SK7142003A3

SK7142003A3 - Substituted imidazopyridines

Info

Publication number: SK7142003A3
Application number: SK714-2003A
Authority: SK
Inventors: Kyle J Lindstrom
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2000-12-08
Filing date: 2001-12-06
Publication date: 2003-10-07
Also published as: AR035670A1; RU2294934C2; HK1063466A1; MXPA03005013A; WO2002046194A3; JP2004525868A; HUP0600592A2; CN1249062C; CA2431040A1; AU2002239547B2; NZ526085A; AU3954702A; EE200300273A; BR0116034A; NO20032453D0; CN1478090A; KR20030070048A; PL365739A1; ZA200305238B; TWI243819B

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka zlúčenín imidazopyridínu, ktoré majú funkčnú skupinu substituovaného amínu v polohe 1, a farmaceutických prípravkov obsahujúcich takéto zlúčeniny. Ďalšia stránka tohto vynálezu sa týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov, na vyvolanie cytokínov u živočíchov a pri liečbe chorôb, vrátane vírusových a nádorových ochorení.

Doterajší stav techniky

Prvá spoľahlivá štúdia lŕf-imidazo[4,5-c]chinolínového cyklického systému od Backmana a kol., J. Qrg. Chem. 15, 1278-1284 (1950) opisuje syntézu

1- (6-metoxy-8-chinolinyl)-2-metyl-l/7-imidazo[4,5-c]chinolínu na jeho možné použitie ako prostriedku proti malárii. Neskôr boli publikované syntézy rozličných substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad Jain a kol., J. Med, Chem. 11, s. 87-92 (1968) syntetizovali zlúčeninu l-[2-(4-piperidyl)etyl]l/Z-imidazo[4,5-c]chinolín ako možný prostriedok proti kŕčom a kardiovaskulárny prostriedok. Aj Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) publikovali niekoľko 2-oxo imidazo[4,5-c]chinolínov a Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) publikovali určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolíny.

Neskôr sa zistilo, že určité l/í-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny a ich 1- a

2- substituované deriváty je možné použiť ako antivírusové prostriedky, bronchodilatanty a imunomodulátory. Tieto sú opísané okrem iného v patentoch USA č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 a 5,389,640, ktoré sú tu všetky zaradené ako odkazy.

Zlúčeniny substituovaného l/f-imidazopyridín-4-amínu sa môžu uplatniť ako modifikátory imunitnej odozvy, ako je opísané v patentoch USA č. 5,446,153; 5,494,916 a 5,644,063. Zlúčeniny opísané v týchto patentoch nemajú substituent obsahujúci amín v polohe 1. Určité l//-imidazo[4,5-c]chi2 nolín-4-amíny, ktoré majú amidovú, sulfónamídovú alebo močovinovú funkčnú skupinu v polohe 1, sú opísané v publikáciách PCT WO 00/76505, WO

00/76518 a WO 00/76519.

Napriek týmto nedávnym objavom zlúčenín, ktoré sa môžu uplatniť ako modifikátory imunitnej odozvy, existuje stále potreba zlúčenín, ktoré by mali schopnosť modulovať imunitnú odozvu vyvolaním biosyntézy cytokínov alebo inými mechanizmami.

Podstata vynálezu

Objavili sme novú skupinu zlúčenín, ktoré sa môžu využiť na vyvolanie biosyntézy cytokínov u živočíchov. Tento vynález teda opisuje zlúčeniny imidazopyridín-4-amínu, ktoré majú funkčnú skupinu substituovaného amínu v polohe 1. Zlúčeniny, u ktorých sa zistilo, že sa môžu využiť pri indukcii bio syntézy cytokínov, sú definované vzorcom (I), ktoré je v ďalšom opísaný podrobnejšie. Vzorec (I) je takýto:

v ktorom X, Y, Z, Ri, R₂, Rj, R₄ a Rs sú tu definované.

Zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu uplatniť ako modifikátory imunitnej odozvy vďaka ich schopnosti vyvolať biosyntézu cytokínov a ináč modulovať imunitnú odozvu pri ich podávaní živočíchom. Toto robí tieto zlúčeniny použiteľnými pri liečbe rozličných chorobných stavov, ako sú vírusové ochorenia a tumory, ktoré reagujú na takéto zmeny imunitnej odozvy.

Vynález ďalej opisuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny modifikujúce imunitnú odozvu a spôsoby vyvolania biosyntézy cytokínov u ži vočícha, liečbu vírusovej infekcie u živočícha a/alebo liečbu nádorového ochorenia u živočícha podaním zlúčehiny so vzorcom (I) tomuto živočíchovi.

Okrem toho tento vynález opisuje spôsoby syntézy zlúčenín tohto vynálezu.

Podrobný opis vynálezu

Ako sa už spomenulo, objavili sme, že určité zlúčeniny vyvolávajú biosyntézu cytokínov a modifikujú imunitnú odozvu u živočíchov. Takéto zlúčeniny sú vyjadrené vzorcom (I) nižšie.

(I) v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;

Y je -CO-, -CS- alebo -SO₂-;

Z je väzba, -0-, -S- alebo -NR.5-;

R_t je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C1.20 alkyl alebo C2.20 alkenyl a každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej:

-alkyl;

-alkenyl;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-substituovaný cykloalkyl;

-O-alkyl;

-O-(alkyl)₀-i-aryl;

-0-(alkyl)o-i-heteroaryl;

-0-(alkyl)o-i-heterocyklyl;

-COOH;

-CO-O-alkyl;

-CO-alkyl;

-S(O)₀-2-alkyl;

-S(0)o-2-(alkyl)o-i-aryl;

-S(0)o-₂-(alkyl)o-i-heteroaryl;

-S(0)o-₂-(alkyl)o-i-heterocyklyl;

-(alkyl)₀.i-N(R₅)₂;

-(alkyl)o.]-NR₅-CO-0-alkyl;

-(alkyl)₀-i-NR₅-CO-alkyl;

-(alkyl)o.i-NRs-CO-aryl;

-(alkyl)o-i-NR₅-CO-heteroaryl;

-Ν₃;

-halogén;

-halogénalkyl;

-halogénalkoxy;

-CO-halogénalkyl;

-CO-halogénalkoxy;

-NO₂;

-CN;

-OH;

-SH; a v prípade alkylu, alkenylu a heterocyklylu oxo;

R₂ je vybraté zo skupiny obsahujúcej:

-vodík;

-alkyl;

-alkenyl;

-alkyl-O-alkyl;

-alkyl-S-alkyl; .

-alkyl-O-aryl;

-alkyl-S-aryl;

-alkyl-O-alkenyl;

-alkyl-S-alkenyl; a

-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybratými zo skupiny obsahujúcej:

-OH;

-halogén;

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R_s)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR5-CO-C1.10 alkyl;

-NR5-CS-C1.10 alkyl;

-NR₅-S0₂-Ci-io alkyl;

-CO-Cj.io alkyl;

-CO-O-Ci-io alkyl;

-N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R₃ a R₄ sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo Cj-io alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

Príprava zlúčenín

Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy I, kde R], R₂, R₃, R₄, R_s, X, Y a Z sú definované vyššie, Bn je benzyl a R' je alkyl s jedným až štyrmi atómami uhlíka, perfluóralkyl s jedným až štyrmi atómami uhlíka, fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom alebo alkylom s jedným až štyrmi atómami uhlíka.

V kroku (1) reakčnej schémy I sa nechá reagovať 3-nitropyridín-2,4disulfonát, ktorý má vzorec X, s amínom so vzorcom Ri-Z-Y-N(R5)-X-NH₂ za vzniku 3-nitro-4-aminopyridín-2-sulfonátu so vzorcom XI. Kvôli prítomnosti dvoch sulfonátových skupín, ktorý by sa v zásade mohli odstrániť, môže reakcia dať zmes produktov, ktoré sa môžu ľahko separovať pomocou bežných techník, ako je stĺpcová chromatografia. Reakciu sa výhodne uskutoční pridaním amínu k roztoku zlúčeniny so vzorcom X vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, za prítomnosti terciárneho amínu, ako je trietylamín. Keďže sulfonátová skupina je pomerne ľahko odchádzajúcou skupinou, reakcia sa môže uskutočniť pri zníženej teplote (0 °C), aby sa znížilo množstvo nežiaducich vedľajších 2-amino a 2,4-diamino produktov. 3-Nitropyridín-2,4-disulfonáty sú známe a môžu sa jednoducho pripraviť pomocou známych syntetických metód, pozri napríklad Lindstom a kol., patent USA č. 5,446,153 a odkazy v ňom uvedené.

V kroku (2) reakčnej schémy I sa 3-nitro-4-aminopyridín-2-sulfonát so vzorcom XI nechá reagovať s benzylamínom za vzniku 2-dibenzylamino-3nitropyridín-4-amínu so vzorcom XII. Reakcia sa uskutočni zmiešaním zlúčeniny so vzorcom XI, dibenzylamínu a terciárneho amínu, ako je trietylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén alebo xylén, a zohriatím vzniknutej zmesi.

V kroku (3) reakčnej schémy I sa nitro skupina 2-benzylamino-3nitropyridín-4-amínu so vzorcom XII zredukuje na aminoskupinu. Redukcia sa výhodne vykoná pomocou NiB₂, ktorý sa vytvára in situ z bórhydridu sodného a hydrátu chloridu nikelnatého v metanole. Reakcia sa výhodne uskutoční pri teplote okolia.

V kroku (4) reakčnej schémy I sa 2-dibenzylaminopyridín-3,4-diamín so vzorcom XIII nechá reagovať s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom za vzniku 4-dibenzylamino-lí/-imidazo[4,5-c]pyridínu so vzorcom XV. K vhodným ekvivalentom karboxylovej kyseliny patria ortoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina alebo jej ekvivalent sa zvolí tak, že poskytne požadovaný substituent R₂ v zlúčenine so vzorcom XV. Napríklad trietylortoformiát poskytne zlúčeninu, v ktorej R₂ je vodík, a trietylortoacetát poskytne zlúčeninu, v ktorej R₂ je metyl. Reakcia môže prebehnúť v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén. Reakcia sa uskutoční za dostatočného zahrievania, aby sa odstránil alkohol alebo voda, ktoré vzniká ako vedľajší produkt reakcie. Môže sa tiež prípadne použiť katalyzátor, ako je pyridínhydrochlorid.

Zlúčenina so vzorcom XV sa môže tiež pripraviť v dvoch krokoch, (a) reakciou diamínu so vzorcom XIII s acylhalogenidom so vzorcom R₂C(O)C1 alebo R₂C(O)Br za vzniku zlúčeniny so vzorcom XIV a potom (b) cyklizáciou. V kroku (4a) sa pridá acylhalogenid k roztoku diamínu v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, pyridín alebo dichlórmetán. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote okolia. V kroku (4b) sa produkt z kroku (4a) zahrieva v alkoholovom rozpúšťadle za prítomnosti zásady. Produkt z kroku (4a) sa výhodne zahrieva pod refluxom v etanole v prítomnosti prebytku trietylamínu alebo sa zahrieva s metanolovým roztokom amoniaku. Krok (4b) sa môže tiež uskutočniť zahrievaním produktu z kroku (4a) v pyridíne. Ak by sa krok (4a) vykonal v pyridíne, krok (4b) sa môže vykonať zahrievaním reakčnej zmesi po tom, čo analýza ukáže, že krok (4a) je skončený.

V kroku (5) reakčnej schémy I sa 4-dibenzylamino-l/Z-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom XV hydrogénolyzuje za vzniku 4-amino-l//-imidazo[4,5-c]pyridínu so vzorcom I. Zlúčenina so vzorcom XV sa výhodne zahrieva v kyseline mravčej v prítomnosti hydroxidu paládia na uhlíku. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.

Reakčná schéma I

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy II, kde Ri, R₂, R3, R₄, R5 a X sú definované vyššie, Bn je benzyl, BOC je terc-butoxykarbonyl a W je O alebo S.

V kroku (1) reakčnej schémy II sa skupiny chrániace amíny 1/7-imid- azo[4,5-c]pyridínu so vzorcom XVI odstránia za vzniku l/7-imidazo[4,5-c]pyridínu so vzorcom II. Na roztok zlúčeniny so vzorcom XVI vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, sa výhodne pôsobí kyselinou trifluórmetánsulfónovou pri teplote okolia. Zlúčeniny so vzorcom XVI sa môžu pripraviť pomocou metódy syntézy opísanej v reakčnej schéme I. V kroku (1) sa 2,4-disulfonát so vzorcom X nechá reagovať s amínom so vzorcom BOC-NR5-X-NH2. Kroky 2 - 4 sa potom vykonajú tak, ako je opísané vyššie, čo poskytne zlúčeninu so vzorcom XVI, ktorý je jedným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu XV.

V kroku (2a) reakčnej schémy II sa l/f-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom II nechá reagovať s chloridom kyseliny so vzorcom Ri-C(O)Cl alebo s anhydridom kyseliny so vzorcom Ri-C(O)OC(0)-Ri za vzniku 1 J7-imidazo[4,5-c]pyridin-l-ylamidu so vzorcom XVII, ktorý je jedným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Reakcia sa výhodne uskutoční pridaním chloridu kyseliny alebo anhydridu kyseliny k roztoku zlúčeniny so vzorcom II vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo acetonitril, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín. Reakcia sa môže uskutočniť pri zníženej teplote (0 °C) alebo pri teplote okolia. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.

V kroku (2b) reakčnej schémy II sa 177-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom II nechá reagovať s izokyanátom so vzorcom R]-N=C=O alebo s izotiokyanátom so vzorcom Ri-N=C=S za vzniku l//-imidazo[4,5-c]pyridin-lylmočoviny alebo tiomočoviny so vzorcom XVIII, ktorý je jedným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Reakcia sa výhodne uskutoční pridaním izokyanátu alebo izotiokyanátu k roztoku zlúčeniny so vzorcom II vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri zníženej teplote (0 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.

V kroku (2c) reakčnej schémy II sa 1//-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom II nechá reagovať so sulfonylchloridom so vzorcom Ri-S(O)₂C1 alebo sulfónanhydridom so vzorcom Ri-S(O)₂OS(O)₂-Ri za vzniku 177-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ylsulfónamidu so vzorcom XIX, ktorý je jedným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Táto reakcia sa výhodne uskutoční pridaním sulfonylchloridu alebo sulfónanhydridu k roztoku zlúčeniny so vzorcom II vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín. Reakcia sa môže vykonať pri zníženej teplote (0 °C) alebo pri teplote okolia. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.

Reakčná schéma II

Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy III, kde Rj, R₂, R₃, R4, R5 a X sú definované vyššie.

V kroku (1) reakčnej schémy III sa IH-imidazo[4,5-c]pyridín so vzorcom II nechá reagovať so sulfamoylchloridom so vzorcom Ri-N(R5)S(O)₂C1 za vzniku l//-imidazo[4,5-c]pyridin-lylsulfamidu so vzorcom XXI, ktorý je jed12 ným zo vzorcov odpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Sulfamoylchlorid sa výhodne pridá k roztoku zlúčeniny so vzorcom II vo vhodnom rozpúšťadle, ako je 1,2-dichlóretán, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín. Reakcia sa môže uskutočniť pri zvýšenej teplote. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.

Sulfamid so vzorcom XXI sa môže tiež pripraviť v dvoch krokoch, (a) reakciou l//-imidazo[4,5-c]pyridínu, ktorý má vzorec II, so sulfurylchloridom, aby in situ vznikol sulfamoylchlorid so vzorcom XX, a potom (b) reakciou sulfamoylchloridu s amínom so vzorcom Ri-N(R5)H. V kroku (la) sa reakcia uskutoční pridaním roztoku sulfurylchloridu v dichlórmetáne k roztoku zlúčeniny so vzorcom II v prítomnosti 1 ekvivalentu 4-(dimetylamino)pyridínu. Reakcia sa výhodne uskutoční pri zníženej teplote (-78 °C). Po skončení pridávania je prípadne možné nechať reakčnú zmes ohriať na teplotu okolia. V kroku (lb) sa roztok obsahujúci 2 ekvivalenty R]-N(Rs)H a 2 ekvivalenty trietylamínu v dichlórmetáne pridá k reakčnej zmesi z kroku (la). Reakcia sa výhodne uskutoční pri zníženej teplote (-78 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.

Reakčná schéma III

R.

Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy IV, kde Ri, R₂, R3, R4, R5 a X sú definované vyššie a BOC je ŕerc-butoxykarbonyl.

V kroku (1) reakčnej schémy IV sa 2,4-dihydroxy-3-nitropyridín so vzorcom XXII chlóruje pomocou bežných chlórovacích činidiel za vzniku 2,4dichlór-3-nitropyridínu so vzorcom XXIII. Zlúčenina so vzorcom XXII sa výhodne zmieša s oxychloridom fosforečným a zahrieva sa. Mnohé 2,4-dihydroxy-3-nitropyridíny so vzorcom XXII sú známe a iné sa dajú jednoducho pripraviť pomocou známych metód syntézy, pozri napríklad Lindstom a kol., patent USA č. 5,446,153 a odkazy v ňom uvedené.

V kroku (2) reakčnej schémy IV sa 2,4-dichlór-3-nitropyridín so vzorcom

XXIII nechá reagovať s amínom so vzorcom BOC-NR₅-X-NH₂ za vzniku 2-chlór-3-nitropyridínu so vzorcom XXIV. Reakcia sa výhodne uskutoční pridaním amínu k roztoku zlúčeniny so vzorcom XXIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, v prítomnosti terciárneho amínu, ako je trimetylamín.

V kroku (3) reakčnej schémy IV sa 2-chlór-3-nitropyridín so vzorcom

XXIV nechá reagovať s fenolom za vzniku 3-nitro-2-fenoxypyridínu so vzorcom XXV. Fenol sa nechá reagovať s hydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, ako je diglym, pričom vznikne fenoxid. Fenoxid sa potom nechá reagovať pri zvýšenej teplote so zlúčeninou so vzorcom XXIV.

V kroku (4) reakčnej schémy IV sa 3-nitro-2-fenoxypyridín so vzorcom

XXV zredukuje za vzniku 3-amino-2-fenoxypyridínu so vzorcom XXVI. Re-

I dukcia sa výhodne vykoná pomocou bežného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora, ako je platina na uhlíku alebo paládium na uhlíku. Reakcia sa môže pohodlne vykonať v Parrovom prístroji vo vhodnom rozpúšťadle, ako je izopropylalkohol alebo toluén.

V kroku (5) reakčnej schémy IV sa 3-amino-2-fenoxypyridín so vzorcom

XXVI nechá reagovať s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom za vzniku 4-fenoxy-l H-imidazo[4,5-c]chinolínu so vzorcom IV. K vhodným ekvivalentom karboxylovej kyseliny patria ortoestery a 1,1-diaIkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina alebo jej ekvivalent sa zvolí tak, že poskytne požadova- ný substituent R₂ v zlúčenine so vzorcom IV. Napríklad trietylortoformiát poskytne zlúčeninu, v ktorej R₂ je vodík, a trimetylortovalerát poskytne zlúčeninu, v ktorej R₂ je butyl. Reakcia môže prebehnúť v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén. Reakcia sa uskutoční za dostatočného zahrievania, aby sa odstránil alkohol alebo voda, ktoré vzniká ako vedľajší produkt reakcie. Môže sa tiež prípadne použiť katalyzátor, ako je pyridínhydrochlorid.

Krok (5) sa tiež môže vykonať (a) reakciou zlúčeniny so vzorcom XXVI s acylhalogenidom so vzorcom R₂C(O)C1 alebo R₂C(O)Br a potom (b) cyklizáciou. V časti (i) sa pridá acylhalogenid k roztoku zlúčeniny so vzorcom XXV v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, pyridín alebo dichlórmetán. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote okolia. V časti (ii) sa produkt z časti (i) zahrieva v pyridíne.

V kroku (6) reakčnej schémy IV sa odstráni BOC skupina zo zlúčeniny so vzorcom IV za vzniku 4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolínu so vzorcom V. Na roztok zlúčeniny so vzorcom IV vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, sa pôsobí kyselinou trifluóroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou pri zníženej teplote.

V kroku (7) reakčnej schémy IV sa 4-fenoxy-17/-imidazo[4,5-c]chinolín so vzorcom V premení na 4-fenoxy-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-lylsulfónamid so vzorcom VI pomocou metódy z kroku (2c) reakčnej schémy II.

V kroku (8) reakčnej schémy IV sa 4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-lylsulfónamid so vzorcom VI aminuje za vzniku 4-amino-l/7-imidazo[4,5-cjchinolin-lylsulfónamidu so vzorcom XIX, ktorý je jedným zo vzorcov zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu I. Reakcia sa môže vykonať zmiešaním zlúčeniny so vzorcom VI s octanom amónnym v zatavenej trubici a zahriatím (~ 150 °C). Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sa môže izolovať pomocou bežných metód.

Reakčná schéma IV

Tento vynález tiež opisuje nové zlúčeniny, ktoré sa uplatnia ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín so vzorcom I. Tieto medziprodukty majú štruktúrne vzorce (II) - (VI), ktoré sú podrobnejšie opísané nižšie.

Jedna trieda zlúčenín medziproduktov má vzorec (II):

v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;

R 2 je vybraté zo skupiny obsahujúcej:

-vodík;

-alkyl;

-alkenyl;

-alkyl-O-alkyl;

-alkyl-S-alkyl;

-alkyl-O-aryl;

-alkyl-S-aryl;

-alkyl-O-alkenyl;

-alkyl-S-alkenyl; a

-OH;

-halogén;

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR₅-CO-Cmo alkyl;

-NR₅-CS-C].io alkyl;

-NR₅-S0₂-Ci-io alkyl;

-CO-Ci-io alkyl;

-CO-O-Ci-io alkyl;

-N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R₃ a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C1.1 o alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšia trieda medziproduktov má vzorec III:

(III) v ktorom: Q je NO₂ alebo NH₂;

X je alkylén alebo alkenylén;

R-3 a R-4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé Rs je nezávisle H alebo C[.io alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšia trieda medziproduktov má vzorec (IV):

(IV) v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;

R-2 je vybraté zo skupiny obsahujúcej:

-vodík;

f

-alkyl;

-alkenyl;

-alkyl-O-alkyl;

-alkyl-S-alkyl;

-alkyl-O-aryl;

-alkyl-S-aryl;

-alkyl-O-alkenyl;

-alkyl-S-alkenyl; a

-OH;

-halogén;

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR₅-CO-Ci.₁₀ alkyl;

-NRs-CS-Cpio alkyl;

-NR5-S0₂-Ci-io alkyl;

-CO-Cmo alkyl;

-CO-O-Ci-io alkyl;

-N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R₃ a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C1 -1 o alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšia trieda medziproduktov má vzorec (V):

(V)

v ktorom:

X je alkylén alebo alkenylén; R2 je vybraté zo skupiny obsahujúcej: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S-alkenyl; a -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybratými zo skupiny obsahujúcej: -OH; -halogén; -N(R₅)₂; -CO-N(R₅)₂; -CS-N(R_s)₂; -SO₂-N(R₅)2; -NR5-CO-C1.10 alkyl; -NR5-CS-C1.10 alkyl;

-NR5-SO2-Ct-io alkyl;

-CO-Ci-io alkyl;

-CO-O-Ci-io alkyl;

-N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C1 _io alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšia trieda medziproduktov má vzorec (VI):

(VI)

v ktorom:

X je alkylén alebo alkenylén;

Ri je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C1.20 alkyl alebo C₂.₂o alkenyl a každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej: -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -substituovaný cykloalkyl; -O-alkyl; -O-(alkyl)₀-i-aryl; -0-(alkyl)o-1-heteroaryl; -O-(alkyl)₀-i-heterocyklyl; -COOH; -CO-O-alkyl; -CO-alkyl; -S(O)₀-2-alkyl; -S(0)o-2-(alkyl)o-i-aryl; -S(0)o-₂-(alkyl)o-i-heteroaryl; -S(0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl;

-(alkyl)₀.i-N(R₅)₂;

-(alkyl)₀.i-NR₅-CO-O-alkyl;

-(alkyl)₀-i-NR₅-CO-alkyl;

-(alkyl)o-i-NR₅-CO-aryl;

-(alkyl)o-i-NR5-CO-heteroaryl;

-N₃;

-halogén;

-halogénalkyl;

-halogénalkoxy;

-CO-halogénalkyl;

-CO-halogénalkoxy;

-NO₂;

-CN;

-OH;

-SH; a v prípade alkylu, alkenylu a heterocyklylu oxo;

R₂ je vybraté zo skupiny obsahujúcej:

-vodík;

-alkyl;

-alkenyl;

-alkyl-O-alkyl;

-alkyl-S-alkyl;

-alkyl-O-aryl;

-alkyl-S-aryl;

-alkyl-O-alkenyl;

-alkyl-S-alkenyl; a

-OH;

-halogén;

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NRs-CO-Ci-κ) alkyl;

-NR5-CS-C1.10 alkyl;

-NR₅-S0₂-Ci-io alkyl;

-CO-Ci-10 alkyl;

-CO-O-Ci-io alkyl;

-N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R-3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo Ci-io alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

Výrazy „alkyl“, „alkenyl“ a predpona „alk-„ ,ako sa tu používajú, zahrňujú skupiny s priamymi aj rozvetvenými reťazcami a cyklické skupiny, t. j. cykloalkyl a cykloalkenyl. Ak nie je uvedené inak, tieto skupiny obsahujú 1 až 20 atómov uhlíka, alkenylové skupiny obsahujú 2 až 20 atómov uhlíka. Výhodné skupiny majú celkovo až do 10 atómov uhlíka. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a výhodne majú 3 až 10 atómov uhlíka v cykle. Medzi príklady cyklických skupín patria cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl a adamantyl.

Výraz „halogénalkyl“ zahrňuje skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, vrátane perfluórovaných skupín. To isté platí aj pre skupiny obsahujúce predponu „halogén-,,. Príkladmi vhodných halogénalkylových skupín sú chlórmetyl, trifluórmetyl a podobne.

Výraz „aryl“ v zmysle, v ktorom sa tu používa, zahrňuje karbocyklické aromatické kruhy alebo cyklické systémy. K príkladom arylových skupín patria fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl. Výraz „heteroaryl“ zahrňuje aromatické kruhy alebo cyklické systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm (napr. O, S, N) v cykle. K vhodným heteroarylovým skupinám patria furyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, izoindolyl, triazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, benzfuranyl, benztiopentyl, karbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benztiazolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, izotiazolyl, purinyl, chinazolinyl a tak podobne.

„Heterocyklyl“ zahrňuje nearomatické kruhy alebo cyklické systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm (napr. O, S, N) v cykle a zahrňujú všetky úplne nasýtené a čiastočne nenasýtené deriváty vyššie uvedených heteroarylových skupín. K príkladom heterocyklických skupín patria pyrolidiny 1, tet27 rahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a imidazolidinyl.

Arylové, heteroarylová a heterocyklické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltio, halogénälkyl, halogénalkoxy, halogénalkyltio, halogén, nitro, hydroxy, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, aryltio, arylalkoxy, arylalkyltio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryltio, heteroarylalkoxy, heteroarylalkyltio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterocyklyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoxykarbonyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxykarbonyl, alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, aryltiokarbonyl, heteroaryltiokarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltio, alkanoylamino, arylkarbonyloxy, arylkarbonyltio, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryldiazinyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylalkylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, arylsulfonyíamino, arylalkylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylalkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkenylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, heteroarylalkylaminokarbonylamino a v prípade heterocyklylu oxo. Ak akékoľvek iné skupiny sú označené ako „substituované“ alebo „prípadne substituované“, potom tieto skupiny môžu tiež byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vymenovanými vyššie.

Určité substituenty sú spravidla výhodné. Napríklad k výhodným skupinám Y patria -CO- a -SO2-; Z je výhodne väzba alebo -NR5-; a Ri je výhodne C1.4 alkyl, aryl alebo substituovaný aryl. K výhodným skupinám R2 patria alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka (t. j. metyl, etyl, propyl, izopropyl, nbutyl, sefc-butyl, izobutyl, a terc-butyl), metoxyetyl, etoxymetyl a cyklopropylmetyl. R3 a R4 sú výhodne metyly. V zlúčeninách tohto vynálezu môže byť prítomných, ak sú prítomné, jeden alebo viac týchto výhodných substituentov v ľubovoľnej kombinácii.

Tento vynález zahrňuje tu opísané zlúčeniny v akejkoľvek z ich farmaceutický prijateľných foriem, vrátane izomérov, ako sú diastereoizoméry a enantioméry, solí, solvátov, polymorfných foriem a podobne. Najmä ak je zlúčenina opticky aktívna, vynález výslovne zahrňuje každý z enantiomérov zlúčeniny, ako aj racemické zmesi enantiomérov. ,

Farmaceutické prípravky a biologická aktivita

Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množstvo niektorej zo zlúčenín tohto vynálezu, ktoré sú opísané vyššie, s farmaceutický prijateľným nosičom.

Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená také množstvo zlúčeniny, ktoré je dostatočné na vyvolanie terapeutického účinku, ako je indukcia cytokínov, antitumorová aktivita a/alebo antivírusová aktivita. Aj keď sa presné množstvo aktívnej zlúčeniny použité vo farmaceutickom prípravku podľa tohto vynálezu bude meniť podľa okolností, ktoré sú známe odborníkom v problematike, ako je fyzikálny a chemický charakter zlúčeniny, charakter nosiča a zamýšľaný režim podávania, predpokladá sa, že prípravky tohto vynálezu budú obsahovať dostatok aktívnej zložky na to, aby subjekt dostal dávku asi 100 ng/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny. Môže sa použiť akákoľvek z foriem podávania, ako sú tablety, pastilky, parenterálne prípravky, sirupy, krémy, masti, aerosólové prípravky, trandermálne náplasti, transmukózne náplasti a podobne. .

Zlúčeniny tohto vynálezu sa môže podávať ako samostatné terapeutické činidlá v liečebnom režime alebo sa môžu zlúčeniny tieto vynálezu podávať v kombinácii s jednou alebo s viacerými inými látkami, vrátane ďalších modifikátorov imunitnej odozvy, antivírusových látok, antibiotík atď.

V experimentoch vykonaných v zhode so skúškami vysvetlenými nižšie sa ukázalo, že zlúčeniny tohto vynálezu vyvolávajú tvorbu určitých cytokínov. Tieto výsledky ukazujú, že tieto zlúčeniny sa môžu uplatniť ako modifikátory imunitnej odozvy, ktoré môžu modulovať imunitnú odozvu mnohými rozličnými spôsobmi, čo ich robí použiteľnými pri liečbe radu ochorení.

K cytokínom, ktorých tvorba sa môže vyvolať podávaním zlúčenín podľa tohto vynálezu, všeobecne patria interferón-α (IFN-a) a/alebo faktor-α nekrózy tumorov (TNF-a), ako aj určité interleukíny (IL). K cytokínom, ktorých biósyntéza sa môže vyvolať zlúčeninami tohto vynálezu, patria IFN-α, TNF-a, IL1, IL-6, IL-10 a IL-12 a mnoho iných cytokínov. Okrem iných účinkov môžu tieto a iné cytokíny inhibovať tvorbu vírusu a rast rakovinových buniek, čo robí tieto zlúčeniny použiteľnými pri liečbe vírusových ochorení a tumorov. Vynález preto poskytuje metódu vyvolania biosyntézy cytokínov u živočícha, ktorá pozostáva z podania živočíchovi účinného množstva zlúčeniny alebo prípravku podľa tohto vynálezu.

Zistilo sa, že určité zlúčeniny tohto vynálezu prednostne vyvolávajú expresiu IFN-α v populácii hematopoietických buniek, ako sú PBMC (mononukleárne bunky periférnej krvi) obsahujúce bunky pDC2 (prekurzorové dendritické bunky-typ 2), bez sprievodnej tvorby významnej hladiny zápalových cytokínov.

Okrem schopnosti vyvolať tvorbu cytokínov ovplyvňujú zlúčeniny tohto vynálezu aj iné stránky prirodzenej imunitnej odozvy. Napríklad sa môže stimulovať prirodzená aktivita T lymfocytov, čo je efekt, ktorý môže byť vyvolaný cytokínmi. Tieto zlúčeniny môžu tiež aktivovať makrofágy, ktoré ďalej stimulujú vylučovanie oxidu dusičného a tvorbu ďalších cytokínov. Zlúčeniny môžu ďalej spôsobovať množenie a diferenciáciu B-lymfocytov.

Zlúčeniny tohto vynálezu majú tiež účinok na získanú imunitnú odozvu. Napríklad, aj keď sa nepredpokladá ich nejaký priamy účinok na T bunky alebo priama indukcia cytokínov T buniek, pri podaní týchto zlúčenín sa tvorba cytokínu T helper typu 1 (Thl) IFN-γ vyvolá nepriamo a tvorba cytokínov T helper typu 2 (Th2) IL-4, IL-5 a IL-13 sa inhibuje. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú prospešné pri liečbe ochorení, pri ktorých sa vyžaduje regulácia zvyšovaním odozvy Thl a/alebo regulácia znižovaním odozvy Th2. Vzhľadom na schopnosť zlúčenín tohto vynálezu inhibovať imunitnú odozvu Th2, očakáva sa, že tieto zlúčeniny budú prospešné pri liečbe atopických ochorení, ako je napr.

atopická dermatitída, astma, alergia, alergická nádcha; systémový lupus erythematosus; ako vakcínový adjuvant pre imunitu sprostredkovanú bunkami; a prípadne ako liečivo proti recidivujúcim plesňovým ochoreniam a chlamýdiám.

Účinky zlúčenín modifikujúce imunitnú odozvu ich robia prospešnými v liečbe širokej palety chorobných stavov. Vďaka ich schopnosti vyvolať tvorbu cytokínov, ako sú IFN-α a/alebo TNF-α, sú tieto zlúčeniny prospešné najmä pri liečbe vírusových ochorení a tumorov. Táto imunomodulačná aktivita naznačuje, že zlúčeniny tohto vynálezu sú prospešné pri liečbe chorôb, ako sú, ale neobmedzujú sa len na ne, vírusové ochorenia vrátane genitálnych bradavíc; bežné bradavice; plantáme bradavice; hepatitída typu B; hepatitída typu C; vírus herpes simplex typu I a typu II; kontagiózne moluskum; variola, najmä ich ťažká forma; HIV; CMV; VZV; rinovírus; adenovírus; koronavírus; chrípka a parainfluenza; intraepitelové neoplázie, ako je cervikálna intraepitelová neoplázia; ľudský papilomavírus (HPV) a súvisiace neoplázie; plesňové ochorenia, napr. kandida, aspergillus a kryptokoková meningitída; nádorové ochorenia, napr. bazocelulárny karcinóm, vlasovo-bunková leukémia, Kaposiho sarkóm, karcinóm renálnych buniek, karcinóm skvamóznych buniek, myelogénna leukémia, mnohopočetný myelóm, melanóm, Nehodgkinov lymfóm, lymfóm kožných T-buniek a iné rakovinné ochorenia; parazitárne ochorenia, napr. pneumocystóza väziva, kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozómová infekcia a leišmanióza; a bakteriálne infekcie, napr. tuberkulóza a vtáčia mykobaktéria. K ďalším ochoreniam alebo chorobným stavom, ktoré je možné liečiť pomocou zlúčenín tohto vynálezu, patrí aktinická keratóza; ekzém; eozinofília; esenciálna trombocytémia, lepróza; skleróza multiplex; Ommenov syndróm; diskoidný lupus; Bowenova choroba; bowenoidná papulóza; ložisková alopécia; inhibícia tvorby keloidov po chirurgických zákrokoch a iných typov pooperačných jaziev. Okrem toho by mohli tieto zlúčeniny zlepšiť alebo stimulovať hojenie rán vrátane chronických poranení. Zlúčeniny môžu byť prospešné pri liečbe oportúnnych infekcií a tumorov, ktoré sa vyskytujú po potlačení imunity sprostredkovanej bunkami, napríklad u pacientov s transplantátmi, s rakovinou a s HIV.

Množstvo zlúčeniny spôsobilé vyvolať biosyntézu cytokínov je množstvo, ktoré je dostatočné na to, aby spôsobilo, že jeden alebo viac typov buniek, ako sú monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B-bunky, vytvorí určité množstvo jedného alebo viacerých cytokínov, ako sú napríklad IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a 1L-12, ktoré je zvýšené nad úroveň pozadia takýchto cytokínov. Presné množstvo sa bude meniť v závislosti od faktorov známych v problematike, avšak sa očakáva, že to bude dávka asi 100 ng/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Vynález tiež poskytuje spôsob liečby vírusovej infekcie u živočícha a spôsob liečby nádorového ochorenia u živočícha, ktorý zahrňuje podanie živočíchovi účinného množstva zlúčeniny alebo prípravku podľa tohto vynálezu. Množstvo účinné pri liečbe alebo inhibícii vírusovej infekcie je také množstvo, ktoré spôsobí zmiernenie jedného alebo viacerých prejavov vírusovej infekcie, ako sú vírusové ložiská, rozsah vírusovej infekcie, rýchlosť tvorby vírusu a úmrtnosť v porovnaní s neliečenými kontrolnými živočíchmi. Presné množstvo sa bude meniť v závislosti od faktorov známych v problematike, avšak sa očakáva, že to bude dávka asi 100 ng/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Množstvo zlúčeniny účinné pri liečbe nádorového ochorenia je také množstvo, ktoré spôsobí zmenšenie veľkosti tumoru alebo počtu nádorových ložísk. Presné množstvo sa bude opäť meniť v závislosti od faktorov známych v problematike, avšak sa očakáva, že to bude dávka asi 100 ng/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg.

Príklady uskutočnení vynálezu

Vynález je ďalej charakterizovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nie sú nijakým spôsobom obmedzujúce.

Príklad 1 _JV-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]benzamid

Časť A

K suspenzii 4-hydroxy-5,6-dimetyl-3-nitro-2(lH)-pyridónu (7,6 g, 41,2 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridal trietylamín (16,8 ml, 123,8 mmol). Získaná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. K reakčnej zmesi sa pridala kyselina trifluórmetánsulfónová (13,7 ml, 82,5 mmol) a reakčná zmes sa 30 minút miešala. Pridalo sa naraz celé množstvo mono-/erc-butylkarbonyl-l,4-butyldiamínu (7,6 g, 41,2 mmol) a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia. Po 1 hodine sa reakčná zmes preprala vodným 1% roztokom uhličitanu sodného (2 x 100 ml), vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo surový produkt. Tento materiál sa rozpustil v dichlórmetáne a naniesol sa na vrstvu silikagélu. Silikagél sa najprv eluoval dichlórmetánom, aby sa odstránili nejaké nečistoty, a potom 2-5% etylacetátom v dichlórmetáne, aby sa získal požadovaný produkt. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo 12 g 4-({4-[(rerc-butoxykarbonyl)amino]butyl}amino)-5,6-dimetyl-3-nitropyridin-2-yltrifluórmetánsuIfonátu vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny.

Časť B

Materiál z časti A sa zmiešal s trietylamínom (2,5 g, 24,7 mmol), dibenzylamínom (4,8 g, 24,7 mmol) a toluénom (150 ml) a potom sa 4 hodiny zahrieval pod refluxom. Reakčná zmes sa preprala vodným 1% roztokom uhličitanu sodného a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo surový produkt. Tento materiál sa rozpustil v dichlórmetáne a naniesol sa na silikagél.

Silikagél sa eluoval 2-20% etylacetátom v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo ~13 g rerc-butyl-4-{[2-(dibenzylamino)-5,6-dimetyl-3-nitropyridin-2-yl]aminojbutylkarbamátu.

Časť C

K roztoku hydrátu chloridu nikelnatého (2,9 g, 12,3 mmol) v metanole sa pomaly pridal bórhydrid sodný (1,4 g, 36 mmol) a získaná zmes sa 30 minút miešala. Pridalo sa naraz celé množstvo roztoku materiálu z časti B v metanole. Pridával sa pomaly bórhydrid sodný, až kým sa pena neodfarbila. Reakčná zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa zmiešal s dichlórmetánom a zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránila soľ. Filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo ~12 g ferc-butyl-4-{[3-amino-2-(dibenzylamino)-5,6-dimetylpyridin-4-yl]amino}butylkarbamátu.

Časť D

K roztoku materiálu z časti C v acetonitrile (200 ml) sa pridal valerylchlorid (3 ml, 24,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia. Zvyšok sa zmiešal s etanolom a trietylamínom (5 g, 49 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala cez noc pod refluxom a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa pretrepal s dichlórmetánom a vodou. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila a potom sa naniesla na stĺpec silikagélu. Stĺpec sa eluoval zmesou etylacetát : dichlórmetán : metanol v pomere 9 : 90 : 1. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a potom skoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo 6,5 g terc-butyl-4-[2-butyl-4-(dibenzylamino)-6,7-dimetyl-12Z-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butylkarbamátu ako olejovitú kvapalinu.

Časť E

K roztoku materiálu z časti D (6,5 g, 11,4 mmol) v dichlórmetáne (250 ml) sa pridala kyselina trifluórmetánsulfónová (16 g, 107 mmol). Získaná zmes sa miešala cez noc. Pridal sa hydroxid amónny (50 ml) a voda (100 ml) a výsledná zmes sa 30 minút miešala. Vrstvy sa oddelili a vodná frakcia sa extra34 hovala dichlórmetánom (100 ml). Organické frakcie sa spojili, preprali vodným 1% roztokom uhličitanu sodného, preprali sa soľným roztokom a zakoncentrovali sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zmiešal s metanolom (30 ml), miešal sa 30 minút a prefiltroval sa. Filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa zmiešal s vodným 1% roztokom uhličitanu sodného a premiešal sa. Zmes sa extrahovala hexánom, aby sa odstránili organické nečistoty. Vodná vrstva obsahovala nerozpustnú olejovitú zložku, ktorá sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa zmiešala so síranom horečnatým, 5 minút sa miešala a prefiltrovala sa. Filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo tuhú látku, ktorá sa prekryštalizovala z toluénu, čím sa získal 1 g l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-l/7-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu.

Časť C

K roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-177-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa pridal trietylamín (0,07 ml, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa benzoylchlorid (0,07 ml, 0,5 mmol) a reakčná zmes sa vybrala z ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa preprala dvakrát vodou a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil flash chromatografiou eluovaním 10% metanolom v dichlórmetáne, čo poskytlo olejovitý hnedý materiál. Tento materiál sa rozpustil v minimálnom množstve izopropanolu a potom sa za miešania pridala kyselina etánsulfónová (55 mg, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala asi 1 hodinu pri teplote okolia a potom sa rýchlo zohriala na pieskovom kúpeli, až kým sa nestala homogénnou. Roztok sa nechal vychladnúť na teplotu okolia a potom sa schladil v ľadovom kúpeli. Získaná zrazenina sa oddelila filtráciou, čo poskytlo 111 mg V-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-17/-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]benzamidu vo forme kryštalickej tuhej látky, b. t.

127,8 - 128,8 °C.

Analýza: Vypočítané pre C23H31N5O: 70,20 %C; 7,94 %H; 17,80 %N; Nájdené: 69,82 %C; 7,70 %H; 17,68 %N.

Príklad 2

AL[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamid ¹ NH.

K roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-l//'-imidazo[4,5-e]pyridín-4-amínu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (160 ml) sa pridal trietylamín (0,07 ml, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa schladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa anhydrid kyseliny metánsulfónovej (90 mg, 0,5 mmol) a reakčná zmes sa vybrala z ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa miešala 35 minút. Reakčná zmes sa preprala trikrát vodou, zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku a rozotrela sa s minimálnym objemom metylacetátu. Výsledná kryštalická tuhá látka sa oddelila filtráciou a potom sa vysušila v Abderhaldenovom sušiacom prístroji, čo poskytlo 94 mg N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu, b. t. 130 - 130,5 °C.

Analýza: Vypočítané pre C17H29N5O2S: 55,56 %C; 7,95 %H; 19,06 %N; Nájdené: 55,37 %C; 7,89 %H; 18,03 %N.

Príklad 3

A-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]4-fluórbenzénsulfónamid hydrát

K roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-l/7-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa pridal trietylamín (0,07 ml, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa fluórbenzénsulfonylchlorid (113 mg, 0,5 mmol) a reakčná zmes sa vybrala z ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa miešala 48 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa preprala vodou (2 x 150 ml) a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prekryštalizoval z metylacetátu a potom sa vysušil v Abderhaldenovom sušiacom prístroji, čo poskytlo 50 mg hydrátu A-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//'-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]4-fluórbenzénsulfónamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, b. t. 133,1 - 133,7 °C.

Analýza: Vypočítané pre C22H30FN5O2S ’ H₂O: 56,75 %C; 6,93 %H; 15,04 %N; Nájdené: 56,99 %C; 6,58 %H; 15,24 %N.

Príklad 4 .V-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l/7-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-A^ľ'-fenylmočovina

K schladenému roztoku l-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-llf-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa pridal fenylizokyanát (0,056 ml, 0,5 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstránil. Po 5 minútach vznikla biela zrazenina. Reakčná zmes sa nechal miešať 30 minút a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo sivobielu kryštalickú tuhú látku. Tento materiál sa oddelil filtráciou s použitím malého množstva dietyléteru potrebného na prenesenie materiálu na filter a potom sa vysušil v Abderhaldenovom sušiacom prístroji, čo poskytlo 185 mg ?/-[4-(4-amino-2-butyl·6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-N'-fenylmočoviny, b. t. 195,8 - 196,8 °C.

Analýza: Vypočítané pre C23H32N6O: 67,62 %C; 7,89 %H; 20,57 %N;

Nájdené: 66,84 %C; 7,71 %H; 20,54 %N.

Príklad 5

A^r-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yl)butyl]-N'-fenyltiomočovina hydrát

Pomocou metódy z príkladu 4 sa nechal reagovať 1 -(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dímetyl-l/Z-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amín (100 mg, 0,35 mmol) s fenvlizotiokyanátom (0,041 ml, 0,35 mmol), čo poskytlo 97 mg hydrátu M-[4-(4amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yl)butyl]-N'-fenyltiomočoviny ako bielej kryštalickej tuhej látky, b. t. 160,0 - 160,8 °C.

Analýza: Vypočítané pre C23H32N6S: 62,41 %C; 7,74 %H; 18,99 %N;

Nájdené: 62,39 %C; 7,47 %H; 18,52 %N.

Príklad 6 ?7'-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-V_>?/-dimetylsulfamid

K roztoku 1 -(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridín-4-amínu (67 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pridal trietylamín (0,031 ml, 0,23 mmol). Reakčná zmes sa schladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa dimetylsulfamoylchlorid (0,025 ml, 0,23 mmol). Reakčná zmes sa vybrala z ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa nechala miešať -113 hodín pri teplote okolia. Analýza pomocou HPLC ukázala, že reakcia úplne neprebehla. Pri zníženom tlaku sa odstránil dichlórmetán. Pridal sa 1,2-dichlóretán (50 ml) a reakčná zmes sa zohriala na 60 °C. Po 3 hodinách sa pridal ďalší dimetylsulfamoylchlorid (2,5 μΐ) a pokračovalo sa v zahrievaní. Po 22 hodinách sa reakčná teplota zvýšila tak, že vznikol reflux, a reakčná zmes sa 100 hodín zahrievala pod refluxom. Reakčná zmes sa extrahovala dvakrát vodou. Vodné frakcie sa spojili a zakoncentrovali sa pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prekryštalizoval z metylacetátu, čo poskytlo 10 mg 7^'-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lff-imid.azo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-Y,A'-dimetylsulfamidu ako sivobielej kryštalickej tuhej látky, b. t. 129,5 - 131 °C. M/Z 397,1 (M+H)⁺.

Príklad 7

N-[4-(4-amino-2,6,7-trimetyl-l/f-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamid

Časť A

Zmes 5,6-dimetyl-3-nitropyridín-2,4-diolu (60,0 g, 326 mmol) a oxychloridu fosforečného (600 ml) sa zahrievala 2 hodiny pod refluxom. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa zmiešal s etylacetátom (300 ml) a prefiltroval sa. Filtrát sa prepral vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili, vysušili síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú tuhú látku. Tento materiál sa prečistil chromatografiou (silikagél eluovaný zmesou etylacetát/hexán 60/40), čo poskytlo 55 g 2,4-dichlór-5,6-dimetyl-3-nitropyridínu.

Časť B

K zmesi 2,4-dichlór-5,6-dimetyl-3-nitropyridínu (50 g, 226 mmol), bezvodého N,N-dimetylformamidu (500 ml) a trietylamínu (50 ml, 339 mmol) sa pomaly pridal rerc-butyl-4-aminobutylkarbamát (60 g, 339 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala olejovitá kvapalina. Táto olejovitá kvapalina sa rozpustila v etylacetáte a potom sa preprala vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala tmavá olejovitá kvapalina. Tento materiál sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél eluovaný zmesou etylacetát/hexán 40/60), čo poskytlo 64,5 g /erc-butyl-4-(2-chlór-5,6-dimetyl-3-nitropyridin-l-yl)butylkarbamátu ako svetlooranžovú olejovitú kvapalinu, ktorá státím tuhla.

Časť C

K ochladenej (0 °C) suspenzii hydridu sodného (8,28 g 60% roztokp v minerálnom oleji, 207 mmol) v diglyme (50 ml) sa pomaly po kvapkách pridal roztok fenolu (18,50 g, 196 mmol) v diglyme (50 ml). Po 1 hodine ustal vývoj plynu. K reakčnej zmesi sa pridal pomaly po kvapkách roztok ŕerc-butyl-4-(2-chlór-5,6-dimetyl-3-nitropyridin-l-yl)butyikarbamátu (68,95 g, 185 mmol) v diglyme (200 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes 4 hodiny zahrievala pod refluxom. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo čiernu olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v etylacetáte a potom sa extrahoval IN roztokom hydroxidu sodného, aby sa odstránil prebytočný fenol. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (silikagél eluovaný zmesou etylacetát/hexán 30/70), čo poskytlo 40,67 g íerc-butyl-4-[(2,3-dimetyl-5-nitro-6-fenoxypyridin-l-yl)amino]butylkarbamátu ako oranžovú olejovitú kvapalinu.

Časť D

Zmiešal sa ŕerc-butyl-4-[(2,3-dimetyl-5-nitro-6-fenoxypyridin-l-yl)aminojbutylkarbamát (9,17 g, 21,3 mmol), toluén (50 ml), izopropanol (5 ml) a 5% platina na uhlíku (7,0 g) a zmes sa udržiavala v Parrovom prístroji pod pretlakom vodíka (50 psi, 3,5 kg/cm²) cez noc. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát'sa zakoncentroval pri zníženom tlaku. Získaná hnedá olejovitá kvapalina sa vysušila vo vysokom vákuu, čo poskytlo 7,47 g /erc-butyl-4-[(3-amino-5,6-dimetyl-2-fenoxypyridin-4-yl)amino]butylkarbamátu.

Časť E

Zmes materiálu z časti D, trietylortoacetátu (3,59 ml, 19,58 mmol), bezvodého toluénu (75 ml) a pyridínhydrochloridu (0,75 g) sa 1 hodinu zahrievala pod refluxom a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v etylacetáte a potom sa prepral vodou (2x), prepral sa soľným roztokom, vysušil sa nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo 6,74 g terc-butyl-4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butylkarbamátu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny.

Časť F

K schladenej (0 °C) zmesi kyseliny trifluóroctovej (60 ml) a dichlórmetánu (100 ml) sa pomaly pridal roztok /erc-butyl-4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butylkarbamátu (6,70 g, 15,8 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu okolia a nechala sa stáť cez noc. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa zalkalizoval (na pH 14) vodným 5% roztokom hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spojili, vysušili nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo 4,50 g 4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-l#-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butylamínu ako hnedú olejovitú kvapalinu.

Časť G

Zmes materiálu z časti F, trietylamínu (2,0 ml, 14,6 mmol) a bezvodého acetonitrilu (450 ml) sa zohrievala, kým sa nezískal homogénny roztok. K reakčnej zmesi sa pomaly pridal anhydrid kyseliny metánsulfónovej (2,54 g, 14,6 mmol). Reakcia sa považovala za skončenú po 10 minútach. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v dichlórmetáne a prepral sa vodným 5% roztokom hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa oddelila a potom sa extrahovala dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spojili, vysušili nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento materiál sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél eluovaný zmesou dichlórmetán/metanol 95/5), čo poskytlo 4,49 g /7-(4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-1 /7-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu ako svetlohnedú tuhú látku.

Časť H

N-[4-(2,6,7-trimetyl-4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamid (4,20 g, 10,4 mmol) a octan amónny (42 g) sa zmiešali a potom sa zahrievali 36 hodín v zatavenej trubici pri 150 °C. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a potom sa rozpustila v chloroforme. Roztok sa extrahoval vodným 10% roztokom hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa oddelila a potom sa extrahovala viackrát chloroformom. Organické vrstvy sa spojili, vysušili nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čo poskytlo žltú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v metanole a zmiešal sa s IM kyselinou chlorovodíkovou v etyléteri (10,4 ml). Získaná biela zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila sa. Tuhá látka sa rozpustila vo vode a pH roztoku sa pomocou tuhého uhličitanu sodného upravilo na 10. Získaná biela zrazenina sa oddelila filtráciou, preprala sa dietyléterom a potom sa vysušila vo vákuovej sušiarni pri 80 °C, čo poskytlo 2,00 g N-[4-(4-amino-2,6,7-trimetyl-177-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamidu, b. t. 228 - 230 °C.

Analýza: Vypočítané pre C14H23N5O2S: 51,67 %C; 7,12 %H; 21,52 %N; Nájdené: 51,48 %C; 6,95 %H; 21,51 %N.

Príklad 8

V-{4-[4-amino-2-(etoxymetyl)-6,7-dímetyl-17/-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butyljmetánsulfónamid

Časť A

K schladenej zmesi (O °C) /erc-butyl-4-[(3-amino-5,6-dimetyl-2-fenoxypyridin-4-yl)amino]butylkarbamátu (8,60 g, 21,5 mmol) a bezvodého dichlórmetánu (200 ml) sa pridal trietylamín (3,3 ml, 23,7 mmol). Pridal sa etoxyacetylchlorid (2,76 g, 22,5 mmol). Po 1 hodine sa nechala reakčná zmes ohriať na teplotu okolia a 2 hodiny sa miešala. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo /erc-butyl-4-({3-[(etoxyacetyl)amino]-5,6-dimetyl-2-fenoxypyridin-4-yl}amino)butylkarbamát ako hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa zmiešal s pyridínom (130 ml) a zahrieval sa pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, čo poskytlo hnedú olejovitú kvapalinu. Tento olej sa rozpustil v dichlórmetáne a prepral sa vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dietyléteri a potom sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo 8,21 g íerc-butyl-4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l/f-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butylkarbamátu.

Časť B

Pomocou metódy z časti F príkladu 7 sa materiál z časti A hydrolyzoval, čím sa získalo 5,76 g 4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-lŕ/'-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]bután-l-amínu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny.

Časť C

Pomocou metódy z časti G príkladu 7 sa 4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l/Z-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]bután-l-amín (5,52 g, 15,0 nimol) nechal reagovať s anhydridom kyseliny metánsulfónovej (2,74 g, 15,7 mmol), čo poskytlo 6,26 g N-{4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l/7imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butyl}metánsulfónamidu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny.

Časť D

Pomocou všeobecnej metódy z časti H príkladu 7 sa 2v^r-{4-[2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yljbutyljmetánsulfónamid (5,86 g, 13,1 mmol) aminoval, čo poskytlo 1,58 g N-{4-[4-amino-2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-l/7’-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butyl}metánsulfónamidu ako bielu tuhú látku, b. t. 165 - 167 °C.

Analýza: Vypočítané pre C16H27N5O3S: 52,01 %C; 7,37 %H; 18,95 %N;

Nájdené: 51,83 %C; 7,39 %H; 18,88 %N.>

Príklad 9

V-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzamid

Časť A

4-(2-butyl-6,7-dimetyl-4-fenoxy-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)bután-l-amín (122 mg, 0,33 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne a trietylamíne (0,093 ml, 0,67 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ochladil vo vodnoľadovom kúpeli a 4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzoylchlorid (106 mg, 0,33 mmol) sa rozpustil/rozmiešal v dichlórmetáne a pridal sa po kvapkách. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala ďalších 16 hodín. Reakcia sa zastavila vodným 10% roztokom uhličitanu sodného. Fázy sa oddelili a vodná frakcia sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili, preprali vodou a potom soľným roztokom, vysušili sa nad (Na₂SO₄), dekantovali sa a odparili, čím sa získala žltá olejovitá kvapalina. Čistenie stĺpcovou flash chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/metanol v pomere 92 : 8 s gradientom k pomeru dichlórmetán/metanol 95 : 5) poskytlo 101 mg V-[4-(2-butyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-17/-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzamid ako bledožltú tuhú látku. Čistota produktu sa stanovila HPLC na >97%.

MS(CI): 648 (M+H).

Časť B

Do tlakovej trubice sa spolu s miešačom pridal V-[4-(2-butyl)-6,7-dimetyl-4-fenoxy-lH’-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yI)butyl]-4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzamid (101 mg, 0,16 mmol) a octan amónny (1,1 g). Trubica sa zatavila a zahrievala sa 16 hodín pri 150 °C. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a rozpustila sa vo vode. Vzniknutá kalná vodná zmes sa zalkalizovala vodným 10% roztokom hydroxidu sodného a extrahovala sa chloroformom (3 x 25 ml). Spojené organické frakcie sa preprali vodou a potom soľným roztokom, vysušili sa (Na₂SO₄), dekantovali sa a odparili, čo poskytlo žltú olejovitú kvapalinu. Čistenie stĺpcovou flash chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/metanol v pomere 95:5 s gradientom k pomeru dichlórmetán/metanol 9:1a nakoniec dichlórmetán/metanol/trietylamín v pomere 94 : 5 : 1) poskytlo 14 mg N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yl)butyl]-4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzamid ako žltú olejovitú látku.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ = 8,41 (t, J = 5,5 Hz, IH), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, IH), 5,84 (široký singlet, 2H), 5,52 (s, IH), 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 6,4 Hz, 12,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J = Ί,Ί Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,73-1,65 (m, 4H), 1,611,55 (m, 2H), 1,35 (sextet, J = 7,4 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H);

¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ = 165,9, 153,0, 148,1, 145,4, 142,0, 138,6, 133,5, 128,23, 127,4, 127,3, 127,1, 126,4, 126,1, 124,5, 103,0, 82,0, 66,3, 58,0, 45,2, 43,6, 38,4, 29,3, 28,8, 26,1, 26,0, 21,7, 21,0, 13,6, 12,2.

HRMS (Cl) m/e 571,3763 (M+H), 571,3761 vypoč. pre C34H47N6O2,

M+H).

INDUKCIA CYTOKÍNOV V ĽUDSKÝCH BUNKÁCH

Na posúdenie indukcie cytokínov sa používa sústava ľudských krvných buniek in vitro. Aktivita je založená na meraní interferónu (a) a faktoru nekrózy tumorov (a) (IFN, resp. TNF) vylučovaných do kultivačného média, ako to opisuje Testerman a kol. v práci „Indukcia cytokínov imunomodulátormi imiquimod a S-27609 (Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609)“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (september 1995).

Príprava krvných buniek na kultúru

Úplná krv sa získa venepunkciou od zdravých darcov do zásobníka EDTA vacutainer. Mononukleárne bunky periferálnej krvi (PBMC) sa separujú od úplnej krvi odstredením s gradientom hustoty pomocou Histopaque®-1077. PBMC sa premyjú dvakrát Hankovým vyváženým soľným roztokom a potom sa suspendujú v úplnom RPMI na hustotu 3 - 4 x 10⁶ buniek/ml. Suspenzia PBMC sa nanesie na 48 jamkových sterilných tkanivových kultivačných misiek s plochým dnom (Costar, Cambridge, MA alebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) obsahujúcich rovnaké objemy úplného média RPMI so skúšobnou zlúčeninou. ,

Príprava zlúčenín

Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO). Na pridávanie do kultivačných jamiek by koncentrácie DMSO nemali presiahnuť konečnú koncentráciu 1 %. Zlúčeniny sa vo všeobecnosti skúšajú pri koncentráciách v rozsahu od 0,12 do 30 μΜ.

Inkubácia

Do prvej jamky obsahujúcej úplný RPMI sa pridá roztok skúšobnej zlúčeniny pri koncentrácii 60 μΜ a do ďalších jamiek sa pripraví séria 3-násobných zriedení. Do jamiek sa potom pridá v rovnakom objeme suspenzia PBMC, čím sa dosiahne koncentrácie skúšobných zlúčenín v požadovanom rozsahu (0,12 až 30 μΜ). Konečná koncentrácia suspenzie PBMC je 1,5 - 2 x 10⁶ buniek/ml. Misky sa prikryjú sterilnými plastovými viečkami, zľahka sa premiešajú a potom sa inkubujú 18 až 24 hodín pri 3 7 °C v atmosfére 5% oxidu uhličitého.

Separácia

Po inkubácii sa misky odstredia 5-10 minút pri 4 °C a pri 1 000 otáčkach za minútu (~ 200 x g). Kultúrový supernatant bez buniek sa odoberie sterilnou polypropylénovou pipetou a prenesie sa do sterilných polypropylénových skúmaviek. Až do analýzy sa vzorky uchovávajú pri -30 až -70 °C. Vzorky sa analyzujú na interferón (a) na faktor nekrózy tumorov (a) metódou ELISA.

Analýza interferónu (a) na faktora nekrózy tumorov (a) metódou ELISA

Koncentrácia interferónu (a) sa stanoví metódou ELISA pomocou Ľudskej multidruhovej súpravy od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky sú vyjadrené v pg/ml. ,

Koncentrácia faktora nekrózy tumorov (a) (TNF) sa stanoví pomocou súpravy ELISA, ktorú dodáva Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky sú vyjadrené v pg/ml.

V tabuľke uvedenej nižšie je uvedená najnižšia koncentrácia, pre ktorú sa pozorovala indukcia interferónu, a najnižšia koncentrácia, pre ktorú sa pozorovala indukcia faktora nekrózy tumorov pre každú zlúčeninu. Hviezdička naznačuje, že sa nepozorovala žiadna indukcia pri žiadnej zo skúšaných koncentrácií.

Indukcia cytokínov v ľudských bunkách
Príklad číslo	Najnižšia účinná koncentrácia (μΜ)
Interferón	Faktor nekrózy tumorov
1	0,12	1,11
2	0,0046	0,01
3	0,01	0,37
4	0,12	0,37
5	0,01	0,12
6	0,01	0,01
7	0,37	*
8	0,04	10

Tento vynález je opísaný s odkazmi na niekoľko jeho praktických uskutočnení. Predchádzajúci podrobný opis a príklady sú uvedené iba na objasnenie a pochopenie a rozumie sa, že nie sú jeho žiadnym zbytočným obmedzením. Pre odborníkov v problematike bude jasné, že je možné urobiť veľa zmien v opísaných praktických uskutočneniach bez odchýlenia sa od zmyslu a oblasti tohto vynálezu. Oblasť vynálezu sa teda nesmie obmedzovať presnými podrobnosťami o prípravkoch a štruktúrach, ktoré sú tu opísané, ale skôr znením patentových nárokov, ktoré nasledujú.

Claims

1. Zlúčenina so vzorcom (I):

v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;

Y je -CO-, -CS- alebo -SO₂-;

Z je väzba, -0-, -S- alebo -NR5-;

Ri je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C1.20 alkyl alebo C2-20 alkenyl a každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej:

-alkyl;

-alkenyl;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-substituovaný cykloalkyl;

-O-alkyl;

-O-(alkyl)₀-i-aryl;

-0-(alkyl)o-i-heteroaryl;

-0-(alkyl)o.i-heterocyklyl;

-COOH;

-CO-O-alkyl;

-CO-alkyl;

-S(0)o-2-alkyl;

-S(0)o-2-(alkyl)o-i-aryl;

-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl;

-S(0)o-₂-(alkyl)o-i-heterocyklyl;

-(alkyl)₀.i-N(R₅)2;

-(alkyl)₀.i-NR₅-CO-O-alkyl;

-(alkyl)o-i-NR5-CO-alkyl;

-(alkyl)o-i-NR5-CO-aryl;

-(alkyl)o-i-NR5-CO-heteroaryl;

-N₃;

-halogén;

-halogénalkyl;

-halogénalkoxy;

-CO-halogénalkyl;

-CO-halogénalkoxy;

-Ν0₂;

-CN;

-OH;

-SH; a v prípade alkylu, alkenylu a heterocyklylu oxo;

R₂ je vybraté zo skupiny obsahujúcej:

-vodík;

-alkyl;

-alkenyl;

-alkyl-O-alkyl;

-alkyl-S-alkyl;

-alkyl-O-aryl;

-alkyl-S-aryl;

-alkyl-O-alkenyl;

-alkyl-S-alkenyl; a

-OH;

-halogén;

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR5-CO-C1.10 alkyl;

-NR5-CS-C1.10 alkyl;

-NR5-SO2-C1.10 alkyl;

-CO-Cmo alkyl;

-CO-O-Cmo alkyl;

-N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R₃ a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C1 -10 alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

I

2. Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej Y je -CO-.

3.

Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej Y je -CO- a Z je väzba.

4. Zlúčenina alebo soľ z nároku 3, v ktorej Ri je alkyl, aryl alebo substituovaný aryl.

5. Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej Y je -CS-.

6. Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej Y je -CS- a Z je -NR5-.

7. Zlúčenina alebo soľ z nároku 6, v ktorej R5 je H a R] je aryl alebo sub- stituovaný aryl.

8. Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej Y je -SO2-.

9. Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej Y je -SO2- a Z je väzba.

10. Zlúčenina alebo soľ z nároku 9, v ktorej Ri je alkyl, aryl alebo substitu- ovaný aryl.

11. Zlúčenina alebo soľ z nároku 10, v ktorej R; je alkyl.

12. Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej Y je -SO2- a Z je -NR₅-.

13. Zlúčenina alebo soľ z nároku 12, v ktorej R5 je alkyl a Ri je alkyl.

14. Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej R₂ je H, alkyl alebo alkyl-O-alkyl.

15. Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej X je -(CH₂)₂-4-·,

16. Zlúčenina alebo soľ z nároku 1, v ktorej R3 a R4 sú nezávisle H alebo alkyl.

17. Zlúčenina vybratá zo skupiny obsahujúcej:

JV-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l J7-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]benzamid;

A^r-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l/f-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]metánsulfónamid;

A-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-17/-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]4-fluórbenzénsulfónamid monohydrát;

A^r-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-l//-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-jV'-fenyltiomočovina monohydrát;

N'-[4-(4-amino-2-buty 1-6,7-dimetyl-l ŕf-imidazo[4,5-c] pyridin-1-y 1 )buty 1]-ZV, N-dimetylsulfamid;

N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lŕ/’-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yljbutylj-V'-fenylmočovina;

N-[4-(4-amino-2,6,7-trimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yl)butyljmetánsulfónamid;

X-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimetyl-lŕf-imidazo[4,5-c]pyridin-lyl)butyl]-4-[[2-(dimetylamino)etoxy](fenyl)metyl]benzamid; a

V-(4-[4-amino-2-(etoxymetyl)-6,7-dimetyl-lZ/-imidazo[4,5-č^,]pyridin-lyl]butyl}metánsulfónamid;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

18. Farmaceutický prípravok obsahujúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny z nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

19. Farmaceutický prípravok obsahujúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny z nároku 9 v kombinácii s terapeuticky prijateľným nosičom.

20. Farmaceutický prípravok obsahujúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny z nároku 17 v kombinácii s terapeuticky prijateľným nosičom.

21. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínov u živočícha, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 1 živočíchovi.

22. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočícha, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 1 živočíchovi.

23. Spôsob liečby nádorového ochorenia u živočícha, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 1 živočíchovi.

24. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínov u živočícha, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 9 živočíchovi.

25. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočícha, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 9 živočíchovi.

26. Spôsob liečby nádorového ochorenia u živočícha, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 9 živočíchovi.

27. Spôsob vyvolania biosyntézy cytokínov u živočícha, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 17 živočíchovi.

28. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočícha, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 17 živočíchovi.

29. Spôsob liečby nádorového ochorenia u živočícha, ktorý pozostáva z podania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 17 živočíchovi.

30. Zlúčenina so vzorcom (II):

NH₂

R.

(II)

v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén; R₂ je vybraté zo skupiny obsahujúcej: -vodík; 1 ŕ -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S-alkenyl; a -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viace- rými substituentami vybratými zo skupiny obsahujúcej: -OH; -halogén; -N(R₅)₂; -CO-N(R₅)₂; -CS-N(R₅)₂; -SO₂-N(R₅)₂; -NRí-CO-Ci-io alkyl; -NR5-CS-C1.10 alkyl;

-NR₅-S0₂-Ci-io alkyl;

-CO-Ci-io alkyl;

-CO-O-Ci.io alkyl;

-N3;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C|.iq alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

31. Zlúčenina so vzorcom (III):

BOC (III) v ktorom: Q je NO₂ alebo NH₂;

X je alkylén alebo alkenylén;

R3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a

R5 je H alebo Cj.io alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

32. Zlúčenina so vzorcom (IV):

v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;

R₂ je vybraté zo skupiny obsahujúcej:

-vodík;

-alkyl:

-alkenyl;

-alky 1-O-alkyl;

-alkyl-S-alkyl;

-alkyl-O-aryl;

-alkyl-S-aryl;

-alkyl-O-alkenyl;

-alkyl-S-alkenyl; a

-OH;

-halogén;

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR5-CO-C1.10 alkyl;

-NR5-CS-C1.10 alkyl;

-NR5-S0₂-Ci-io alkyl;

-CO-Ci-io alkyl;

-CO-O-Cmo alkyl;

-N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo Cj.i o alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

33. Zlúčenina so vzorcom (V):

(V) v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;

R2 je vybraté zo skupiny obsahujúcej:

-vodík;

-alkyl;

-alkyl-O-alkyl;

-alkenyl;

-alkyl-S-alkyl;

-alkyl-O-aryl;

-alkyl-S-aryl;

-alkyl-O-alkenyl;

-alkyl-S-alkenyl; a

-OH;

-halogén;

-N(R₅)₂;

-co-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR5-CO-C1.10 alkyl;

-NR5-CS-C1.10 alkyl;

-NR₅-S0₂-Ci.io alkyl;

-CO-Ci-io alkyl;

-CO-O-Ci-io alkyl;

-N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R3 a R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C i _i o alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

34. Zlúčenina so vzorcom (VI):

v ktorom: X je alkylén alebo alkenylén;

Ri je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C1.20 alkyl alebo C2.20 alkenyl a každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými zo skupiny obsahujúcej:

-alkyl;

-alkenyl;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-substituovaný cykloalkyl;

-O-alkyl;

-O-(alkyl)₀-i-aryl;

-0-(alkyl)o-i-heteroaryl;

-0-(alkyl)o-i-heterocyklyl;

-COOH;

-CO-O-alkyl;

-CO-alkyl;

-S(O)₀.2-alkyl;

-S(0)₀.2-(alkyl)o-i-aryl;

-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl;

-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl;

-(alkyl)₀.,-N(R₅)_2;

-(alkyl)₀-i-NR₅-CO-O-alkyl;

-(alkyl)₀.i-NR₅-CO-alkyl;

(alkyl)o-i-NR5-CO-aryl;

-(alkyl)o-i-NR5-CO-heteroaryl;

-N₃;

-halogén;

-halogénalkyl;

-halogénalkoxy;

I

-CO-halogénalkyl;

-CO-halogénalkoxy;

-NO₂;

-CN;

-OH;

-SH; a v prípade alkylu, alkenylu a heterocyklylu oxo;

R₂ je vybraté zo skupiny obsahujúcej:

-vodík;

-alkyl;

-alkenyl;

-alkyl-O-alkyl;

-alkyl-S-alkyl;

-alkyl-O-aryl;

l

-alkyl-S-aryl;

-alkyl-O-alkenyl;

-alkyl-S-alkenyl; a

-OH;

-halogén;

-N(R₅)₂;

-CO-N(R_s)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R_s)₂;

-NR5-CO-C1.10 alkyl;

-NR5-CS-C1.10 alkyl;

-NR₅-S0₂-Ci-io alkyl;

-CO-Ci-io alkyl;

-CO-O-Ci-io alkyl;

-N₃;

-aryl;

-heteroaryl;

-heterocyklyl;

-CO-aryl; a

-CO-heteroaryl;

R3 a R₄ sú nezávisle vybraté zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, halogén, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkyltio; a každé R5 je nezávisle H alebo C1.10 alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.