JPH06510042A - ロイコトリエンレセプター拮抗剤−抗ヒスタミン剤複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエンレセプター拮抗剤−抗ヒスタミン剤複合体発明の分野 本発明は全般に、過敏症の処置に有用な薬剤組成物に関する。本発明はとりわけ 、ロイコトリエン１ノセブター拮抗剤および抗ヒスタミン剤から形成する複合体 に関する。本発明の複合体は過敏症の症状を抑制する活性が高く、しかも並置れ て非刺激性であるので、アレルギー性結膜炎、枯草熱および喘息の処置に特に適 即時型過敏症（喘息、枯草熱およびアレルギー性結膜炎を包含する）は、種々の 不快な症状（流涙、炎症および呼吸困難を包含する）を伴う。このような症状を 起こす生理的メカニズムは、どの過敏症でも同様であり、通例環境中の抗原によ って開始される。過敏症患者は、特定の外来性抗原に影響され易い。そのような 抗原が、ある組織、例えば眼、鼻または肺の組織と接触すると、その組織は感作 され、望ましくない、時に生命を脅す症状が起きる。

とりわけアレルギー性結膜炎は、子供にとって非常に重い疾患であり得る。アレ ルギー性結膜炎に対する応答は軽変の流涙およびレッドアイ（ｒｅｄ−ｅｙｅ） に限られ得るが、この疾患の子供には、より重篤な形態の春季結膜炎が非常に多 い。

春季結膜炎においては、眼瞼のひどい膨張や、眼の非常な刺激および痒みのよう な重篤な応答が起き、生活の質および様式に悪影響が及ぶ程である。春季結膜炎 の不快感はしばしば、子供の睡眠または学校生活を妨げるほど大きい。

従来、過敏症の処置においては抗ヒスタミン剤がよく用いられている。しかし、 不都合なことに、抗ヒスタミン剤単独では過敏症の症状を全部解消することはで きず、とりわけアレルギー性結膜炎を処置するためには、より有効な処置法が必 要である。他の処置形態は、限られた範囲で有効でも、それぞれ欠点をも有して いる。

そのような処置形態の一つには、アレルギー性結膜炎のレッドアイ成分を解消す る血管収縮剤がある。しかし、その処置を中断すると、症状がより重篤な形態で 再発するので、有用性は限られている。主としてそのような反動現象の故に、そ のような薬物はあまり用いられない。アレルギー性結膜炎の処置用に注目されて いる他の薬物は、肥満細胞安定剤であるクロモグリク酸二ナトリウムである。

タロモグリク酸二ナトリウムは、少なくとも一種の適用に対して規定の承認を受 けている。しかし、特に効果的であると証明されてはいない。また、グルココル チコイドも過敏症の症状を緩和するが、副作用の故にあまり処方されない。

研究者および臨床医は、ヒスタミン成分および非ヒスタミン成分の両方が過敏症 において重要であることを長年認識している。抗ヒスタミン剤は、ヒスタミン成 分のメディエータ−に拮抗する。しかし、現在では一般に、過敏症を効果的に処 置するためには、いずれの成分のメディエータ−をも抑制すべきであると考えら れている。

ロイコトリエンとして知られる化合物群は、非ヒスタミン成分のメディエータ− であることが知られているが、それらの単離および同定が可能になったのは１９ ８０年代初期になってからであった。それ以来、多数のロイコトリエン拮抗剤が 同定、合成および試験されている。シンセシス・アンド・ストラフチャー−アク ティビティ・リレインヨンシップ・スタディーズ・オン・ア・ンリーズ・オン・ ５−アリール−４，６−シチアノナンジオイツク・アシッズ・アンド・リレイテ ッド、コンパウシズ：ア・ノーベル・クラス・オン・ロイコトリエン・アンタゴ ニスツ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ−＾ｃｔｉｖｉｔｙ 　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ａ　５■窒奄■■ ｏｆ　５−Ａｒｙｌ−４，６−ｄｉｔｈｉａｎｏｎａｎｅｄｉｏｉｃ　Ａｃ１ｄ ｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：＾Ｎｏ魔■■ Ｃ１ａｓｓ　ｏｆ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、ジャ ーナル・オン・メゾインナール・ケミストリー（Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｍ、） 　２９．１４４２−１４５２．１９８６において、バーコノツク（Ｐｅｒｃｈｏ ｎｏｃｋ）らは、その標記化合物のロイコトリエン拮抗活性について論じている 。同様に、コミュニケーションズ・トウ・ジ・エディター（Ｃｏｍｍｕｎｉｃａ ｔｉｏｎｓｔｏ　ｔｈｅ　Ｅｄｉｔｏｒ）、ジャーナル・オン・メゾインナール ・ケミストリー、３０．９５９−９６１．１９８７においても、グリーソン（Ｇ ｌｅａｓｏｎ）らが、２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボキシメチル）チオ］ −３−［−２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸の高親和性ロイ コトリエンレセプター拮抗活性を開示している。

そのようなロイコトリエン拮抗剤を動物モデルにおいて試験すると、過敏症の症 状は実際部分的にしか抑制されない。抗ヒスタミン剤およびロイコトリエン拮抗 剤の両方を組み合わせて感作動物に投与すると、症状はほぼ完全に抑制される。

このような試験結果は、過敏症のヒスタミンメディエータ−および非ヒスタミン メディエータ−の両方に有効に拮抗すれば、一つのメディエータ−を遮断するよ りも効果的な処置を行うことができるという説を裏付けるものである。

不都合なことに、上記のようなロイコトリエンレセプター拮抗剤は組織を非常に 刺激するということがわかった。この刺激性は、長鎖カルボキンレート官能基（ 化合物に洗剤様構造を付与する）によるものである。従って、そのような化合物 を眼、鼻または気管支に直接適用することはできない。ロイコトリエン拮抗剤の 不溶性亜鉛塩および難溶性カル７ウム塩は刺激性が少ないことが知られている。

これは、そのような塩はイオン化して洗剤様遊離カルボキンレート官能基を形成 するということがないためと考えられている。しかし、そのような塩は、過敏症 の非ヒスタミン成分の処置にそれほど有効ではなく、可溶性の抗ヒスタミン剤塩 酸塩（ヒスタミン成分の遮断に有効である）とも適合しない。すなわち、過敏症 のヒスタミン成分および非ヒスタミン成分を両方とも確実かつ有効に遮断する製 剤を提供することを目的とするならば、抗ヒスタミン剤と組み合わせて不溶性塩 を用いたのでは、有効な溶液は得られない。

従って、本発明の目的は、過敏症の症状を顕著に抑制するのに有効な薬剤組成物 を提供することである。

本発明の他の目的は、眼、鼻または肺組織に刺激を起こすことなく過敏症を有効 に処置するための単一製剤薬剤組成物を提供することである。

更に別の本発明の目的は、過敏症を有効に処置するために種々のデリバリ−形態 で好都合に投与し得る薬剤組成物を提供することである。

発明の概要 本発明は全般に、過敏症の複数の成分の症状を有効に抑制する薬剤組成物を提供 することによって、前記目的を達成する。更に、本発明の薬剤組成物は単一処置 形態に調製することができ、従来の処置用組成物がもたらすような不快感および 刺激を起こすことなく組織部位に投与することができる。その上、本発明の薬剤 組成物は、薬学的に許容し得る種々の担体を含有するように調製することができ 、粘性クリームからエアロゾルに至るまで種々のデリバリ−形態を包含する。

本発明の薬剤組成物はとりわけ、少なくとも１種のロイコトリエンレセプター拮 抗剤と少なくとも１種の抗ヒスタミン剤との新規複合体である。ロイコトリエン レセプター拮抗剤と抗ヒスタミン剤との組み合わせは、過敏症のヒスタミン成分 および非ヒスタミン成分の両方を有効に処置する単一複合体を提供する。本発明 の薬剤組成物の思いがけない特に有利な性質は、組織の刺激を起こさないという ことである（ロイコトリエンレセプター拮抗剤を複合体としない形態で組織部位 にプリバーすると通例組織の刺激が起こる）。

本発明によると、ロイコトリエンレセプター拮抗剤／抗ヒスタミン剤複合体は、 薬学的に許容し得る種々の担体を含有するように調製することができる。そのよ うな担体は、ロイコトリエンレセプター拮抗剤／抗ヒスタミン剤複合体を解離す ることなく有効に溶解するもので、それにより複合体は非刺激性に保たれる。更 に、適度な流動性を有する薬学的に許容し得る担体を選択することにより、本発 明の薬剤組成物を多様なデリバリ−形態で種々の組織部位に投与することができ る。当業者は認識するであろうが、過敏症の処置には、皮膚に局所適用する粘性 のクリーム、眼用水溶液、吸入器で使用するエアロゾルなど多様なデリバリ−形 態が必要である。本発明のロイコトリエンレセプター拮抗剤／抗ヒスタミン剤複 合体の有利な溶解性の故に、本発明の薬剤組成物は組織の刺激を起こすことなく どのようなデリバリ−形態でも投与することが可能である。

後述のように、広範なロイコトリエンレセプター拮抗剤および抗ヒスタミン剤を 用いて、本発明の薬剤組成物の複合体を形成することができる。ロイコトリエン レセプター拮抗剤／抗ヒスタミン剤複合体は、少なくとも１個の酸官能基を有す るロイコトリエンレセプター拮抗剤と、少な（とも１個の塩基官能基を有する抗 ヒスタミン剤との、酸−塩基複合体であることが好ましい。本発明の薬剤組成物 中に使用する酸−塩基複合体は、弱酸と弱塩基との複合体を形成するための既知 の方法て調製する。そのような方法は、従来の分離および精製方法を包含する。

当業者は、以下の好ましい例示態様の詳細な説明から、本発明の薬剤組成物の更 なる目的および利点を知り、その理解を深めることができるであろう。

好ましい態様の詳細な説明 広い態様において、本発明の薬剤組成物は、少な（とも１種のロイコトリエンレ セプター拮抗剤と少なくとも１種の抗ヒスタミン剤との複合体を含んで成る。

この複合体は、喘息、枯草熱およびアレルギー性結膜炎のような過敏症症状を有 効に処置するのに有用である。更に、複合体の思いがけない非刺激性の故に、本 発明の薬剤組成物は、眼環境に局所適用によりデリバリ−を行うアレルギー性結 膜炎処置において、単一製剤として使用するのに特に適している。しかし、本発 明の薬剤組成物は、エアロゾルによる気管支組織へのデリバリ−、エアロゾルお よび液滴による鼻腔へのデリバリ−１静脈内デリバリ−１並びに皮膚への局所適 用による経皮的デリバリ−にも非常に適していることを当業者は認識するであろ う。

多くのロイコトリエンレセプター拮抗剤は少なくとも１個の酸官能基を有し、抗 ヒスタミン剤は少なくとも１個の塩基官能基を有する。そこで、少なくとも１個 の酸官能基を有するロイコトリエンレセプター拮抗剤と少なくとも１個の塩基官 能基を有する抗ヒスタミン剤との酸−塩基複合体に関して本発明の薬剤組成物を 論じるが、それは説明のために過ぎず、本発明を制限するものではない。とりわ け、本発明に従って製造する、過敏症処置活性の高い非刺激性例示薬剤組成物は 、ロイコトリエンレセプター拮抗剤／抗ヒスタミン剤複合体の処置有効量を含ん で成る。本発明の好ましい態様においては、複合体は酸−塩基複合体である。

酸−塩基複合体中のロイコトリエンレセプター拮抗剤、抗ヒスタミン剤のモル比 は通例、ロイコトリエンレセプター拮抗剤中の酸官能基と抗ヒスタミン剤中の塩 基官能基との比によって異なる。酸および塩基官能基の相対強度、並びにある種 の立体効果もモル比に影響する。

酸−塩基複合体中に使用するのに適当なロイコトリエンレセプター拮抗剤は、例 えば、一般式。

［式中、ＲｏはＨ１炭素数１０〜１２のアルキル、炭素数１０〜１２のモノアル ケン、アルキル基の炭素数８のアルキルフェニル、アルキル基の炭素数９〜１１ のアルキルエーテル、アルキル基の炭素数１１のチオアルキルエーテル、または アルキル基の炭素数６〜８のアルキルフェニルエーテルであり；Ｒ２はＨ，−０ Ｈ１−０ＣＨ３、−Ｂｒ、−ＮＯ３、または−〇Ｆ３であり：Ｘは−ｓＣ，Ｈｉ ＣＯＯＨ１または−ＣＨ０ＨＣＯＯＨであり：Ｒ３はアルキル基の炭素数８〜１ ０のアルキルフェニル、アルキル基の炭素数９〜１１のアルキルエーテル、また は炭素数９〜１１のアルケンエーテルである。コで示される化合物を包含する。

本発明の薬剤組成物の調製に使用するのに適当な他の既知のロイコトリエンレセ プター拮抗剤は、下記構造を有する化合物を包含する・上記構造および式て示さ れるロイコトリエンレセプター拮抗剤は、カルボン酸官能基によって特徴付けら れる親水性部分と、アルキルおよびアリール官能基によって特徴付けられる親油 性部分とを有する。この構造の故に、前記のようなロイコトリエンレセプター拮 抗剤は洗剤様の性質を有し、組織に灼熱感および刺激を与え易い。

本発明の薬剤組成物中に使用するのに特に適当な抗ヒスタミン剤は、ビリラミン 、メビラミン、トリペレナミン、サイクリジン、クロルンクリジン、プロメタシ ン、フエネタジン、ンフェンヒトラミン、ジフェニルビラリン、フェニラミン、 クロルフェニラミン、トリプロリジン、ピロブタミンおよびフエニンダミンを包 含する。上記抗ヒスタミン剤はそれぞれ、少なくとも１個の酸官能基を有するロ イコトリエンレセプター拮抗剤と複合体を形成するためのアミン塩基官能基を少 な（とも１個提供する。

本発明によると、過敏症処置用の薬剤組成物の好ましい例は、薬学的に有効な量 の、２（Ｓ）−ヒドロキシ３（Ｒ）−［（２−カルボキシエチル）チオール−３ −［−２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロピオン酸とピリラミンとの 酸−塩基複合体を含んで成る。この複合体は、下記式で示される：本発明の薬剤 組成物は、当分野で既知の種々の方法を用いて調製し得る。例えば、適当な溶媒 または溶媒混合物中に少なくとも１種のロイコトリエンレセプター拮抗剤および 抗ヒスタミン剤の溶液を単に形成するだけで、ロイコトリエンレセプター拮抗剤 ／抗ヒスタミン剤複合体を形成することができる。適当な溶媒または溶媒混合物 は、ロイコトリエンレセプター拮抗剤および抗ヒスタミン剤を溶解するものであ る。更に、溶媒は複合体の形成を妨げないものであるべきである。

所望により、溶媒を既知の分離法で分離して、濃縮した抗ヒスタミン剤／ロイコ トリエンレセプター拮抗剤複合体を調製することもできる。この複合体を、薬学 的に許容し得る担体中に約０．００１〜ｉｏ、ｏ重量％の濃度で組み合わせて、 種々の投与法に適した薬剤組成物を形成することができる。別の形態の投与また はデリバリ−に粘度のより低い薬剤組成物が必要な場合は、複合体／担体系に水 を加えることも可能である。

ロイコトリエンレセプター拮抗剤／抗ヒスタミン剤複合体を、従来の滴定法によ って調製することもできる。例えば、薬学的に許容し得る溶媒または溶媒混合物 中の抗ヒスタミン剤の第１溶液と、同じく薬学的に許容し得る溶媒または溶媒混 合物中のロイコトリエンレセプター拮抗剤の第２溶液とを形成し、ロイコトリエ ンレセプター拮抗剤溶液のｐＨをモニターしながら、抗ヒスタミン剤溶液をロイ コトリエンレセプター拮抗剤溶液の滴定に使用するが、または添加する。適当な 薬学的に許容し得る溶媒は、水、ポリソルベート、ポリエチレングリコールおよ びポリエチレングリコールツルベートを包含する。

酸−塩基複合体中でカルボキシレート官能基が全部ブロックされる点までｐＨが 上昇したら、反応完了である。カルボキシレート官能基全部の完全なブロックを 確実なものとするために、最終的な溶液に５％過剰の抗ヒスタミン剤を加えるこ とが好ましい。この過剰量は、ロイコトリエン拮抗剤を全部滴定するのに要する 抗ヒスタミン剤の理論量を越える量を見込んだものである。このように例示する 滴定法においても、後に溶媒を除去することなく酸−塩基複合体を直接調製する ことができる。所望により、水および／または補助溶媒を追加して複合体濃度を 変えることができる。

前記のような複合体の処置有効量と、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体 とを含んで成る過敏症処置用薬剤組成物を提供することも、本発明の範囲に含む ことを意図する。すなわち、薬学的に許容し得る担体とロイコトリエンレセプタ ー拮抗剤／抗ヒスタミン剤複合体とから製造する薬剤組成物を、種々の形態で投 与できるよう調製することができる。本発明によると、そのような形態は、局所 適用用の粘性クリームから、吸入器で使用する流動性組成物に至るまで多様であ る。

好ましくは、薬学的に許容し得る担体は水性であり、薬剤組成物を均一にするこ とができる１種またはそれ以」この補助溶媒を含有する。適当な補助溶媒は、ポ リエチレングリコール、ポリソルベート、ポリソルベートステアレート、ポリビ ニルアルコールおよびポリビニルピロリドンである。殆んどの適用に水性の薬学 的に許容し得る担体を使用し得るが、補助溶媒から成り、水を加えていない担体 を含有する薬剤組成物を提供することも本発明の範囲に含む。

本発明によると、本発明の薬剤組成物が１種またはそれ以上の薬学的に許容し得 る担体を含有する場合、ロイコトリエンレセプター拮抗剤／抗ヒスタミン剤複合 体の濃度は、約０．００１−１０．　ＯＮＥ量％である。好ましい濃度は、複合 体の抗過敏症活性、処置する過敏症の状態、および薬剤組成物の投与方法に応じ て異なる。しかし、本発明の薬剤組成物の薬理活性は非常に高く、それ故、酸− 塩基複合体の有効濃度はそれに応じて低い。

下記実施例は、本発明を制限することなく本発明の好ましい態様の調製方法を説 明する。

実施例１ ０イコトリエンレセプター拮抗剤である２（Ｓ）−ヒドロキシ３（Ｒ）−［（２ −カルボキシ−エチル）チオール−３−［−２−（８−フェニルオクチル）フェ ニルコブロビオン酸二ナトリウム塩と、抗ヒスタミン剤であるビリラミンとの複 合体を、以下の方法で調製した。ロイコトリエンレセプター拮抗剤二ナトリウム 塩１．０１ｇを精製水４０１１に溶解した。このロイコトリエンレセプター拮抗 剤の分子量は５０２．６なので、ロイコトリエンレセプター拮抗剤２Ｘ１０−３ モルの水溶液が得られたことになる。ロイコトリエンレセプター拮抗剤のｐＨを 、ＮａＨ２Ｐ　Ｏ４・Ｈ２ＯおよびＮａ２ＨＰＯ４”　７Ｈ２０で７４に調節し た。

ビリラミン・ＨＣｌ、５２ｇを精製水６０ｍ１に溶解することによって、抗ヒス タミン剤溶液を別に調製した。ビリラミンヒドロクロリドの分子量は３２１゜９ であるので、ビリラミン４．７Ｘ１０−３モルの水溶液が得られたことになる。

この溶液のｐＨを、Ｎａ２ＨＰＯ４’　７Ｈ２０で７．４に調節した。

ビリラミン溶液の約７５％を、ロイコトリエンレセプター拮抗剤溶液にゆっくり と加えた。１０〜１５分後、フラスコ底部に油相が形成された。この油相は、酸 −塩基複合体を含有していた。４時間後、元のビリラミン溶液のうち更に１５％ を、ロイコトリエンレセプター拮抗剤溶液に加えた。残り１０％のビリラミン溶 液をロイコトリエンレセプター拮抗剤溶液に加えても、油相は増加しなかった。

このことは、複合体生成が完了したことを示している。

油相を酢酸エチル３５ｍ７！で抽出し、次いで酢酸エチルを減圧除去して、ロイ コトリエンレセプター拮抗剤とビリラミンとの実質的に純粋な複合体を得た。

前記のように、本発明の薬剤組成物の調製において、ロイコトリエンレセプター 拮抗剤と抗ヒスタミン剤とは、遊離カルボン酸官能基がブロックされている故に 非刺激性で、しかも抗過敏症活性である複合体を形成する。通例、酸および塩基 を化学量論量で用いれば、カルボキシレート官能基は実質的にブロックされる。

しかし、カルボン酸官能基の充分なブロックを確実なものとするために、塩基が 少なくとも５％過剰の量で存在することが好ましい。すなわち、上記実施例１に 記載の方法において、ピリラミンとロイコトリエンレセプター拮抗剤とは２：１ のモル比で複合体を形成するが、溶液中に存在する抗ヒスタミン剤の量は、ロイ コトリエンレセプター拮抗剤１モル当たり２．３モルであった。

本発明の薬剤組成物の調製において考慮すべき他の因子は、酸および塩基官能基 の相対強度である。前記のように、２個の酸官能基を有するロイコトリエンレセ プター拮抗剤１モルは通例、塩基官能基数１の抗ヒスタミン剤２モルと酸−塩基 複合体を形成する。しかし、当業者は認識するであろうが、酸官能基が弱酸性で しかない場合、その酸をブロックするにはより強い塩基が必要である。すなわち 、ピリラミンは３個の塩基官能基を有するが、比較的弱い酸性のロイコトリエン レセプター拮抗剤と複合体形成するのに充分強い基は１個しかない。従って、本 発明の薬剤組成物は種々の酸、塩基官能基モル比の酸−塩基複合体から成り得、 そのモル比は酸および塩基の相対強度に応じて異なる。

本発明の薬剤組成物を投与し易くするために、形成した複合体を、粘性クリーム ないし低粘度液体の種々の薬剤担体中に組み合わせることができる。担体の好ま しし・流動性は、選択した薬剤組成物投与方法によって異なり得る。例えば、ア レルギー性結膜炎を処置する目的のためには、酸−塩基複合体を粘性担体中に組 み合わせて、局所適用に好都合なりリームを形成するこ、とができる。エアロゾ ル吸入器で使用する水性担体、静脈注射用溶液、および点鼻剤または点眼剤中で も薬剤組成物を調製することができる。所望の性質を有する薬剤組成物を調製す るために、当分野で知られているように適当な種類の補助溶媒および適当な量の 水を用いて、担体の流動性を変化すべきである。

下記実施例は、本発明の薬剤組成物中に使用するのに適当な種類の補助溶媒につ いて説明するものである。

実施例２ 実施例１て調製した酸−塩基複合体に対するある種の薬学的に許容し得る担体の 補助溶媒としての影響を調べるために、以下の実験を行フた。

種々の既知の薬剤用担体の水溶液中に、実施例１て調製した複合体２重量％を入 れた。

透明で均一な溶液を生成した担体濃度を第１表に挙げる。

第工表 ０．５％ポリソルベート８０ １．０％ポリソルベート８０ ２．０％ポリソルベート８０ ０．５％ポリソルベー１−８０＋０．５％ポリエチレングリコール４０００．５ ％ポリソルベート８０＋０．５％ポリエチレングリコール４０ステアレート １４％ポリビニルアルコール＋０．５％ポリソルベート８０１．４％ポリビニル アルコール＋０．５％ポリエチレングリコール４００１４％ポリビニルアルコー ル＋０．５％ポリエチレングリコール４０ステアレート ０．５％ポリソルベート８０＋０．５％ポリビニルピロリドン実施例２に記載の ように、本発明のロイコトリエンレセプター拮抗剤／抗ヒスタミン剤複合体を溶 解するのに、ポリソルベート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチ レングリコール、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンが有用であ る。ポリエチレングリコール４０ステアレートおよびポリソルベート８０が特に 適当な補助溶媒である。そのような溶媒は、ロイコトリエンレセプター拮抗剤の ような親油性部分を有する化合物を有効に溶解し、水溶性である。例示の薬剤組 成物を均一に保つポリエチレングリコール４０ステアレートおよびポリソルベー ト８０の量は、少量であり、溶液中の複合体の量に応じて異なる。抗過敏症複合 体の希溶液を得るには、補助溶媒は少量しか必要でなく、それ故、非常に粘度の 低い薬剤組成物を調製することが可能である。すなわち、ロイコトリエンレセプ ター拮抗剤／抗ヒスタミン剤複合体２重量％を含有するポリソルベート８０の０ ．５％水溶液を、低粘度製剤中に使用することができる。

本発明の薬剤組成物は、過敏症の処置に特に有用な複数の利点を有する。前記の ように、ロイコトリエンレセプター拮抗剤および抗ヒスタミン剤の酸−塩基複合 体は、薬剤活性は失うことなく、ロイコトリエンレセプター拮抗剤に伴う組織刺 激性は無いという思いがけない有利な効果を有する単一活性製剤を提供する。

本発明の薬剤組成物は、ロイコトリエンレセプター拮抗剤のカルボキンレートを ブロックしたことによって非刺激性であるということに加えて、本発明の複合体 は溶液中で安定で、溶解しても遊離の酸および塩基に解離するということがない 。この重要な性質の故に、本発明の薬剤組成物は、分解または刺激性の生じる恐 れ無く、好ましい補助溶媒中で使用することが可能である。

更に、本発明の薬剤組成物は周囲温度で安定でもあり、この安定性は、薬剤組成 物を薬学的に許容し得る担体中に組み合わせても維持される。すなわち、本発明 の酸−塩基複合体またはその溶液は、周囲温度および湿度で長期間貯蔵後も薬理 活性を保持するので、冷蔵する必要がない。

その上、本発明の薬剤組成物は、従来の滅菌充填方法によって容易に滅菌するこ とができる。本発明の酸−塩基複合体は、滅菌工程に使用するフィルターに親和 性を示さず、濾過工程中も、適当な補助溶媒を含有する水性溶液に溶解した状態 を維持する。この安定性の故に滅菌充填が容易であり、費用も少な（て済む。

本発明の薬剤組成物中に使用する酸−塩基複合体は、弱酸と弱塩基との緩い複合 体であるので、その活性および安定性はｐＨ依存性である。抗ヒスタミン剤の酸 官能基およびロイコトリエンレセプター拮抗剤の塩基官能基の両方の相対強度の 故に、生成する複合体はほぼ中性である。実際、本発明の薬剤組成物が最も安定 なのは、ｐＨ７，４または約７．４においてである。このことは、眼の涙液フィ ルムを包含する殆んどの生理的液体のｐＨが７．４であることから、非常に有利 である。すなわち、本発明の抗過敏症複合体は、適用またはデリバリ−後に生理 的液体中で解離し難（、比較的変化を受けないまま、利用可能な非刺激性の活性 複合体を組織部位でゆっくりと提供し続ける。

更に、本発明の薬剤組成物は、薬理活性が非常に高い。酸−塩基複合体を含んで 成るロイコトリエンレセプター拮抗剤／抗ヒスタミン剤組み合わせは、過敏症の 症状の抑制において相乗作用を示す。［デタミネーション・オン・ペプチドロイ コトリエン・インポルブメント・イン・イミディエト・ハイパーセンシテイビテ ィ・リアクンヨンズ・イン・ザ・スキン：コンパリズン・ウィズ・ザ・コンジャ ンクティバ（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｏｌｅｕｋｏｔ ｒｉｅｎｅ　Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　Ｉｎ　Ｉｍｍｅｄｉ≠狽■ Ｂｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　５ｋ ｉｎ：　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　Ｃｏｎ鰍浮獅モ狽奄魔＝j 、 ヨーロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロン−（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ）　１６４．３２３−３３３、ウラドウオード（ｌｌｏｏｄｖＢｒ ｄ）ら］　すなわち、本発明の薬剤組成物は、それと同じ量で個別に投与するロ イコトリエンレセプター拮抗剤および抗ヒスタミン剤よりも、過敏症のヒスタミ ン成分および非ヒスタミン成分（ペプチドロイコトリエンが中介する）の抑制能 が高い。

この相乗効果は、ニワトリ卵アルブミン抗原で感作されたモルモットの眼および 皮膚において、ロイコトリエン拮抗剤および抗ヒスタミン剤の微小血管透過性抑 制能を測定することによって示されている。そのような試験において、眼および 皮膚の微小血管透過性は即時型過敏症に関連し、血管外のアルブミン蓄積として 量的に測定することができる。下記実施例は、本発明を制限することなく、アレ ルギーの主要なメディエータ−（すなわちＬＴＤおよびヒスタミン）に対する本 発明の薬剤組成物の高い有効性を説明するものである。

実施例３ モルモットの片眼に、種々の量のヒスタミンおよびＬＴＤ４（ロイコトリエンメ ディエータ−）を接種した。他方の眼には、等量の塩類対照液を投与した。接種 前に、実施例Ｊで調製した複合体０，０１または０．０３重量％を含有するポリ ソルベート８０およびポリエチレングリコール４０ステアレートの水溶液２０ｕ ｌを、モルモットに局所適用して前処理した。接種の１５分後にモルモットを殺 し、眼瞼および眼球結膜の血管外アルブミン（結膜微小血管透過性の程度の指標 である）を調べた。症状が重いほど血管外アルブミン量が多い。

第■表は、実施例１で調製した複合体ｏ、ｏｉ重量％の存在下および不存在五に おける種々の用量のし′ＴＤ４の影響を示す。本発明の薬剤組成物存在下にＬＴ Ｄ４を与えた場合は、血管外アルブミンが顕著に少ないことに注意すべきである 。

本発明の複合体０．０１％で前処理した眼においては、ＬＴＤ、量が１１００ｎ の場合でも透過性の低下は顕著で、統計学的にも有意である。

第■表 ２（Ｓ）−ヒドロキシ３（Ｒ）−１（２−カルボキシ−エチル）チオール−３− Ｅ−２−（８−フェニルオクチル）フェニルコプロピオン酸／ピリラミン複合体 ０，０１第ｍ表は、実施例１て調製した複合体０．０３重量％の存在下および不 存在下における種々の用量のＬ　Ｔ　Ｄ　４の影響を示す。ＬＴＤＪ量が１１０ ０ｎの場合でも、眼瞼のアルブミンは３３％低く、眼球結膜のアルブミンは４４ ％低い。

！旦嚢 ２（Ｓ）−ヒドロキシ３　（Ｒ）−＋（２−カルボキシ−エチル）チオール−３ −［−２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロピオン酸／ビリラミン複合 体０．０３＊　ｐ＜０．０５ 合でも、眼瞼のアルブミン含量は７７％低く、眼球結膜のアルブミン含量は６５ ％低い。

第■表 ２（Ｓ）−ヒドロキシ３（Ｒ）−＋（２−カルボキン−エチル）チオール−３− ［−２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロピオン酸／ピリラミン複合体 ０．０３％ 本発明による過敏症の処置方法は、少なくとも１種のロイコトリエンレセプター 拮抗剤と少なくとも１種の抗ヒスタミン剤との複合体を提供し、その複合体の処 置有効量を処置する個体にプリバーすることを含んで成る。更に、所望により、 複合体を薬学的に許容し得る担体中に組み合わせて、選択した組織部位への複合 体のデリバリ−を容易にすることができる。

例えば、水を殆んど加えていない高粘度の薬学的に有効な担体中に複合体を組み 合わせると、眼または皮膚環境に局所用クリームとして投与し易い粘性製剤が得 られる。水を多量に加えた低粘度の薬学的に有効な担体に複合体を組み合わせる こともできる。得られる低粘度製剤は、エアロゾルまたは注射し得る溶液として 使用するのに適当である。そのようなエアロゾルの用途は、算用スプレーおよび 気管支吸入剤としての用途を包含し、注射し得る溶液は、筋肉内、皮下および静 脈内適用のいずれにも適している。

本発明の例示態様を説明したが、本明細書の記載は例示に過ぎず、本発明の範囲 内で変更、調整および改良をなし得ることに当業者は注意すべきである。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　４７／２２　 Ｂ　７４３３−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ５゜ＤＥ 、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、 　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ，ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ ＦＩ （７２）発明者　ウラドウオード、デイヴイッド・フレデリック アメリカ合衆国９２６３０カリフオルニア州エル・トロ、チューリップ・ストリ ート２３１５２番

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．過敏症を処置する活性の高い非刺激性の薬剤組成物であって、少なくとも１ 種のロイコトリエンレセプター拮抗剤と少なくとも１種の抗ヒスタミン剤との複 合体の処置有効量を含んで成る薬剤組成物。
2. ２．複合体は酸−塩基複合体である請求項１記載の薬剤組成物。
3. ３．薬学的に許容し得る担体を更に含んで成る請求項１記載の薬剤組成物。
4. ４．複合体濃度は約０．００１〜１０．０重量％である請求項３記載の薬剤組成 物。
5. ５．薬学的に許容し得る担体は、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポ リエチレングリコールステアレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ ドンおよびそれらの組み合わせから成る群から選択する請求項３記載の薬剤組成 物。
6. ６．ロイコトリエンレセプター拮抗剤は一般式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ ［式中、Ｒ１はＨ、炭素数１０〜１２のアルキル、炭素数１０〜１２のモノアル ケン、アルキル基の炭素数８のアルキルフェニル、アルキル基の炭素数９〜１１ のアルキルエーテル、アルキル基の炭素数１１のチオアルキルエーテル、または アルキル基の炭素数６〜８のアルキルフェニルエーテルであり；Ｒ２はＨ、−Ｏ Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｂｒ、−ＮＯ３、または−ＣＦ３であり；Ｘは−ＳＣ２Ｈ４ ＣＯＯＨ、または−ＣＨＯＨＣＯＯＨであり；Ｒ３はアルキル基の炭素数８〜１ ０のアルキルフェニル、アルキル基の炭素数９〜１１のアルキルエーテル、また は炭素数９〜１１のアルケンエーテルである。］で示される請求項１記載の薬剤 組成物。
7. ７．抗ヒスタミン剤は、ピリラミン、メピラミン、トリペレナミン、サイクリジ ン、クロルシクリジン、プロメタジン、フェネタジン、ジフェンヒドラミン、ジ フェニルピラリン、フェニラミン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ピロ ブタミンおよびフェニンダミンから成る群から選択する請求項１記載の薬剤組成 物。
8. ８．ロイコトリエンレセプター拮抗剤と抗ヒスタミン剤との酸−塩基複合体の処 置有効量を含んで成る高活性および低刺激性の薬剤組成物であって、酸−塩基複 合体は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される薬剤組成物。
9. ９．薬学的に許容し得る担体を更に含んで成る請求項８記載の薬剤組成物。
10. １０．複合体濃度は約０．００１〜１０．０重量％である請求項９記載の薬剤組 成物。
11. １１．薬学的に許容し得る担体は、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、 ポリエチレングリコールステアレート、ポリビニルピロリドンおよびポリビニル アルコールから成る群から選択する請求項９記載の薬剤組成物。
12. １２．過敏症の症状を有効に処置するための非刺激性薬剤組成物の製法であって 、 少なくとも１種の適当な溶媒中に少なくとも１種のロイコトリエンレセプター拮 抗剤および少なくとも１種の抗ヒスタミン剤の溶液を形成し；ロイコトリエンレ セプター拮抗剤と抗ヒスタミン剤との複合体を形成し；および 複合体から溶媒を分離する 工程を含んで成る方法。
13. １３．薬学的に許容し得る担体中に複合体を組み合わせる工程を更に含んで成る 請求項１２記載の方法。
14. １４．即時型過敏症を処置する方法であって、少なくとも１種のロイコトリエン レセプター拮抗剤と少なくとも１種の抗ヒスタミン剤との複合体を提供し；およ び その複合体の処置有効量を処置する個体にデリバーする過程を含んで成る方法。
15. １５．複合体は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酸−塩基複合体である請求項１４記載の方法。
16. １６．酸−塩基複合体を、デリバリー過程の前に薬学的に有効な担体中に組み合 わせる請求項１５記載の方法。
17. １７．デリバリー過程は、複合体の処置有効量を、デリバリーの前に高粘度クリ ーム中に組み合わせる過程を更に含んで成る請求項１４記載の方法。
18. １８．デリバリー過程は、複合体の処置有効量を、デリバリーの前に低粘度溶液 中に組み合わせる過程を更に含んで成る請求項１４記載の方法。