KR20060056354A - 트리아진을 포함하는 생체활성 조성물 - Google Patents

트리아진을 포함하는 생체활성 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20060056354A
KR20060056354A KR1020067001970A KR20067001970A KR20060056354A KR 20060056354 A KR20060056354 A KR 20060056354A KR 1020067001970 A KR1020067001970 A KR 1020067001970A KR 20067001970 A KR20067001970 A KR 20067001970A KR 20060056354 A KR20060056354 A KR 20060056354A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bioactive
compound
triazine
group
composition
Prior art date
Application number
KR1020067001970A
Other languages
English (en)
Inventor
핫산 새호우아니
로버트 에이. 셰러
모우한나드 주마
이시드로 안젤로 엘레아자르 자라가
킴 엠. 보겔
데니스 이. 보겔
웨이 조우
Original Assignee
쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 filed Critical 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니
Publication of KR20060056354A publication Critical patent/KR20060056354A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 생체활성 화합물, 및 하기 화학식 I 또는 II를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 포함하는 생체활성 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112006006732536-PCT00023
[화학식 II]
Figure 112006006732536-PCT00024
상기 식 중, 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
생체활성 조성물, 트리아진

Description

트리아진을 포함하는 생체활성 조성물 {Bioactive Compositions Comprising Triazines}
본 발명은 생체활성 화합물 및 트리아진 화합물을 포함하는 생체활성 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
생체활성 화합물을 살아있는 유기체에 전달하는 것은 일반적으로 생체활성 화합물의 실제 화학적 본질 및 약리학적 활성 이외의 다수의 변수들에 의해 영향을 받는다. 생체활성 작용을 갖는 제품의 물리화학적 특성을 변경시키기 위해 생체활성 화합물 이외의 제형 첨가제가 통상적으로 사용된다. 예를 들어, 약학적 투여 형태 (즉 약물 또는 활성 약학적 성분을 함유하는 투여량)은 부형제라고 지칭되는 1종 이상의 비-약학적 활성 성분을 전형적으로 함유한다. 부형제에는 다양한 목적이 존재하며, 그의 몇 가지 예로는 투여의 물리적 형태의 조절 (예를 들어 정제 제형, 반-고체로 점도 조절), 약물 용해 또는 안정화의 보조, 또는 살아있는 유기체 중 약물의 섭취 개선 (예를 들어 투과 개선, 선택적 부위 표적화)을 들 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 특히 생체활성 화합물 및 하기 화학식 I 또는 II를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 포함하는 생체활성 조성물을 제공 한다.
Figure 112006006732536-PCT00001
Figure 112006006732536-PCT00002
상기 식 중, 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 생체활성 화합물을 제공하고 하기 화학식 I 또는 II를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 제공하는 것을 포함하는, 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 용해도를 증가시키는 방법을 포함한다.
[화학식 I]
Figure 112006006732536-PCT00003
[화학식 II]
Figure 112006006732536-PCT00004
생체활성 화합물, 트리아진 화합물 및 용매가 배합되어 조성물 중에 용해된 생체활성 화합물의 양이 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물 중에 용해가능한 생체활성 화합물의 양보다 큰 것을 특징으로 하는 조성물을 형성한다. 즉, 트리아진은 조성물에 용해될 수 있는 생체활성 화합물의 양을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 트리아진 화합물은 각각의 R2가 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되는 것을 특징으로 한다. R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 생체활성 화합물을 제공하고 하기 화학식 I 또는 II를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 제공하는 것을 포함하는, 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 안정성을 증가시키는 방법을 포함한다.
[화학식 I]
Figure 112006006732536-PCT00005
[화학식 II]
Figure 112006006732536-PCT00006
생체활성 화합물, 트리아진 화합물 및 용매가 배합되어 조성물 중의 생체활성 화합물의 안정성이 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물 중의 생체활성 화합물의 안정성보다 큰 것을 특징으로 하는 생체활성 조성물을 형성한다. 즉, 트리아진 화합물은 생체활성 화합물을 안정화시키는 데 사용될 수 있다. 트리아진 화합물은 각각의 R2가 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되는 것을 특징으로 한다. R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 및 다른 특징 및 이점은 발명의 다양한 예시적 실시양태와 관련하여 이하에 설명하기로 한다.
본 발명은 생체활성 화합물 및 하기 화학식 I 또는 II를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112006006732536-PCT00007
[화학식 II]
Figure 112006006732536-PCT00008
상기 식 중, 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환 및 비치환된 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 I은 화합물의 트리아진 골격으로의 아미노 연결에 대해 파라 위치인 카르복시 (-COOH) 기의 배향을 나타낸다. 카르복시기는 상기 화학식 II에 표시된 바와 같이 아미노 연결에 대해 메타 위치일 수도 있다. 하나의 카르복시기는 파라 위치이고 다른 하나는 메타이도록, 두 위치가 혼합될 수 있다는 것도 인지해야 한다.
각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택된다. 바람직하게는 R2는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 비치환된 알킬기, 또는 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기이다. 가장 바람직하게는, R2는 수소이다.
R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. R3은 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로부터 유도된 헤테로방향족 고리일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. R3은 바람직하게는 피리딘 또는 이미다졸로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함한다. 헤테로방향족 고리 R3에 대한 치환체는 알킬, 카르복시, 아미노, 알콕시, 티오, 시아노, 아미드, 술포네이트, 히드록시, 할라이드, 퍼플루오로알킬, 아릴, 에테르 및 에스테르의 치환 또는 비치환된 기로부터 임의로 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. R3에 대한 치환체는 바람직하게는 알킬, 술포네이트, 카르복시, 할라이드, 퍼플루오로알킬, 아릴, 에테르, 및 히드록시, 술포네이트, 카르복시, 할라이드, 퍼플루오로알킬, 아릴 및 에테르로 치환된 알킬로부터 선택된다. R3이 치환된 피리딘인 경우, 치환체는 주로 4-위치에 존재한다. R3이 치환된 이미다졸인 경우, 치환체는 주로 3-위치에 존재한다. R3의 적합한 예로는 하기 화학식 IV 내지 XIII로 나타낸 4-(디메틸아미노)피리듐-1-일, 3-메틸이미다졸륨-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피리듐-1-일, 4-이소프로필피리디늄-1-일, 4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]피리디늄-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피리디늄-1-일, 4-메틸피리디늄-1-일, 퀴놀리늄-1-일, 4-tert-부틸피리디늄-1-일 및 4-(2-술포에틸)피리디늄-1-일을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. R3이 선택될 수 있는 헤테로시클릭 고리의 예로는 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진을 들 수 있다.
Figure 112006006732536-PCT00009
Figure 112006006732536-PCT00010
상기 화학식 V에 나타낸 R3기는 하기 화학식 XIV에 나타낸 바와 같이 이미다졸 고리에 부착된 메틸 이외의 치환체를 가질 수 있다.
Figure 112006006732536-PCT00011
상기 식 중, R4는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬기이다. 일부 경우에서, R4는 수소, 비치환된 알킬기, 또는 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기이다. 예를 들어, R4는 프로필 술폰산, 메틸 또는 올레일일 수 있다.
상기에 도시되어 있는 바와 같이, 화학식 I의 트리아진은 중성이나, 본 발명의 트리아진 분자는 1 이상의 형식 양전하를 함유하는 이온 형태로 존재할 수 있다. 일 실시양태에서, 트리아진 분자는 양쪽 이온성일 수 있다. 이러한 양쪽 이온성 트리아진 분자의 일 예인 4-{[4-(4-카르복시아닐리노)-6-(1-피리디늄일)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}벤조에이트는 R3이 피리딘 고리의 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된 피리딘 고리인 하기 화학식 III에 나타내져 있다. 피리딘 질소는 양전하를 갖고, 카르복시 관능기의 하나는 음전하 -COO-를 갖는다 (또한 수소 원자와 같은 해리된 양이온을 갖는다).
Figure 112006006732536-PCT00012
상기 화학식 III에 나타낸 분자는 또한 카르복시 관능기 둘 다가 음전하를 갖고 트리아진기 중 질소 및 피리딘기 중 질소의 하나가 양전하를 갖는 것과 같은 다른 토우토머 형태로 존재할 수도 있다.
미국 특허 제5,948,487호 (새호우아니 (Sahouani) 등)에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 I의 트리아진 유도체는 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 후에 재용해되어 수용액을 형성할 수 있는 염으로 제조될 수 있다. 상기 화학식 I에 나타낸 트리아진 분자에 대한 전형적인 합성 경로는 2 단계 공정을 포함한다. 시아누릭 클로라이드를 4-아미노벤조산으로 처리하여 4-{[4-(4-카르복시아닐리노)-6-클로로-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}벤조산을 수득한다. 이 중간체를 치환된 또는 비치환된 질소 함유 헤테로사이클로 처리한다. 헤테로사이클의 질소 원자는 트리아진 상의 염소 원자를 친핵성 치환하여 상응하는 염화물 염이 형성된다. 상기 화학 식 III에 나타낸 것과 같은 양쪽 이온성 유도체는 수산화암모늄 중에 염화물 염을 용해시키고 이를 음이온 교환 컬럼에 하향 통과시켜 염화물을 수산화물로 대체시킨 후 용매를 제거하여 제조한다. 상기 화학식 II에 나타낸 것과 같은 대안적 구조물은 4-아미노벤조산 대신에 3-아미노벤조산을 사용하여 수득할 수 있다.
일 실시양태에서, 트리아진은 1 이상의 형식 양전하를 함유한다. 트리아진은 또한 양쪽 이온성, 즉 하나 이상의 형식 양전하 및 하나의 형식 음전하를 갖는 것일 수도 있다. 본 발명의 양쪽 이온성 트리아진은 수소 원자가 해리된 카르복시기 (-COO-)를 통해 1 이상의 음전하를 가질 것이다. 음전하는 트리아진의 적합한 표현이 2개 이상의 공명 구조를 이루도록, 존재하는 다수의 카르복시 관능기 중에서 공유될 수 있다. 별법으로서, 음전하 또는 부분 음전하는 트리아진 내의 다른 산 민감성기에 의해 보유될 수 있다.
일 양태에 있어서, 트리아진은 수용액인 경우 크로모닉 상 (chromonic phase) 또는 어셈블리를 형성하는 데 사용될 수 있다. 크로모닉 상 또는 어셈블리는 널리 공지되어 있으며 (예를 들면, 문헌 [Handbook of Liquid Crystals, Volume 2B, Chapter XVIII, Chromonics, John Lydon, pp. 981-1007, 1998] 참조) 편평한 다중 고리 방향족 분자의 적층물로 이루어져 있다. 상기 분자는 전형적으로 친수성 기로 둘러싸여 있는 소수성 코어로 이루어져 있다. 상기 적층물은 수많은 형태로 이루어지나, 전형적으로 층들의 적층에 의해 생성된 컬럼을 형성하는 경향을 특징으로 한다. 농도의 증가에 따라 성장하는 분자의 정연한 적층물이 형성될 수 있 으나, 이들은 일반적으로 계면활성제와 같은 특성이 없고 임계 미셀 농도를 나타내지 않는다는 점에서 미셀 상과는 구별된다. 전형적으로, 크로모닉 상은 균일 동질결합성 거동 (isodesmic behavior)을 나타낼 것이며, 즉 정연된 적층물로의 분자의 첨가는 자유 에너지의 단조 감소 (monotonic decrease)를 유발한다. 일부 실시양태에서, 트리아진은 수용액 중에서 크로모닉 M 또는 N 상을 형성할 것이다. 크로모닉 M 상은 전형적으로 헥사고날 격자로 배열된 분자의 정연된 적층을 특징으로 한다. 크로모닉 N 상은 네마틱 정렬의 컬럼을 특징으로 한다. 즉, 네마틱 상의 특징인 컬럼을 따라 긴 범위의 배열이 있으나, 컬럼 사이에는 거의 또는 전혀 배열이 없어, M 상보다는 덜 정연되어 있다. 크로모닉 N 상은 투명한 매질에서 굴절률이 다양한 영역을 특징으로 하는 슐리렌 텍스터 (schlieren texture)를 전형적으로 나타낸다.
어떠한 특정 이론에 구속되기를 희망하지 않지만, 정연된 크로모닉 상은 생체활성 화합물이 존재하고 수성상과 같은 벌크 용매와 거의 상호작용을 하지 않으며 생체활성 화합물이 낮은 용해도를 나타내는 정연된 적층 내에 부위를 제공하여 생체활성 화합물의 용해도를 증가시키는 데 기여할 수 있는 것으로 생각된다. 유사하게, 생체활성 화합물은 트리아진 분자 사이에 분자 스케일로 끼워 넣어지거나 삽입될 수 있기 때문에, 정연된 크로모닉 상은 생체활성 화합물을 용매로부터 가능하게는 서로 단리시킬 수 있다. 따라서, 조성물의 다른 화학적 성분, 예를 들어 벌크 용매, 기타 부형제 및 저농도 불순물의 존재하에 불안정한 생체활성 화합물은 크로모닉 상에 의해 분해로부터 보호될 수 있다. 투여 형태의 다른 물리적 또는 포장 성분, 예를 들어 주사기 또는 바이알, 계량된 투여 흡입통의 벽의 존재하에 불안정한 생체활성 화합물은 크로모닉 상에 의해 분해로부터 보호될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제로는 예를 들어 장쇄 포화 지방산 또는 알코올, 및 모노 또는 폴리-비치환 지방산 또는 알코올을 들 수 있다. 올레일 포스폰산이 바람직한 계면활성제이다. 어떠한 특정 이론에 구속되기를 희망하지 않지만, 계면활성제는 생체활성 화합물을 분산시키는 것을 돕는 것으로 생각된다.
본 발명의 일부 조성물은 알칼리성 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 알칼리성 화합물의 예로는 에탄올아민, 수산화나트륨 또는 수산화리튬, 또는 모노, 디, 트리아민 또는 폴리아민과 같은 아민류를 들 수 있다. 역시 어떠한 특정 이론에 구속되기를 희망하지 않지만, 알칼리성 화합물은 트리아진 화합물의 용해를 돕는 것으로 생각된다.
본 발명에 사용되는 생체활성 화합물은 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용하기 위해 또는 살아있는 유기체의 구조 또는 기능에 영향을 주도록 의도된 화합물로 정의된다. 생체활성 화합물의 예로는 약물, 제초제, 살충제, 페로몬 및 항진균제가 포함된다. 약물 (즉, 약학적 활성인 성분)은 특히 중요한 생체활성 화합물이다. 별법으로는, 제초제 및 살충제는 식물 또는 해충과 같은 살아있는 유기체에 부정적인 영향을 주도록 의도된 생체활성 화합물의 예이다. 어떠한 유형의 약물도 본 발명의 조성물과 함께 사용할 수 있지만, 특히 중요한 약물로는 용액, 현탁액 또는 반고체 투여 형태로 제형되는 경우 상대적으로 불안정한 약물, 및 통상적인 담체 중 용해도가 불량한 약물이다. 적합한 약물의 예로는 스테로이드성 소염 약물 (예를 들어, 히드로코티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론) 및 비스테로이드성 소염 약물 (예를 들어, 나프록센, 피록시캄); 전신 항균제 (예를 들어, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 젠타마이신, 설파티아졸, 니트로푸란토인, 반코마이신, 페니실린, 예컨대 페니실린 V, 세팔로스포린, 예컨대 세팔렉신, 및 퀴놀론, 예컨대 노르플록사신, 플루메퀸, 시프로플록사신 및 이바플록사신); 항원충제 (예를 들어, 메트로니다졸); 항진균제 (예를 들어, 니스타틴); 관상혈관 확장제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 니페디핀, 딜티아젬); 기관지확장제 (예를 들어, 테오필린, 퍼부테롤, 살메테롤, 이소프로테레놀); 효소 억제제, 예컨대 콜라게나제 억제제, 프로테아제 억제제, 엘라스타제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 및 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 캡토프릴, 리시노프릴); 기타 항고혈압제 (예를 들어, 프로프라놀롤); 류코트리엔 길항제; 항궤양제, 예컨대 H2 길항제; 스테로이드성 호르몬 (예를 들어, 프로게스테론, 테스토스테론, 에스트라디올); 국소 마취제 (예를 들어, 리도카인, 벤조카인, 프로포폴); 강심제 (예를 들어, 디기탈리스, 디곡신); 진해제 (예를 들어, 코데인, 덱스트로메토르판); 항히스타민 (예를 들어, 디페닐히드라민, 클로르페니라민, 테르페나딘); 면역 반응 조절제 (예를 들어, 이미퀴모드, 레시퀴모드); 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀, 펜타닐); 펩티드 호르몬 (예를 들어, 인간 또는 동물 성장 호르몬, LHRH); 심장작용 생성물, 예컨대 아트리오펩티드; 단백질성 생성물 (예를 들어, 인슐린); 효소 (예를 들어, 항-플라크 효소, 리소자임, 덱스트라나제; 항구토제; 항경련제 (예를 들어, 카르바마 진); 면역억제제 (예를 들어, 사이클로스포린); 정신병치료제 (예를 들어, 디아제팜); 진정제 (예를 들어, 페노바비탈); 항응고제 (예를 들어, 헤파린); 진통제 (예를 들어, 아세트아미노펜); 항편두통제 (예를 들어, 에르고타민, 멜라토닌, 수마트리판); 항부정맥제 (예를 들어, 플레카이나이드); 진토제 (예를 들어, 메타클로프로마이드, 온단세트론); 항암제 (예를 들어, 메토트렉세이트); 신경작용제, 예컨대 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴) 및 항불안제 약물 (예를 들어, 파록세틴); 지혈제 등 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 포함된다. 단백질 및 펩티드는 모노클로날 항체와 마찬가지로 본 발명의 조성물과 사용하기에 특히 적합하다. 수용액에 거의 용해되지 않거나 수성 환경하에 분해되는 약물은 본 발명의 조성물과 함께 사용되기에 특히 적절하다. 치료적 유효량을 구성하는 약물의 양은 당업자가 특정 약물, 특정 담체, 특정 투여 계획 및 원하는 치료 효과를 적당히 고려하여 쉽게 결정할 수 있다.
약물 대 트리아진 화합물의 중량비는 전형적으로 약 1:1000 초과, 통상적으로 약 1:100 초과, 주로 약 1:20 초과, 및 종종 약 1:10 초과일 것이다. 약물 대 트리아진 화합물의 중량비는 전형적으로 약 10:1 미만, 통상 약 1.5:1 미만, 주로 약 1:1 미만, 종종 약 1:2 미만일 것이다.
트리아진 화합물은 일반적으로 자체로는 비-치료성이다. 트리아진 화합물은 투여 형태를 변경시키고 예를 들어 생체 이용가능 형태로 살아있는 유기체 중 부위로 전달되는 약물의 양에 영향을 미칠 것이며, 이는 약물의 치료 활성에 분명히 영향을 미칠 수 있다. 치료 활성에 대한 이러한 효과는 본 발명의 트리아진 화합물 의 기능의 직접적인 결과이지만, 일반적으로 트리아진 화합물 자체는 약물로부터 해리되면 비-치료성인 것이 바람직하다. 따라서, 비-치료성이라는 것은 트리아진 화합물이 유기체, 예컨대 동물에 단리된 분자의 형태로 전달되었을 때 감지할 수 있을 정도의 치료 활성을 갖지 않는 것을 의미한다. 트리아진 화합물은 일반적으로 유기체와의 생물학적 상호작용에 관하여 주로 비활성이며, 따라서 약물의 담체로서만 기능할 것이다. 트리아진 화합물은 바람직하게는 무독성, 무돌연변이 유발성 및 무자극성이다.
본 발명의 조성물은 경구 (예컨대 정제, 캡슐, 액상 용액 및 시럽); 정맥내, 근육내 또는 복막내 주사 (예컨대 수용액, 오일 용액 또는 현탁액); 피하 주사; 경피, 국부 또는 점막 투여 형태 (예컨대 크림, 겔, 부탁성 패치, 좌약 및 코 스프레이)로의 혼입을 포함하는 다양한 약물 전달 경로로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 다양한 내부 기관 및 조직, 예를 들어 암 종양에 이식 또는 주사될 수 있거나, 예컨대 수술 절차 도중 체내강에 직접 적용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 예컨대 미국 특허 제5,836,299호 (권 (Kwon) 등; 그의 개시 내용이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 가압 계량 투여 흡입기와 같은 흡입 투여 형태; 및 예를 들어 미국 특허 제6,338,443호 (파이퍼 (Piper) 등; 그의 개시 내용이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 분무기에 사용하기에도 적합할 수 있다. 일 유형의 실시양태에서, 본 발명의 액체 또는 반고체 조성물은 위장관 내의 특정 위치에서 조성물을 방출하도록 고안된 경구 전달용 캡슐 내에 함유될 수 있다. 다른 유형의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 유중수 유탁액의 불연속상일 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의로 생체활성 화합물 및 트리아진 화합물 이외에 1종 이상의 다른 성분, 예컨대 개시제, 충전제, 가소제, 가교결합제, 점착성 부여제, 결합제, 항산화제, 안정화제, 계면활성제, 용해화제, 완충제, 투과 개선제, 접착제, 점도 향상제, 착색제, 향미제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 생체활성 화합물의 배합물도 사용할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 생체활성 화합물의 제공 및 화학식 I 또는 II의 분자를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염의 제공을 포함하는 생체활성 조성물의 제조 방법을 포함한다 (여기서 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환 및 비치환된 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다). 생체활성 화합물, 트리아진 화합물 및 용매가 배합되어 생체활성 조성물을 형성한다. 용매는 생체활성 화합물 및 트리아진 화합물을 용해 또는 분산시킬 수 있는 반고체 또는 액체이다. 용매는 최종 투여 형태에 잔류할 수 있다. 약학적 조성물에서, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄은 최종 투여 형태에 잔류할 수 있다. 별법으로서, 용매가 가공 목적으로 사용될 수 있으며, 최종 투여 형태의 제조 이전에 제거될 수 있다. 가공용 용매는 예를 들어 증발 또는 용매 스트립핑, 공기 충돌 건조, 공기 건조 또는 증발 및(또는) 진공 건조를 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제거될 수 있다. 대표적인 가공용 용 매에는 예를 들어 메탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산 및 아세톤이 포함된다. 최종 투여 형태에 사용하기에 적합한 용매, 예컨대 물도 또한 가공용 용매로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 트리아진을 생체활성 화합물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 트리아진이 수용액에 용해되고 생체활성 화합물이 트리아진 용액에 첨가될 수 있다. 트리아진 및 생체활성 화합물의 농축된 스톡 용액을 제조한 후 이를 희석하여 최종 투여 형태를 제조하는 것도 바람직할 수 있다. 유사하게, 추가 성분이 최초 트리아진 용액에 첨가되거나 트리아진 및 생체활성 화합물의 생성된 혼합물에 첨가될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 트리아진 용액은 크로모닉 M 또는 N 상을 나타낸다. 상기 크로모닉 용액은 약간 또는 매우 점성이다. 15 중량％ 트리아진을 함유하는 크로모닉 용액의 전형적인 용액 점도는 실온에서 약 100 내지 약 700 센티푸아즈이고, 더욱 바람직하게는 실온에서 약 200 내지 400 센티푸아즈일 것이다. 하나 이상의 중간 용액을 가열하여 최종 투여 형태의 하나 이상의 성분의 용해 또는 혼합을 돕는 것이 바람직할 수 있다.
다른 예에서, 생체활성 화합물이 수용액에 용해되고 생체활성 화합물 용액에 트리아진이 첨가될 수 있다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 생체활성 화합물의 제공 및 화학식 I 또는 II의 분자를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 포함하는 트리아진 화합물의 제공을 포함하는, 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 용해 도를 증가시키는 방법으로서 사용될 수 있다 (여기서 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다). 생체활성 화합물, 트리아진 화합물 및 용매가 배합되어 조성물 중에 용해된 생체활성 화합물의 양이 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물 중에 용해된 생체활성 화합물의 양보다 큰 것을 특징으로 하는 생체활성 조성물을 형성한다. 트리아진 화합물을 사용한 조성물 중에 용해될 수 있는 생체활성 화합물의 양 대 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물 중에 용해될 수 있는 생체활성 화합물의 양의 비는 약 1.5:1 초과일 수 있고, 어떤 경우 2:1 초과이다. 일부 실시양태에서, 트리아진 화합물을 사용한 조성물 중에 용해될 수 있는 생체활성 화합물의 양 대 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물 중에 용해될 수 있는 생체활성 화합물의 양의 비는 약 100:1 초과일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 생체활성 화합물 및 화학식 I 또는 II의 분자를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 제공함으로써 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 안정성을 증가시키기 위한 방법을 포함한다 (여기서 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다). 생체활성 화합물, 트리아진 화합물 및 용매가 배합되어 조성물 중의 생체활성 화합물의 안정성이 트 리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물 중의 생체활성 화합물의 안정성보다 큰 것을 특징으로 하는 생체활성 조성물을 형성한다. 안정성은 저장 조건, 예컨대 온도, 상대 습도 (RH) 등에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 발명의 생체활성 조성물의 안정성은 전형적으로 증가하고 예컨대 25 ℃/60％ RH 및 40 ℃/75％ RH의 특정 저장 조건하에 측정된다.
안정성은 주로 시간의 함수로서 조성물 중 생체활성 화합물의 양의 감소를 측정함으로써 특정되며, 여기서 생체활성 화합물의 초기량은 100％ 함량인 것으로 고려한다. 예를 들어, 생체활성 화합물의 초기량의 95％ 측정치는 생체활성 화합물의 초기량의 5％ 감소에 상응한다. 본 발명의 방법을 사용하거나 본 발명의 조성물을 포함하는 투여 형태는 시간 경과에 따른 생체활성 화합물의 양의 감소가 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일한 투여 형태에 있어서의 시간 경과에 따른 생체활성 화합물의 양의 감소보다 적다는 것을 특징으로 할 수 있다. 생체활성 화합물의 양의 줄어든 감소는 전형적으로 4주 내지 3년 범위의 기간 (예를 들어 1달, 3달, 6달, 1년 및 2년을 포함)에 걸쳐 관찰된다. 시간 경과에 따른 생체활성 화합물의 양의 감소 대 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 투여 형태의 시간 경과에 따른 생체활성 화합물의 양의 감소의 비는 바람직하게는 약 3:4 미만, 더욱 바람직하게는 약 1:2 미만, 가장 바람직하게는 약 1:4 미만이다. 투여 형태는 1종 이상의 생체활성 화합물을 포함할 수 있으며, 예를 들어 2종의 생체활성 물질, 예컨대 에날라프릴 및 펠로디핀의 조합을 포함할 수 있고, 그러한 투여 형태의 안정성의 개선은 생체활성 화합물의 하나 또는 둘 다에서 확인할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 약물 및 화학식 I 또는 II의 분자를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 포함하는 생체활성 조성물의 제공을 포함하는 약물 전달 방법을 포함한다 (여기서 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다). 생체활성 화합물은 유기체에 전달되어 약물의 전달로 인한 치료 효과를 제공하기에 충분한 일정 기간 동안 유기체의 일부와 접촉한 채로 유지되도록 한다. 생체활성 조성물은 예를 들어 경구, 정맥내, 피하, 종양내 또는 근육내 주사, 구강 또는 비강 흡입, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 약물 전달 방법으로 동물에 전달될 수 있다.
실시예 1 내지 4
트리아진 화합물을 함유하는 염기성 용액 중 이미퀴모드 용해도를 다음과 같이 측정하였다. 약 1 g의 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디메틸아미노)피리디늄 클로라이드를 반대이온 염기의 등몰량을 함유하는 9 g의 증류수에 첨가하여 용액을 제조하였다. 이 용액을 70 ℃로 가열하고, 과량의 이미퀴모드 (대략 0.1 g)를 용액에 첨가하고 약 14 시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 5 시간 이상 실온으로 냉각시키고 5.0 ㎛ 필터를 통해 여과시켜 용해되지 않는 고체를 제거하였다. 이 용액의 pH는 9 내지 10이었다. 이어서 이미퀴모드 농도를 HPLC로 측정하였으며, 이 때 용액을 0.45 ㎛ 필터로 추가로 여과하였다. 제조된 용액 중 트리아진 화합물의 농도, 반대이온 염기의 종류 및 측정된 이미퀴모드 용해도를 하기 표 1에 나타내었다. pH가 6.05이고 트리아진 화합물을 함유하지 않는 완충 용액 중 이미퀴모드 용해도는 0.02 mg/mL였다. pH가 7.82이고 트리아진 화합물을 함유하지 않는 완충 용액 중 이미퀴모드 용해도는 0.0012 mg/mL였다.
트리아진 화합물을 갖는 용액 중 이미퀴모드 용해도
실시예 트리아진 화합물 (％) 반대이온 염기 이미퀴모드 용해도 (％ w/w)
1 10 에탄올암모늄 0.16
2 20 에탄올암모늄 0.22
3 10 이소프로필암모늄 0.38
4 10 폴리옥시프로필렌글리콜암모늄 (D400) 1.23
실시예 5 내지 9
트리아진 화합물을 함유하는 용액 중 리도카인 용해도를 다음과 같이 측정하였다. 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디메틸아미노)피리디늄 클로라이드 (6.0027 g), 에탄올아민 (1.35 g) 및 증류수 (18.00 g)를 배합하여 스톡 용액을 제조하였다. 고형체가 용해될 때까지 이 용액을 교반하여 20％ w/w 트리아진 화합물을 갖는 용액을 제조하였다. 스톡 용액으로부터 일부를 덜어 이를 각각의 트리아진 농도에 도달하도록 증류수로 희석시켜 표 2에 나타낸 바와 같은 다양한 트리아진 농도의 용액을 제조하였다. 과량 (적어도 3배량)의 리도카인을 각각의 용액에 첨가하고 상온에서 24 시간 이상 진탕하였다.
용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하고 HPLC로 리도카인 농도를 분석하였다. 제조된 용액 중 트리아진 화합물의 농도 및 측정된 리도카인 용해도를 하기 표 2에 나타내었다.
트리아진 화합물을 갖는 용액 중 리도카인 용해도
실시예 트리아진 화합물 농도 (％ w/w) 리도카인 용해도 (％ w/w)
5 5 0.79
6 7.5 0.74
7 10 0.78
8 15 0.86
9 20 1.18
실시예 10 내지 14
트리아진 화합물을 함유하는 용액 중 알렌드로네이트 용해도를 다음과 같이 측정하였다. 1-[4,6-비스(4-카르복시아닐리노)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디메틸아미노)피리디늄 클로라이드 (4.02169 g), 에탄올아민 (0.8898 g) 및 증류수 (12.0019 g)를 배합하여 스톡 용액을 제조하였다. 고체가 용해될 때까지 이 용액을 교반하여 20％ w/w 트리아진 화합물을 갖는 용액을 제조하였다. 스톡 용액으로부터 일부를 덜어 이를 목적하는 트리아진 농도에 도달하도록 증류수로 희석시켜 표 3에 나타낸 바와 같은 다양한 트리아진 농도의 용액을 제조하였다. 과량의 알렌드로네이트를 각각의 용액에 첨가하고 상온에서 24 시간 이상 진탕하였다.
용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하고 모세관 전기이동 (장치: G1600AX 3 DCE 시스템 (애질런트 테크놀로지스사 (Agilent Technologies) 제조; 모세관: 30 cm x 50 μ 내경 용융 실리카; 완충액: 20 mM 피리딘 디카르복실산 + 200 ㎍/mL 폴리브렌 유동 역전제, pH 12; 모세관 준비: 3분간 완충액 플러싱; 모세관 온도: 25 ℃; 주입: 50 mbar에서 10초간 가압 주입; 전위: -20 kV; 작동 시간: 15분; 검출기: UV, 350 nm (기준: 230 nm))에 의해 알렌드로네이트 농도를 분석하였다. 트리아진 화합물의 농도 및 측정된 알렌드로네이트 용해도를 하기 표 3에 나타내었다. 과량의 알렌드로네이트를 증류수에 첨가하고 24 시간 동안 진탕하고 여과한 후 상기한 바와 같이 모세관 전기이동으로 분석함으로써 증류수 중 알렌드로네이트의 용해도를 측정하였다. 증류수 중 알렌드로네이트의 용해도는 3.1％ (w/w)였다.
트리아진 화합물을 갖는 용액 중 알렌드로네이트 용해도
실시예 트리아진 화합물 (％) 알렌드로네이트 용해도 (％ w/w)
10 5 7.2
11 7.5 8.1
12 10 11.0
13 15 13.5
14 20 11.2
몇몇 실시양태를 참조하여 본 발명을 기술하였으나, 상기 발명의 상세한 설명 및 실시예는 명확한 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 그로 인한 불필요한 제한은 인지되어서는 안된다. 당업자에게는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고도 상기 실시양태에 많은 변화를 가할 수 있다는 것이 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 기재된 조성물 및 구조의 엄격한 세부사항으로 한정되기보다는 이하의 특허청구범위의 기재에 의해 한정되어야 할 것이다.

Claims (31)

  1. 생체활성 화합물, 및
    하기 화학식 I 또는 2를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 포함하는 생체활성 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112006006732536-PCT00013
    [화학식 II]
    Figure 112006006732536-PCT00014
    상기 식 중, 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 수소, 비치환된 알킬기, 및 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생체활성 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로 이루어지는 군으로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 생체활성 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 피리딘 또는 이미다졸로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 생체활성 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 피리디늄-1-일, 4-(디메틸아미노)피리듐-1-일, 3-메틸이미다졸륨-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피리듐-1-일, 4-이소프로필피리디늄-1-일, 4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]피리디늄-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피리디늄-1-일, 4-메틸피리디늄-1-일, 퀴놀리늄-1-일, 4-tert-부틸피리디늄-1-일 및 4-(2-술포에틸)피리디늄-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생체활성 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 추가로 물을 포함하는 생체활성 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 생체활성 화합물, 트리아진 화합물 및 물이 실질적으로 균일하게 분산된 생체활성 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 용해되지 않은 생체활성 화합물을 실질적으로 함유하지 않는 생체활성 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 생체활성 화합물이 약물인 생체활성 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 트리아진 화합물이 양쪽 이온성인 생체활성 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 크로모닉 (chromonic) M 또는 N 상을 포함하는 생체활성 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 트리아진 화합물이 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 포함하는 생체활성 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112006006732536-PCT00015
  13. 제12항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 수소, 비치환된 알킬기, 및 히드록시, 에테르, 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드 관능기로 치환된 알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생체활성 조성물.
  14. 제12항에 있어서, R3이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로방향족 고리를 포함하는 생체활성 조성물.
  15. 제14항에 있어서, R3이 피리딘 또는 이미다졸로부터 유도된 헤테로방향족 고리를 포함하는 생체활성 조성물.
  16. 제15항에 있어서, R3이 피리디늄-1-일, 4-(디메틸아미노)피리듐-1-일, 3-메 틸이미다졸륨-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피리듐-1-일, 4-이소프로필피리디늄-1-일, 4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]피리디늄-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피리디늄-1-일, 4-메틸피리디늄-1-일, 퀴놀리늄-1-일, 4-tert-부틸피리디늄-1-일 및 4-(2-술포에틸)피리디늄-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생체활성 조성물.
  17. (a) 생체활성 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 하기 화학식 I 또는 II를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 제공하는 단계; 및
    (c) 생체활성 화합물, 트리아진 화합물 및 용매를 배합하여 생체활성 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는 생체활성 조성물의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112006006732536-PCT00016
    [화학식 II]
    Figure 112006006732536-PCT00017
    상기 식 중, 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  18. 제17항에 있어서, 용매가 물을 포함하는 것인 생체활성 조성물의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 트리아진을 생체활성 화합물과 배합하기 전에 수용액에 용해시키는 생체활성 조성물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 트리아진 수용액이 크로모닉 M 또는 N 상을 나타내는 것인 생체활성 조성물의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 생체활성 화합물이 약물인 생체활성 조성물의 제조 방법.
  22. (a) 생체활성 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 하기 화학식 I 또는 II를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 제공하는 단계; 및
    (c) 생체활성 화합물, 트리아진 화합물 및 용매를 배합하여, 조성물 중에 용해가능한 생체활성 화합물의 양이 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물 중에 용해가능한 생체활성 화합물의 양보다 더 큰 것을 특징으로 하는 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 용해도를 증가시키는 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112006006732536-PCT00018
    [화학식 II]
    Figure 112006006732536-PCT00019
    상기 식 중, 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  23. 제22항에 있어서, 투여 형태 중에 용해될 수 있는 생체활성 화합물의 양 대 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물 중에 용해될 수 있는 생체활성 화합물의 양의 비가 2:1 초과인 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 용해도를 증가시키는 방법.
  24. (a) 생체활성 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 하기 화학식 I 또는 II를 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 제공하는 단계; 및
    (c) 생체활성 화합물, 트리아진 화합물 및 용매를 배합하여, 조성물 중 생체활성 화합물의 안정성이 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물 중 생체활성 화합물의 안정성보다 더 큰 것을 특징으로 하는 생체활성 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 안정성을 증가시키는 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112006006732536-PCT00020
    [화학식 II]
    Figure 112006006732536-PCT00021
    상기 식 중, 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  25. 제24항에 있어서, 시간 경과에 따른 생체활성 화합물의 양의 감소가 트리아진 화합물을 함유하지 않는 동일 조성물에 있어서의 시간 경과에 따른 생체활성 화합물의 양의 감소보다 적은 것을 특징으로 하는 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 안정성을 증가시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 시간 경과에 따른 조성물 중 생체활성 화합물의 양의 감소를 25 ℃/60％ RH에서 3달의 조건하에 저장한 후 측정하는, 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 안정성을 증가시키는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 시간 경과에 따른 조성물 중 생체활성 화합물의 양의 감소를 40 ℃/75％ RH에서 3달의 조건하에 저장한 후 측정하는, 생체활성 조성물 중 생체활성 화합물의 안정성을 증가시키는 방법.
  28. (a) 제9항에 기재된 생체활성 조성물을 제공하는 단계;
    (b) 유기체에 생체활성 조성물을 전달하는 단계; 및
    (c) 활성제의 전달로 인한 치료 효과를 제공하기에 충분한 시간 동안 유기체의 일부와 접촉하도록 생체활성 조성물을 유지시키는 단계
    를 포함하는 약물 전달 방법.
  29. 제28항에 있어서, 생체활성 조성물이 동물에 경구 전달되는 약물 전달 방법.
  30. 제28항에 있어서, 생체활성 조성물이 동물에 정맥내 또는 근육내 주사로 전달되는 약물 전달 방법.
  31. 생체활성 화합물, 및
    하기 화학식을 포함하는 트리아진 화합물, 및 그의 양성자 토우토머 및 염을 포함하는 생체활성 조성물.
    Figure 112006006732536-PCT00022
    상기 식 중, 각각의 R2는 독립적으로 임의의 전자 공여기, 전자 흡인기 및 전자 중성기로부터 선택되고, R3은 그의 고리내 질소 원자를 통해 트리아진기에 연결된, 치환된 헤테로방향족 고리, 비치환된 헤테로방향족 고리, 치환된 헤테로시클릭 고리 및 비치환된 헤테로시클릭 고리로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
KR1020067001970A 2003-07-31 2004-07-29 트리아진을 포함하는 생체활성 조성물 KR20060056354A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49163803P 2003-07-31 2003-07-31
US49163103P 2003-07-31 2003-07-31
US60/491,631 2003-07-31
US60/491,638 2003-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060056354A true KR20060056354A (ko) 2006-05-24

Family

ID=34118876

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067001970A KR20060056354A (ko) 2003-07-31 2004-07-29 트리아진을 포함하는 생체활성 조성물
KR1020067001969A KR20060054371A (ko) 2003-07-31 2004-07-29 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067001969A KR20060054371A (ko) 2003-07-31 2004-07-29 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20080039533A1 (ko)
EP (2) EP1651035A2 (ko)
JP (2) JP2007500712A (ko)
KR (2) KR20060056354A (ko)
AU (2) AU2004261243A1 (ko)
BR (2) BRPI0413164A (ko)
CA (2) CA2533128A1 (ko)
IL (2) IL173301A0 (ko)
MX (2) MXPA06001004A (ko)
RU (2) RU2006102188A (ko)
WO (2) WO2005011629A1 (ko)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
KR101106812B1 (ko) * 2003-08-27 2012-01-19 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7247723B2 (en) 2004-11-24 2007-07-24 3M Innovative Properties Company Metallic chromonic compounds
US7582330B2 (en) 2004-11-24 2009-09-01 3M Innovative Properties Counsel Method for making metallic nanostructures
US7687115B2 (en) 2004-11-24 2010-03-30 3M Innovative Properties Company Method for making nanostructured surfaces
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
JP5122980B2 (ja) 2005-02-09 2013-01-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
EP1851218A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
CA2601067A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Medigene Ag Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitaxel
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
BRPI0615788A2 (pt) * 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US7629027B2 (en) 2005-10-14 2009-12-08 3M Innovative Properties Company Method for making chromonic nanoparticles
US7718716B2 (en) 2005-10-14 2010-05-18 3M Innovative Properties Company Chromonic nanoparticles containing bioactive compounds
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
US7807661B2 (en) * 2005-12-08 2010-10-05 3M Innovative Properties Company Silver ion releasing articles and methods of manufacture
US7601769B2 (en) 2005-12-19 2009-10-13 3M Innovative Peroperties Company Multilayered chromonic structures
US8092710B2 (en) 2005-12-19 2012-01-10 3M Innovative Properties Company Hierarchical chromonic structures
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US7824732B2 (en) 2005-12-28 2010-11-02 3M Innovative Properties Company Encapsulated chromonic particles
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
CA2646156C (en) * 2006-03-22 2016-05-24 Medigene Ag Treatment of triple receptor negative breast cancer
US20070243258A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-18 3M Innovative Properties Company Method and apparatus for forming crosslinked chromonic nanoparticles
US20070275185A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 3M Innovative Properties Company Method of making ordered nanostructured layers
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
JP2010514679A (ja) * 2006-12-22 2010-05-06 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 制御放出組成物及び方法
WO2009139939A2 (en) * 2008-02-22 2009-11-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hybrid nanoparticles as anti-cancer therapeutic agents and dual therapeutic/imaging contrast agents
EP2395843B1 (en) 2009-02-13 2017-08-09 Monsanto Technology LLC Encapsulation of herbicides to reduce crop injury
WO2010129728A2 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 3M Innovative Properties Company Articles with shell structures including a cell extractant and biodetection methods thereof
WO2012024284A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
ES2598233T3 (es) * 2010-08-18 2017-01-26 Monsanto Technology, Llc Aplicaciones tempranas de acetamidas encapsuladas para reducir daños en cultivos
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
EP3366311B1 (en) 2011-06-03 2020-02-26 3M Innovative Properties Co. Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
WO2013009701A2 (en) 2011-07-08 2013-01-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders
EP3065713B1 (en) 2013-11-06 2024-03-06 The University of Chicago Nanoscale carriers for the delivery or co-delivery of chemotherapeutics, nucleic acids and photosensitizers
CA2937505C (en) 2014-01-27 2023-02-14 Monsanto Technology Llc Aqueous herbicidal concentrates comprising an acetanilide herbicide, a protoporphyrinogen oxidase inhibitor, and a pseudoplastic thickener
CN110731961A (zh) 2014-10-14 2020-01-31 芝加哥大学 金属有机框架、药物制剂及其在制备药物中的用途
US10806694B2 (en) 2014-10-14 2020-10-20 The University Of Chicago Nanoparticles for photodynamic therapy, X-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, radiodynamic therapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof
WO2016178224A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd Anionic nanoparticles for use in the delivery of anionic small molecule drugs
CN109310702A (zh) 2016-05-20 2019-02-05 芝加哥大学 用于化学疗法、靶向疗法、光动力疗法、免疫疗法和它们的任何组合的纳米颗粒
US11129381B2 (en) 2017-06-13 2021-09-28 Monsanto Technology Llc Microencapsulated herbicides
JP7364552B2 (ja) 2017-08-02 2023-10-18 ザ ユニバーシティ オブ シカゴ Ｘ線誘起光線力学療法、放射線療法、放射線力学療法、化学療法、免疫療法、及びそれらの任意の組み合わせのための、ナノスケール金属有機層及び金属有機ナノプレート
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
WO2020160223A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Monsanto Technology Llc Microencapsulated acetamide herbicides

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) * 1950-06-20 Substituted pteridines and method
US4031092A (en) * 1975-06-16 1977-06-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1,3-Bis-(carboxy-phenylamino)-s-triazines
US4030812A (en) * 1975-06-16 1977-06-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Lyotropic birefringent films
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) * 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) * 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
DE4211475A1 (de) * 1991-12-14 1993-06-17 Asta Medica Ag Pulverinhalator
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
IL105325A (en) * 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
AU681687B2 (en) * 1993-07-15 1997-09-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
AU680530B2 (en) * 1993-07-15 1997-07-31 Minnesota Mining And Manufacturing Company Seals for use in an aerosol delivery device
US6239116B1 (en) * 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6207646B1 (en) * 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
AU698419B2 (en) * 1996-07-03 1998-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A novel purine derivative
US6387938B1 (en) * 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
EP0938315B9 (en) * 1996-10-25 2008-02-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
US5939090A (en) * 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) * 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
US6406705B1 (en) * 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6248364B1 (en) * 1997-04-07 2001-06-19 3M Innovative Properties Company Encapsulation process and encapsulated products
US6426334B1 (en) * 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
AU7690898A (en) * 1997-05-20 1998-12-11 Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
US5948487A (en) * 1997-09-05 1999-09-07 3M Innovative Properties Company Anisotropic retardation layers for display devices
NZ504800A (en) * 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
TW572758B (en) * 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6110929A (en) * 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6180295B1 (en) * 1998-09-11 2001-01-30 Eastman Kodak Company Liquid crystalline filter dyes for imaging elements
US6214499B1 (en) * 1998-09-11 2001-04-10 Eastman Kodak Company Liquid crystalline filter dyes for imaging elements
US6245399B1 (en) * 1998-10-14 2001-06-12 3M Innovative Properties Company Guest-host polarizers
EP1140091B1 (en) * 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6338443B1 (en) * 1999-06-18 2002-01-15 Mercury Enterprises, Inc. High efficiency medical nebulizer
CA2784789A1 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of oligonucleotide cpg-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides
US6574044B1 (en) * 1999-10-25 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Polarizer constructions and display devices exhibiting unique color effects
US6538714B1 (en) * 1999-10-25 2003-03-25 3M Innovative Properties Company Dual color guest-host polarizers and devices containing guest-host polarizers
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
DE60008137T2 (de) * 1999-11-12 2004-09-16 3M Innovative Properties Co., Saint Paul Flüssigkristallorientierunsstrukturen, verfahren zu deren herstellung und anzeigevorrichtungen, die diese strukturen enthalten
DE10036282A1 (de) * 2000-07-26 2002-02-07 Bosch Gmbh Robert Verfahren und Vorrichtung zur Steuerung einer Antriebseinheit
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
US6488866B1 (en) * 2000-11-08 2002-12-03 3M Innovative Properties Company Liquid crystal materials and alignment structures and optical devices containing same
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6411354B1 (en) * 2001-05-11 2002-06-25 Kent State University Bulk alignment of lyotropic chromonic liquid crystals
US6673398B2 (en) * 2001-05-14 2004-01-06 Kent State University Alignment of lyotropic chromonic liquid crystals at surfaces as monolayers and multilayered stacks
KR100718371B1 (ko) * 2001-11-27 2007-05-14 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 ３-β-Ｄ-리보푸라노실티아졸로[４,５-ｄ]피리디민누클레오시드 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005012488A3 (en) 2005-05-26
JP2007500712A (ja) 2007-01-18
IL173300A0 (en) 2006-06-11
JP2007500713A (ja) 2007-01-18
WO2005012488A2 (en) 2005-02-10
EP1651185A1 (en) 2006-05-03
US20080063714A1 (en) 2008-03-13
KR20060054371A (ko) 2006-05-22
CA2534042A1 (en) 2005-02-10
WO2005011629A1 (en) 2005-02-10
BRPI0413143A (pt) 2006-10-03
US20080039533A1 (en) 2008-02-14
MXPA06001054A (es) 2006-04-24
RU2006102188A (ru) 2006-07-10
EP1651035A2 (en) 2006-05-03
AU2004261243A1 (en) 2005-02-10
BRPI0413164A (pt) 2006-10-03
AU2004261987A1 (en) 2005-02-10
MXPA06001004A (es) 2006-04-27
RU2006102187A (ru) 2006-08-10
IL173301A0 (en) 2006-06-11
CA2533128A1 (en) 2005-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060056354A (ko) 트리아진을 포함하는 생체활성 조성물
EP1891956B1 (en) Solubilization preparation
US7273603B2 (en) HFC solution formulations containing an anticholinergic
JP3350061B2 (ja) エレトリプタンヘミスルフェートおよびカフェインを含有する医薬組成物
AU2022271435A1 (en) Ophthalmic compositions
KR20150022839A (ko) 아프레피탄트 주사용 제제
JP2006008684A (ja) ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物
AU2016271468A1 (en) Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
JP4142149B2 (ja) バンコマイシンの凍結乾燥製剤
CA2563443A1 (en) Therapeutic formulations of desoxyepothilones
US11084790B2 (en) Insoluble complex or solvate thereof, pharmaceutical composition and use thereof
KR20180125994A (ko) 사이클로덱스트린-파노비노스타트 부가물
US5886018A (en) Pharmaceutical composition for parenteral administration containing an indole-carboxylic acid
JPH06510042A (ja) ロイコトリエンレセプター拮抗剤−抗ヒスタミン剤複合体
CN100428937C (zh) 左西孟旦冷冻干燥组合物
JPH03176421A (ja) 医薬用製剤
KR20060012030A (ko) 디아제팜을 함유하는 경비 마이크로에멀젼
EP0806206A1 (en) Aqueous compositions containing ciprofloxacine, and related use and process
EP1864664A1 (en) Pharmaceutical preparation
KR101625926B1 (ko) 포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 방법 및 포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 개선된 약학적 조성물
CN1832725A (zh) 含有三嗪的生物活性组合物
EP1132094A1 (en) Percutaneously administrable preparations containing cerebral function activators
JP2002538118A (ja) 組成物
KR100384346B1 (ko) 엘레트립탄 헤미술페이트 및 카페인을 포함하는 약제학적조성물
CN110934868A (zh) 难溶性复合物、药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid