질체들의 라세믹 혼합물을 포함한다.
제약 조성물 및 생물학적 활성
본 발명의 제약 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 사이토카인 유도, 항종양 활성 및(또는) 항바이러스 활성과 같은 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용되는 활성 화합물의 정확한 양은 당업자에게 공지된 인자, 예를 들면 화합물의 물리 화학적 성질, 담체의 성질 및 목적하는 투여 요법에 따라 달라지겠지만, 본 발명의 조성물은 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 화합물을 객체에 제공하기에 충분한 활성 성분을 포함할 것으로 예상된다. 정제, 로젠지, 비경구 제제, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제제, 경피 패치, 경점막 패치 등과 같이, 임의의 통상적인 제형을 사용할수 있다.
본 발명의 화합물을 치료 요법에 있어서 단일 요법제로서 투여하거나, 또는 본 발명의 화합물을 서로 혼합하거나 또는 부가의 면역반응 조절인자, 항바이러스제, 항생제 등을 포함하여 다른 활성제와 함께 투여할 수 있다.
하기한 시험 방법에 따라 수행한 실험에서, 본 발명의 화합물은 일정 사이토카인의 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 다양한 방식으로 면역반응을 조절할 수 있는 면역반응 조절인자로서 유용하고, 따라서 다양한 질환의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 합성이 유도될 수 있는 사이토카인에는 일반적으로, 일정 인터루킨(IL) 뿐만 아니라 인터페론-α(IFN-α) 및(또는) 종양 괴사 인자-α(TNF-α)가 포함된다. 본 발명의 화합물에 의해 생합성이 유도될 수 있는 사이토카인에는 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12, 및 다양한 다른 사이토카인이 포함된다. 다른 효과 중에서도, 상기 및 다른 사이토카인들이 바이러스 생산 및 종양 세포 성장을 억제할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물이 바이러스성 질환 및 종양의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성 유도 방법을 제공한다.
본 발명의 일정 화합물은 pDC2 세포(전구 수지상 세포-타입 2)를 함유하는 PBMCs(말초 혈액 단핵 세포)와 같은 조혈 세포 집단에서 IFN-α의 발현을 우선적으로 유도하나, 상당한 수준의 염증성 사이토카인을 부수적으로 생산하지 않는 것으로 밝혀졌다.
사이토카인 생산을 유도할 수 있을 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 선천적 면역반응의 다른 측면에도 영향을 미친다. 예를 들면, 사이토카인 유도 에 기인한 것일 수 있는, 자연살세포 활성이 자극될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대식 세포를 활성화시킬 수 있고, 이것은 다시 산화질소의 분비 및 부가의 사이토카인 생산을 자극한다. 나아가, 본 발명의 화합물은 B-림프구의 증식 및 분화를 야기할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 후천성 면역반응에도 영향을 미친다. 예를 들면, T 세포에 대한 직접적인 영향이나 T 세포 사이토카인의 직접적 유도로 생각되지 않으나, 본 발명의 화합물의 투여시, T 보조세포 타입 1 (Th1) 사이토카인 IFN-γ의 생산이 간접적으로 유도되고, T 보조세포 타입 2 (Th2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생산이 억제된다. 이러한 활성은, 본 발명의 화합물이 Th1 반응의 상승 조절 및(또는) Th2 반응의 하강 조절이 필요한 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 Th2 면역반응을 억제할 수 있다는 점에서, 본 발명의 화합물이 아토피성 질환, 예를 들면 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 알레르기성 비염; 전신성 홍반성 루푸스의 치료; 세포 매개 면역반응을 위한 백신 보조제로서 유용할 것으로 예상되고, 재발성 진균 질환 및 클라미디아의 치료에도 사용가능할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 그의 면역반응 조절 효과로 인해 다양한 질병의 치료에 유용하다. IFN-α 및(또는) TNF-α와 같은 사이토카인의 생산을 유도할 수 있기때문에, 본 발명의 화합물은 바이러스성 질환 및 종양의 치료에 특히 유용하다. 이러한 면역 조절 활성은, 본 발명의 화합물이 성기 사마귀, 심상성 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스 타입 I 및 타입 II, 전염성 연속종, 두창, 특히 대두창, HⅣ, CMV, VZV, 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 및 파라인플루엔자를 포함하는 바이러스성 질환; 자궁 상피 신생물과 같은 상피내 신생물; 인체유두종바이러스(HPV) 및 관련 종양; 진균 질환, 예를 들면 칸디다, 아스페르길루스 및 크립토코쿠스성 수막염; 신생물성 질병, 예를 들면 기저 세포암, 모발상세포 백혈병, 카포시 육종, 신세포암, 편평세포암, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종 및 다른 암; 기생충 질병, 예를 들면 뉴모시스티스 카리니, 크립토스포리디움병, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염 및 리슈마니아증; 및 박테리아 감염, 예를 들면 결핵, 마이코박테리움 아비움과 같은 질병(여기에 한정되는 것은 아님)의 치료에 유용하다는 것을 암시한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 또다른 질환 또는 질병에는 광선각화증, 습진, 호산구 증가증, 특발성 혈소판증가증, 나병, 다발성 경화증, 오멘 증후군, 원판상 루푸스, 보웬 병, 보웬양 구진증, 원형 탈모증, 수술후 켈로이드 형성 및 다른 형태의 수술후 반흔의 억제가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 만성 창상을 포함한 창상 치료를 증진하거나 촉진할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자에 있어서 세포 매개 면역의 억제 후에 일어나는 기회 감염 및 종양의 치료에 유용할 수 있다.
사이토카인 생합성을 유도하기 위한 화합물 유효량은 단핵구, 대식 세포, 수지상 세포 및 B 세포와 같은 1종 이상의 세포가, 예를 들면 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12와 같은 1종 이상의 사이토카인의 양을 상기 사이토카인의 평상시 수준 이상 생산하도록 하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg일 것으로 예상된다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 조성물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 감염 및 동물의 신생물성 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 치료 또는 억제하기 위한 유효량은, 비처리 대조군 동물과 비교하여 바이러스 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생산 속도 및 사망율과 같은 바이러스 감염 징후 중 하나 이상의 감소를 일으킬 수 있는 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg일 것으로 예상된다. 신생물성 질환을 치료하기 위한 화합물 유효량은 종양 크기 또는 종양 병소의 수를 감소시킬 수 있는 양이다. 역시, 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라지겠지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg일 것으로 예상된다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 더 설명할 것이나, 이 실시예는 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 결코 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]벤즈아미드
파트 A
트리에틸아민(16.8 ml, 123.8 mmol)을 디클로로메탄(200 ml) 중의 4-히드록시-5,6-디메틸-3-니트로-2(1H)-피리돈(7.6 g, 41.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시켰다. 트리플산 무수물(13.7 ml, 82.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 모노-tert-부톡시카르보닐-1,4-부틸디아민(7.6 g, 41.2 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시켰다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 1% 탄산나트륨 수용액(2 x 100 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 층에 로딩하였다. 실리카 겔을 우선 디클로로메탄으로 용리하여 불순물을 제거한 다음, 디클로로메탄 중 2-5% 에틸 아세테이트로 용리하여 목적하는 생성물을 얻었다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 감압 농축하여 4-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 12 g을 옅은 황색 오일로서 얻었다.
파트 B
파트 A로부터의 물질을 트리에틸아민(2.5 g, 24.7 mmol), 디벤질아민(4.8 g, 24.7 mmol) 및 톨루엔(150 ml)과 혼합한 다음, 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1% 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔에 로딩하였다. 실리카 겔을 디클로로메탄 중 2-20% 에틸 아세테이트로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 감압 농축하여 tert-부틸 4-{[2-(디벤질아미노)-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일]아미노}부틸카르바메이트 약 13 g을 얻었다.
파트 C
수소화붕소나트륨(1.4 g, 36 mmol)을 메탄올 중 염화니켈 수화물(2.9 g, 12.3 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메탄올 중 파트 B로부터의 물질의 용액을 한 번에 첨가하였다. 발포체가 무색이 될 때까지 수소화붕소나트륨을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 디클로로메탄과 혼합하고, 혼합물을 여과하여 염을 제거하였다. 여액을 감압 농축하여 tert-부틸 4-{[3-아미노-2-(디벤질아미노)-5,6-디메틸피리딘-4-일]아미노}부틸카르바메이트 약 12 g을 얻었다.
파트 D
발레릴 클로리드(3 ml, 24.7 mmol)를 아세토니트릴 중 파트 C로부터의 물질의 용액(200 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올 및 트리에틸아민(5 g, 49 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 온도에서 가열한 다음, 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 디클로로메탄층을 분리한 다음, 실리카 겔 칼럼에 로딩하였다. 칼럼을 9:90:1 에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 감압 농축하여 tert-부틸 4-[2-부틸-4-(디벤질아미노)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸카르바메이트 6.5 g을 오일로서 얻었다.
파트 E
트리플산(16 g, 107 mmol)을 디클로로메탄(250 ml) 중 파트 D로부터의 물질(6.5 g, 11.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 수산화암모늄(50 ml) 및 물(100 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층이 분리되었고, 수성 분획을 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 1% 탄산나트륨 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올(30 ml)과 혼합하고, 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 생성된 잔사를 1% 탄산나트륨 수용액과 혼합하고, 교반하였다. 혼합물을 헥산으로 추출하여 유기 불순물을 제거하였다. 수성층은 불용성 오일을 함유하였고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘과 혼합하고, 5분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 고체를 얻고, 톨루엔으로부터 재결정화하여 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-4-아민 1 g을 얻었다.
파트 F
트리에틸아민(0.07 ml, 0.5 mmol)을 디클로로메탄(150 ml) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 냉각하였다. 염화벤조일(0.07 ml, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아이스 배스로부터 회수하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척한 다음, 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 용리액으로 하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일성 갈색 물질을 얻었다. 이 물질을 최소량의 이소프로판올에 용해시킨 다음, 에탄술폰산(55 mg, 0.5 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 1 시간 동안 교반한 다음, 균일해질 때까지 샌드 배스에서 잠시 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 아이스 배스에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]벤즈아미드 111 mg을 결정성 고체로서 얻었다. m.p. 127.8-128.8 ℃. 분석: C23H31N5O에 대한 계산치: %C, 70.20; %H, 7.94; %N, 17.80; 실측치: %C, 69.82; %H, 7.70; %N, 17.68.
실시예 2
N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드
트리에틸아민(0.07 ml, 0.5 mmol)을 디클로로메탄(160 ml) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시켰다. 메탄술폰산 무수물(90 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아이스 배스로부터 회수하였다. 반응 혼합물을 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척하고, 감압 농축하고, 최소량의 메틸 아세테이트로 연화하였다. 생성된 결정성 고체를 여과에 의해 단리한 다음, 압더할덴(Abderhalden) 건조 장치에서 건조시켜 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드 94 mg을 얻었다. m.p. 130-130.5 ℃. 분석: C17H29N5O2S에 대한 계산치: %C, 55.56; %H, 7.95; %N, 19.06; 실측치: %C, 55.37; %H, 7.89; %N, 18.03.
실시예 3
N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-플루오로벤젠술폰아미드 수화물
트리에틸아민(0.07 ml, 0.5 mmol)을 디클로로메탄(150 ml) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시켰다. 4-플루오로벤젠술포닐 클로리드(113 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아이스 배스로부터 회수하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 150 ml)로 세척한 다음, 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 메틸 아세테이트로부터 재결정화한 다음, 압더할덴 건조 장치에서 건조시켜 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-플루오로벤젠술폰아미드 수화물 50 mg을 백색 결정질 고체로서 얻었다. m.p. 133.1-133.7 ℃. 분석: C22H30FN5O2S ·H2O에 대한 계산치: %C, 56.75; %H, 6.93; %N, 15.04; 실측치: %C, 56.99; %H, 6.58; %N, 15.24.
실시예 4
N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐우레아
페닐이소시아네이트(0.056 ml, 0.5 mmol)를 디클로로메탄(150 ml) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(150 mg, 0.5 mmol)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 아이스 배스를 제거하였다. 5분 후 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 감압 농축하여 회색이 도는 흰색의 결정질 고체를 얻었다. 이 물질을 소량의 디에틸 에테르를 사용하여 여과기에 옮겨 여과 단리한 다음, 압더할덴 건조 장치에서 건조시켜 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐우레아 185 mg을 얻었다. m.p. 195.8-196.8 ℃. 분석: C23H32N6O에 대한 계산치: %C, 67.62; %H, 7.89; %N, 20.57; 실측치: %C, 66.84; %H, 7.71; %N, 20.54.
실시예 5
N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐티오우레아 수화물
실시예 4의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(100 mg, 0.35 mmol)을 페닐이소티오시아네이트(0.041 ml, 0.35 mmol)와 반응시켜 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐티오우레아 수화물 97 mg을 백색 결정질 고체로서 얻었다. m.p. 160.0-160.8 ℃. 분석: C23H32N6S ·H2O에 대한 계산치: %C, 62.41; %H, 7.74; %N, 18.99; 실측치: %C, 62.39; %H, 7.47; %N, 18.52.
실시예 6
N'-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N,N-디메틸술파미드
트리에틸아민(0.031 ml, 0.23 mmol)을 디클로로메탄(45 ml) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(67 mg, 0.23 mmol)의용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시켰다. 디메틸술파모일 클로리드(0.025 ml, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배스로부터 회수하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 113 시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 결과, 반응이 종결되지 았았다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 1,2-디클로로에탄(50 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃까지 가열하였다. 3 시간 후, 부가의 디메틸술파모일 클로리드(2.5 ㎕)를 첨가하고, 가열을 계속하였다. 22 시간 후, 반응 온도를 환류 온도까지 높이고, 반응 혼합물을 100 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 2회 추출하였다. 수성 분획을 합하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 메틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N'-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N,N-디메틸술파미드 10 mg을 회색이 도는 흰색의 결정질 고체로서 얻었다. m.p. 129.5-131 ℃. M/Z = 397.1 (M + H)+.
실시예 7
N-[4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드
파트 A
5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2,4-디올(60.0 g, 326 mmol) 및 염화옥시인(600 ml) 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 ml)와 혼합한 다음, 여과하였다. 여액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 60/40 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 55 g을 얻었다.
파트 B
2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘(50 g, 226 mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드(500 ml) 및 트리에틸아민(50 ml, 339 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 4-아미노부틸카르바메이트(60 g, 339 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 감압 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하여 짙은 오일을 얻었다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔을 40/60 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여, 방치시 고형화하는 tert-부틸 4-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)부틸카르바메이트 64.5 g을 밝은 오렌지색 오일로서 얻었다.
파트 C
디글림(50 ml) 중 페놀(18.50 g, 196 mmol)의 용액을 디글림(50 ml) 중 수소화나트륨(광유 중 60% 8.28 g, 207 mmol)의 냉각된 현탁액에 서서히 적가하였다. 1 시간 후 가스 발생이 멈췄다. 디글림(200 ml) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)부틸카르바메이트(68.95 g, 185 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 적가하였다. 적가가 완결된 후, 반응 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 흑색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 1 N 수산화나트륨으로 추출하여 과량의 페놀을 제거하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔을 30/70 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여, tert-부틸 4-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카르바메이트 40.67 g을 오렌지색 오일로서 얻었다.
파트 D
tert-부틸 4-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카르바메이트(9.17 g, 21.3 mmol), 톨루엔(50 ml), 이소프로판올(5 ml) 및 탄소상 5% 백금(7.0 g)을 혼합하고, 밤새 파르 장치로 수소압(50 psi, 3.5 Kg/cm2) 하에 두었다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 고 진공하에 건조시켜, tert-부틸 4-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카르바메이트 7.47 g을 얻었다.
파트 E
파트 D로부터의 물질, 트리에틸 오르토아세테이트(3.59 ml, 19.58 mmol), 무수 톨루엔(75 ml) 및 피리딘 염산염(0.75 g)의 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열한 다음, 감압 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물(x 2) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하여 tert-부틸 4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-1-일)부틸카르바메이트 6.74 g을 갈색 오일로서 얻었다.
파트 F
디클로로메탄(50ml) 중 tert-부틸 4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-1-일)부틸카르바메이트(6.70 g, 15.8 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(60 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)의 냉각된(0 ℃) 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 5% 수산화나트륨 수용액으로 염기성(pH 14)으로 하였다. 층이 분리되었고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하여 4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸아민 4.50 g을 갈색 오일로서 얻었다.
파트 G
파트 F로부터의 물질, 트리에틸아민(2.0 ml, 14.6 mmol) 및 무수 아세토니트릴(450 ml)의 혼합물을 균질한 용액이 얻어질 때까지 가열하였다. 메탄술폰산 무수물(2.54 g, 14.6 mmol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 10 분 후 반응이 완결된 것으로 평가되었다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 갈색 오일을 얻었다.오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 5% 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성층을 분리한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔을 95/5 디클로로메탄/메탄올로 용리)로 정제하여 N-[4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드 4.49 g을 밝은 갈색 고체로서 얻었다.
파트 H
N-[4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드(4.20 g, 10.4 mmol) 및 암모늄 아세테이트(42 g)를 합한 다음, 밀봉된 튜브에서 150 ℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수성층을 분리한 다음, 클로로포름으로 복수회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M 염산(10.4 ml)과 혼합하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 단리하고, 건조시켰다. 고체를 물에 용해시키고, 용액을 고체 탄산나트륨으로 pH 10으로 조절하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 단리하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 오븐에서 80 ℃로 건조시켜 N-[4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드 2.00 g을 얻었다. m.p. 228-230 ℃. 분석: C14H23N5O2S에 대한 계산치: %C, 51.67; %H, 7.12;%N, 21.52; 실측치: %C, 51.48; %H, 6.95; %N, 21.51.
실시예 8
N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}메탄술폰아미드
파트 A
트리에틸아민(3.3 ml, 23.7 mmol)을 tert-부틸 4-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카르바메이트(8.60 g, 21.5 mmol) 및 무수 디클로로메탄(200 ml)의 냉각된(0 ℃) 혼합물에 첨가하였다. 에톡시아세틸 클로리드(2.76 g, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 tert-부틸 4-({3-[(에톡시아세틸)아미노]-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일}아미노)부틸카르바메이트를 갈색 오일로서 얻었다. 오일을 피리딘(130 ml)과 혼합하고, 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시킨 다음, 감압 농축하여 tert-부틸 4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸카르바메이트 8.21 g을 얻었다.
파트 B
실시예 7의 파트 F의 방법을 사용하여, 파트 A로부터의 물질을 가수분해하여 4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부탄-1-아민 5.76 g을 갈색 오일로서 얻었다.
파트 C
실시예 7의 파트 G의 방법을 사용하여, 4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부탄-1-아민(5.52 g, 15.0 mmol)을 메탄술폰산 무수물(2.74 g, 15.7 mmol)과 반응시켜 N-{4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}메탄술폰아미드 6.26 g을 갈색 고체로서 얻었다.
파트 D
실시예 7의 파트 H의 방법을 사용하여, N-{4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}메탄술폰아미드(5.86 g, 13.1 mmol)를 아미노화하여 N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}메탄술폰아미드 1.58 g을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 165-167 ℃. 분석: C16H27N5O3S에 대한 계산치: %C, 52.01; %H, 7.37; %N, 18.95; 실측치: %C, 51.83; %H, 7.39; %N, 18.88.
실시예 9
N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤즈아미드
파트 A
질소 분위기 하에서, 4-(2-부틸-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부탄-1-아민(122 mg, 0.33 mmol)을 디클로로메탄 및 트리에틸아민(0.093 ml, 0.67 mmol)에 용해시켰다. 용액을 빙수 배스에서 냉각시키고, 4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤조일 클로리드(106 mg, 0.33 mmol)를 디클로로메탄에 용해 및(또는) 슬러리화하고, 적가하였다. 아이스 배스를 제거하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 10% 탄산나트륨 수용액으로 반응을 급냉시켰다. 상이 분리되었고, 수성 분획을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 따라내고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 92:8 디클로로메탄/메탄올 구배 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 N-[4-(2-부틸-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤즈아미드 101 mg을 옅은 황색 고체로서 얻었다. 생성물은 HPLC 측정시 97+% 순수였다. MS(CI): 648 (M+H).
파트 B
N-[4-(2-부틸-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤즈아미드(101 mg, 0.16 mmol) 및 암모늄 아세테이트(1.1 g)를 교반 막대가 있는 가압 튜브에 놓았다. 튜브를 밀봉하고, 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성된 흐린 수성 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 클로로포름(3 x 25 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 따라내고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 95:5 디클로로메탄/메탄올 구배 내지 9:1 디클로로메탄/메탄올 및 최종적으로 94:5:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸] -4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤즈아미드 14 mg을 황색 오일로서 얻었다.1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ8.41(t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.84(bs, 2H), 5.52(s, 1H), 4.22(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.49(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29(dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 2H), 2.76(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.22(s, 6H), 1.73-1.65(m, 4H), 1.61-1.55(m, 2H),1.35(sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.86(t, J = 7.4 Hz, 3H);13C-NMR(125 MHz, DMSO-d6) δ165.9, 153.0, 148.1, 145.4, 142.0, 138.6, 133.5, 128.23, 127.4, 127.3, 127.1, 126.4, 126.1, 124.5, 103.0, 82.0, 66.3, 58.0, 45.2, 43.6, 38.4, 29.3, 28.8, 26.1, 26.0, 21.7, 21.0, 13.6, 12.2. HRMS(CI) m/e 571.3763 (M+H), (C34H47N6O2에 대한 계산치 571.3761, M+H).
사람 세포에서의 사이토카인 유도
시험관내 사람 혈액 세포계를 사용하여 사이토카인 유도를 평가하였다. 활성은 테스터만(Testerman) 등의 문헌["Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609," Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (1995, 9)]에 기술된 바와 같이, 배지내로 분비된 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α) (각각 IFN 및 TNF)의 측정에 기초한다.
배양을 위한 혈액 세포 제조
정맥천자에 의해 건강한 사람 공여자로부터의 전혈(全血)을 EDTA 진공채혈관내로 수집하였다. 히스토파크(Histopaque, 등록상표)-1077을 사용하여, 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 말초혈 단핵 세포(PBMCs)를 분리하였다. PBMCs를 행크(Hank)의 평형 염 용액으로 2회 세척한 다음, RPMI 완전 배지에 3-4 x 106세포/ml로 현탁시켰다. PBMC 현탁액을 시험 화합물을 함유하는 RPMI 완전 배지 동 부피를 함유하는 48웰 평평한 바닥 멸균 조직 배양 플레이트(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 코스타(Costar), 또는 미국 뉴저지주 린컨 파크 소재의 벡톤 디킨슨 랩웨어(Becton Dickinson Labware))에 첨가하였다.
화합물 제조
화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시켰다. DMSO 농도는 배양 웰에 첨가시 최종 농도가 1%를 넘지 않아야 한다. 화합물을 0.12 내지 30 μM 범위의 농도에서 일반적으로 시험하였다.
배양
시험 화합물 용액을 RPMI 완전 배지를 함유하는 첫 번째 웰에 60 μM로 첨가하고, 3 배 계열 희석을 행하였다. 동 부피의 PBMC 현탁액을 웰에 첨가하여, 시험 화합물의 농도를 목적하는 범위(0.12 내지 30 μM)로 하였다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 1.5-2 x 106세포/ml이었다. 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 완만히 혼합한 다음, 5% 이산화탄소 분위기 하에서 37 ℃에서 18 내지 24시간 동안 배양하였다.
분리
배양 후, 플레이트를 4 ℃에서 1000 rpm (~200 x g)으로 5-10분 동안 원심분리하였다. 세포-부재 배양 상청액을 멸균 폴리프로필렌 피펫으로 회수하여, 멸균 폴리프로필렌 튜브로 옮겼다. 샘플을 분석할 때까지 -30 내지 -70 ℃로 유지하였다. ELISA에 의해 샘플의 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자 (α)에 대해 분석하였다.
ELISA에 의한 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자 (α) 분석
사람 다수종 키트(미국 뉴저지주 뉴 브런스위크 소재의 피비엘 바이오메디칼 래보러토리즈(PBL Biomedical Laboratories)로부터 입수)를 사용하여 ELISA로 인터페론(α) 농도를 측정하였다.
ELISA 키트(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 겐자임(Genzyme), 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템스(R&D Systems), 또는 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 파밍겐(Pharmingen)으로부터 입수가능)를 사용하여 종양 괴사 인자 (α)의 농도를 측정하였다. 결과를 pg/ml로 나타낸다.
각 화합물에 대해 인터페론을 유도하는 것으로 관찰된 최저 농도 및 종양 괴사 인자를 유도하는 것으로 관찰된 최저 농도를 하기 표에 열거하였다. "*"는 시험한 농도 어느 것에서도 유도가 관찰되지 않았음을 나타낸다.
여러 실시태양을 언급하여 본 발명을 기술하였다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 이해의 명확성을 위해 제공되었으며, 이로부터 어떠한 불필요한 제한도 추측되어서는 안 된다. 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고, 기술된 실시태양에 다수의 변화가 가해질 수 있음은 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 기술된 조성물 및 구조체의 면밀한 세부사항이 아닌, 하기 청구범위에 의해 한정되어야 한다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
    Y는 -CO-, -CS- 또는 -SO2-이고;
    Z는 결합, -O-, -S- 또는 -NR5-이고;
    R1은 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 시클로알킬, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -(알킬)0-1-N(R5)2, -(알킬)0-1-NR5-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR5-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR5-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR5-CO-헤테로아릴, N3, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -CO-할로알킬, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, -SH 및 옥소(알킬, 알케닐 및 헤테로시클릴인 경우)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-20알킬 또는 C2-20알케닐이고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
  2. 제1항에 있어서, Y가 -CO-인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, Y가 -CO-이고, Z가 결합인 화합물 또는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, Y가 -CS-인 화합물 또는 염.
  6. 제1항에 있어서, Y가 -CS-이고, Z가 -NR5-인 화합물 또는 염.
  7. 제6항에 있어서, R5가 H이고, R1이 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물 또는 염.
  8. 제1항에 있어서, Y가 -SO2-인 화합물 또는 염.
  9. 제1항에 있어서, Y가 -SO2-이고, Z가 결합인 화합물 또는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1이 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물 또는 염.
  11. 제10항에 있어서, R1이 알킬인 화합물 또는 염.
  12. 제1항에 있어서, Y가 -SO2-이고, Z가 -NR5-인 화합물 또는 염.
  13. 제12항에 있어서, R5가 알킬이고, R1이 알킬인 화합물 또는 염.
  14. 제1항에 있어서, R2가 H, 알킬 또는 알킬-O-알킬인 화합물 또는 염.
  15. 제1항에 있어서, X가 -(CH2)2-4-인 화합물 또는 염.
  16. 제1항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물 또는 염.
  17. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]벤즈아미드,
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드,
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-플루오로벤젠술폰아미드 일수화물,
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐티오우레아 일수화물,
    N'-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N,N-디메틸술파미드,
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐우레아,
    N-[4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드,
    N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤즈아미드, 및
    N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}메탄술폰아미드.
  18. 치료적 유효량의 제1항 기재의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  19. 치료적 유효량의 제9항 기재의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  20. 치료적 유효량의 제17항 기재의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  21. 치료적 유효량의 제1항 기재의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는,동물의 사이토카인 생합성의 유도 방법.
  22. 치료적 유효량의 제1항 기재의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 질환의 치료 방법.
  23. 치료적 유효량의 제1항 기재의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환의 치료 방법.
  24. 치료적 유효량의 제9항 기재의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성의 유도 방법.
  25. 치료적 유효량의 제9항 기재의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 질환의 치료 방법.
  26. 치료적 유효량의 제9항 기재의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환의 치료 방법.
  27. 치료적 유효량의 제17항 기재의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성의 유도 방법.
  28. 치료적 유효량의 제17항 기재의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스성 질환의 치료 방법.
  29. 치료적 유효량의 제17항 기재의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환의 치료 방법.
  30. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 II>
    (상기 식에서,
    X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
  31. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 III>
    (상기 식에서,
    Q는 NO2또는 NH2이고;
    X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
    R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
  32. 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
  33. 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 V>
    (상기 식에서,
    X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
  34. 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 VI>
    (상기 식에서,
    X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
    R1은 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 시클로알킬, -O-알킬, -O-(알킬)0-1-아릴, -O-(알킬)0-1-헤테로아릴, -O-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -COOH, -CO-O-알킬, -CO-알킬, -S(O)0-2알킬, -S(O)0-2-(알킬)0-1-아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로아릴, -S(O)0-2-(알킬)0-1-헤테로시클릴, -(알킬)0-1-N(R5)2, -(알킬)0-1-NR5-CO-O-알킬, -(알킬)0-1-NR5-CO-알킬, -(알킬)0-1-NR5-CO-아릴, -(알킬)0-1-NR5-CO-헤테로아릴, N3, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, -CO-할로알킬, -CO-할로알콕시, -NO2, -CN, -OH, -SH 및 옥소(알킬, 알케닐 및 헤테로시클릴인 경우)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-20알킬 또는 C2-20알케닐이고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, -알킬-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-S-아릴, -알킬-O-알케닐, -알킬-S-알케닐, 및 -OH, 할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CS-N(R5)2, -SO2-N(R5)2, -NR5-CO-C1-10알킬, -NR5-CS-C1-10알킬, -NR5-SO2-C1-10알킬, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, N3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4는 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬임).
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