CZ9901420A3 - Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených - Google Patents

Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených Download PDF

Info

Publication number
CZ9901420A3
CZ9901420A3 CZ19991420A CZ142099A CZ9901420A3 CZ 9901420 A3 CZ9901420 A3 CZ 9901420A3 CZ 19991420 A CZ19991420 A CZ 19991420A CZ 142099 A CZ142099 A CZ 142099A CZ 9901420 A3 CZ9901420 A3 CZ 9901420A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
use according
alkyl
compound
Prior art date
Application number
CZ19991420A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294563B6 (cs
Inventor
Mark A. Tomai
David M. Hammerbeck
Karl F. Swingle
Original Assignee
Minnesota Mining And Manufacturing Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26704797&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ9901420(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Minnesota Mining And Manufacturing Company filed Critical Minnesota Mining And Manufacturing Company
Publication of CZ9901420A3 publication Critical patent/CZ9901420A3/cs
Publication of CZ294563B6 publication Critical patent/CZ294563B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití imunomodifikačních imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2, které inhibují T pomocný typ 2 (TH2) imunitní odezvy a tím léčí nemoci mediované TH2 buňkami. Vynález se rovněž týká schopnosti těchto sloučenin inhibovat indukci interleukinu (IL)-4 a IL-5 a potlačovat eozinofilii.
Dosavadní stav, techniky
Celá řada imidazochinolinaminových, imidazopyridinaminových, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminových sloučenin a imidazochinolinaminových sloučenin s můstky v poloze 1 a 2 vykazuje účinnou imunostimulační, antivirovou a protinádorovou (včetně protirakovinové) aktivitu a rovněž se ukázalo, že tyto sloučeniny mohou být použitelné jako vakcínové adjuvansy zvyšující ochrannou odezvu imunitního systému na vakcíny. Tyto sloučeniny budou v následujícím textu v některých případech společně označovány jako „IRM (modifikátor imunitní odezvy) sloučeniny podle vynálezu. Takové sloučeniny jsou například popsány v patentech US 4,689,338,
US 5,389,640, US 5,268,376, US 4,929, 624, US 5,266, 575,
US 5,352,784, US 5,494,916, US 5,482, 936, US 5,346, 905,
US 5,395,937, US 5,238,944 a US 5,525,612, WO 93/20847 a
evropské patentové přihlášce 90.301776.3, kde je podrobně
01-0795-99-Če • · ··· · diskutována jejich imunostimulační, antivirová a protinádorová aktivita a jsou zde definovány určité nemoci, které lze pomocí těchto sloučenin léčit. Mezi tyto nemoci patří například bazální buněčný karcinom, ekzém, esenciální trombocytemie, hepatitida typu B, skleróza multiplex, neoplastické nemoci, lupenka, kloubní revmatismus, herpes simplex typu I, herpes simplex typu II a bradavice. Jedna z těchto IRM sloučenin, známá jako imichimod, byla komercializována v topické formulaci Aldara určené pro ošetření bradavic na genitálu. vyskytujících se v souvislosti s lidským papilomovým virem.
Domníváme se, že mechanizmus antivirové a protinádorové aktivity těchto IRM sloučenin je z velké části způsoben posílením imunitní odezvy indukcí různých důležitých cytokinů (např. interferonů, interleukinů, nádor nekrotizujícího faktoru atd.). Ukázalo se, že tyto sloučeniny stimulují rychlé uvolnění určitých, z monocytu a makrofágu odvozených, cytokinů a rovněž jsou schopny stimulovat B buňky pro sekreci protilátek, které hrají důležitou roli při antivirové a protinádorové aktivitě těchto IRM sloučenin. Jednou z převládajících imunostimulačních odezev těchto sloučenin je indukce produkce interferonů (IFN)a, která, jak se předpokládá, je velmi důležitá pro akutní antivirovou a protinádorovou aktivitu. Kromě toho zvýšení koncentrace dalších cytokinů, jako · například nádor nekrotizující faktor (TNF), IL-1 a IL-6, má potenciálně rovněž příznivý účinek a dá se předpokládat, že přispívá k antivirovým a protizánětlivým vlastnostem těchto sloučenin.
Nicméně existuje celá řada nemocí, u kterých se zdá, že imunitní systém jako takový sehrává podstatnou roli při mediování nemoci (tj. účinek imunitního systému ve skutečnosti vyvolává nemoc nebo nežádoucí typ imunitní odezvy a brání žádoucí odezvě imunitního systému vyvolané eradikací nemoci).
01-0795-99-Če • ·
Domníváme se, že mnoho takových nemocí je součástí patologické nebo nežádoucí imunitní odezvy humorální větve imunitního systému, která souvisí s aktivitou TH2 buňky (jako protiklad k imunitě mediované TH1 buňkami).
Humorální/TH2 větev imunitního systému je zpravidla namířena k ochraně proti extracelulárním imunogenům, například bakteriím a parazitům tím, že produkuje protilátky B buněk; zatímco celulární/THl větev je zpravidla namířena proti intracelulárním imunogenům, jakými jsou například viry a karcinomy, tím, že působí jako přirozené buněčné killery, cytotoxinové T lymfocyty a aktivované makrofágy. Předpokládá se, že TH2 buňky produkují cytokiny IL-3, IL-4, IL-5 a IL-10, které, jak se předpokládá, stimulují produkci IgE protilátek a rovněž se podílejí na recruitmentu, proliferaci, diferenciaci, údržbě a přežívání eozinofilů (tj. leukocytů, které přijímají eozinové barvivo), což může způsobit eozinofilii. Eozinofilie je společným znakem pro celou řadu nemocí mediovaných TH2 buňkami, například pro astma, alergie a atopické ekzémy.
Vzájemné působení a důležitost různých aspektů odezvy imunitního systému včetně interakce mezi TH1 a TH2 buňkami je diskutována v patentu WO 97/2688. Patentový dokument WO 97/2688 se sice konkrétně týká účinků konkrétní antivirové sloučeniny, známé jako Ribavirin, která nevykazuje žádnou podobnost s IRM sloučeninami podle vynálezu, nicméně ilustruje určitý komplex a nepředpokladatelné účinky léčivých sloučenin na imunitní systém.
• ·
01-0795-99-Če
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že kromě svého imunostimulačního, antivirového a protinádorového účinku na imunitní systém jsou IRM sloučeniny podle vynálezu, t j. imidazochinolinaminy, imidazopyridinaminy, 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridinaminy a imidazochinolinaminy s můstky v poloze 1 a 2, velmi vhodné pro tlumení určitých klíčových aspektů imunitní odezvy. Konkrétně se zjistilo, že IRM sloučeniny podle vynálezu inhibujί TH2 imunitní odezvu (a navíc zvyšují TH1 imunitní odezvu). To je velmi důležité při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami, u kterých nežádoucí TH2 odezva způsobuje nemoc nebo zabraňuje eradikaci nemoci TH1 odezvou. Pokud se tedy IRM sloučeniny podají v terapeuticky účinném množství, potom mohou být použity pro léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami.
Účinek IRM sloučenin se zjevně zaměřuje na inhibici indukce IL-4, IL-5 a pravděpodobně i dalších cytokinů, čímž umožňuje léčení nemocí spojovaných s těmito cytokiny. Dalším důležitým a překvapujícím účinkem těchto sloučenin je potlačení eozinofilů, které umožňuje léčení eozinofilie a odvozených nemocí.
Některé nemoci, o kterých se předpokládá, že jsou z větší části způsobené/mediované TH2 imunitní odezvou, indukcí IL-4/IL-5 cytokinů a/nebo eozinofilií (a které jsou tedy citlivé na léčení podáváním terapeuticky účinného množství IRM sloučenin podle vynálezu) zahrnují astma, alergickou rýmu, systemický lupus erythematodes, Ommenův syndrom (hypereozinofilický syndrom), určité parazitické infekce, například kožní a systemickou leishmaniózu, toxoplazmózu a infekci trypanozomů, a určitá plísňová onemocnění, například kvasinkovou infekci a histoplazmózu, a určité intracelulární infekce, například lepru
01-0795-99-Če • · · · a tuberkulózu. To jsou příklady nevirových a nenádorových onemocnění modifikovaných TH2 buňkami, jejichž účinné léčení pomocí IRM sloučenin nebylo možné předpokládat. Dále je třeba poznamenat, že IRM sloučeninami podle vynálezu lze úspěšně léčit i ta onemocnění, která mají virový nebo rakovinový základ, ale na jejichž patologii se podstatným způsobem podílejí TH2 buňky. Zvláště výhodným použitím IRM sloučenin podle vynálezu je například léčení nemocí spojovaných s eozinofilií, například léčení astmatu a alergické rýmy.
IRM sloučeniny podle vynálezu lze podávat libovolným vhodným způsobem, například parenterálně, transdermálně a orálně. Jednou z výhodných dopravních cest je forma topického gelu nebo krémové formulace. Při léčení astmatu a alergické rýmy je výhodným dopravním způsobem pro IRM sloučeniny orální a/nebo nazální inhalace z inhalátoru, který uvolňuje odměřené dávky účinné látky.
Zvláště výhodné IRM sloučeniny zahrnují 4-amino-2ethoxymethyl-α,a-dímethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol a 1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (známý jako imichimod).
US 5,346, 905, WO 93/20847 a
US 5, 482, 936, US 5,525,612,
Konečně je třeba zmínit, že nemoci, které byly ve výše zmíněných patentech (US 4,689,338, US 5,389/640, US 5,268,376, US 4,929,624, US 5,266,575, US 5,352,784, US 5,494,916, US 5,395, 937, US 5,238, 944 a evropské patentové přihlášce
90.301776.3) spadajících do známého stavu techniky označeny jako léčitelné nemoci, mají zpravidla virový/nádorový základ a v případě, že tomu tak není, jsou považovány za nemoci mediované TH2 buňkami. Výjimku představuje ekzém, který, přesto, že se o něm předpokládá, že je nemocí mediovanou TH2 • 4
01-0795-99-Če • · · · • · «4 buňkami, byl identifikován jako nemoc citlivá na léčeni interferonem (což je, jak se později ukázalo, hlavni cytokin, který indukuje odezva sloučenin podle vynálezu). Nicméně do současné doby nebylo prokázáno, že by bylo možné využit schopnosti IRM sloučenin podle vynálezu potlačovat TH2, IL-4/5 nebo eozinofilii při léčeni ekzémů.
Výhodné IRM sloučeniny
Jak již bylo zmíněno výše, mnoho imidazochinolinaminových, imidazopyridinaminových, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminových IRM sloučenin a imidazochinolinaminových IRM sloučenin s můstky v poloze 1 a 2 podle vynálezu vykazuje značnou imunomodulační aktivitu. Výhodné sloučeniny modifikující imunitní odezvu zahrnují IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy definované jedním z níže uvedených Obecných vzorců I až V:
I ve kterém se Ru zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylové skupiny, ve které je acylovou částí alkanoyloxyskupina přibližně se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupina, a alkylová část obsahuje • ·
01-0795-99-Če • · přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
R2i se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku; a každý Ri se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupíny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 0 do 2, pod podmínkou, že pokud n znamená 2, potom uvedené substituční skupiny Rx společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku; Nřl·,
II
01-0795-99-Če
0 0 0 0· 00 ve kterém se R12 zvolí z množiny sestávající z alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku a substituované alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, přičemž substituent se zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku; a cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; a
R22 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylové, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je ' benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku; a každý R2 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 0 do 2 pod » · * ftft · ftft ft ftft · • · ft
01-0795-99-Če ft · podmínkou, že pokud n znamená 2, potom uvedené R2 skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
ve kterém se R23 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je . benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku; a každý R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 0 do 2, pod
01-0795-99-Če
• · • · · «9 9999 podmínkou, že pokud n znamená 2, potom uvedené R3 skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
ve kterém
Ri4 znamená -CHRxRy, ve kterém Ry znamená atom vodíku nebo vazbu uhlík-uhlík, pod podmínkou, že pokud Ry znamená atom vodíku, potom Rx znamená alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, 1-alkinylovou skupinu přibližně se 2 až 10 atomy uhlíku, tetrahydropyranylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, 2-, 3nebo 4-pyridylovou skupinu a pod podmínkou, že pokud Ry znamená vazbu uhlík-uhlík, potom Ry a Rx společně tvoří tetrahydrofuranylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním substituentem nezávisle zvoleným z množiny sestávající z hydroxyskupiny a hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku;
R24 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylové skupinu a substituované fenylové skupinu, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny
01-0795-99-Če ·« *· ·* ·· ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99 přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu; a
R4 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a álkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku;
ve kterém se R1S zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; álkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 10 atomů uhlíku a substituované álkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3· až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku; a substituované alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku ·· • ·
01-0795-99-Ce »4 4444 uhlíku; obsahuj e alkoxy- část alkylová část obsahuje a cykloalkylová skupiny přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 6 atomy alkoxyalkylové skupiny, ve které přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a přibližně 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkylové skupiny, ve které acyloxy- část znamená alkanoyloxyskupinu přibližně se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu, a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku; benzylové skupiny;
(fenyl)ethylové skupiny; a fenylové skupiny; přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo z množiny zahrnující alkylovou 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
dvěma skupinami zvolenými skupinu přibližně s 1 až
R25 znamená
Re
Rt ve kterém
Rs a RT se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylové skupiny a substituované fenylové skupiny, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu;
01-0795-99-Če
44 44 ♦· »·
4*44 4 44 4 4 44 4
4 44 4 44*4 *444 *44 44 4 * 4 444 4444
44·· 444* 44 4444 *4 44
X se zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny obsahující přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenoalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamidoskupiny, ve které alkylová skupinu obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, ve které substituent znamená alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupiny, chloroskupiny, hydroxyskupiny, 1-morfolinoskupiny, 1-pyrrolidinoskupiny, alkylthioskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R5 se zvolí z množiny alkoxyskupiny s přímým nebo sestávající z atomu vodíku, větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl libovolné z výše uvedených sloučenin.
Výhodné 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridinaminové IRM sloučeniny jsou sloučeniny definované níže uvedeným obecným vzorcem VI:
VI
4* 44 44 44 44
444 4 4 44 4 4 *4 4 * 4 44 4 4444 ♦ 444 4 444 44 4 __ v 444444444
01-0795-99-Ce ·♦·« .......... .. *.
ve kterém m znamená 1, 2 nebo 3;
R16 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; cyklické alkylové skupiny obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku; alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 10 atomů uhlíku a substituované alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; fluoroalkylové skupiny nebo chloroalkylové skupiny obsahující přibližně 1 až 10 atomů uhlíku a jednoho nebo více atomů fluoru nebo chloru; alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku a substituované alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkylové skupiny, ve které acyloxy- část znamená alkanoyloxyskupinu přibližně se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, pod podmínkou, že libovolná taková alkylová • · • · • ·
01-0795-99-Če skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina nebo acyloxyalkylová skupina nemá zcela uhlíkově substituovaný atom uhlíku, který je navázaný přímo na atom dusíku; benzylové skupiny; (fenyl)ethylové skupiny; a fenylové skupiny; přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
a -CHRxRy ve kterém
Rv znamená atom vodíku nebo vazbu uhlík-uhlík pod podmínkou, že pokud Ry znamená atom vodíku, potom Rx znamená alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, 1-alkinylovou skupinu přibližně se 2 až 10 atomy uhlíku, tetrahydropyranylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až· 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, 2-, 3nebo 4-pyridylovou skupinu, pod podmínkou, že pokud Ry znamená vazbu uhlík-uhlík, potom Rx společně tvoří tetrahydrofuranylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním substituentem nezávisle zvoleným z množiny sestávající z hydroxyskupiny a hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku;
01-0795-99-Če • ft »· ftft ftft ftft ftft • ftftft « · · · · · « · • ftftft · ftftftft • ♦ · · · ······ • ft · · · ···« • ftftft ftftftft ftft ftftftft ftft ftft
R2g se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinomethylové skupiny, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře skupinou zvolenou z množiny sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny a atomu halogenu; a
-C(Rs) (Rt) (X) r ve kterém R5 a RT se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylové skupiny a substituované fenylové skupiny, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu;
X se zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny obsahující přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, halogenoalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamidoskupiny, ve které alkylová skupina obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, ve které substituent znamená alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupiny, alkylthioskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a morfolinoalkylové skupiny, ve které alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; a
Rs se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fluoroskupiny, chloroskupiny, alkylové skupiny s přímým nebo
01-0795-99-Če fcfc fcfc fc» «fc fcfc fcfc • · « · · fcfc · · · · · • ««fc fcfcfc·· • fc··· ·♦···· • · fcfcfc · · · · fcfc·· fcfcfc· ·· «fcfcfc fcfc fc· větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a fluoroalkylové nebo chloroalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom fluoru nebo chloru;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnými imidazopyridinaminovými IRM sloučeninami jsou sloučeniny definované níže uvedeným obecným vzorcem VII:
ve kterém se Ri? zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; -CH2RW, ve kterém se Rv zvolí z množiny sestávající z nevětvené, větvené nebo cyklické alkylové skupiny obsahující přibližně 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, a fenylethylové skupiny; a -CH=CRZRZ, ve kterém každý Rz nezávisle znamená přímou, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku;
• · ·· ·· ·· toto • •toto ·· to » <··· to ··· to···· to ··· to tovtotoe· • · ··· ····
01-0795-99-Če ................ ”
R27 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře skupinou zvolenou z množiny sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny a atomu halogenu; a morfolinoalkylové skupiny, ve které alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku;
Rs? a R77 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny přibližně s 1 až 5 atomy uhlíku pod podmínkou, že RS7 a R77 společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku a dále pod podmínkou, že pokud R77 znamená atom vodíku, potom RS7 neznamená atom vodíku a R27 neznamená atom vodíku a morfolinoalkylovou skupinu a pokud R67 znamená atom vodíku, potom R77 a R27 neznamenají atom vodíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnými imidazochinolinaminovými IRM sloučeninami s můstkem v poloze 1 a 2 jsou sloučeniny definované níže uvedeným obecným vzorcem VIII:
(Rs)q
VIII • · · ·
01-0795-99-Če
ve kterém se Z zvolí z množiny sestávající z:
-(CH2)P-, ve kterém p znamená 1 až 4;
- (CH2)a-C (RdRe) (CH2)b-, ve kterém a a b znamenají celá čísla a a+b znamená 0 až 3, RD znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a RE se zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, -0RF, ve kterém RF znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a -NRgR'g, ve kterém RG a R'G nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
- (CH2)a- (Y) “ (CH2)b~f ve kterém a a b znamenají celá čísla a a+b znamená 0 až 3 a Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo -NRj-, ve kterém Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
a ve kterém q znamená 0 nebo 1 a Rs se zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výše citované sloučeniny jsou popsány ve výše zmíněných patentech a patentových přihláškách, které spadají do známého stavu techniky.
Substituenty Ru až R17, které jsou přítomny ve výše uvedených obecných vzorcích, jsou zde obecně označeny jako „1-substituenty. Výhodnými 1-substituenty jsou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodněji je 1-subs• ·
01-0795-99-Če tituentem 2-methylpropylová skupina nebo 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina.
Substituenty R2i až R27, které jsou přítomny ve výše uvedených obecných vzorcích, jsou zde obecně označeny jako „2-substituenty. Výhodnými 2-substituenty jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina, ve které alkoxy- část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji je 2-substituentem atom vodíku, methylová skupina, butylová skupina, hydroxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina nebo methoxyethylová skupina.
V případech, kde n může znamenat 0, 1 nebo 2, n výhodně znamená 0 nebo 1.
Množství těchto IRM sloučenin, které bude terapeuticky účinné v konkrétních situacích, bude samozřejmě záviset na takových faktorech, jakými jsou účinnost příslušné sloučeniny, způsob podání a druh léčené nemoci. Přesto, že není praktické zde definovat konkrétní podávaná množství, bude odborník v daném oboru na základě zde podaného vodítka, informací dostupných v oblasti týkající se těchto sloučenin a rutinních testů schopen určit konkrétní terapeuticky účinná množství.
Mechanismy imunitního systému
Současné důkazy naznačují, že imunitní systém lze rozdělit na dvě hlavní větve, na látkovou (humorální) a buněčně zprostředkovanou (celulární). Humorální větev je důležitá při eliminaci extracelulárních patogenů, jakými jsou například bakterie a paraziti, tím, že produkuje protilátky B buněk. Na
01-0795-99-Če druhé straně celulární větev je důležitá při eliminaci intracelulárních patogenů, jakými jsou viry, díky aktivitě přirozených killerů, cytotoxických T lymfocytů a aktivovaných makrofágů. V posledních letech se ukázalo, že obě dvě větve imunitního systému jsou aktivovány distinktními populacemi T pomocných buněk (TH) a jejich distinktními profily produkce cytokinu. Předpokládá se, že T pomocné buňky typu 1 (TH1) posilují buněčně zprostředkovanou větev imunitní odezvy a produkci cytokinů, jakými jsou převážně IL-2 a IFN-γ; zatímco T pomocné buňky typu 2 (TH2) posilují látkovou větev imunitní odezvy a produkci cytokinů, jakými jsou interleukin-3 (IL-3), interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5) a granulocytmakrofágovou kolonii stimulující faktor (GM-CSF). V případě TH2 se domníváme, že IL-3, IL-5 a GM-CSF stimulují eozinofilii. Kromě toho IL-5 usnadňuje finální diferenciaci a buněčnou proliferaci eozinofilů a podporuje přežívání, životaschopnost a migraci eozinofilů, zatímco IL-4 stimuluje produkci protilátek IgE třídy. IgE je důležitou složkou při alergiích a astmatu. IL-5 může rovněž podporovat eozinofily pro následnou činnost dalších mediátorů.
Na druhou stranu jsou TH1 cytokiny IL-2 a IFN-γ důležité při aktivaci makrofágů NK buněk a CTL (cytotoxických T lymfocytů). IFN-γ rovněž stimuluje B buňky k 'sekreci specificky cytofilních protilátek pro eliminaci virově infikovaných buněk. Jak se ukazuje, je rovněž zajímavé, že IFN-α, makrofágem derivovaný cytokin, působí jako antagonizující činidlo odpovědí TH2-typu. Rovněž se zdá, že IFN-α inhibuje proliferaci a cytokinovou produkci TH2 buněk a posiluje IFN-γ produkci TH1 buňkami. Kromě toho se rovněž zdá, že IFN-α inhibuje IgE produkci a antigenem indukované zvýšení IL4 mRNA hladiny.
• · • ·
01-0795-99-Če
Stimulace TH1 vs. útlum TH2
Ukázalo se, že IRM sloučeniny podle vynálezu na celé řadě modelů posiluji buněčně zprostředkovanou imunitu, která je ve shodě se stimulací TH1 buněk. Překvapivě se zjistilo, že na modelech eozinofilie (TH2/humorální imunitou mediovaný proces) tyto sloučeniny skutečně inhibují eozinofilii. Další studie naznačují, že způsob, kterým se tyto sloučeniny získaly, má vliv na jejich schopnost inhibovat produkci cytokinů IL-5 TH2 buňkami. Inhibice produkce IL-5 imidazochinoliny se prezentuje jak na in vitro, tak na in vivo modelech. Jak ukazuje například tabulka 1, příkladná IRM sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyla,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol významně inhibuje produkci IL-5 ve slezinné buněčné kultuře stimulované antigenem. Slezinné buňky z OVA-senzibilizovaných CFW myší (2 x 10s/ml) se kultivovaly po dobu 96 hodin OVA (100 pg/ml) . K některým kulturám se rovněž přidala tato IRM sloučenina a to v různých koncentracích. Supernatanty kultury se odebraly a analyzovaly pomocí testu ELISA (Endogen) na IL-5. Uvedené výsledky představují průměrnou hodnotu tří testovaných kultur + standardní odchylka (dále také SEM). IL-5 koncentrace je uvedena v pg/ml.
Tabulka 1
Inhibice IL-5 produkce buněk myší sleziny
Léčení Koncentrace IRM sloučeniny Koncentrace IL-5 (pg/ml)
Pouze OVA 240+20
OVA + IRM sloučenina 10 pg/ml 12+2
OVA + IRM sloučenina 1 pg/ml 22+3
OVA + IRM sloučenina 0,1 pg/ml 25+8
OVA + IRM sloučenina 0,01 pg/ml 125+46
Médium 57+27
• ·
01-0795-99-Če ·· ···· · · 99
Jak je patrné z Tabulky 1, již tak nízká koncentrace IRM sloučeniny jakou je 0,01 gg/ml inhibuje IL-5 produkci z více než 60 %; zatímco vyšší koncentrace inhibují IL-5 produkci 100%.
Jak ukazuje Tabulka 2, při testech prováděných na modelech in vivo, exemplární IRM sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,adimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol dávkově dependentním způsobem inhibuje antigenem indukovanou IL-5 produkci. CFW Myší samci se výše popsaným způsobem senzibilizovali OVA. Čtrnáct dní po poslední senzibilizaci byla zvířatům podána provokační injekce 100 μg OVA sc. Některým zvířatům byla současně s touto provokační injekcí nebo 24 hodin před aplikací provokační dávky aplikována volná báze 4-amino-2-ethoxymethyla,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu (po). Sérum se shromáždilo 7 hodin po provokaci OVA a analyzovalo se na koncentraci IL-5 a IFN-γ. Uvedené výsledky představují průměrnou hodnotu koncentrace cytokinu + SEM.
Tabulka 2
Účinky IRM sloučenin na produkci IL-5 a IFN-γ
Dávka IRM sloučeniny (mg/kg) Koncentrace cytokinu (pg/ml)+SEM
-24 h IL-5 (pg/ml) 0 h IL-5 (pg/ml)
0, 01 78 96
0,1 49 62
1,0 38 40
10,0 8 29
Sen. kontrola 213 270
Normální kontrola 1 1
01-0795-99-Če
Je tedy patrné, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je účinný, pokud se podá buď současně s podáním provokační dávky antigenu nebo den před jeho podáním. Již tak nízká dávka jako je 0,01 mg/kg inhibovala IL-5 produkci alespoň o 65 %.
Společným znakem mnoha nemocí mediovaných TH2 buňkami je akumulace eozinofilů označovaná jako eozinofilie. Například chronický zánět plic zahrnuje infiltraci eozinofilů, která je charakteristickým znakem astmatické bronchitidy. Zvýšený počet eozinofilů byl u pacientů trpících astmatem pozorován v krvi, bronchoalveolární výplachové kapalině a plicní tkáni, nicméně mechanismus(y), zodpovědný za jejich recruitment do plicní tkáně a regulace v plicní tkáni podléhající alergickým nebo pro-zánětlivým reakcím, nebyl doposud zcela pochopen. Mediátory a cytokiny z T-lymfocytů a efektorových buněk, jakými jsou bazofily, žírných buněk, makrofágů a eozinofilů se podílí na posílení buněčného zrání, chemotaxi a aktivaci eozinofilů. Z nashromážděných důkazů vyplývá, že existuje určité spojení mezi imunitním systémem, zejména CD4+T buňkami, a eozinofily a recruitmentem eozinofilů. Studie prováděné na astmatických modelech a zvířecích modelech alergických pulmonárních odpovědí podporují tuto zmínku o blízkém vztahu mezi relativním počtem T buněk a aktivovaných eozinofilů v dýchacích- cestách. Domněnka o důležitosti T-lymfocytu při recruitmentu eozinofilů byla ještě posílena studiemi T buněčně selektivních imunosupresivních činidel, jakými jsou například Cyclosporin A, FK506 a Cyclofosfamid. Ukázalo se, že tato činidla redukují eozinofilii. Na druhé straně se však obecně neukázalo, že by imunostimulátory zjevně redukovaly eozinofilii. Nicméně tento fakt může být odrazem toho, jak tyto imunostimulátory ovlivňují imunitní systém.
• · « · « »
01-0795-99-Če
Následující tři sady studií jasně naznačují, že IRM sloučeniny podle vynálezu lze použít pro potlačení eozinofilie.
První sada studií hodnotí IRM sloučeninu 4-amino-2-ethoxymethyl-α,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol z hlediska její schopnosti inhibovat antigenem indukovanou eozinofilii v plicích po aerosolové provokaci antigenem. Výsledky shrnuté v tabulce 3 ukazují, že 4-amino-2-ethoxymethyl-α,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je v dávce 1 mg/kg, pokud se podá 15 minut před antigenovou provokací, schopen inhibovat antigenem indukovanou eozinofilii v plících myší ze 78 %. Koncentrace IL-4 se v BAL těchto myší snížily o 43 % v porovnání se zvířaty, kterým byl aplikován samotný ántigen. IRM sloučeninou indukovaná inhibice eozinofilie rovněž korelovala s významnou inhibici BAL koncentrací IL-5, která se snížila o 78 %. CFW Myši se v den 0 senzibilizovaly 10 gg ovalbuminu (OVA) (ip) v 1% roztoku kamence a následně se jim o 7 dní později aplikovala ve stejném režimu posilující dávka. Čtrnáct dní po podání posilující dávky se zvířatům podal formou třicetiminutového rozprašování 1% roztok OVA. To se zopakovalo 17. a 20. den. Dvacet čtyři hodin po posledním rozprašování se zvířata utratila a za použití 1,0 ml PBS obsahujícího 1% fetální bovinní' sérum se provedl bronchoalveolární průplach (BAL). BAL se před analýzou skladoval při teplotě -70 °C. Plíce se potom vyjmuly a homogenizovaly tím, že se čtyřikrát na třicet minut umístily do 0,5% roztoku cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, s třicetisekundovými chladícími intervaly na ledu. Potom se provedlo třicetiminutové odstřeďování při frekvenci otáčení 1 300 min-1 (400 x G) a 4 °C. Pelety se shromáždily a resuspendovaly ve 4 ml 0,5% cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogen• ·
01-0795-99-Če fosforečnanu draselného. Vzorky se potom zmrazily a v tomto stavu se udržovaly po celou dobu před použitím pro sonikaci a určení EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů). Potom následovala sonikace 3 x 15 sekund s třicetisekundovými intervaly na ledu.
EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů) Test spočíval v určení hladin EPO v plicní tkáni (nebo supernatantu BAL tekutiny) pro každý jednotlivý vzorek morčete. 50 μΐ „Vzorku roztoku sestávajícího z 375 μΐ PBS (pH 7, pokojová teplota) + 25 μΐ 0,05M TRIS-HCl obsahujícího 2% Triton (pH 8, pokojová teplota) + 50 μΐ sonikovaného plicního laloku se přidalo do 860 ml 0,05 M TRIS-HCl obsahujícího 0,1% Triton (pH 8, pokojová teplota) společně s 8,5 μΐ mM O-fenylendiamindihydrochloridu (OPD). Reakce se iniciovala 1 μΐ 30% peroxidu vodíku, který se přidal pomocí kyvety. Optická hustota se měřila spektrofotometricky, v průběhu čtyřminutového časového intervalu při 490 nm na spektrofotometru Beckman Du-64.
U jednotlivé BAL se pomocí testu ELISA (Endogen) analyzovaly koncentrace IL-5 a IL-4. Prezentované údaje představují průměrnou hodnotu vypočtenou z hodnot získaných pro 11 testovaných zvířat + SEM. Výsledky jsou průměrem tří kultur + SEM. Koncentrace IL-5 je uvedena v pg/ml.
01-0795-99-Če
44 44 44 44 • 4 4 4 4 9 9 4 4
4 4 4 4 4 4 9
4 4 4 4 4 4
4 44 4 4 4 44
Tabulka 3
Inhibice antigenem indukované eozinofilie plic, IL-5 a IL-4
Léčení EPO koncentrace v plicích (ABS)b,c Koncentrace IL-5 v BAL (pg/ml) Koncentrace IL-4 v BAL (pg/ml)
Nesenzibilizovaná kontrola 258+28 0,8 + 0,3 30+3
Senzibilizovaný antigenem 600+87(100) 59+18(100) 70+10(100)
IRM Sloučenina + antigen 352+30(78)* 13+2(78)* 53+8(42)
* Výrazná odchylka od ovalbuminové kontrolní skupiny a=0,05
Druhá sada studií hodnotila dvě IRM sloučeniny 4-aminoa,a-2-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 1) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 2) z hlediska jejich schopnosti inhibovat Sephadexem indukovanou eozinofilii v plicích, přičemž k indukci se použila intravenózní provokace Sephadexem. Výsledky uvedené v tabulce 4 ukazují, že orální podání nebo intratracheální instilace IRM sloučeniny 1 při dávce alespoň 0,7 mg/kg a orální podání sloučeniny 2 při dávce alespoň 0,01 mg/kg jsou schopny inhibovat Sephadexem indukovanou eozinofilii v plících krys, pokud se aplikují 60 minut před provokační dávkou. Při použití sloučeniny 1 se dosáhlo maximální inhibice 95 % a při použití sloučeniny 2 se dosáhlo maximální inhibice 87 %.
Samcům krys Sprague Dawley se v den 0 podaly formou injekce do ocasní žíly částice Sephadexu G-200 (0,5 mg/krysa). Čtrnáctý a šestnáctý den se krysy mírně znecitlivěly anestetikem Halothane a 24 hodin nebo 1 hodinu před podáním druhé provokační dávky Sephadexu se jim podala buď účinná látka
01-0795-99-Če
4 nebo vehikulum (1,0 mg/kg, orálně). Čtrnáctý den, jednu hodinu po podání účinné látky (tj. buď účinné látky nebo vehikula) se krysám podala intravenózně, do ocasní žíly, posilující dávka částic Sephadexu G-200 (0,5 mg/krysa). Sedmnáctý den, 72 hodin po podání Sephadexu se zvířata utratila smrtící injekcí pentobarbitálu sodného (100 až 125 mg/kg, ip). Plíce se zbavily krve, propláchly a extrahovaly. Plíce se potom a homogenizovaly tím, že se čtyřikrát na třicet minut umístily do 0,5% roztoku cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, s třičetisekundovými chladícími intervaly na ledu. Potom se provedlo třicetiminutové odstřeďování při frekvenci otáček 1 300 min-1 (400 x G) a 4 °C. Pelety se shromáždily a resuspendovaly ve 4 ml 0,5% cetrimidu, 0,05M pufru hydrogenfosforečnanu draselného. Vzorky se potom zmrazily a v tomto stavu se udržovaly po celou dobu před použitím pro sonikaci a testování EPO. Potom následovala sonikace 3 x 15 sekund s třicetisekundovými intervaly na ledu.
EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů) test spočíval v určení hladin EPO v plicní tkáni (nebo supernatantu BAL tekutiny) pro každý jednotlivý vzorek krysy. 50 μί „Vzorku roztoku sestávajícího z 375 μΐ PBS (pH 7, pokojová teplota) + 25 μΐ 0,05M TRIS-HC1 obsahujícího 2% Triton (pH 8, pokojová teplota) + 50 μΐ sonikovaného plicního laloku se přidalo do 860 ml 0,05 M TRIS-HC1 obsahujícího 0,1% Triton (pH 8, pokojová teplota) společně s 8,5 μΐ mM 0-fenylendiamindihydrochloridu (OPD). Reakce se iniciovala 1 μΐ 30% peroxidu vodíku, který se přidal pomocí kyvety. Optická hustota se měřila spektrofotometricky, v průběhu čtyřminutového časového intervalu při 490 nm na spektrofotometru Beckman Du-64.
• · • · • A · · Α A A A A AA A
A A AA · A A · 9
01-0795-99-Če .1»..í.. ·· ........
Tabulka 4
Inhibice Sephadexem indukované plicní eozinofilie u krys
Léčení Účinná látka (mg/kg EPO koncentrace v plících13' ° (χ+SE) % Inhibice
Skupina 1
Slouč. 1 intratracheální instilace
Kontrola bez Sephadexu 0,0 0,0923 ± 0,017
Provokace Sephadexem 0,0 0,5456 ± 0,085
Účinná látka + provokace Sephadexem 0,03 0,7107 ± 0,129 0%
0,1 0,5030 ± 0,089 9%
0,3 0,3440 ± 0,201 44%
0,7 0,1967 + 0,080* 77%
Skupina 2
Slouč. 1 orální podání
Kontrola bez Sephadexu 0,0 0,0390 ± 0,008
Provokace Sephadexem 0,0 0,3453 ± 0,100
Účinná látka + provokace Sephadexem 0,1 0,4240 ± 0,138 0%
0,7 0,1497 ± 0,030* 64%
1,0 0,0780 ± 0,039* 87%
5,0 0,0790 + 0,030* 87%
30,0 0,0550 + 0,013* 95%
Skupina 3
Slouč. 2 orální podání -
Kontrola bez Sephadexu 0,0 0,1072 ± 0,020
Provokace Sephadexem 0,0 0,6738 ± 0,100
Účinná látka + provokace Sephadexem 0,001 0,6775 ± 0,140 0%
0,01 0,4908 ± 0,070* 32%
0,1 0,2000 ± 0,060* 84%
1,0 0,1824 + 0,060* 87%
* = Výrazná odchylka od ovalbuminové kontrolní skupiny a=0,05 • * · • · « • 4
01-0795-99-Če
Třetí sada studií hodnotila dvě IRM sloučeniny 4-aminoa,a-2-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 1) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 2) z hlediska jejich schopnosti inhibovat ovalbuminem indukovanou eozinofilii v plicích, přičemž pro indukci se použil provokační aerosol antigenu. Výsledky uvedené v tabulce 5 ukazují, že intraperitoneální podání nebo inhalace aerosolu sloučeniny 1 při dávce 0,01 mg/kg a orální podání sloučeniny 2 při dávce 0,01 mg/kg jsou schopné inhibovat ovalbuminem indukovanou eozinofilii v plicích morčat, pokud se podají buď 15 nebo 60 minut před podáním provokační dávky. U IRM sloučeniny 1 se dosáhlo maximální inhibice 92 % a u IRM sloučeniny 2 se dosáhlo maximální inhibice 96 %. U morčete měly tyto dvě posuzované imidazochinolinové sloučeniny přibližně ekvivalentní účinek na ovalbuminem indukovanou plicní eozinifilii.
Samci morčat Hartley (o hmotnosti přibližně 250 až 500 g) se senzibilizovali na ovalbumin (50 mg/kg, ip, na dobu alespoň 14 dní) podáním chlorfeniraminu (5 mg/kg, ip) a 15 minut před provokační dávkou se jim intratracheálně (nebo jiným způsobem) podala účinná látka nebo vehikulum. Zvířata se umístila pod dnem vzhůru otočenou sklenice exsikátoru, která se postavila na podložku z plexiskla. Podložka se nechala 5 minut pomocí zmlžovače De Vilbiss 40 zvlhčit vodou nebo ovalbuminem (50 mg/ml) a do nádoby se nechal kontinuálně proudit konstantní proud vzduchu. Dvacet čtyři hodin po provokaci se zvířata utratila smrtící injekcí pentobarbitálu sodného (100 až 125 mg/kg, ip) . Plíce se zbavily krve, propláchly a extrahovaly. Potom se plíce homogenizovaly tím, že se čtyřikrát na třicet minut umístily do 0,5% roztoku cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, s třicetisekundovými ·· ·· ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 ·*»·# • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99
01-0795-99-Če chladícími intervaly na ledu. Potom se provedlo třicetiminutové odstřeďování při frekvenci otáčení 1 300 min”1 (400 x G) a 4 °C. Pelety se shromáždily a resuspendovaly ve 4 ml 0,5% cetrimidu, 0,05M pufru hydrogenfosforečnanu draselného. Vzorky se potom zmrazily a v tomto stavu se udržovaly po celou dobu před použitím pro sonikaci a určení EPO. Potom následovala sonikace 3 x 15 sekund s třicetisekundovými intervaly na ledu.
EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů) test spočíval v určení hladin EPO v plicní tkáni (nebo supernatantu BAL tekutiny) pro každý jednotlivý vzorek morčete. 50 μΐ „Vzorku roztoku sestávajícího z 375 μΐ PBS (pH 7, pokojová teplota) + 25 μΐ 0,05M TRIS-HC1 obsahujícího 2% Triton (pH 8, pokojová teplota) + 50 μΐ sonikovaného plicního laloku se přidalo do 860 ml 0,05 M TRIS-HC1 obsahujícího 0,1% Triton (pH 8, pokojová teplota) společně s 8,5 μΐ mM O-fenylendiamindihydrochloridu (OPD). Reakce se iniciovala 1 μΐ 30% peroxidu vodíku, který se přidal pomocí kyvety. Optická hustota se měřila spektrofotometricky, v průběhu čtyřminutového časového intervalu, při 490 nm na spektrofotometru Beckman Du-64.
44 44 44 44
444 * 4 4 4 4
4 44 »4*44
44* 4 «44*4 4
4 444 4444
01-0795-99-Če .............. ”
Tabulka 5
Inhibice ovalbuminem indukované plicní eozinofilie u krys
Léčení Účinná látka (mg/kg EPO koncentrace v plicích10'° (χ+SE) % Inhibice
Skupina 1
Slouč. 1 inhalace aerosolu
Kontrola bez ovalbuminu 0, 0 0,312 ± 0,005
Provokace ovalbuminem 0,0 0,2959 ± 0,035
Účinná látka + provokace ovalbuminem 0, 003 0,2620 ± 0,116 13%
0, 01 0,1806 ± 0,035* 44%
Skupina 2 Slouč. 1 intraperitoneální podání
Kontrola bez ovalbuminu 0,0 0,0338 ± 0,004
Provokace ovalbuminem 0, 0 0,3268 ± 0,04 6
Účinná látka + provokace ovalbuminem 0, 003 0,2435 ± 0,0515 28%
0, 01 0,1690 ± 0,053* 54%
0, 03 0,1693 ± 0,060* 54%
3, 0 0,0580 + o ««, o OO 92%
Skupina 3 Slouč. 2 orální podání
Kontrola bez ovalbuminu 0, 0 0,0203 ± 0,008
Provokace ovalbuminem 0, 0 0,2307 + 0,010
Účinná látka + provokace ovalbuminem 0, 001 0,1862 ± 0,030 19%
0,01 0,1181 ± 0,020* 49%
0,1 0,0118 ± 0,005* 95%
1,0 0,0084 + 0,005* 96%
* = Výrazná odchylka od ovalbuminové kontrolní skupiny a=0,05 • fl flfl flfl flfl ·· « flfl fl · flfl * · ·· fl • flflfl ♦ · · · ♦ fl flflflfl flflfl··* • · flflfl ···· • flflfl flfl·· flfl flflflfl fl· flfl
01-0795-99-Če fl ·
Výše uvedené studie ukazují, že IRM sloučeniny podle vynálezu lze použít při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami, protože inhibují TH2 imunitní odezvy a potlačují indukci IL-4 a IL-5 a eozinofilii. Příkladem onemocnění, které lze léčit pomocí IRM sloučenin podle vynálezu je astma, alergie, atopická dermatitida, nemoci související s ranným stadiem HIV, infekční mononukleóza a systemický lupus erythematodes. Se zesílenou TH2 odezvou rovněž souvisí Hodgkinův a ne-Hodgkinův lymfom a stejně tak embryonální karcinom. Schopnost IRM sloučenin podle vynálezu inhibovat TH2 odezvu a posílit TH1 odezvu navíc naznačuje, že tyto sloučeniny lze použít při léčení parazitických infekcí, například kožní a systemické leishmaniózy, toxoplazmózy a infekce trypanozomů, a při léčení určitých plísňových onemocnění, například infekce kandidózy a histoplazmózy, a intracelulárních bakteriálních infekcí, například lepry a tuberkulózy. Studie prováděné na myších infikovaných parazitem leishmania major ukázaly, že TH1 odezva koreluje s rezistencí, zatímco TH2 odezva koreluje s citlivostí. Tyto studie prováděné na myších rovněž ukázaly, že parazité, kteří žijí v makrofázích, například leishmania major, jsou zabíjeni, pokud se hostitelské buňky aktivují interferonem-γ, o němž je známo, že je produktem buněk TH1. U myší infikovaných kandidózou a histoplazmou je známo, že TH1 odezva koreluje s rezistencí, zatímco TH2 odezva koreluje s citlivostí.
Z výše uvedeného vyplývá, že imidazochinolinaminy, imidazopyridinaminy, 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridinaminy a imidazochinolinaminy s můstky v poloze 1 a 2 podle vynálezu jsou použitelné při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených. Na závěr je třeba zmínit, že použité příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní * · fc · • · fc · • · fc
01-0795-99-Če fcfc fcfcfcfc charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
01-0795-99-Če

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití imunomodifikační sloučeniny zvolené z množiny sestávající z imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2 pro výrobu léčiv pro léčení nevirové a nenádorové nemoci mediované TH2 buňkami s výjimkou ekzému.
  2. 2.Použití podle nároku 1, nemocí je parazitická infekce.
    vyznačené tím, ze
  3. 3. Použití podle nároku 1, vyznačené tím že nemocí je bakteriální infekce.
  4. 4. Použití podle nároku 1, vyznačené tím že nemocí je plísňová infekce.
    ačené tím, z astmatu, alergie, Ommenova syndromu, infekce trypanosomy,
  5. 5. Použití podle nároku 1, v y z n že se nemoc zvolí z množiny sestávající lepry, systemického lupus erythematodes, leishmaniózy, toxoplazmatické infekce, kandidózy a histoplazmózy.
    01-0795-99-Če
  6. 6. Použití podle nároku 1, vyznačené tím, že se onemocnění zvolí z množiny sestávající z astmatu a alergické rýmy.
    že
  7. 7. Použití podle nároku 1, v léčivo je určené pro orální nebo yznačené nazální inhalace tím,
  8. 8. Použití podle nároku 1, vyznač že léčivo má formu topického krému nebo gelu.
    tím,
  9. 9. Použití podle nároku 1, vyznačené tím, že se imunomodifikační sloučenina zvolí ze 4-amino-2-ethoxymethyl-α,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanolu a 1-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
  10. 10. Použití podle nároku 1, vyznačené tím, že imunomodifikační sloučeninou je sloučenina obecného vzorce IX
    IX
    01-0795-99-Če ve kterém se Rig zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a
    R29 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    nebo její přijatelná farmaceutická sůl.
  11. 11. Použití podle nároku 10, vyznačené tím, že Rig znamená 2-methylpropylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2methylpropylovou skupinu.
  12. 12. Použití podle nároku 10, vyznačené tím , že se R29 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, methylové skupiny, butylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, ethoxymethylové skupiny a methoxymethylové skupiny.
  13. 13. Použití imunomodifikační sloučeniny zvolené z množiny sestávající z imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2 pro výrobu léčiv pro inhibici indukce IL-4 a/nebo IL-5 cytokinů při léčení nevirové a nenádorové nemoci s výjimkou ekzému.
    01-0795-99-Če • · ······ · · ·· ·· ·· ·· · * · · ♦ • · ··· · · · · • · ·· · · ·· · · · • · · · · · · · · ······ ·· · · · · ·
  14. 14. Použití imunomodifikační sloučeniny zvolené z množiny sestávající z imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2 pro výrobu léčiv pro potlačení eozinofilii při léčení nevirové a nenádorové nemoci s výjimkou ekzému.
  15. 15. Použití podle nároku 14, vyznačené tím, že léčivo je určené pro orální nebo nazální inhalace.
  16. 16. Použití podle nároku 14, vyznačené tím, že léčivo má formu topického krému nebo gelu.
  17. 17. Použití podle nároku 14, vyznačené tím, že se imunomodifikační sloučenina zvolí ze 4-amino-2-ethoxymethyl-α,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu a
    1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
  18. 18. Použití podle nároku 14, vyznačené tím, že imunomodifikační sloučeninou je sloučenina obecného vzorce IX
    IX
    01-0795-99-Če • · ······ ·· ·· ·· ·· · · · · · 9 9 • · «·· · · · · • ····· ·· · · · • · · · · · · · · « · · ··· · · ·· · · ve kterém se R19 zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a
    R29 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    nebo její přijatelná farmaceutická sůl.
  19. 19. Použití podle nároku 18, vyznačené tím, že R19 znamená 2-methylpropylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2methylpropylovou skupinu.
  20. 20. Použití podle nároku 18, vyznačené tím , že se R29 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, methylové skupiny, butylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, ethoxymethylové skupiny a methoxymethylové skupiny.
CZ19991420A 1996-10-25 1997-10-24 Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených CZ294563B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2930196P 1996-10-25 1996-10-25
US4533197P 1997-05-01 1997-05-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9901420A3 true CZ9901420A3 (cs) 2000-10-11
CZ294563B6 CZ294563B6 (cs) 2005-02-16

Family

ID=26704797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991420A CZ294563B6 (cs) 1996-10-25 1997-10-24 Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených

Country Status (16)

Country Link
US (4) US6039969A (cs)
EP (1) EP0938315B9 (cs)
JP (1) JP4391592B2 (cs)
KR (1) KR100518903B1 (cs)
AT (1) ATE367159T1 (cs)
AU (1) AU724042B2 (cs)
CA (1) CA2268957C (cs)
CZ (1) CZ294563B6 (cs)
DE (1) DE69737935T2 (cs)
ES (1) ES2290969T3 (cs)
HK (1) HK1022422A1 (cs)
HU (1) HUP9904665A3 (cs)
IL (2) IL129319A0 (cs)
NO (1) NO991908L (cs)
NZ (1) NZ335124A (cs)
WO (1) WO1998017279A1 (cs)

Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
HUP9904665A3 (en) * 1996-10-25 2000-11-28 Minnesota Mining And Mfg Co Sa Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
US20060002959A1 (en) * 1996-11-14 2006-01-05 Government Of The United States Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization
US5980898A (en) * 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
US6797276B1 (en) * 1996-11-14 2004-09-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response
US20060002949A1 (en) * 1996-11-14 2006-01-05 Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant
US20040258703A1 (en) * 1997-11-14 2004-12-23 The Government Of The Us, As Represented By The Secretary Of The Army Skin-active adjuvants for transcutaneous immunization
WO1999028321A1 (fr) 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux composes heterocycliques
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
EP1165132B1 (en) * 1999-04-08 2011-10-19 Intercell USA, Inc. Dry formulation for transcutaneous immunization
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
JP2002145777A (ja) * 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
CA2598144A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
AU2002232498B2 (en) * 2000-12-08 2006-05-04 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US20020107262A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
CA2437899C (en) * 2001-02-13 2012-05-15 Gregory M. Glenn Vaccine for transcutaneous immunization against etec-caused traveler's diarrhea
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
WO2003094836A2 (en) * 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
EP1455700A4 (en) * 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
US7321033B2 (en) 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
WO2003072026A2 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
EP2368431A1 (en) 2002-04-04 2011-09-28 Coley Pharmaceutical GmbH Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides
EP1513524A4 (en) * 2002-06-07 2008-09-03 3M Innovative Properties Co WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE
DK1545597T3 (da) 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) * 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003301052A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
AU2003300184B8 (en) 2002-12-30 2009-12-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US20050267144A1 (en) * 2003-01-06 2005-12-01 Eugene Mandrea Methods of stimulating immune response in virally infected individuals
US7893083B2 (en) * 2003-01-06 2011-02-22 Eugene Mandrea Method of treating genital herpes
US20060183767A1 (en) * 2003-01-06 2006-08-17 Eugene Mandrea Methods of stimulating immune response in certain individuals
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
KR20050107497A (ko) * 2003-03-07 2005-11-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 1-아미노 1ｈ-이미다조퀴놀린
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US7923560B2 (en) * 2003-04-10 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US20040242620A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MXPA06001004A (es) * 2003-07-31 2006-04-27 3M Innovative Properties Co Composiciones para encapsulacion y liberacion controlada.
WO2005016275A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
US8211906B1 (en) 2003-08-05 2012-07-03 Scherrer Lawrence C Method of inhibiting growth of neoplastic cells and inhibiting infection by administering an immune enhancer drug
MXPA06001674A (es) * 2003-08-12 2006-05-12 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo hidroxilamina-sustituidos.
AU2004266657B2 (en) * 2003-08-14 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP2007503268A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
EP1658076B1 (en) * 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
JP2007504172A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c
EP1660026A4 (en) * 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004278014B2 (en) 2003-10-03 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CA2547085A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
AR046781A1 (es) 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
WO2005055932A2 (en) * 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
CN1914203A (zh) * 2003-12-04 2007-02-14 3M创新有限公司 砜取代的咪唑环醚
WO2005066170A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
CA2551399A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
AU2005230938A1 (en) * 2004-02-19 2005-10-20 Coley Pharmaceutical Gmbh Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides
US20050201959A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Vvii Newco 2003, Inc. Methods and compositions for altering skin coloration
CA2559607C (en) * 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) * 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
US9492400B2 (en) * 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
ES2525567T3 (es) 2004-12-17 2014-12-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
JP2008526751A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP2008526765A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
JP2008530022A (ja) * 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
EP1877056A2 (en) 2005-02-09 2008-01-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazoloý4,5-c¨ring compounds and methods
CA2597324C (en) 2005-02-09 2015-06-30 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
CA2597446A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091647A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
US8178677B2 (en) * 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006091567A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008533148A (ja) 2005-03-14 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 光線性角化症の治療方法
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
JP2009504803A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒアゴニスト
JP2009507856A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドのアミドおよびカルバマート誘導体ならびに方法
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US20070081962A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Amit Munshi Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos
AU2006311871B2 (en) 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
BRPI0618789A2 (pt) 2005-11-21 2016-08-30 Anadys Pharmaceuticals Inc processos de preparação de 5-amino-3h-tiazol [4,5-d] pirimidin-2-ona, de ciclocondensação de 2,4-diamino-5-halo-pirimidina e de oxidação de 5-amino-3h-tiazol [4,5-d] pirimidin-2-tiona
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
WO2007079203A2 (en) * 2005-12-28 2007-07-12 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous t cell lymphoma
US8951528B2 (en) 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
EP2007435B1 (en) 2006-03-31 2019-12-18 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007137117A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
WO2007142755A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs
DE602007012247D1 (de) 2006-06-22 2011-03-10 Anadys Pharmaceuticals Inc Prodrugs von 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d-ribofuranosyl)-thiazolä4,5-düpyrimidin-2,7-dion
WO2007150030A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
WO2008008432A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
BRPI0714831A2 (pt) 2006-07-18 2013-04-02 Anadys Pharmaceuticals Inc composto, composiÇço farmacÊutica e mÉtodos de modulaÇço de atividades imuno da citoquina em paciente, de tratamento de infecÇço de vÍrus c da hepatite em paciente e de desordem relacionada com proliferaÇço em mamÍfero necessitado do mesmo
US20100092401A1 (en) * 2006-07-18 2010-04-15 Graceway Pharmaceuticals, Llc Immune response modifier formulations
WO2008016475A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
US20100144845A1 (en) * 2006-08-04 2010-06-10 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20100303723A1 (en) * 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
CN101790380B (zh) 2007-02-07 2013-07-10 加利福尼亚大学董事会 合成tlr激动剂的缀合物及其应用
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
US20090074828A1 (en) * 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
WO2009026292A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
CN105770878A (zh) 2007-10-12 2016-07-20 麻省理工学院 疫苗纳米技术
WO2009099650A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Carson Dennis A Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
BRPI1008383A2 (pt) * 2009-02-11 2016-02-23 Univ California composto, composição farmacêutica, método para prevenir, inibir ou tratar uma condição, e, uso de um composto
MX2011010050A (es) 2009-03-25 2011-12-14 Univ Texas Composiciones para estimulación de resistencia inmune innata de mamiferos a patógenos.
EA201101530A1 (ru) * 2009-04-21 2012-03-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. ИММУНОНАНОТЕРАПИЯ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩАЯ Th1-СМЕЩЕННЫЙ ОТВЕТ
EP2435092A2 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarriers possessing components with different rates of release
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
EA201592264A1 (ru) 2009-08-26 2016-08-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Композиции, которые индуцируют хелперное действие т-клеток
ES2661978T3 (es) 2010-05-26 2018-04-04 Selecta Biosciences, Inc. Vacunas multivalentes de nanovehículos sintéticos
CN105294684B (zh) 2010-08-17 2018-04-06 3M创新有限公司 脂质化免疫反应调节剂化合物的组合物、制剂及方法
EA201390660A1 (ru) 2010-11-05 2013-11-29 Селекта Байосайенсиз, Инк. Модифицированные никотиновые соединения и связанные способы
EP3153180A1 (en) 2011-06-03 2017-04-12 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
CN109172819A (zh) 2011-07-29 2019-01-11 西莱克塔生物科技公司 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞（ctl）免疫应答的合成纳米载体
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
WO2014107663A2 (en) 2013-01-07 2014-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
ES2762631T3 (es) 2013-03-14 2020-05-25 Harvard College Composiciones a base de nanopartículas
US9919029B2 (en) 2013-07-26 2018-03-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
EP3094342A4 (en) 2014-01-15 2017-12-27 Nikolai Khodarev Anti-tumor therapy
US10821175B2 (en) 2014-02-25 2020-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems
MX2016014761A (es) 2014-05-16 2017-05-25 Amgen Inc Ensayo para detectar poblaciones celulares linfocitos t colaboradores 1 (th1) y linfocitos t colaboradores (th2).
EA201692512A1 (ru) 2014-06-25 2017-07-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Способы и композиции для лечения синтетическими наноносителями и ингибиторами иммунной контрольной точки
US9884866B2 (en) 2014-09-08 2018-02-06 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
JP6956071B2 (ja) 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換グアニジン基を含有するイミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
EP3344622B1 (en) 2015-08-31 2021-07-07 3M Innovative Properties Company Guanidine substituted, fused 1h-imidazo[4,5-c]pyridine compounds useful in the treatment of viral and neoplastic diseases
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
US10730871B2 (en) 2016-01-28 2020-08-04 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
US10414779B2 (en) 2016-08-26 2019-09-17 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds substituted with guanidino groups
JP7240311B2 (ja) 2016-08-30 2023-03-15 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 薬物送達組成物およびその使用
CN110234401B (zh) 2016-11-09 2024-03-01 德克萨斯大学系统董事会 用于适应性免疫调节的方法和组合物
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
EP3625231B1 (en) 2017-05-19 2022-07-20 Superb Wisdom Limited Derivatives of resiquimod
EP3728255B1 (en) * 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CN111788202B (zh) 2018-02-28 2024-03-01 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
CN113166143B (zh) 2018-11-26 2024-06-04 舒万诺知识产权公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020245706A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3983408A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
US12018082B2 (en) * 2019-09-16 2024-06-25 The Regents Of The University Of California Methods and agents for treating infections
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
EP0193329A3 (en) * 1985-02-22 1987-08-19 Beecham Group Plc Pyrazolopyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
EP0385630B1 (en) * 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) * 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5238994A (en) * 1991-09-09 1993-08-24 Monsanto Company Forming polyvinyl butyral
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) * 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
KR100341341B1 (ko) * 1993-07-15 2002-11-25 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
WO1996004279A1 (fr) * 1994-07-29 1996-02-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'imidazoquinoleine
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
DE69712316T2 (de) * 1996-01-23 2003-01-02 Icn Pharmaceuticals Modulation der th1/th2 cytokinexpression durch ribavirin in aktivierten t-lymphozyten
HUP9904665A3 (en) * 1996-10-25 2000-11-28 Minnesota Mining And Mfg Co Sa Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
DK1009413T3 (da) 1997-09-05 2007-06-11 Univ California Anvendelse af immunstimulerende oligonukleotider til forebyggelse eller behandling af astma

Also Published As

Publication number Publication date
DE69737935T2 (de) 2008-04-03
KR100518903B1 (ko) 2005-10-06
AU724042B2 (en) 2000-09-07
CZ294563B6 (cs) 2005-02-16
IL129319A0 (en) 2000-02-17
CA2268957C (en) 2008-04-29
HK1022422A1 (en) 2000-08-11
US20020041887A1 (en) 2002-04-11
EP0938315A1 (en) 1999-09-01
NZ335124A (en) 2001-02-23
JP2001502699A (ja) 2001-02-27
DE69737935D1 (de) 2007-08-30
ATE367159T1 (de) 2007-08-15
US6610319B2 (en) 2003-08-26
EP0938315B9 (en) 2008-02-20
US6039969A (en) 2000-03-21
US20030206868A1 (en) 2003-11-06
KR20000052657A (ko) 2000-08-25
AU5164198A (en) 1998-05-15
CA2268957A1 (en) 1998-04-30
ES2290969T3 (es) 2008-02-16
NO991908D0 (no) 1999-04-21
IL129319A (en) 2006-10-31
JP4391592B2 (ja) 2009-12-24
NO991908L (no) 1999-04-21
US6696076B2 (en) 2004-02-24
US6200592B1 (en) 2001-03-13
WO1998017279A1 (en) 1998-04-30
EP0938315B1 (en) 2007-07-18
HUP9904665A3 (en) 2000-11-28
HUP9904665A2 (hu) 2000-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9901420A3 (cs) Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
EP1651190B1 (en) Formulations containing an immune response modifier
JP4663113B2 (ja) 抗原刺激顆粒球媒介炎症を予防または軽減するための免疫刺激オリゴヌクレオチドの使用
JP5425642B2 (ja) 合成ｔｌｒアゴニストの結合体およびそのための使用
JP2007517055A (ja) 免疫応答の増強
EP1478327B1 (en) Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
JP2008505857A (ja) 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法
US20040014754A1 (en) Urea substituted imidazoquinolines
EP1835915A2 (en) Immune response modifier formulations and methods
AU2004305276B2 (en) Immunostimulant composition comprising at least one Toll-like receptor 7 or Toll-like receptor 8 agonist and a Toll-like receptor 4 agonist
WO2021190641A1 (en) Methods for treating cytokine storm syndrome and related diseases
US20040242620A1 (en) Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
MXPA99003793A (en) Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081024