KR20060054371A - 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물 - Google Patents

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로버트 에이. 셰러
킴 엠. 보겔
데니스 이. 보겔
스티븐 더블유. 스타인
브라이언 제이. 가브리오
스테파니 에프. 베르나트쉐이
리처드 에이치. 페르베르
웨이 조우
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쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니
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Abstract

본 발명은 약물과 같은 게스트 분자의 캡슐화 및 제어된 방출에 유용한 조성물 및 방법을 포함한다. 본 발명의 조성물은 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 분자를 포함하는 매트릭스를 포함하며, 상기 비공유적으로 가교되어 있는 분자는 중합체가 아니며 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 갖고 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 갖는다. 조성물은 게스트 분자가 매트릭스 내에 캡슐화되고 추후에 방출될 수 있음을 특징으로 한다.
캡슐화, 제어된 방출, 호스트 분자, 게스트 분자, 다가 양이온, 가교, 약물

Description

캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물{Compositions for Encapsulation and Controlled Release}
본 발명은 캡슐화 및 제어된 방출 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 약물과 같은 게스트 분자(guest molecule)의 캡슐화 및 제어된 방출에 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
물질 또는 재료의 캡슐화 및 제어된 방출은 여러 방법에 의해 달성될 수 있다. 전형적으로, 중합체 코팅을 사용하여 물질을 감싸거나 또는 물질과의 혼합물을 형성할 수 있다. 또다른 통상의 접근법은 물질이 방출되게 하는 개구 또는 막을 갖는 거시적 구조물을 이용한다. 캡슐화 및 제어된 방출은 넓은 효용성을 가지며, 특히 제어된 방출 약물 전달 분야에서 유용하다.
많은 중합체 코팅은 물의 존재 하에서 팽윤됨으로써 방출을 제어하는 작용을 한다. 이는 제어하기 어려울 수 있는 팽윤된 매트릭스를 통한 확산 메카니즘에 의존한다. 별법으로, 중합체 코팅 또는 물질과의 중합체의 혼합물이 또한 중합체의 분해 또는 침식을 통해 작용할 수 있다. 어떠한 경우든, 대부분의 중합체가 사실상 고도로 다분산성이기 때문에 방출 속도를 제어하는 것은 어려울 수 있다. 더욱이, 제학적 적용에 사용하기에 적합한 중합체는 제한되어 있고, 소정의 중합체는 매우 다르게 그리고 예측할 수 없는 방식으로 여러 물질과 상호작용할 수 있다.
삼투압 펌프와 같은 거시적 구조물은 환경으로부터 물질을 함유하는 챔버 내로 물을 흡수함으로써 방출을 제어하며, 상기 물질은 전달 오리피스를 통해 챔버로부터 밀러 나온다. 그러나, 이는 전달될 물질로 충전되고 제조되어야 하는 복잡한 구조물을 필요로 한다.
불리한 환경 조건으로부터 약물을 보호하는 것은 특정 약물 전달 적용에서 바람직할 수 있다. 위장관(gastrointestinal tract)은 약물의 치료 효력을 방해할 수 있는 환경의 일 예이다. 위의 낮은 pH와 같은 특정 환경 조건으로부터 약물을 선택적으로 보호하며 또한 소장의 중성 pH와 같은 다른 환경 조건 하에서 약물을 선택적으로 그리고 제어가능하게 전달할 수 있는 능력은 매우 바람직하다.
약물이 생체활성 수용체(bioactive receptor)로 방출되는 속도의 변경(즉, 지속된 또는 제어된 약물 방출)은 또한 특정 약물 전달 적용에서 바람직할 수 있다. 이러한 지속된 또는 제어된 약물 방출은 투약 빈도를 낮추고, 부작용을 감소시키며, 환자의 순응도를 증가시키는 바람직한 효과를 발휘할 수 있다.
<발명의 개요>
일 측면에서, 본 발명은 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 호스트 분자(host molecule)를 포함하는 수불용성 매트릭스를 포함하는 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물을 제공하며, 상기 호스트 분자는 비-중합체성이고 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 갖고 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 갖는다. 상기 조성물은 게스트 분자가 매트릭스 내에 캡슐화되고 추후에 방출될 수 있음을 특징으로 한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 호스트 분자를 포함하는 수불용성 매트릭스를 포함하는 입자를 포함하는 미립자 조성물이며, 상기 호스트 분자는 비-중합체성이고 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 갖고 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 갖는다. 상기 조성물은 게스트 분자가 매트릭스 내에 캡슐화되고 추후에 방출될 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명은 특정 환경 조건으로부터 약물을 선택적으로 보호하며, 이후 다른 환경 조건 하에서 약물을 제어가능하게 전달하는 매트릭스를 제공할 수 있다. 일 측면에서, 매트릭스는 동물에게 투여되었을 때 위의 산성 환경에서 안정적이며 장의 비산성 환경내에 들어갔을 때 용해될 것이다. 또다른 측면에서, 매트릭스는 효소적 분해로부터 약물을 보호할 것이다.
본 발명은 또한 복합 투여 형태에서의 상이한 약물 사이의 바람직하지 못한 상호작용(예를 들면, 화학 반응), 단일 약물 성분의 바람직하지 못한 변화(예를 들면, 오스트발트 숙성(Ostwald ripening) 또는 입자 성장, 결정 형태의 변화) 및(또는) 약물 및 1종 이상의 부형제 사이의 바람직하지 못한 상호작용을 피할 수 있도록 입자 중의 약물 분자를 효과적으로 격리할 매트릭스를 제공할 수 있다. 일 측면에서, 본 발명의 매트릭스는 서로의 존재 하에 보통은 불안정한 2종의 약물이 하나의 안정한 투여 형태로 제형되는 것을 가능하게 할 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명의 매트릭스는 서로의 존재 하에 보통은 불안정한 약물과 부형제가 하나의 안정한 투여 형태로 제형되는 것을 가능하게 할 것이다.
본 발명은 또한 호스트 분자, 게스트 분자 및 다가 가교 이온을 직접 혼합하는 방법으로 특정 환경 조건으로부터 약물을 선택적으로 보호하는 매트릭스를 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 상기 그리고 다른 특징 및 이점은 본 발명의 여러 예시적 실시양태와 관련하여 하기에 기재될 수 있다.
도 1은 개개의 호스트 분자 및 개개의 다가 양이온을 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명의 수불용성 매트릭스를 나타내는 개략도이다.
도 3은 캡슐화된 게스트 분자를 추가로 포함하는 본 발명의 수불용성 매트릭스를 나타내는 개략도이다.
도 4는 1가 양이온의 존재 하에 수불용성 매트릭스의 구성성분의 해리 및 게스트 분자의 방출을 나타내는 개략도이다.
본 발명은 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 호스트 분자를 포함하는 수불용성 매트릭스를 포함하며, 상기 호스트 분자는 비-중합체성이고 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 가지며 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 갖는 것인 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 게스트 분자가 매트릭스 내에 캡슐화되고 추후에 방출될 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명자들은 놀랍게도 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 함유하는 비-중합체성 특정 분자가 다가 양이온과 회합하여, 게스트 분자를 캡슐화할 수 있고 또한 게스트 분자를 추후 제어가능하게 방출할 수 있는 수불용성 매트릭스를 형성할 수 있다는 것을 발견하였다.
많은 형태가 호스트 분자 및 다가 양이온의 특유의 조성 및 양에 따라 발생할 수 있지만, 일 실시양태의 개략도를 도 1a, 1b 및 2에 나타내었다. 도 1a 및 1b에는 단리된 호스트 분자 (100) 및 단리된 다가 양이온 (200)이 개략적으로 나타나져 있다. 호스트 분자 (100)은 호스트 분자 (100) 내의 편평한 또는 시트상 구역으로 개략적으로 나타내져 있는 방향족 관능성 구조 (110)를 갖는다. 도시된 호스트 분자 (100)은 또한 방향족 관능성 구조 (110)에 부착되어 있는 2개의 카르복시 관능기 (120)을 갖는다. 다가 양이온 (200)은 타원형으로 개략적으로 나타나져 있다. 도 2는 수불용성 매트릭스 (300)의 일 가능한 배열을 나타낸다. 인접한 호스트 분자 (100)의 방향족 관능성 구조 (110)은 호스트 분자의 층상 적층물을 형성한다. 또한, 이들 층상 적층물에서는, 다가 양이온 (200)과 호스트 분자의 카르복시기 (120) 사이에서 상호작용이 발생하여 층상 적층물간의 연결이 제공된다. 호스트 분자의 층상 적층물의 가교는 양이온의 다가로 인해 가능하다. 도 2에 도시되어 있는 바와 같이, 다가 양이온은 2개의 상이한 호스트 분자 (100) 상의 카르복시기 (120) 사이에 비공유적 다리 연결을 생성시킬 수 있다. 나타내지는 않았지만, 양이온의 또다른 이온가(valency)가 카르복시기 (120) 사이에 또다른 비공유적 다리 연결을 제공할 것이다.
본 발명의 수불용성 매트릭스는 게스트 분자가 매트릭스 내에 캡슐화되고 추후에 방출될 수 있음을 특징으로 한다. 게스트 분자 (600)의 캡슐화는 도 3에 개략적으로 나타내져 있고, 여기에서 단일 게스트 분자 (600)이 각 쌍의 호스트 분자 (100) 사이에서 캡슐화되어 있다. 도 3에는 각개의 게스트 분자와 호스트 분자가 서로 개재되어 있는 것이 나타나져 있으나, 본원에 기재되는 캡슐화는 보다 넓게 해석될 수 있음을 이해하여야 한다. 게스트 분자는 캡슐화되도록 매트릭스 내에 분산된다. 따라서, 게스트 분자는 외부 환경으로부터 매트릭스에 의해 유효하게 격리될 것이다. 예를 들면, 보통은 물에 용해되는 게스트 분자는 수불용성 매트릭스 내에 캡슐화되어 있기 때문에 물에 용해되는 것이 방지될 수 있다. 마찬가지로, 산의 존재 하에 불안정한 게스트 분자는 매트릭스에 의해 유효하게 격리될 수 있다. 따라서, 이들은 매트릭스 내에 캡슐화되어 있는 동안 분해되지 않을 것이다. 일 측면에서, (도 3에 나타나져 있는 바와 같이) 게스트 분자는 매트릭스에 내위삽입(intercalation)된다. 즉, 게스트 분자는 매트릭스 내에 분산된 게스트 분자의 응괴물로서 보다는 호스트 분자에 의해 둘러싸여 있는 격리된 분자로서 매트릭스 내에 존재한다. 게스트 분자와 호스트 분자가 유사한 치수일 경우, 상기 내위삽입은 호스트 분자와 게스트 분자의 교호 구조의 형태를 유발할 수 있다. 게스트 분자가 호스트 분자보다 실질적으로 클 경우, 여러 호스트 분자가 단일 게스트 분자를 둘러쌀 수 있다. 반대로, 게스트 분자가 호스트 분자보다 실질적으로 작을 경우, 매트릭스의 간격은 하나 초과의 게스트 분자가 인접 호스트 분자 사이에서 캡슐화될 수 있도록 하는 정도일 수 있다. 하나를 초과하는 유형의 게스트 분자는 매트릭스 내에 캡슐화될 수 있다.
도 4에 나타나져 있는 바와 같이, 다가 양이온이 수용액 중의 1가 양이온 (500)으로 대체될 경우, 1가 양이온은 단지 하나의 카르복시기 (120)과 회합할 것이기 때문에 비공유적 다리 연결이 소실된다. 이는 호스트 분자 (100)이 서로로부터 해리되어 게스트 분자 (600)이 방출되게 한다. 게스트 분자의 방출은 게스트 분자의 종류 및 양, 존재하는 다가 양이온의 종류 및 양, 호스트 분자의 종류 및 양, 및 매트릭스가 놓인 환경을 비롯한 여러 인자에 따라 좌우될 것이다.
상기 및 도 1 내지 4에 대한 기재는 본 발명의 일반적인 본질을 예시하기 위한 의도이나, 이러한 서술은 정확한 결합 상호작용 또는 상세한 3차원 구조를 명시하기 위한 것이 아니며 이들 개략도는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되지 말아야 한다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 하기 추가적인 기재는 본 발명의 구성성분 및 그의 배열에 대한 추가적인 설명을 제공한다.
수불용성 매트릭스는 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 호스트 분자를 포함한다. 수불용성이란, 매트릭스가 탈이온수 또는 증류수와 같은 실질적으로 순수한 물에 본질적으로 용해되지 않는다라는 것을 이해하여야 한다. 많은 경우에, 본 발명의 매트릭스는 수용액에 존재할 경우 침전물의 형태일 것이다. 특정 실시양태에서, 매트릭스는 수용액 내에 현탁되고(되거나) 균일하게 분산될 수 있는 소미립자의 형태일 수 있으나, 이러한 부류의 분산은 용해와 동일하지 않다. 더욱이, 몇몇 경우에 수용액은 단리된 분자 또는 유리 분자로서 존재할 경우 수용액에 용해되는 유리 호스트 분자 및(또는) 유리 다가 양이온을 함유할 수 있으나, 이들 유리 호스트 분자 및(또는) 유리 다가 양이온은 본 발명의 수불용성 매트리스의 형태가 아닐 것이다. 특정 조건 하에, 매트릭스는 양이온 함유 수용액에 용해될 것이며, 이는 게스트 분자의 방출에 대한 하기 기재로부터 명백해 질 것이다. 그러나, 이와 같이 특정한 양이온 함유 수용액 중에 용해된다는 것은 물 중에 용해된다는 것을 나타내는 것은 아니다.
호스트 분자는 비-중합체성이고 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 갖고 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 갖는다. "비-중합체성"이란 호스트 분자가 중합체의 표준 정의를 충족하지 않는다는 것을 의미한다 (문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 78th ed., p. 2-51, "높은 상대적 분자 질량(분자량)의 분자로 이루어진 물질로서, 그의 구조는 낮은 상대적 분자 질량의 분자로부터 실질적으로 또는 개념적으로 유도된 다수의 반복 단위를 본질적으로 포함한다."] 참조). 높은 및 낮은 상대적 분자 질량의 정확한 정의는 구체적으로 열거되지는 않았지만, 본 발명의 목적을 위해 용어 "비-중합체성"은 이량체, 삼량체, 및 사량체와 같은 단쇄 올리고머를 포함한다. 일 측면에서, 호스트 분자는 단일 분자 단위로 구성된다. 즉, 호스트 분자는 단복 분자 단위로 나타낼 수 없다. 비-중합체성 호스트 분자는 전형적인 고분자량 중합체와 비교하였을 때 상대적으로 낮은 분자량을 전형적으로 가지며, 바람직하게는 2000 g/몰 미만, 보다 바람직하게는 1000 g/몰 미만, 가장 바람직하게는 600 g/몰 미만의 분자량을 갖는다.
호스트 분자는 화학식 -COOH에 의해 비이온화 형태로 나타내지는 카르복시 관능기를 하나를 초과하게 갖는다. 호스트 분자는 여러 카르복시 관능기, 예를 들면 2개 또는 3개의 카르복시 관능기를 가질 수 있고, 많은 경우에 2개의 카르복시 관능기를 갖는다. 카르복시기는 호스트 분자 상에 인접 탄소 분자에 부착될 수 있으나 (즉, HOOC-C-C-COOH), 일반적으로 하나 이상의 개재 원자에 의해 분리된 탄소 분자에 부착된다.. 용어 "카르복시 관능기"는 화학식 -COO-와 같은 유리 이온화 형태뿐만 아니라, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 및 암모늄염을 포함한, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 카르복시 관능기의 염(즉, 카르복실레이트)를 포함하도록 의도된 것이라는 것을 이해하여야 한다.
호스트 분자는 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 갖는 것으로 추가로 정의된다. 부분적 방향족 특성이란, 호스트 분자의 적어도 일부분이 환상 비편재 π-전자 계를 특징으로 한다는 것을 의미한다. 일반적으로, 이들 화합물 모두는 4n+2 π-전자를 갖는 다중 공명 구조를 이용하여 표현할 수 있는 비편재 π-전자를 갖는다는 공통의 특성을 갖는다. 용어 "방향족"은 단지 탄소만을 함유하는 고리 구조를 지칭하며, 그 예로는 페닐기 또는 나프틸기가 있다. "부분적 헤테로방향족 특성이란, 고리 구조가 탄소이외의 하나 이상의 원자, 예를 들면 질소, 황 또는 산소를 함유하는 것을 제외한 방향족 특성의 경우와 같이, 호스트 분자의 적어도 일부분이 환상 비편재 π-전자 계를 특징으로 한다는 것을 의미한다. 헤테로방향족 관능성 구조의 예로는 피롤, 피리딘, 푸란, 티오펜 및 트리아진이 포함된다. 호스트 분자는 바람직하게는 하나를 초과하는 방향족 또는 헤테로방향족 관능기를 갖는다.
일 측면에서, 카르복시기는 방향족 또는 헤테로방향족 관능기(예를 들면, 카르복시페닐)에 직접 부착될 수 있다. 또다른 측면에서, 호스트 분자가 하나를 초과하는 방향족 또는 헤테로방향족 관능기를 가질 경우, 카르복시기는 각 방향족 또는 헤테로방향족기가 직접 부착된 카르복시기를 단지 하나만을 갖도록 배열된다. 이러한 호스트 분자의 예로는 아우린트리카르복실산, 팜산, 5-{4-[[4-(3-카르복시-4-클로로아닐리노)페닐](클로로)페닐메틸]아닐리노}-2-클로로벤조산, 알루미놈 암모늄 염 및 트리아진 유도체 (본원에 참조 문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,948,487호(새호우아니(Sahouani) 등)에 기재되어 있음)가 포함된다.
일 측면에서, 호스트 분자는 1 이상의 형식 양전하(formal positive charge)를 함유한다. 또다른 측면에서, 호스트 분자는 적어도 1의 형식 양전하 및 1의 형식 음전하를 갖는 양쪽이온성(zwitterionic)일 수 있다. 본 발명의 양쪽이온성 호스트 분자는 1 이상의 음전하를 가질 것이다. 일 측면에서, 음전하는 해리된 수소 원자를 갖는 카르복시기, -COO-를 통해 내포될 것이다. 음전하는 존재하는 다중 카르복시 관능기 사이에서 공유될 수 있어, 적합하게 표현된 호스트 분자는 2개 이상의 공명 구조로 이루어진다. 별법으로, 음전하 또는 부분적 음전하는 호스트 분자 중의 다른 산기에 의해 내포될 수 있다.
하기 화학식 I의 트리아진 유도체는 바람직한 호스트 분자이다.
상기 화학식 I는 화합물의 트리아진 골격으로의 아미노 연결에 대해 파라 위치인 카르복시기(-COOH)의 배치를 나타낸다. 상기에 도시되어 있는 바와 같이, 호스트 분자는 중성이나, 예를 들어 수소 원자가 카르복실기 하나로부터 해리되어 트리아진 고리 중 질소 원자 하나와 회합되는 경우 양쪽이온 또는 양성자 토우토머와 같은 대안적 형태로 존재할 수 있다. 호스트 분자는 또한 염일 수 있다. 카르복시기는 또한 하기 화학식 II에 나타나져 있는 바와 같이 아미노 연결에 대해 메타 위치일 수 있다 (또는, 나타나져 있지 않은 파라 및 메타 배치의 조합일 수 있다).
Figure 112006006732491-PCT00002
상기 식 중, 각 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기, 및 전자 중립기(eletron neutral group)로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소 또는 치 환된 또는 비치환된 알킬기이다. 보다 바람직하게는, R2는 수소, 비치환된 알킬기, 또는 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기이다. 가장 바람직하게는, R2는 수소이다.
R3은 R3의 고리 내의 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결되는 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리, 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R3은 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로부터 유도된 헤테로방향족 고리일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, R3은 피리딘 또는 이미다졸로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함한다. 헤테로방향족 고리 R3에 대한 치환체는 하기 치환된 및 비치환된 기, 즉 알킬, 카르복시, 아미노, 알콕시, 티오, 시아노, 아미드, 술포네이트, 히드록시, 할라이드, 퍼플루오로알킬, 아릴, 에테르 및 에스테르로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. R3에 대한 치환체는 알킬, 술포네이트, 카르복시, 할라이드, 퍼플루오로알킬, 아릴, 에테르, 및 히드록시, 술포네이트, 카르복시, 할라이드, 퍼플루오로알킬, 아릴 및 에테르로 치환된 알킬로부터 바람직하게 선택된다. R3이 치환된 피리딘일 경우, 치환체는 바람하게는 4-위치에 위치한다. R3이 치환된 이미다졸일 경우, 치환체는 바 람직하게는 3-위치에 위치한다. R3의 적합한 예로는 하기 화학식 IV 내지 XIII에 나타낸, 4-(디메틸아미노)피리듐-1-일, 3-메틸이미다졸륨-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피리듐-1-일, 4-이소프로필피리디늄-1-일, 4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]피리디늄-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피리디늄-1-일, 4-메틸피리디늄-1-일, 퀴놀리늄-1-일, 4-tert-부틸피리디늄-4-일 및 4-(2-술포에틸)피리디늄-1-일이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. R3이 그로부터 선택될 수 있는 헤테로시클릭 고리의 예로는 예를 들면 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
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일 측면에서, 상기 화학식 V에 나타낸 R3기에는 또한 하기에 나타낸 화학식 XIV에서와 같이 이미다졸 고리에 부착된 메틸 이외의 치환기가 있을 수 있다.
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상기 식 중, R4는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬기이다. 보다 바람 직하게는, R4는 수소, 비치환된 알킬기, 또는 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기이다. 가장 바람직하게는, R4는 프로필 술폰산, 메틸 또는 올레일이다.
상기에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 I 및 II의 호스트 분자는 중성이나, 본 발명의 호스트 분자는 1 이상의 형식 양전하를 함유하는 이온 형태로 존재할 수 있다. 일 실시양태에서, 호스트 분자는 양쪽이온성일 수 있다. 이러한 양쪽이온성 호스트 분자의 일 예인 4-{[4-(4-카르복시아닐리노)-6-(1-피리디늄일)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}벤조에이트는 R3이 피리딘 고리의 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된 피리딘 고리인 하기 화학식 III에 나타내져 있다. 나타나져 있는 바와 같이, 피리딘 질소는 양전하를 갖고, 카르복시 관능기 하나, COO-는 음전하를 갖는다(가지며, 수소 원자와 같은 해리된 양이온을 갖는다).
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상기 화학식 III에 나타낸 분자는 또한 카르복시 관능기 둘다 음전하를 갖는 경우 및 양전하가 트리아진기 중 질소 하나 및 피리딘기 중 질소에 의해 내포되는 경우와 같이 다른 토우토머 형태로 존재할 수 있다.
미국 특허 제5,948,487호(새호우아니 등)에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 I의 트리아진 유도체는 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 후에 재용해되어 수용액을 형성할 수 있는 염으로 제조될 수 있다. 상기 화학식 I에 나타낸 트리아진 분자에 대한 전형적인 합성 경로는 2 단계 공정을 포함한다. 시아누릭 클로라이드를 4-아미노벤조산으로 처리하여 4-{[4-(4-카르복시아닐리노)-6-클로로-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}벤조산을 수득한다. 이 중간체를 치환된 또는 비치환된 질소 함유 헤테로사이클로 처리한다. 헤테로사이클의 질소 원자는 트리아진 상의 염소 원자를 대체하여 해당 염화물 염이 형성된다. 상기 화학식 III에 나타낸 것과 같은 양쪽이온성 유도체는 수산화암모늄 중에 염화물 염을 용해시키고 이를 양이온 교환 컬럼에 하향 통과시켜 염화물을 수산화물로 대체시킨 후 용매를 제거하여 제조한다. 상기 화학식 II에 나타낸 것과 같은 대안적 구조물은 4-아미노벤조산 대신에 3-아미노벤조산을 사용하여 수득할 수 있다.
일 실시양태에서, 비공유적으로 가교되어 있는 분자는 이들이 다가 양이온의 존재 하에 있기 전에 (즉, 이들이 가교되기 전에) 수용액에 용해되었을 때 크로모닉 상 또는 어셈블리를 형성할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 비공유적으로 가교되어 있는 분자는 이들이 다가 양이온의 존재 하에 있기 전에 (즉, 이들이 가교되기 전에) 알칼리성 수용액에 용해되었을 때 크로모닉 상 또는 어셈블리를 형성할 수 있다. 크로모닉 상 또는 어셈블리는 널리 공지되어 있으며 (예를 들면, 문헌 [Handbook of Liquid Crystals, Volume 2B, Chapter XVIII, Chromonics, John Lydon, pp. 981-1007, 1998] 참조) 편평한 다중 고리 방향족 분자의 적층물로 이루 어져 있다. 상기 분자는 친수성 기로 둘러싸여 있는 소수성 코어로 이루어져 있다. 상기 적층물은 수많은 형태로 이루어지나, 전형적으로 층의 적층에 의해 생성된 컬럼을 형성하는 경향을 특징으로 한다. 분자의 정연한 적층물이 증가되는 농도와 함께 형성되나, 이들은 일반적으로 계면활성제와 같은 특성이 없고 임계 미셀 농도를 나타내지 않는다는 점에서 미셀 상과는 구별된다. 전형적으로, 크로모닉 상은 균일 동질결합성 거동(isodesmic behavior)를 나타낼 것이다. 즉, 정연된 적층물로의 분자의 첨가는 자유 에너지의 단조 감소(monotonic decrease)를 유발한다. 일 측면에서, 비공유적으로 가교되어 있는 분자는 이들이 다가 양이온의 존재 하에 있기 전에 (즉, 이들이 가교되기 전에) 수용액 중 크로모닉 M 또는 N 상을 형성할 호스트 분자이다. 또다른 측면에서, 비공유적으로 가교되어 있는 분자는 이들이 다가 양이온의 존재 하에 있기 전에 (즉, 이들이 가교되기 전에) 알칼리성 수용액 중 크로모닉 M 또는 N 상을 형성할 호스트 분자이다. 크로모닉 M 상은 전형적으로 헥사고날 격자로 배열된 분자의 정연된 적층을 특징으로 한다. 크로모닉 N 상은 네마틱 정렬의 컬럼을 특징으로 한다. 즉, 네마틱 상의 특질인 컬럼을 따라 긴 범위의 배열이 있으나, 컬럼 사이에는 거의 또는 전혀 배열이 없어, M 상보다는 덜 정연되어 있다. 크로모닉 N 상은 투명한 매질에서 굴절률이 다양한 영역을 특징으로 하는 슐리렌 텍스터(schlieren texture)를 전형적으로 나타낸다.
본 발명의 수불용성 매트릭스는 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 호스트 분자로 이루어진다. 이러한 가교는 물에 불용성인 3차원 매트릭스를 형성한다. 비공유적이란, 가교가 영구적으로 형성되는 공유 (또는 화학적) 결합을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 즉, 가교는 보다 크고 새로운 분자를 유발하는 화학 결합으로부터 발생하는 것이 아니라, 화학 반응을 겪음 없이 호스트 분자와 양이온을 함께 보유하기에 충분히 튼튼한 호스트 분자와 양이온의 회합으로부터 발생한다. 이들 상호작용은 전형적으로는 사실상 이온성이며, 다가 양이온의 형식 양전하와 호스트 분자 상의 형식 음전하의 상호작용으로부터 발생할 수 있다. 다가 양이온은 2 이상의 양전하를 가지기 때문에 2개 이상의 호스트 분자와의 이온 결합, 즉 2개 이상의 호스트 분자 사이의 가교를 형성할 수 있다. 가교된 수불용성 매트릭스는 호스트 분자-호스트 분자의 직접적인 상호작용 및 호스트 분자-양이온 상호작용의 조합으로부터 발생한다. 2가 및(또는) 3가 양이온이 바람직하다. 대부분의 다가 양이온이 2가인 것이 보다 바람직하다. 적합한 양이온으로는 임의의 2가 또는 3가 양이온이 포함되며, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄 및 철이 특히 바람직하다.
호스트 분자가 수용액 중 크로모닉 상 또는 어셈블리를 형성하는 일 측면에서, 호스트 분자는 호스트 분자의 층상 적층물로부터 생성된 컬럼을 형성할 수 있다. 다가 양이온은 이들 컬럼 사이에 가교를 제공한다. 임의의 특정 이론에 얽매이고자 하는 의도없이, 호스트 분자는 방향족 관능성 구조 및 카르복시 관능성 구조의 상호작용을 통해 서로 회합된다고 생각된다. 별법으로, 다가 양이온은 2개 이상의 호스트 분자와 회합할 수 있으며, 2가 양이온의 경우 용액으로부터 침전되는 "이량체"를 형성하고, 침전된 "이량체"는 호스트 분자 관능성 구조를 통해 서로 상호작용하여 수불용성 매트릭스를 형성한다.
상기 조성물은 게스트 분자가 캡슐화되어 방출될 수 있다는 것을 특징으로 한다. 유용한 게스트 분자의 예로는 염료, 화장료, 향료, 향미제 및 생체활성 화합물, 예를 들어 약물, 제초제, 살충제, 페로몬 및 항진균제가 포함된다. 본원에서 생체활성 화합물은 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용하기 위해 또는 살아있는 유기체의 구조 또는 기능에 영향을 주도록 의도된 화합물로 정의된다. 약물 (즉, 제약상 활성인 성분)은 특히 유용한 게스트 분자이며, 이는 유기체에 치료적 효과를 주도록 의도된다. 다르게는, 제초제 및 살충제는 식물 또는 해충과 같은 살아있는 유기체에 부정적인 영향을 주도록 의도된 생체활성 화합물의 예이다. 어떠한 유형의 약물도 본 발명의 조성물과 함께 사용할 수 있지만, 특히 적합한 약물로는 고체 투여 형태로서 제제화되는 경우 상대적으로 불안정한 것, 위의 낮은 pH 조건에 의해 악영향을 받는 것, 위장관에서의 효소에 노출됨으로써 악영향을 받는 것 및 지속 방출 또는 조절 방출을 통해 환자에게 제공되는 것이 바람직한 것이 포함된다. 적합한 약물의 예로는 스테로이드성 소염 약물 (예를 들어, 히드로코티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론) 및 비스테로이드성 소염 약물 (예를 들어, 나프록센, 피록시캄); 전신 항균제 (예를 들어, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 젠타마이신, 설파티아졸, 니트로푸란토인, 반코마이신, 페니실린, 예를 들어 페니실린 V, 세팔로스포린, 예를 들어 세팔렉신, 및 퀴놀론, 예를 들어 노르플록사신, 플루메퀸, 시프로플록사신 및 이바플록사신); 항원충제 (예를 들어, 메트로니다졸); 항진균제 (예를 들어, 니스타틴); 관상혈관 확장제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 니페디핀, 딜티아젬); 기관지확장제 (예를 들어, 테오필린, 퍼부테롤, 살 메테롤, 이소프로테레놀); 효소 억제제, 예를 들어 콜라게나제 억제제, 프로테아제 억제제, 엘라스타제 억제제, 리폭시게나제 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 캡토프릴, 리시노프릴); 기타 항고혈압제 (예를 들어, 프로프라놀롤); 류코트리엔 길항제; 항궤양제, 예를 들어 H2 길항제; 스테로이드성 호르몬 (예를 들어, 프로게스테론, 테스토스테론, 에스트라디올); 국소 마취제 (예를 들어, 리도카인, 벤조카인, 프로포폴); 강심제 (예를 들어, 디기탈리스, 디곡신); 진해제 (예를 들어, 코데인, 덱스트로메토르판); 항히스타민 (예를 들어, 디페닐히드라민, 클로르페니라민, 테르페나딘); 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀, 펜타닐); 펩티드 호르몬 (예를 들어, 인간 또는 동물 성장 호르몬, LHRH); 심장작용 생성물, 예를 들어 아트리오펩티드; 단백질성 생성물 (예를 들어, 인슐린); 효소 (예를 들어, 항-플라크 효소, 리소자임, 덱스트라나제; 항구토제; 항경련제 (예를 들어, 카르바마진); 면역억제제 (예를 들어, 사이클로스포린); 정신병치료제 (예를 들어, 디아제팜); 진정제 (예를 들어, 페노바비탈); 항응고제 (예를 들어, 헤파린); 진통제 (예를 들어, 아세트아미노펜); 항편두통제 (예를 들어, 에르고타민, 멜라토닌, 수마트리판); 항부정맥제 (예를 들어, 플레카이나이드); 진토제 (예를 들어, 메토클로프로마이드, 온단세트론); 항암제 (예를 들어, 메토트렉세이트); 신경작용제, 예를 들어 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴) 및 항불안제 약물 (예를 들어, 파록세틴); 지혈제 등 뿐만 아니라 그의 제약상 허용가능한 염 및 에스테르가 포함된다. 단백질 및 펩티드는 본 발명의 조성물과 사용하기에 특히 적합하다. 적합한 예로는 에리트로포이에틴, 인터페론, 인슐린, 모노클로날 항체, 혈액 인자, 집락 자극 인자, 성장 호르몬, 인터류킨, 성장 인자, 치료 백신 및 예방 백신이 포함된다. 치료적 유효량을 구성하는 약물의 양은 당업자가 특정 약물, 특정 담체, 특정 투여 계획 및 원하는 치료 효과를 적당히 고려하여 쉽게 결정할 수 있다. 약물의 양은 전형적으로 수불용성 매트릭스의 총 중량의 약 0.1 내지 약 70 중량％ 사이에서 변화될 것이다. 일 측면에서, 약물은 매트릭스에 개재된다.
일 실시양태에서, 게스트 분자는 백신으로 사용할 수 있는 항원일 수 있다. 일 실시양태에서, 게스트 분자는 면역 반응 조절제 화합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역 반응 조절제 화합물이 톨-유사(toll-like) 수용체를 활성화시킴으로써 백신 보조제로서 작용할 수 있음에 따라, 항원 및 면역 반응 조절제 모두 게스트 분자로서 존재할 수 있다. 면역 반응 조절제의 예로는 사이토킨, 예를 들어 I형 인터페론, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IP-10, MIP-1, MIP-3, 및(또는) MCP-1의 방출을 유도하고 또한 특정 TH-2 사이토킨, 예를 들어 IL-4 및 IL-5의 생산 및 분비를 억제할 수 있다고 공지된 분자가 포함된다. 몇몇 IRM 화합물은 IL-1 및 TNF를 억제한다고 알려져 있다 (미국 특허 제6,518,265호). 적합한 면역 반응 조절제의 예로는 이미다조퀴놀린, 예를 들어 이미퀴모드, 레시퀴모드, 4-아미노-알파,알파,2-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 히드로클로라이드, 및 모두 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제4,689,338호 (게르스터(Gerster)), 동 제4,929,624호 (게르스터 등), 동 제5,756,747호 (게르스터), 동 제5,977,366호 (게르스터 등), 동 제5,268,376호 (게르스터) 및 동 제5,266,575호 (게르스터 등)에 기재된 화합물이 포함된다. 면역 반응 조절제와 항원의 복합 전 달은 향상된 세포 면역 반응 (예를 들어, CTL 활성화) 및 Th2에서 Th1 면역 반응으로의 전환을 가져올 수 있다. 기타 질환의 치료 및 예방 이외에, 상기 유형의 면역 조절은 알러지 반응 조절 및 알러지에 대한 백신화에 사용할 수 있다.
게스트 분자로서 사용되는 IRM 화합물(들)은 비교적 작은 유기 화합물 (예를 들어, 약 1000 달톤 미만, 바람직하게는 약 500 달톤 미만의 분자량)인 소위 소분자 IRM 또는 IRM의 보다 큰 생물학적 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, CpG) 유형일 수 있다. 이러한 화합물의 조합도 사용할 수 있다. 많은 IRM 화합물들에는 5원 질소 함유 헤테로시클릭 고리에 융합된 2-아미노피리딘이 포함된다. 소분자 IRM 화합물 종류의 예로는 아미드 치환된 이미다조퀴놀린 아민, 술폰아미드 치환된 이미다조퀴놀린 아민, 요소 치환된 이미다조퀴놀린 아민, 아릴 에테르 치환된 이미다조퀴놀린 아민, 헤테로시클릭 에테르 치환된 이미다조퀴놀린 아민, 아미도 에테르 치환된 이미다조퀴놀린 아민, 술폰아미도 에테르 치환된 이미다조퀴놀린 아민, 요소 치환된 이미다조퀴놀린 에테르, 및 티오에테르 치환된 이미다조퀴놀린 아민을 포함하나 이에 제한되지 않는 이미다조퀴놀린 아민의 유도체; 아미드 치환된 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민, 술폰아미드 치환된 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민, 요소 치환된 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민, 아릴 에테르 치환된 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민, 헤테로시클릭 에테르 치환된 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민, 아미도 에테르 치환된 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민, 술폰아미도 에테르 치환된 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민, 요소 치환된 테트라히드로이미다조퀴놀린 에테르 및 티오에테르 치환된 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민을 포함하나 이에 제한되지 않는 테트라히드로이미다조퀴놀린 아민; 아미드 치환된 이미다조피리딘, 술폰아미도 치환된 이미다조피리딘 및 요소 치환된 이미다조피리딘을 포함하나 이에 제한되지 않는 이미다조피리딘 아민; 1,2-브릿지된 이미다조퀴놀린 아민; 6,7-융합된 시클로알킬이미다조피리딘 아민; 이미다조나프티리딘 아민; 테트라히드로이미다조나프티리딘 아민; 옥사졸로퀴놀린 아민; 티아졸로퀴놀린 아민; 옥사졸로피리딘 아민; 티아졸로피리딘 아민; 옥사졸로나프티리딘 아민; 및 티아졸로나프티리딘 아민, 예를 들어 미국 특허 제4,689,338호; 동 제4,929,624호; 동 제4,988,815호; 동 제5,037,986호; 동 제5,175,296호; 동 제5,238,944호; 동 제5,266,575호; 동 제5,268,376호; 동 제5,346,905호; 동 제5,352,784호; 동 제5,367,076호; 동 제5,389,640호; 동 제5,395,937호; 동 제5,446,153호; 동 제5,482,936호; 동 제5,693,811호; 동 제5,741,908호; 동 제5,756,747호; 동 제5,939,090호; 동 제6,039,969호; 동 제6,083,505호; 동 제6,110,929호; 동 제6,194,425호; 동 제6,245,776호; 동 제6,331,539호; 동 제6,376,669호; 동 제6,451,810호; 동 제6,525,064호; 동 제6,545,016호; 동 제6,545,017호; 동 제6,558,951호; 및 동 제6,573,273호; 유럽 특허 제0 394 026호; 미국 특허 공개 제2002/0055517호; 및 국제 특허 공개 WO 01/74343호; WO 02/46188호; WO 02/46189호; WO 02/46190호; WO 02/46191호; WO 02/46192호; WO 02/46193호; WO 02/46749호; WO 02/102377호; WO 03/020889호; WO 03/043572호 및 WO 03/045391호에 개시된 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다. (다른 것들 중에서) 인터페론을 유도한다고 알려진 소분자 IRM의 추가의 예로는 퓨린 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제 6,376,501호 및 동 제6,028,076호에 기재된 것), 이미다조퀴놀린 아미드 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제6,069,149호에 기재된 것), 및 벤즈이미다졸 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제6,387,938호에 기재된 것)가 포함된다. 1H-이미다조피리딘 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제6,518,265호에 기재된 것)는 TNF 및 IL-1 사이토킨을 억제한다고 알려져 있다. TLR 7 아고니스트라고 알려진 다른 소분자 IRM은 미국 2003/0199461 A1에 기재되어 있다.
5원 질소 함유 헤테로시클릭 고리에 융합된 4-아미노피리미딘을 포함하는 소분자 IRM의 예로는 아데닌 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제6,376,501호; 동 제6,028,076호 및 동 제6,329,381호; 및 WO 02/08595호에 기재된 것)가 포함된다.
다른 IRM 화합물로는 올리고뉴클레오티드 서열과 같은 거대 생물학적 분자가 포함된다. 몇몇 IRM 올리고뉴클레오티드 서열은 사이토신-구아닌 디뉴클로티드 (CpG)를 함유하며, 이는 예를 들어 미국 특허 제6,194,388호; 동 제6,207,646호; 동 제6,239,116호; 동 제6,339,068호; 및 동 제6,406,705호에 기재되어 있다. 몇몇 CpG-함유 올리고뉴클레오티드는 합성 면역조절 구조적 모티프, 예를 들어 미국 특허 제6,426,334호 및 동 제6,476,000호에 기재된 것을 포함할 수 있다. CpG7909는 구체적인 예이다. 다른 IRM 뉴클레오티드 서열은 CpG가 결핍되어 있고, 예를 들어 국제 특허 공개 제WO 00/75304호에 기재되어 있다.
게스트 분자로서 존재하는 하나 또는 다른 하나 또는 둘다와 본 발명의 조성물에서의 면역 반응 조절제 및 항원의 조합은 개선된 백신 효능 또는 반응을 유발할 수 있다. 일 측면에서, 본 발명의 조성물에서의 면역 반응 조절제 및 항원의 조합은 개선된 백신 효능 또는 치료 백신의 반응을 유발하며, 이는 Th1 또는 CTL 증식을 요구한다. 다른 측면에서, 개선된 백신 효능 또는 반응은 (예를 들어, 응집된 에피토프를 통해) 항원 제시를 향상시킴으로써 제공될 수 있다. 일 측면에서, 개선된 백신 효능 또는 반응은 저장소 효과에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 미립자 조성물은 면역계가 방출되어 투쟁하는 병원균과 치수 면에서 유사한 크기일 수 있으므로, 항원 제시 세포에 의한 업테이크에 대해 자연적으로 표적화될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 표적화된 수단에 의해 전달되어 배수 림프절로의 국소화된 전달을 달성할 수 있다.
항원 및 면역 반응 조절제 둘다를 함유하는 입자의 식세포작용은 동일한 세포로 면역 반응 조절제 및 항원을 동시에 전달하게 할 수 있다. 이는 (암 또는 바이러스 항원처럼) 세포내 항원임에도 불구하고 다른 세포외 항원의 교차-제시를 향상시킬 수 있다. 이는 개선된 항원 인식 및 CTL 활성화 및 증식을 유발하고, 감염 세포에 대한 효율적인 공격을 가능하게 할 수 있다.
게스트 분자가 약물인 경우, 호스트 분자는 일반적으로 비치료적이다. 호스트 분자가 가교된 수불용성 매트릭스로서 존재하는 경우, 이는 캡슐화된 약물의 방출을 조절하거나 제어할 수 있고, 이는 일반적으로 약물의 치료 활성에 영향을 줄 것이다. 치료 활성에 대한 이러한 효과는 본 발명에서의 호스트 분자의 기능의 직접적인 결과일 수 있겠지만, 호스트 분자 자체는 수불용성 매트릭스로부터 방출되면 보통 비치료적이다. 따라서, 비-치료적이라 함은 호스트-분자가, 단리된 분자 형태인 의도하는 유기체 (예를 들어, 인간, 포유동물, 어류 또는 식물)로 전달될 때 실질적으로 치료적 활성이 없음을 의미한다. 호스트 분자는 유기체와의 생물학적 상호작용 면에서 주로 불활성인 것이 바람직하므로, 약물을 위한 담체로서 그리고 약물의 방출을 제어하는 수단으로서 작용할 것이다. 호스트 분자는 유기체로 전달되는 적합한 양 및 투여 형태로 제공되는 경우, 비-독성, 비-돌연변이성 및 비-자극성인 것이 바람직하다.
일 측면에서, 본 발명은 다가 양이온에 의해 비-공유적으로 가교된 호스트 분자를 포함하는 수불용성 매트릭스를 포함하는 입자를 포함하는 미립자 조성물을 제공할 수 있으며, 여기서 호스트 분자는 비-중합체성이고, 하나 이상의 카르복시 관능기를 갖으며, 적어도 부분적으로 방향족이거나 헤테로방향족인 특성을 갖는다. 상기 조성물은 게스트 분자가 매트릭스 내에 캡슐화된 후 지속적으로 방출될 수 있다는 것을 특징으로 한다. 입자의 적절한 크기 및 모양은 그의 의도된 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 약물이 매트릭스 내에 캡슐화된 경우, 입자의 적절한 크기 및 모양은 매트릭스 내에 분산된 약물의 종류 및 양, 의도하는 입자의 전달 경로 및 원하는 치료 효과에 따라 달라질 것이다.
거대 입자 (예를 들어, 직경이 대략 수 밀리미터)를 제조할 수 있다 해도, 본 발명의 입자의 질량 평균 직경은 전형적으로 크기 면에서 100 ㎛ 미만, 보통은크기 면에서 25 ㎛ 미만, 몇몇 경우에는 크기 면에서 10 ㎛ 미만이다. 특정 예에서, 입자가 1 ㎛ 미만인 것이 요망될 수 있다. 특히, 상기 입자 크기는 특정 효소의 존재로 인해 장 내에서 불안정한 약물의 경구 전달을 위해 바람직할 수 있다. 이러한 약물의 예로는 단백질, 펩티드, 항체 및 신체의 효소적 과정에 특히 민감할 수 있는 기타 생물학적 분자가 포함된다. 이러한 경우에, 상기 소입자는 입자가 장관 벽으로 직접 흡수되어 장 배리어를 통과한 후 주로 용해될 수 있으므로, 장 환경에 노출되는 민감 약물의 양이 최소화된다. 입자는 그의 일반적인 모양이 전형적으로 구형이나, 또한 임의의 다른 적합한 모양, 예를 들어 침상, 원통형 또는 판형일 수 있다.
입자는 일가 양이온 또는 다른 비이온성 화합물, 예를 들어 계면활성제의 수용액에 가용성이다. 전형적인 일가 양이온으로는 나트륨 및 칼륨이 포함된다. 입자를 용해시키기에 필요한 일가 양이온의 농도는 매트릭스 내 호스트 분자의 종류 및 양에 따라 달라질 것이나, 입자의 완벽한 용해를 위해서는 일반적으로 매트릭스 내 카르복시기의 몰 양에 상당하는 일가 양이온의 몰 양 이상이 존재해야 한다. 이러한 방식으로, 각 카르복시기와 결합하는 일가 양이온이 하나 이상 존재할 것이다.
입자가 용해되는 속도는 또한 가교에 사용되는 다가 양이온의 종류 및 양을 조정함으로써 조정할 수 있다. 이가 양이온이 매트릭스를 가교시키기에 충분할지라도, 보다 높은 원자가의 양이온이 추가의 가교를 제공하고 용해 속도를 보다 느리게 할 것이다. 원자가 이외에, 용해 속도도 또한 특정 양이온 종류에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 마그네슘과 같은 비배위 이가 양이온은 일반적으로 유리 전자쌍을 가진 배위 결합을 형성할 수 있는 빈 전자 오비탈을 보유하는 칼슘 또는 아연과 같은 배위 이가 양이온보다 빠른 용해를 유발할 것이다. 여러가지 양이온 유형이 혼합되어 정수가 아닌 평균 양이온 원자가를 제공할 수 있다. 특히, 이가 및 삼가 양이온의 혼합물은 일반적으로 모든 양이온이 이가인 유사한 매트릭스보다 용해 속도를 느리게 할 것이다. 일 측면에서, 시간이 흐르면서 모든 게스트 분자가 방출될 것이나, 게스트 분자의 단지 일부만이 방출되게 하는 것이 특정한 용도에서 요망될 수 있다. 예를 들어, 방출되는 게스트 분자의 총량이 처한 환경에 따라 달라지도록 호스트 분자 및 다가 양이온의 종류 및 양을 조정할 수 있다. 일 실시양태에서, 입자는 산성 용액에 용해되지 않아 산에 민감한 게스트 분자를 분해로부터 보호할 것이다. 다르게는, 입자는 일가 양이온을 함유하는 산성 용액에 용해되지 않아 산에 민감한 게스트 분자를 분해로부터 보호할 것이다. 게스트 분자가 약물인 특정 사례에서, 일반적인 방출 프로파일의 바람직한 2가지 보편적 유형은 즉시 방출 또는 지속 방출이다. 즉시 방출 용도를 위해서는, 전형적으로 대부분의 약물이 약 4시간 미만, 일반적으로 약 1시간 미만, 종종 약 30분 미만, 몇몇 경우에는 약 10분 미만의 기간 내에 방출되는 것이 요망된다. 몇몇 사례에서, 약물 방출은 수 초 단위로 거의 즉시 일어나는 것이 요망될 것이다. 지속 (또는 제어) 방출 용도를 위해서는, 전형적으로 대부분의 약물이 약 4시간 이상의 기간에 걸쳐 방출될 것이 요망된다. 예를 들어 다양한 이식 용도에는 1개월 이상의 기간이 요망될 수 있다. 경구 지속 방출 투여량은 일반적으로 약 4시간 내지 약 14일, 때때로 약 12시간 내지 약 7일의 기간에 걸쳐 대부분의 약물을 방출할 것이다. 일 측면에서, 약 24 내지 약 48시간의 기간에 걸쳐 대부분의 약물을 방출하는 것이 요망될 수 있다. 예를 들어, 투여량이 초기 방출 폭발을 제공하여 특정 상태를 신속하게 완화시킨 후 지속 전달로 상태의 연장된 치료를 제공하는 경우에는, 즉시 방 출과 지속 방출의 조합도 또한 요망될 수 있다.
몇몇 사례에서, 방출 속도가 시간에 따라 다르도록, 예를 들어 유기체의 24시간 리듬에 부합되도록 증가 및 감소시킴으로써, 약물의 박동 방출 또는 다중모델 방출을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 이와 유사하게, 잠자기 직전과 같이 편리한 시간에 투여량을 투여하지만, 잠깨기 직전과 같이 약물이 더욱 효능 있을 수 있는 나중 시간까지 약물의 방출을 막을 수 있도록 약물의 지연된 방출을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 박동, 다중모델 또는 지연 방출 프로파일을 달성하기 위한 한 접근법은 상이한 약물 방출 특성을 갖는 둘 이상의 입자 유형을 혼합시키는 것일 수 있다. 다르게는, 입자는 상이한 약물 방출 특성을 갖는 2개 이상의 별개의 상, 예를 들어 코어 및 껍질을 갖도록 형성될 수 있다.
약물을 캡슐화한 본 발명의 입자는 경구 투여량 약물 전달에서의 특정한 용도를 제공한다. 전형적인 경구 투여 형태로는 고체 투여 형태, 예를 들어 정제 및 캡슐제가 포함되나, 경구 투여되는 다른 투여 형태, 예를 들어 액체 현탁액제 및 시럽제도 포함될 수 있다. 일 측면에서, 본 발명의 조성물은 산성 용액에서 안정하고 일가 양이온의 수용액에서 용해되는 입자일 것이다. 다른 측면에서, 입자는 동물에 투여되는 경우, 위의 산성 환경에서 안정할 것이고, 장의 비산성 환경으로 통과할 때 용해될 것이다. 입자가 산성 용액에서 안정한 경우, 입자는 일반적으로 1시간 초과, 때때로 12시간 초과의 기간 동안 안정할 수 있는데, pH가 7.0 미만, 예를 들어 약 5.0 미만, 몇몇 경우에 약 3.0 미만인 산성 환경에 존재하는 경우 24시간 초과 동안 안정할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 입자는 산성 환경에서의 분해로부터 페니실린 G를 보호할 수 있다. 산성 환경, 예를 들어 pH 약 5.0 미만의 용액에 노출되는 경우, 페니실린 G는 급속하게 분해된다. pH가 약 2.0인 용액 내에 있으면서 37℃에서 2시간 동안 저장된 페니실린 G는 거의 완벽히 분해된다. 페니실린 G는 본 발명의 입자, 예를 들어 화학식 I의 트리아진 유도체를 포함하는 것 내에 캡슐화되어 산성 환경에서의 분해로부터 보호될 수 있다. 예를 들어, 4-[4-(4-카르복시아닐리노)-6-(3-메틸-1H-이미다졸-3-이움-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}벤조에이트 및 마그네슘 및 알루미늄 양이온의 혼합물을 포함하는 가교된 입자 내에 캡슐화된 페니실린 G는 37℃에서 pH 2.0의 산성 용액에 2시간 동안 노출될 수 있다. 대부분의 페니실린은 산성 용액으로부터 입자를 제거하고, 염화나트륨 용액에 입자를 용해시킨 후에는 분해되지 않고 남아있다.
다른 측면에서, 약물-함유 입자의 질량 평균 공기역학 직경은 흡입 전달 경로를 통해 동물의 호흡기 관으로 전달되는 경우 입자가 호흡가능하도록 종종 10 ㎛ 미만, 몇몇 경우에 5 ㎛ 미만이다. 흡입에 의한 입자 전달은 공지되어 있고, 가압 계량 투여량 흡입기, 예를 들어 그의 내용이 참고로 포함되는 미국 특허 제5,836,299호 (권(Kwon) 등)에 기재된 것; 건조 분말 흡입기, 예를 들어 그의 내용이 참고로 포함되는 미국 특허 제5,301,666호 (러크(Lerk) 등)에 기재된 것; 및 분무기, 예를 들어 그의 내용이 참고로 포함되는 미국 특허 제6,338,443호 (파이퍼(Piper) 등)에 기재된 것을 비롯한 다양한 장치로 달성될 수 있다. 본 발명의 호흡가능한 입자는 당업자에게 이용가능한 방법 및 과정을 이용하여 흡입 투여 형태 로 혼입될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 약물-함유 입자는 경구 또는 흡입 이외의 약물 전달 투여에서, 예를 들어 정맥내, 근육내, 또는 복강내 주사, 예를 들어 수용액 또는 오일성 용액 또는 현탁액; 피하 주사; 또는 경피, 국소 또는 점액 투여 형태, 예를 들어 크림, 겔, 접착 패치, 좌제 및 비측 스프레이로의 혼입에 의한 추가의 용도를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 다양한 내부 기관 및 조직, 예를 들어 암성 종양으로 이식 또는 주사될 수 있거나, 예를 들어 수술 진행 동안 내부 체강으로 직접 적용될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 입자 및 액체를 포함하는 의약 현탁액 제제를 포함한다. 추진제, 예를 들어 불화탄화수소 또는 다른 적합한 추진제 중의 입자 현탁액은 흡입 또는 비측 약물 전달에 사용되는 가압 계량 투여량 흡입기에서의 용도를 제공할 수 있다. 수계 매질 중의 입자 현탁액은 흡입 또는 비측 약물 전달을 위해 사용되는 분무기에서의 용도를 제공할 수 있다. 다르게는, 수성 매질 중의 입자 현탁액은 정맥내 또는 근육내 전달에서의 용도를 또한 제공할 수 있다.
입자는 호스트 분자를 다가 양이온과 혼합함으로써 제조할 수 있다. 전형적으로 이는 수용액 중에 호스트 분자를 용해시킨 후, 다가 양이온을 첨가하여 입자의 침전을 유발하거나, 다르게는 용해된 호스트 분자의 수용액을 다가 양이온 용액에 첨가함으로써 수행한다. 약물 (또는 다른 게스트 분자)은 호스트 분자의 수용액 또는 다가 양이온 용액에 약물을 첨가한 후 침전시킴으로써 매트릭스에 분산 또 는 개재시킬 수 있다. 다르게는, 약물을 다른 부형제 또는 비히클, 예를 들어 오일 또는 추진제에 분산 또는 용해시킨 후, 호스트 분자 또는 다가 양이온 용액과 혼합할 수 있다. 입자를 예를 들어 여과, 분무 또는 기타 수단에 의해 수집하고 건조시켜 수성 담체를 제거할 수 있다.
일 측면에서, 약물과 같은 게스트 분자를 계면활성제 함유 수용액에 용해시킨 후 호스트 분자를 도입시킬 수 있다. 적합한 계면활성제로는 예를 들어 장쇄 포화 지방산 또는 알콜 및 일불포화 또는 다불포화 지방산 또는 알콜이 포함된다. 올레일 포스폰산은 적합한 계면활성제의 한 예이다. 임의의 특정 이론에 구속되려는 것은 아니지만, 계면활성제는 게스트 분자를 분산시키는 데에 있어 도움을 주어 더욱 잘 캡슐화될 수 있다고 사료된다.
일 측면에서, 알칼리성 화합물을 게스트 분자 용액에 첨가한 후 호스트 분자를 도입시킨다. 다르게는, 알칼리성 화합물을 호스트 분자 용액에 첨가한 후 게스트 분자 및 호스트 분자 용액을 혼합할 수 있다. 적합한 알칼리성 화합물의 예로는 에탄올아민, 수산화나트륨 또는 수산화리튬 또는 아민, 예를 들어 모노, 디, 트리아민 또는 폴리아민이 포함된다. 이론에 구속되려는 것은 아니지만, 알칼리성 화합물은 특히 호스트 화합물이 상기 화학식 I 및 II에 기재된 것과 같은 트리아진 화합물인 경우에 호스트 화합물을 분산시키는 데에 있어 도움을 준다고 사료된다.
일 측면에서, 본 발명은 1개 이상의 카르복시 관능기를 포함하는 적어도 부분적으로 방향족이거나 헤테로방향족인 화합물과 수용액을 배합하여 크로모닉 상을 갖는 용액을 형성하는 단계, 및 크로모닉 상을 갖는 용액과 다가 이온의 용액을 배 합하여 약물 전달을 위한 침전된 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 캡슐화 및 제어 방출을 위한 조성물의 제조 방법을 제공한다. 다르게는, 본 발명의 조성물은 환자와 직접적으로 접촉하는 필름, 코팅 또는 저장소로서 제조될 수 있다. 예를 들어 다가 양이온 및 비-중합체성 호스트 분자는 함께 혼합되거나, 환자의 특정 부위로 연속적으로 적용되어 적용 방법에 따라 상기 부위에서 코팅 또는 저장소를 형성할 수 있다. 이의 한 예는 다가 양이온 및 비-중합체성 호스트 분자를 독립적으로 환자의 피부에 도포하고, 충분한 시간 동안 접촉을 유지하게 하여 가교된 매트릭스를 형성함으로써 국소 코팅을 형성하는 것이다. 다른 예는 다가 양이온 및 비-중합체성 호스트 분자를 신체 조직 또는 기관, 예를 들어 암성 종양으로 독립적으로 주사하고, 충분한 시간 동안 접촉을 유지하게 하여 가교된 매트릭스를 형성하는 것이다. 또다른 예는 수술 진행 동안 다가 양이온 및 비-중합체성 호스트 분자를 내부 조직으로 직접 독립적으로 적용시키는 것, 예를 들어 수술 진행 후 감염 가능성을 낮추기 위해 항생제를 포함하는 가교된 매트릭스를 형성하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 다가 양이온을 포함하는 가교제; 하나 이상의 카르복시 관능기 및 적어도 부분적으로 방향족이거나 헤테로방향족인 특성을 갖는 비-중합체성 호스트 분자를 포함하는 호스트 분자 작용제; 및 약물을 포함하는 캡슐화용 조성물로 환자를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 키트는 호스트 분자를 환자에게 적용시키기 위한 적용기구(applicator); 가교제를 환자에게 적용시키기 위한 적용기구; 및 약물을 환자에게 적용시키기 위한 적용기구를 추가로 포함할 수 있다. 호스트 분자, 가교제 및 약물을 환자에게 적용시키기 위한 적용기구는 호스트 분자, 가교제 및 약물이 매트릭스 내에 약물을 캡슐화시킨 후 방출시키는 것을 특징으로 하는 비공유 가교된 수불용성 매트릭스를 형성한다는 것을 특징으로 한다. 가교제, 호스트 분자 작용제 및 약물은 환자에게 적용되기에 적합한 임의의 형태로 존재할 수 있다. 전형적인 형태로는 다가 양이온의 용액, 예를 들어 수용액으로서, 또는 크림 또는 겔로서 건조되거나 분말화된 것이 포함된다. 일 측면에서, 호스트 분자 작용제 및 약물은 혼합물, 예를 들어 수용액 중의 혼합물로서 존재한다.
호스트 분자 작용제를 환자에게 적용시키기 위한 적용기구, 가교제를 환자에게 적용시키기 위한 적용기구, 및 약물을 환자에게 적용시키기 위한 적용기구는 각 성분을 환자와 접촉시키기에 적합한 임의의 방법에서 독립적으로 선택될 수 있다. 적합한 적용기구로는 예를 들어 시린지, 분무 펌프, 브러쉬, 회전식 적용기구 및 계량 투여량 흡입기가 포함된다. 일 실시양태에서, 호스트 분자를 환자에게 적용시키기 위한 적용기구는 시린지이고, 가교제를 환자에게 적용시키기 위한 적용기구는 시린지이고, 약물을 환자에게 적용시키기 위한 적용기구는 시린지이다. 하나의 적용기구를 사용하여 호스트 분자 작용제, 가교제 및 약물 중 하나 이상을 적용시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 호스트 분자 작용제와 약물의 혼합물, 및 가교제 모두를 적용시키기 위한 적용기구는 이중 배럴 시린지이다. 일 측면에서, 이중 배럴 시린지를 개조하여 호스트 분자 작용제와 약물의 혼합물 및 가교제를 혼합하고, 환자에게 적용시킨다. 다른 측면에서, 이중 배럴 시린지를 개조하여 호스트 분자 작용제와 약물의 혼합물 및 가교제를 환자에게 독립적으로 적용한다.
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 첨가제, 예를 들어 개시제, 충전제, 가소제, 가교제, 점착부여제, 결합제, 항산화제, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 투과 향상제, 접착제, 점도 향상제, 착색제, 향미제 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 식물 또는 동물과 같은 유기체로의 약물 전달 방법을 포함한다. 상기 방법은 다가 양이온에 의해 비-공유 가교된 호스트 분자 및 매트릭스 내에 캡슐화된 약물을 포함하는 수불용성 매트릭스를 포함하는 조성물을 제공하는 것을 포함한다. 호스트 분자는 비-중합체성이고, 하나 이상의 카르복시 관능기를 가지고, 적어도 부분적으로 방향족이거나 헤테로방향족인 특성을 갖는다. 조성물은 유기체로 전달되어 일가 양이온과 접촉하게 되어 캡슐화된 약물을 방출하고, 방출된 약물은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 기간 동안 유기체의 일부에 접촉하여 유지된다. 일 실시양태에서, 조성물은 경구로 동물에게 전달된다. 다르게는, 조성물은 장을 통과할 때까지 캡슐화된 약물을 방출하지 않을 것이다. 캡슐화된 약물은 장을 통과하는 즉시 방출될 수 있거나, 장에 체류하는 동안 지속적 방식으로 방출될 수 있다. 몇몇 사례에서, 캡슐화된 약물은 또한 장막을 통과하거나 장막을 가로질러 통과하여 동물의 다른 곳에서, 예를 들어 순환계에서 약물을 방출시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 경구 또는 비측 흡입을 통해 전달된다.
에반스 블루 (Evan's Blue) 색 표준의 제조
색 표준으로서 사용할 20 mL 용액 한 셋트를 하기와 같이 제조하였다. 물 20 mL 중 에반스 블루 (6,6'-[디메틸[1,1'-비페닐]-4,4'-디일)비스(아조)]비스[4-아미노-5-히드록시-1,3-나프탈렌 디술폰산]테트라나트륨 염) 0.0108 g의 용액을 제조하였다. 이를 100％ 강도 색 표준으로서 사용하였다. 100％ 강도 색 표준 용액을 희석하여, 물 20 mL 중 에반스 블루 0.0086 g, 0.0065 g, 0.0043 g, 0.0022 g, 0.0011 g의 용액을 제조하여 각각 80％, 60％, 40％, 20％, 및 10％의 색 표준을 제조하였다. 순수(純水) 샘플을 0％ 색 표준으로서 사용하였다. 색 표준과 비교해야 하는 용액이 임의의 단일 색 표준과 정확하게 일치하지 않을 때에는, 보간법에 의해서 추정되는 색을 결정하였다.
실시예 1
정제된 탈이온수 6.5046 g 및 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드 2.0087 g을 유리 용기에 첨가하고 대략 5분 동안 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물에, 1N 에탄올아민 0.5047 g을 첨가하고 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 단계에서 혼합물 3.0174 g을 제거한 후, 에반스 블루 염료 0.1666 g을 남아있는 용액에 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 에반스 블루의 농도는 2.7％(w/w)이었다.
물 중 35％ 염화마그네슘 육수화물 용액 (w/w) 20 mL를 유리 바이알에서 제조하였다. 상기 제조된 에반스 블루 용액 0.4 g의 분취액을 염화마그네슘 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 맑은 용액 중의 작은 침전 비드로 이루어졌다. 용 액에서 에반스 블루는 보이지 않았다. 에반스 블루 용액의 첨가 후 혼합물을 20분 동안 정치시킨 후, 용액을 따라내고 비드를 정제된 탈이온수 대략 10 ml로 2회 세정하였다. 이어서, 비드를 빈 유리 바이알로 옮겼다.
실시예 2
수용액 중 35％ 염화마그네슘 육수화물이 0.1％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 3
수용액 중 35％ 염화마그네슘 육수화물이 1.0％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 4
수용액 중 35％ 염화마그네슘 육수화물을 물 중 10％ 염화칼슘 이수화물 용액 (w/w)으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 5
물 중 10％ 염화칼슘 이수화물 용액 (w/w)이 0.1％ 락트산알루미늄도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 6
물 중 10％ 염화칼슘 이수화물 용액 (w/w)이 1.0％ 락트산알루미늄도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 7
물 중 20％ 염화칼슘 이수화물 용액 (w/w)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
염화나트륨 완충 용액 (pH 대략 7.5) 20 mL를 비드가 있는 바이알로 첨가하고 생성된 용액의 색을 시간의 함수로서 관찰함으로써, 실시예 1 내지 7에서 제조된 비드로부터의 에반스 블루의 방출을 측정하였다. 용액 색을 상기 제조된 색 표준과 비교함으로써 선택된 시점에서의 방출률(％)을 추정하고, 이를 표 1에 보고하였다.
Figure 112006006732491-PCT00015
실시예 8
정제된 탈이온수 5.9907 g 및 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드 1.9938 g을 유리 용기에 첨가하고 대략 5분 동안 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물에, 1N 에탄올아민 0.5006 g을 첨가하고 대략 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 염소산암모늄 0.5163 g을 첨가하고 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 단계에서 혼합물 2.9820 g을 제거한 후, 에반스 블루 염료 0.1659 g을 남아있는 용액에 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 에반스 블루의 농도는 2.7％(w/w)이었다.
물 중 35％ 염화마그네슘 육수화물 용액 (w/w) 20 mL를 유리 바이알에서 제조하였다. 상기 제조된 에반스 블루 용액 0.4 g의 분취액을 염화마그네슘 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 맑은 용액 중의 작은 침전 비드로 이루어졌다. 용액에서 에반스 블루는 보이지 않았다. 에반스 블루 용액의 첨가 후 혼합물을 20분 동안 정치시킨 후, 용액을 따라내고 비드를 정제된 탈이온수 대략 10 ml로 2회 세정하였다. 이어서, 비드를 빈 유리 바이알로 옮겼다.
실시예 9
수용액 중 35％ 염화마그네슘 육수화물이 0.1％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 8에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 10
수용액 중 35％ 염화마그네슘 육수화물이 1.0％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 8에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 11
수용액 중 35％ 염화마그네슘 6수화물을 물 중 10％ 염화칼슘 2수화물 용액 (w/w)으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 8에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 12
물 중 10％ 염화칼슘 2수화물 용액 (w/w)이 0.1％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 11에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 13
물 중 10％ 염화칼슘 2수화물 용액 (w/w)이 1.0％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 11에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 14
물 중 20％ 염화칼슘 2수화물 용액 (w/w)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
염화나트륨 완충 용액 (pH 대략 7.5) 20 mL를 비드가 있는 바이알로 첨가하고 생성된 용액의 색을 시간의 함수로서 관찰함으로써, 실시예 8 내지 14에서 제조된 비드로부터의 에반스 블루의 방출을 측정하였다. 용액 색을 상기 제조된 색 표준과 비교함으로써 선택된 시점에서의 방출률(％)을 추정하고, 이를 표 2에 보고하였다.
Figure 112006006732491-PCT00016
실시예 15
정제된 탈이온수 6.5046 g 및 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드 2.0087 g을 유리 용기에 첨가하고 대략 5분 동안 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물에, 1N 에탄올아민 0.5047 g을 첨가하고, 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 단계에서, 생성된 혼합물 3.0174 g 및 정제된 탈이온수 3.6123 g을 유리 용기에 첨가하고 대략 5분 동안 혼합하였다. 상기 용액에, 에반스 블루 염료 0.1789 g을 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 에반스 블루의 농도는 2.6％(w/w)이었다.
물 중 35％ 염화마그네슘 6수화물 용액 (w/w) 20 mL를 유리 바이알에서 제조하였다. 상기 제조된 에반스 블루 용액 0.4 g의 분취액을 염화마그네슘 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 맑은 용액 중의 작은 침전 비드로 이루어졌다. 용액에서 에반스 블루는 보이지 않았다. 에반스 블루 용액의 첨가 후 혼합물을 20분 동안 정치시킨 후, 용액을 따라내고 비드를 정제된 탈이온수 대략 10 ml로 2회 세정하였다. 이어서, 비드를 빈 유리 바이알로 옮겼다.
실시예 16
수용액 중 35％ 염화마그네슘 6수화물이 0.1％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 17
수용액 중 35％ 염화마그네슘 6수화물이 1.0％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 15에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 18
수용액 중 35％ 염화마그네슘 6수화물을 물 중 10％ 염화칼슘 2수화물 용액 (w/w)으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 15에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 19
물 중 10％ 염화칼슘 2수화물 용액 (w/w)이 0.1％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 18에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 20
물 중 10％ 염화칼슘 2수화물 용액 (w/w)이 1.0％ 락트산알루미늄 (w/w)도 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 18에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 21
물 중 20％ 염화칼슘 2수화물 용액 (w/w)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 18에서와 같이 침전 비드를 제조하였다.
실시예 15 내지 21에서 제조된 비드에서 에반스 블루의 방출은 염화나트륨 완충액 (pH 약 7.5) 20 mL를 비드가 포함된 바이알에 첨가하고 생성된 용액의 색상을 시간의 함수로 관찰하여 측정하였다. 선택된 시점에서의 방출율％은 상기 제조한 색 표준물질에 대해 용액 색상을 비교하여 판단하고 이를 하기 표 3에 기록하였다.
Figure 112006006732491-PCT00017
실시예 22
정제된 탈이온수 5.9907 g 및 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드 1.9938 g을 유리 용기에 첨가하고, 약 5분 동안 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물에, 1N 에탄올아민 0.5006 g을 첨가하고, 약 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 아염소산암모늄 0.5163 g을 첨가하고, 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 단계에서 생성된 혼합물 2.9820 g 및 정제된 탈이온수 3.6405 g을 유리 용기에 첨가하고, 약 5분 동안 혼합하였다. 이 용액에 에반스 블루 염료 0.1783 g을 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 에반스 블루 농도는 2.6％ (w/w)이었다.
물 중 35％ (w/w) 염화마그네슘 육수화물 용액 20 mL를 유리 바이알에서 제조하였다. 상기 제조된 에반스 블루 용액 0.4 g의 분취액을 염화마그네슘 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 투명 용액 중에 침전된 작은 비드로 구성되었다. 용액 중에 에반스 블루는 보이지 않았다. 에반스 블루 용액을 첨가한 후 혼합물을 20분 동안 방치하고, 이후에 용액을 따라내고, 비드를 정제된 탈이온수 약 10 ml로 2회 헹구었다. 이어서 비드를 빈 유리 바이알에 옮겼다.
실시예 23
수용액 중 35％ 염화마그네슘 육수화물이 또한 0.1％ 락트산알루미늄 (w/w)을 함유한 것을 제외하고는 침전된 비드를 실시예 22에서와 같이 제조하였다.
실시예 24
수용액 중 35％ 염화마그네슘 육수화물이 또한 1.0％ 락트산알루미늄 (w/w)을 함유한 것을 제외하고는 침전된 비드를 실시예 22에서와 같이 제조하였다.
실시예 25
수용액 중 35％ 염화마그네슘 육수화물을 물 중 10％ 염화칼슘 이수화물 용액 (w/w)으로 대체한 것을 제외하고는 침전된 비드를 실시예 22에서와 같이 제조하였다.
실시예 26
물 중 10％ 염화칼슘 이수화물 용액 (w/w)이 또한 0.1％ 락트산알루미늄을 함유한 것을 제외하고는 침전된 비드를 실시예 25에서와 같이 제조하였다.
실시예 27
물 중 10％ 염화칼슘 이수화물 용액 (w/w)이 또한 1.0％ 락트산알루미늄을 함유한 것을 제외하고는 침전된 비드를 실시예 25에서와 같이 제조하였다.
실시예 28
물 중 20％ 염화칼슘 이수화물 용액 (w/w)을 사용한 것을 제외하고는 침전된 비드를 실시예 25에서와 같이 제조하였다.
실시예 22 내지 28에서 제조된 비드에서 에반스 블루의 방출은 염화나트륨 완충액 (pH 약 7.5) 20 mL를 비드가 포함된 바이알에 첨가하고, 생성된 용액의 색상을 시간의 함수로 관찰하여 측정하였다. 선택된 시점에서의 방출율％은 상기 제조한 색 표준물질에 대해 용액 색상을 비교하여 판단하였고 이를 하기 표 4에 기록하였다.
Figure 112006006732491-PCT00018
실시예 29
파모산, 이나트륨 염 (3.079 g) 및 정제된 탈이온수 (12.000 g)를 용기에 첨가하고, 고체 화합물이 완전히 분산될 때까지 수분 동안 교반하였다. 에탄올아민 1N (5.031 g)을 고체 화합물이 완전히 용해될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액은 황색이었다. 에반스 블루 염료 (0.0345 g)를 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 중간체 용액은 자색이었다.
중간체 용액 5방울을 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에 첨가하여 연청색 비드를 형성하였다. 30분 후에, 10％ 염화칼슘 이수화물 용액이 투명해졌다. 10％ 염화칼슘 이수화물 용액을 따라내고, 정제된 탈이온수로 대체하였다. 30분 후에, 물은 연자색이었다. 이어서 정제된 탈이온수를 따라내고, 1％ 염화나트륨 용액으로 대체하였다. 비드는 부분적으로 용해되었고, 용액은 자색으로 변하였다.
실시예 30
5-{4-[[4-(3-카르복시-4-클로로아닐리노)페닐](클로로)페닐메틸]아닐리노}-2-클로로벤조산 (3.0020 g) 및 정제된 탈이온수 (12.0176 g)를 용기에 첨가하고, 고체 화합물이 완전히 분산될 때까지 수분 동안 교반하였다. 에탄올아민 1N (1.1840 g)을 고체 화합물이 완전히 용해될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액은 흑청색/녹색이었다. 에반스 블루 염료 (0.0333 g)를 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 중간체 용액은 흑청색/녹색으로 유지되었다.
중간체 용액 5방울은 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에 첨가하여 흑청색/녹색 비드를 형성하였다. 30분 후에, 소량의 청색 염료가 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에서 관찰될 수 있다. 10％ 염화칼슘 이수화물 용액을 따라내고, 정제된 탈이온수로 대체하였다. 30분 후에, 물이 투명해졌다. 이어서 정제된 탈이온수를 따라내고, 1％ 염화나트륨 용액으로 대체하였다. 비드가 용해되고, 용액이 흑청색/녹색으로 변하였다.
실시예 31
헤마토포르피린 (3.011 g) 및 정제된 탈이온수 (12.037 g)를 용기에 첨가하고, 고체 화합물이 완전히 분산될 때까지 수분 동안 교반하였다. 에탄올아민 1N (0.3945 g)을 고체 화합물이 완전하게 용해될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액은 갈색/흑색이었다. 에반스 블루 염료 (0.033 g)를 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 중간체 용액은 흑색이었다.
중간체 용액 5방울을 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에 첨가하여 갈색 비드를 형성하였다. 30분 후에, 10％ 염화칼슘 이수화물 용액이 투명해졌다. 10％ 염화칼슘 이수화물 용액을 따라내고, 정제된 탈이온수로 대체하였다. 30분 후에, 물이 투명해졌다. 이어서 정제된 탈이온수를 따라내고, 1％ 염화나트륨 용액으로 대체하였다. 비드가 용해되고, 용액은 갈색으로 변하였다.
실시예 32
알루미논 암모늄 염 (3.0069 g) 및 정제된 탈이온수 (12.0264 g)를 용기에 첨가하고, 고체 화합물이 완전하게 용해될 때까지 수분 동안 교반하였다. 생성된 용액은 적색이었다. 에반스 블루 염료 (0.0337 g)를 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 중간체 용액은 흑적색이었다.
중간체 용액 5방울을 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에 첨가하여 적색 비드를 형성하였다. 30분 후에, 10％ 염화칼슘 이수화물 용액은 연적색이 되었다. 10％ 염화칼슘 이수화물 용액을 따라내고, 정제된 탈이온수로 대체하였다. 30분 후에 물은 적색이었다. 이어서 정제된 탈이온수를 따라내고, 1％ 염화나트륨 용액으로 대체하였다. 비드는 용해되고, 용액은 흑적색/자색으로 변하였다.
실시예 33
아우린트리카르복실산 (3.0006 g) 및 정제된 탈이온수 (12.0209 g)를 용기에 첨가하고, 고체 화합물이 완전하게 분산될 때까지 수분 동안 교반하였다. 에탄올아민 1N (0.5972 g)을 고체 화합물이 완전하게 용해될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액은 적색이었다. 에반스 블루 염료 (0.0389 g)를 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 중간체 용액은 흑적색이었다.
중간체 용액 5방울을 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에 첨가하여 적색 비드를 형성하였다. 30분 후에, 10％ 염화칼슘 이수화물 용액은 외관상 투명한 적색이었다. 10％ 염화칼슘 이수화물 용액을 따라내고, 정제된 탈이온수로 대체하였다. 30분 후에, 물은 외관상 투명한 적색으로 유지되었다. 이어서 정제된 탈이온수를 따라내고, 1％ 염화나트륨 용액으로 대체하였다. 비드는 용해되고, 용액은 흑적색/자색으로 변하였다.
실시예 34
1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 (3.0161 g) 및 정제된 탈이온수 (12.0092 g)를 용기에 첨가하고, 고체 화합물이 완전히 분산될 때까지 수분 동안 교반하였다. 에탄올아민 1N (3.9644 g)을 고체 화합물이 완전히 용해될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액은 백색이었다. 에반스 블루 염료 (0.0318 g)를 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 중간체 용액은 흑청색이었다.
중간체 용액 5방울을 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에 첨가하여 청색 비드를 형성하였다. 30분 후에, 10％ 염화칼슘 이수화물 용액은 투명하였다. 10％ 염화칼슘 이수화물 용액을 따라내고, 정제된 탈이온수로 대체하였다. 30분 후에, 물은 연청색이었다. 이어서 정제된 탈이온수를 따라내고, 1％ 염화나트륨 용액으로 대체하였다. 비드는 용해되고, 용액은 흑청색으로 변하였다.
실시예 35
2,6-나프탈렌디카르복실산, 이칼륨 염 (3.0129 g) 및 정제된 탈이온수 (12.0263 g)를 용기에 첨가하고, 고체 화합물이 완전히 용해될 때까지 수분 동안 교반하였다. 생성된 용액은 백색이었다. 에반스 블루 염료 (0.0339 g)를 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 중간체 용액은 흑청색이었다.
중간체 용액 5방울을 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에 첨가하여 연청색/회색 비드를 형성하였다. 30분 후에, 10％ 염화칼슘 이수화물 용액은 투명하였다. 10％ 염화칼슘 이수화물 용액을 따라내고, 정제된 탈이온수로 대체하였다. 30분 후에, 물은 연청색이었다. 이어서 정제된 탈이온수를 따라내고, 1％ 염화나트륨 용액으로 대체하였다. 비드는 용해되고, 용액은 흑청색으로 변하였다.
실시예 36
파모산 (3.2300 g) 및 정제된 탈이온수 (12.5899 g)를 용기에 첨가하고, 고체 화합물이 완전히 분산될 때까지 수분 동안 교반하였다. 에탄올아민 1N (0.1737 g)을 고체 화합물이 완전히 용해될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액은 백색이었다. 에반스 블루 염료 (0.0375 g)를 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 중간체 용액은 흑청색이었다.
중간체 용액 5방울을 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에 첨가하여 청색 비드가 형성되었다. 30분 후에, 10％ 염화칼슘 이수화물 용액은 연청색이었다. 10％ 염화칼슘 이수화물 용액을 따라내고, 정제된 탈이온수로 대체하였다. 30분 후에, 물은 매우 연한 청색이었다. 이어서 정제된 탈이온수를 따라내고, 1％ 염화나트륨 용액으로 대체하였다. 비드는 용해되고, 용액은 흑청색으로 변하였다.
실시예 37
알리자린 컴플렉손 이수화물 (0.3433 g) 및 정제된 탈이온수 (1.7399 g)를 용기에 첨가하고, 고체 화합물이 완전히 분산될 때까지 수분 동안 교반하였다. 에탄올아민 1N (0.2717 g)을 고체 화합물이 완전히 용해될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액은 오렌지색이었다. 에반스 블루 염료 (0.0339 g)를 첨가하고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 생성된 중간체 용액은 흑자색이었다.
중간체 용액 5방울을 10％ 염화칼슘 이수화물 용액에 첨가하여 청색 비드를 형성하였다. 30분 후에, 10％ 염화칼슘 이수화물 용액은 연자색이었다. 10％ 염화칼슘 이수화물 용액을 따라내고, 정제된 탈이온수로 대체하였다. 30분 후에, 물은 연자색으로 남아있었다. 이어서 정제된 탈이온수를 따라내고, 1％ 염화나트륨 용액으로 대체하였다. 비드는 용해되고, 용액은 흑적색/자색으로 변하였다.
실시예 38
페니실린 G, 칼륨 염 (0.8089 g), 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드 (2.0018 g), 1N 에탄올아민 (0.4705 g) 및 정제된 탈이온수 (6.0153 g)를 함께 혼합하여 원액을 형성하였다. 정제된 탈이온수 중 35％ 염화마그네슘/0.5％ 락트산알루미늄의 가교 용액 약 20 mL를 유리 바이알에서 제조하였다. 원액 0.3057 g의 분취액을 가교 용액에 적가하여 비드가 가교 용액 중에 형성되도록 하였다. 가교 용액에 첨가된 원액에 함유된 페니실린 G, 칼륨 염의 총량은 26.6 mg이었다.
원액을 가교 용액에 첨가한지 5분 후에 가교 용액 중 나머지 액체를 따라내었다. 따라낸 액체를 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 페니실린-G의 공지된 분해제인 벤질페닐산(BPA)에 대해 분석하였다. 이를 하기 표 5에 "가교 용액 중 양"으로 기록하였다.
정제된 탈이온수 약 20 mL를 유리 바이알에 남아있는 비드에 첨가하고, 약 30초 동안 부드럽게 교반하였다. 물을 따라내고, 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 BPA에 대해 분석하였다. 이를 하기 표 5에 "세척액 중 양"으로 기록하였다.
2％ 염화나트륨 용액 약 50 mL를 유리 바이알에 남아있는 비드에 첨가하고, 궤도 진탕기에서 270 rpm으로 진탕시켰다. 초기에 비드의 크기는 2 mm 정도이었다. 비드의 용해가 시간의 함수로 시각적으로 관찰되었고, 3가지 붕괴 단계로 정성적으로 기록하였다. 단계 1은 입자가 붕괴의 시각적 징후를 나타내기 시작할 때 관찰되었다. 단계 2는 비드의 크기가 0.5 내지 1.0 mm 정도의 큰 입자로 완전히 분쇄될 때 관찰되었다. 단계 3은 큰 입자가 전혀 남지 않고, 임의의 나머지 고체가 미분 형태일 때 관찰되었다. 입자 용해 결과는 하기 표 6에서 각 붕괴 단계가 먼저 도달한 시간 (분)에 따라 기록하였다.
60분 동안 진탕한 후, 용액을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 BPA에 대해 분석하였다. 이를 하기 표 5에 "염화나트륨 용액 중 양"으로 기록하였다.
상기 3가지 용액으로부터 회수하여 분석한 페니실린 G 및 BPA의 총량을 가교 용액에 첨가된 원액 중에 함유된 페니실린의 총량으로 나누고, "질량 균형"(％)으로 기록하였다. "염화나트륨 용액 중 양"을 상기 3가지 용액으로부터 회수하여 분석한 페니실린 G 및 BPA의 총량으로 나누고, "캡슐화 효율"(％)로 기록하였다.
실시예 39
원액 및 가교 용액을 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하였다. 원액 0.2933 g의 분취액을 가교 용액에 적가하여 비드가 가교 용액 중에 형성되도록 하였다. 가교 용액에 첨가된 원액에 함유된 페니실린 G, 칼륨 염의 총량은 25.5 mg이었다.
원액을 가교 용액에 첨가한지 15분 후에 가교 용액 중 나머지 액체는 따라내었다. 따라낸 액체를 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 페니실린-G의 공지된 분해제인 벤질페닐산(BPA)에 대해 분석하였다. 이를 하기 표 5에 "가교 용액 중 양"으로 기록하였다.
정제된 탈이온수 약 20 mL를 유리 바이알에 남아있는 비드에 첨가하고, 약 30초 동안 부드럽게 교반하였다. 물을 따라내고, 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 BPA에 대해 분석하였다. 이를 하기 표 5에 "세척액 중 양"으로 기록하였다.
2％ 염화나트륨 용액 약 50 mL를 유리 바이알에 남아있는 비드에 첨가하고, 궤도 진탕기에서 270 rpm으로 진탕시켰다. 비드의 용해가 시간의 함수로 시각적으로 관찰되었다. 입자 용해 결과는 실시예 38에 기재된 바에 따라 표 6에 기록하였다.
60분 동안 진탕한 후, 용액을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 BPA에 대해 분석하였다. 이를 "염화나트륨 용액 중 양"으로 하기 표 5에 기록하였다.
질량 균형 및 캡슐화 효율을 실시예 38에서와 같이 계산하고, 하기 표 5에 기록하였다.
실시예 40
페니실린 G, 칼륨 염 (0.8149 g), 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드 (2.0055 g), 에탄올아민 1N (0.4741 g), 아스파라긴 (0.757 g) 및 정제된 탈이온수 (6.0298 g)를 함께 혼합하여 원액을 형성하였다. 정제된 탈이온수 중 35％ 염화마그네슘/0.5％ 락트산알루미늄의 가교 용액 약 20 mL를 유리 바이알에서 제조하였다. 원액 0.3275 g의 분취액을 가교 용액에 적가하여 비드가 가교 용액 중에 형성되도록 하였다. 가교 용액에 첨가된 원액 중에 함유된 페니실린 G, 칼륨 염의 총량은 26.5 mg이었다.
원액을 가교 용액에 첨가한지 5분 후에 가교 용액 중에 남아있는 액체를 따라내었다. 따라낸 액체를 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 페니실린-G의 공지된 분해제인 벤질페닐산(BPA)에 대해 분석하였다. 이를 "가교 용액 중 양"으로 하기 표 5에 기록하였다.
정제된 탈이온수 약 20 mL를 유리 바이알에 남아있는 비드에 첨가하고, 약 30초 동안 부드럽게 교반하였다. 물을 따라내고, 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 BPA에 대해 분석하였다. 이를 "세척액 중 양"으로 하기 표 5에 기록하였다.
2％ 염화나트륨 용액 약 50 mL를 유리 바이알에 남아있는 비드에 첨가하고, 궤도 진탕기에서 270 rpm으로 진탕시켰다. 비드의 용해를 시간의 함수로 시각적으로 관찰하였다. 입자 용해 결과를 실시예 38에 기재된 바에 따라 하기 표 6에 기록하였다.
60분 동안 진탕시킨 후에, 용액을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 BPA에 대해 분석하였다. 이를 "염화나트륨 용액 중 양"으로 하기 표 5에 기록하였다.
질량 균형 및 캡슐화 효율을 실시예 38에서와 같이 계산하고, 하기 표 5에 기록하였다.
실시예 41
원액 및 가교 용액을 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다. 원액 0.3036 g의 분취액을 가교 용액에 적가하여 비드가 가교 용액 중에 형성되도록 하였다. 가교 용액에 첨가된 원액에 함유된 페니실린 G, 칼륨 염의 총량은 24.5 mg이었다.
원액을 가교 용액에 첨가한지 15분 후에 가교 용액 중 나머지 액체를 따라내었다. 따라낸 액체를 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 페니실린-G의 공지된 분해제인 벤질페닐산(BPA)에 대해 분석하였다. 이를 "가교 용액 중 양"으로 하기 표 5에 기록하였다.
정제된 탈이온수 약 20 mL를 유리 바이알에 남아있는 비드에 첨가하고, 약 30초 동안 부드럽게 교반하였다. 물을 따라내고, 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 BPA에 대해 분석하였다. 이를 "세척액 중 양"으로 하기 표 5에 기록하였다.
2％ 염화나트륨 용액 약 50 mL를 유리 바이알에 남아있는 비드에 첨가하고, 궤도 진탕기에서 270 rpm으로 진탕시켰다. 비드의 용해를 시간의 함수로 시각적으로 관찰하였다. 입자 용해 결과를 실시예 38에 기재된 바에 따라 표 6에 기록하였다.
60분 동안 진탕한 후, 용액을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 페니실린 G 및 BPA에 대해 분석하였다. 이를 "염화나트륨 용액 중 양"으로 하기 표 5에 기록하였다.
질량 균형 및 캡슐화 효율을 실시예 38에서와 같이 계산하고, 표 5에 기록하였다.
Figure 112006006732491-PCT00019
Figure 112006006732491-PCT00020
실시예 42
탈이온수 (18 g), 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디메틸아미노)피리디늄 클로라이드 (2 g) 및 N-에틸 디이소프로필아민 (0.05 g)을 유리 바이알에 첨가하고 혼합하여 원액을 제조하였다. N-에틸 디이소프로필아민의 추가의 방울을 바이알에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 염산을 첨가하여 원액의 pH를 7.4로 조정하였다.
원액의 분취액 (5 g) 및 아데노신 데아미나제 (0.020 g, 시그마(Sigma), 로트 넘버 70H8145)를 아데노신 데아미나제가 완전히 용해될 때까지 유리 바이알에서 혼합하여 중간체 용액을 제조하였다.
가교 용액으로 사용하기 위해 염산을 사용하여 물 중 10％ 염화칼슘 용액의 pH를 5.24로 조정하였다.
가교 용액의 일부를 유리 바이알에 두고, 중간체 용액의 분취액을 적가하여 가교된 비드를 형성하였다. 가교 용액을 따라내고 폐기하였다. 나머지 가교된 비드를 약 10초 동안 탈이온수 10 mL로 세척하였다. 이어서 물을 따라내고 폐기하였다. 이후의 시험을 위해 세척된 가교 비드를 거의 동일한 2개의 부분으로 나누었다.
비드의 한 부분을 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산 20 ml (pH 2.0)의 시험 용액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 비드를 실온에서 2 시간 동안 산성 시험 용액에 노출시켰다. 이어서 산성 시험 용액을 따라내고 폐기하였다. 비드를 탈이온수 10 mL로 세척하였다. 이어서 물을 따라내고 폐기하였다. 인산염 완충액 (20 mL, 0.15M NaCl에 의해 pH 7.0)을 잔류하는 비드가 포함된 바이알에 첨가하고, 바이알을 1 시간 동안 손목 운동 진탕기에서 진탕시켜 비드를 용해시켰다. 생성된 용액을 0.22 ㎛ 폴리(비닐리덴 플루오라이드) 필터를 통해 여과하였다.
여과된 용액과 1.35 mM 아데노신 용액 (pH 7.0)을 1:1 비로 혼합한 다음 2분 동안 30 ℃ 수조에서 인큐베이션하여 아데노신 데아미나제 활성을 측정하였다. 이어서 생성된 용액을 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: 하이퍼카브(Hypercarb), 100 x 4.6 mm; 이동상, A = 물, B = 아세토니트릴, 구배, 0 분 =25％ B, 5 분 = 25％ B, 10 분 = 95％ B; 유속: 1 mL/분; 검출기: 215 및 260 nm에서 UV; 주입 부피: 10 ㎕; 주행 시간: 15 분)에 의해 이노신 농도에 대해 분석하였다. 이노신 피크 면적은 733 유닛이었다.
비드의 다른 부분을 탈이온수 20 mL (pH 약 7.5)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 비드를 2 시간 동안 수용액에 노출시켰다. 이어서 물을 따라내고 폐기하였다. 인산염 완충액 (20 mL, 0.15 M NaCl에 의해 pH 7.0)을 나머지 비드가 함유된 바이알에 첨가하고, 바이알을 1 시간 동안 손목 운동 진탕기에서 진탕시켜 비드를 용해시켰다. 생성된 용액을 0.22 ㎛ 폴리(비닐리덴 플루오라이드) 필터를 통해 여과하였다. 상기한 바와 같이 아데노신 데아미나제 활성을 측정하였다. 이노신 피크 면적은 812 유닛이었다.
비교예
아데노신 데아미나제를 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산 (pH 2.0) 20 mL에 첨가하여 아데노신 데아미나제 농도가 약 110 ㎍/mL인 산성 시험 용액을 제조하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 저장하고, 후속적으로 1N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 7.0으로 조정하였다. 아데노신 데아미나제 활성을 상기한 바와 같이 측정하였다. 이노신 피크 면적은 5 유닛이었다.
실시예 43
10분 동안 인슐린 용액 (정제된 탈이온수 100 g 당 인슐린 0.001 g)으로 처리하여 사용한 모든 유리 기구 및 교반 막대를 패시베이션시켰다. 소 인슐린 (0.143 g, 시그마 알드리치 컴파니(Sigma Aldrich Company))을 올레일 인산 나트륨 염 (0.005 g) 에탄올아민 (0.023 g)이 함유된 정제된 탈이온수 (8.0113 g)에 첨가하고, 10분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물에 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 1.0051g을 첨가한 후, 에탄올 0.1012 g을 첨가하여 컬러 용액을 제조하였다. 상기 혼합물을 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움이 용해될 때까지 교반하였다. 생성된 인슐린 용액은 컬러 상을 가졌다.
염화칼슘 (0.9973 g) 및 염화아연 (0.0049 g)을 정제된 탈이온수 (9.0018 g)에 첨가하여 가교 용액을 제조하였다.
인슐린 용액의 방울을 가교 용액으로 방출시켜 비드를 형성하였다. 형성된 비드를 30분 동안 더 가교되도록 하였다.
용액을 비드에서 따라내고 분석하여 비드 내에 함유되지 않은 인슐린 농도를 결정하였다. 인슐린의 잔여량을 비드 내에 캡슐화된 양으로 기록하였다. 캡슐화된 양을 첨가된 총량으로 나눈 것을 캡슐화 효율로 기록하였다. 캡슐화 효율은 93％이었다. 비드를 트리스 완충액에 재현탁시키고, 30초 동안 고속에서 조직 제거기(tearer)로 미크론화한 다음 용액이 원심분리되고 상청액이 인슐린 농도에 대해 분석된 시점에서 1 시간 동안 방치하였다. 미크론화된 비드를 트리스 완충액 중에 다시 재현탁시키고, 이 과정을 2, 3 및 4 시간이 되는 시점에서 반복하여 인슐린 방출을 측정하였다. 매시간에서, 분석을 위해 용액을 따라내기 전에 샘플을 원심분리하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: 프론토(Pronto)SIL C-18 300A, 150 x 2.0 mm; 이동상, A = 0.1％ 트리플루오로아세트산이 함유된 물, B = 0.1％ 트리플루오로아세트산이 함유된 아세토니트릴, 구배, 0 분 = 20％ B, 10 분 = 50％ B, 10.01 분 = 95％ B; 유속: 1 mL/분; 검출기: 210 및 280 nm에서 UV; 주입 부피: 5 ㎕; 주행 시간: 15 분)에 의해 인슐린 농도를 분석하였다. 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure 112006006732491-PCT00021
실시예 44
1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드 (1.0 g)와 에탄올아민 (0.12 g) 및 정제된 탈이온수 (9.0 g)를 혼합하여 용액을 제조하였다. 상기 용액에, IRM 화합물인 4-아미노-알파,알파,2-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 히드로클로라이드 (0.05 g) 및 오브알부민 (50 mg/mL 용액 10 mL, 고체 0.5 g)을 첨가하고, IRM 및 오브알부민이 용해될 때까지 교반하였다. 생성된 IRM-오브알부민 용액은 컬러 상을 가졌다.
염화마그네슘 육수화물 (7.0 g)을 정제된 탈이온수 (13.0 g)에 첨가하여 가교 용액을 제조하였다.
IRM-오브알부민 용액 (총 0.537 g)의 방울을 가교 용액 15 mL로 방출시켜 비드를 형성하였다. 형성된 비드를 30분 동안 더 가교되도록 하였다.
비드가 함유된 용액으로부터의 액체를 따라내고, IRM 및 오브알부민 함량에 대해 분석하였다. 결과를 하기 표 8에서 "단계 1" 함량으로 기록하였다. 후속적으로 비드를 정제된 탈이온수 10 mL로 세척하였다. 세척 유액을 비드로부터 따라내고 IRM 및 오브알부민 함량에 대해 분석하였다. 결과를 하기 표 8에서 "세척액" 함량으로 기록하였다. 이어서 0.9％ NaCl 완충액 (pH=7.0, 50 mM 인산염 완충액) 20 mL를 비드에 첨가하고, 생성된 현탁액을 약 3일 동안 4 ℃에서 저장하였다. 이어서 용액을 0.22 ㎛ PVDF 주사기 필터를 통해 여과한 뒤에 HPLC로 주입하였다. 여과된 용액의 농도를 IRM 및 오브알부민의 함량에 대해 분석하였다. 결과를 하기 표 8에 "캡슐화" 함량으로 기록하였다. IRM 및 오브알부민의 캡슐화율을, 각 "비드" 함량을 "단계 1", "세척액" 및 "비드" 측정값에서 측정된 총량으로 나누어 백분율로 기록하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: 프론토SIL C-18, 150 x 3.0 mm; 이동상, A = 0.1％ 포름산이 함유된 물, B = 아세토니트릴, 구배, 0 분 = 10％ B, 10 분 = 40％ B, 15 분 = 95％ B; 유속: 0.5 mL/분; 검출기: 254 nm에서 UV; 주입 부피: 2 ㎕; 주행 시간: 18 분)에 의해 IRM 농도를 분석하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: 도쇼(Tosoh) SW2000 수성 GPC, 300 x 4.6 mm; 이동상, 일정용매조성의 50 mM 인산염 완충액 pH 7.0 0.15 M NaCl; 유속: 0.35 mL/분; 검출기: 215 nm에서 UV; 주입 부피: 10 ㎕; 주행 시간: 30 분)에 의해 오브알부민 농도를 분석하였다.
Figure 112006006732491-PCT00022
본 발명은 본 발명의 다수의 실시양태를 참고로 기재되었다. 상기 발명의 상세한 설명 및 실시예는 단지 이해를 명확하게 하기 위해서 제공된 것일 뿐 불필요한 제한으로 이해되어서는 안된다. 본 발명의 정신 및 범주를 벗어남이 없이 기재한 실시양태에 많은 변화가 있을 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 본원에 기재된 조성물 및 구조의 정확한 세부사항으로 제한되는 것이 아니라, 오히려 첨부하는 청구범위의 언어로 제한되어야 한다. 본원에 인용된 특허, 특허 서류 및 공개문헌의 완전한 기재내용은 각각이 개별적으로 포함되는 것과 같이 그의 전문이 참고로 포함된다. 모든 분쟁의 경우에서 정의를 비롯한 본 발명의 명세서는 조절될 것이다.

Claims (54)

  1. 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 분자를 포함하는 매트릭스를 포함하며, 상기 비공유적으로 가교되어 있는 분자는 비-중합체성이고 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 갖고 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 갖는 것인 조성물.
  2. 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 분자가 호스트 분자인 제1항에 따른 조성물을 포함하며, 게스트 분자가 매트릭스 내에 캡슐화되고 추후에 방출될 수 있음을 특징으로 하는, 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 호스트 분자가 양쪽이온성(zwitterionic)인, 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 게스트 분자를 더 포함하는, 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 게스트 분자가 약물인, 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 비공유적으로 가교되어 있는 분자가 다가 양이온의 존재 하에 있기 전에 수용액 중 크로모닉(chromonic) M 또는 N 상(phase)을 형성할 수 있는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 비공유적으로 가교되어 있는 분자가 적어도 부분적 방향족 특성을 갖는 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 비공유적으로 가교되어 있는 분자의 카르복실기 중 적어도 하나가 방향족 또는 헤테로방향족 관능기에 직접 부착되어 있는 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 다가 양이온 대부분이 2가인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 다가 양이온이 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄 및 철로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 비공유적으로 가교되어 있는 분자가 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 양성자 토우토머 또는 염을 포함하는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112006006732491-PCT00023
    <화학식 II>
    Figure 112006006732491-PCT00024
    상기 식 중,
    각 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기(electron donating group), 전자 흡인기(electron withdrawing group) 및 전자 중립기(electron neutral group)로부터 선택되며,
    R3은 R3의 고리 내의 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결되는 치환된 및 비치환된 헤테로방향족 및 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, 각 R2가 독립적으로 수소, 비치환된 알킬기, 또는 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기로 이루 어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 것인 조성물.
  14. 제12항에 있어서, R3이 피리딘 또는 이미다졸로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 것인 조성물.
  15. 제12항에 있어서, R3이 피리디늄-1-일, 4-(디메틸아미노)피리듐-1-일, 3-메틸이미다졸륨-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피리듐-1-일, 4-이소프로필피리디늄-1-일, 4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]피리디늄-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피리디늄-1-일, 4-메틸피리디늄-1-일, 퀴놀리늄-1-일, 4-tert-부틸피리디늄-1-일 및 4-(2-술포에틸)피리디늄-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 상기 호스트 분자가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 양성자 토우토머 또는 염을 포함하는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112006006732491-PCT00025
  17. 제16항에 있어서, 각 R2가 독립적으로 수소, 비치환된 알킬기, 또는 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, R3이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 것인 조성물.
  19. 제17항에 있어서, R3이 피리딘 또는 이미다졸로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 것인 조성물.
  20. 제17항에 있어서, R3이 피리디늄-1-일, 4-(디메틸아미노)피리듐-1-일, 3-메 틸이미다졸륨-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피리듐-1-일, 4-이소프로필피리디늄-1-일, 4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]피리디늄-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피리디늄-1-일, 4-메틸피리디늄-1-일, 퀴놀리늄-1-일, 4-tert-부틸피리디늄-1-일 및 4-(2-술포에틸)피리디늄-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  21. 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 호스트 분자를 포함하는 수불용성 매트릭스를 포함하는 입자를 포함하며,
    상기 호스트 분자는 중합체가 아니고 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 갖고 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 가지며, 상기 입자는 게스트 분자가 상기 매트릭스 내에 캡슐화되고 추후에 방출될 수 있음을 특징으로 하는 것인 미립자 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 입자가 1가 양이온의 수용액에 용해될 수 있는 것인 미립자 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 입자가 pH 약 5.0 미만의 용액에 실질적으로 용해되지 않는 것인 미립자 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 입자의 질량 중위 직경(mass median diameter)이 100 ㎛ 미만인 미립자 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 호스트 분자가 양쪽이온성인 미립자 조성물.
  26. 제21항에 있어서, 상기 호스트 분자가 2개의 카르복시 관능기를 갖는 것인 미립자 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 게스트 분자를 더 포함하는 미립자 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 게스트 분자가 약물인 미립자 조성물.
  29. 제21항에 있어서, 상기 호스트 분자가 다가 양이온의 존재 하에 있기 전에 수용액 중 크로모닉 M 또는 N 상을 형성할 수 있는 것인 미립자 조성물.
  30. 제21항에 있어서, 상기 호스트 분자가 적어도 부분적 방향족 특성을 갖는 것인 미립자 조성물.
  31. 제21항에 있어서, 상기 호스트 분자의 카르복시기 중 적어도 하나가 방향족 또는 헤테로방향족 관능기에 직접 부착되어 있는 것인 미립자 조성물.
  32. 제21항에 있어서, 상기 다가 양이온 대부분이 2가인 미립자 조성물.
  33. 제21항에 있어서, 상기 다가 양이온이 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄 및 철로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 미립자 조성물.
  34. 제21항에 있어서, 상기 호스트 분자가 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 양성자 토우토머 또는 염을 포함하는 것인 미립자 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112006006732491-PCT00026
    <화학식 II>
    Figure 112006006732491-PCT00027
    상기 식 중,
    각 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기, 및 전자 중립기로부터 선택되며,
    R3은 R3의 고리 내의 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결되는 치환된 및 비 치환된 헤테로방향족 및 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  35. 제34항에 있어서, 각 R2가 독립적으로 수소, 비치환된 알킬기, 또는 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 미립자 조성물.
  36. 제35항에 있어서, R3이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 것인 미립자 조성물.
  37. 제35항에 있어서, R3이 피리딘 또는 이미다졸로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 것인 미립자 조성물.
  38. 제35항에 있어서, R3이 피리디늄-1-일, 4-(디메틸아미노)피리듐-1-일, 3-메틸이미다졸륨-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피리듐-1-일, 4-이소프로필피리디늄-1-일, 4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]피리디늄-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피리디늄-1-일, 4-메틸피리디늄-1-일, 퀴놀리늄-1-일, 4-tert-부틸피리디늄-1-일 및 4-(2-술포에틸)피리디늄-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 미립자 조성물.
  39. 제34항에 있어서, 상기 호스트 분자가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 양성자 토우토머 또는 염을 포함하는 것인 미립자 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112006006732491-PCT00028
  40. 제39항에 있어서, 각 R2가 독립적으로 수소, 비치환된 알킬기, 또는 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 미립자 조성물.
  41. 제40항에 있어서, R3이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 것인 미립자 조성물.
  42. 제40항에 있어서, R3이 피리딘 또는 이미다졸로부터 유도된 헤테로방향족 고 리를 포함하는 것인 미립자 조성물.
  43. 제40항에 있어서, R3이 피리디늄-1-일, 4-(디메틸아미노)피리듐-1-일, 3-메틸이미다졸륨-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피리듐-1-일, 4-이소프로필피리디늄-1-일, 4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]피리디늄-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피리디늄-1-일, 4-메틸피리디늄-1-일, 퀴놀리늄-1-일, 4-tert-부틸피리디늄-1-일 및 4-(2-술포에틸)피리디늄-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  44. 제21항에 따른 미립자 조성물 및 액체를 포함하는 의약 현탁 제형.
  45. (a) 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 포함하는 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 화합물 및 수용액을 합하여 크로모닉 상을 갖는 용액을 형성하고,
    (b) 상기 크로모닉 상을 갖는 용액을 다가 이온의 용액과 합하여 침전 조성물을 형성하는 것을 포함하는, 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물의 제조 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 침전 조성물이 생체활성(bioactive) 화합물을 더 포함하는 것인 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물의 제조 방법.
  47. (a) (i) 중합체가 아니며 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 갖고 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 갖는, 다가 양이온에 의해 비공유적으로 가교되어 있는 호스트 분자, 및
    (ii) 매트릭스 내에 캡슐화되어 있는 약물
    을 포함하는 수불용성 매트릭스를 포함하는 조성물을 제공하고,
    (b) 상기 조성물을 유기체에 전달하여 1가 양이온과 접촉되게 하여 상기 캡슐화되어 있는 약물이 방출되게 하고,
    (c) 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 시간 동안 상기 방출된 약물이 유기체의 일부와 접촉되게 하는 것을 포함하는 약물 전달 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 조성물이 경구적으로 동물에 전달되는 약물 전달 방법.
  49. 제48항에 있어서, 캡슐화된 약물이 장에 전달되는 약물 전달 방법.
  50. 제47항에 있어서, 캡슐화된 약물이 방출되기 전에 체순환으로 전달되는 약물 전달 방법.
  51. 제47항에 있어서, 상기 조성물이 흡입을 통해 동물에 전달되는 약물 전달 방법.
  52. 제47항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내 또는 근육내로 동물에 전달되는 약물 전달 방법.
  53. (i) 다가 양이온을 포함하는 가교제를 투여하고,
    (ii) 하나를 초과하는 카르복시 관능기를 갖고 적어도 부분적 방향족 또는 헤테로방향족 특성을 갖는, 중합체가 아닌 호스트 분자를 포함하는 호스트 분자 작용제를 투여하고,
    (iii) 약물을 투여하는 것을 포함하며,
    상기 가교제 및 약물은 비공유적으로 가교된 수불용성 매트릭스를 형성하고, 상기 약물은 매트릭스 내에 캡슐화되고 추후에 방출되는 것인, 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 약물 전달 조성물을 제공하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 구성성분 중 하나 이상이 다른 것들과 독립적으로 투여되고, 상기 조성물이 추후에 목적하는 전달 부위에서 형성되는 방법.
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