KR20140083921A

KR20140083921A - 국소용 미노사이클린 조성물 및 그의 사용 방법

Info

Publication number: KR20140083921A
Application number: KR1020137021645A
Authority: KR
Inventors: 자라 만소리
Original assignee: 라보라토리 스킨 케어, 인크.
Priority date: 2011-01-19
Filing date: 2012-01-19
Publication date: 2014-07-04
Also published as: US20170189427A1; US20190134067A1; KR102044236B1; WO2012100097A3; BR112013018352A2; AU2012207203A1; CN108619519A; EA201391030A1; EP2665483A2; US20140186442A1; AU2012207203B2; IL227538A0; SG192028A1; EA031630B1; IL227538B; MX354137B; EP2665483B1; US9539266B2; MX2013008384A; US10080764B2

Abstract

형광이 감소된 국소용 미노사이클린 조성물이 제공된다. 일부 경우에, 본 조성물은 다공성 칼슘 입자와 회합된 일정량의 미노사이클린 활성제를 포함한다. 또한, 예를 들어 여드름의 치료에 본 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

국소용 미노사이클린 조성물 및 그의 사용 방법{TOPICAL MINOCYCLINE COMPOSITIONS AND METHODS OF USING THE SAME}

관련 출원과의 상호참조

35 U.S.C. § 119 (e)에 따라, 본 출원은 2011년 1월 19일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 61/434,368의 출원일에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

소개

경구용 테트라사이클린-부류 항생제가 여드름의 치료에 자주 사용된다. 테트라사이클린-부류 항생제는 몇몇 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 이들 부작용에는 현기증(vertigo), 어지럼증(dizziness) 또는 흐린 시야(blurred vision)와 같은 전정 증상이 포함된다. 이들 부작용은 때때로 장애를 초래할 수 있다. 문헌[Gould & Brookler, Arch. Otolarang. Vol. 96, p. 291 (1972)]; [Williams et al., Lancet, Sep. 28, 1974, p. 144-45]; [Fanning & Gump, Arch. Intern. Med., Vol. 136, pp. 761-62 (1976)]이 참조된다. 설사, 구역, 방귀 또는 경련과 같은 위장 증상과 함께 두통 및 전신 권태가 또한 일어날 수 있다. 비강 건조 및 구강 건조가 또한 때때로 발생된다. 여드름의 치료에 사용되는 경구용 테트라사이클린-부류 항생제 중 하나가 미노사이클린 염산염이다. 미노사이클린 염산염의 경구 투여형은 다양한 상표명으로 구매 가능하다. 문헌[Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations] ("오렌지 북(Orange Book)")에는 미노사이클린 염산염의 MINOCIN® 브랜드에 대해 AB 등급이 매겨진 미노사이클린 염산염의 다수의 경구 투여형이 열거되어 있다. 이들 시판 제품은 미국 식약청(Food and Drug Administration, FDA)에 의해 생물학적 동등성을 뒷받침하는 충분한 생체내 및/또는 시험관내 증거에 기초하여 미노사이클린 염산염의 MINOCIN® 브랜드와 치료학적으로 등가인 것으로 결정된 미노사이클린 염산염의 즉시-방출 경구 투여형이다.

본 발명의 목적은 국소용 미노사이클린 조성물 및 그의 사용 방법을 제공하는 것에 있다.

개요

국소용 미노사이클린 조성물이 제공된다. 일부 경우에, 본 조성물은 다공성 칼슘 입자와 회합된 일정량의 미노사이클린을 포함하는데, 이러한 회합은 예를 들어 입자의 기공 내 포획 및/또는 입자의 표면에 대한 이온 결합 및/또는 비공유 결합을 통하고/통하거나 다공성 칼슘 입자와 느슨하게 회합됨을 통해서 이루어진다. 또한, 예를 들어 여드름의 치료에 본 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.

도 1은 하기의 실험 부분에서 보고된 안정성 검정의 결과를 제공하는데, 여기서 그 결과는 다공성 인산칼슘 입자와 회합된 미노사이클린이 유리 미노사이클린보다 더 큰 안정성을 나타냄을 입증한다.
도 2는 하기의 실험 부분에서 보고된 pH 방출 검정의 결과를 제공하는데, 여기서 그 결과는 다공성 칼슘 입자와 회합된 미노사이클린이 각질층 피부 pH 조건에서 방출되고, 방출될 때에는 분해되지 않음을 입증한다.
도 3은 백색광 및 흑색광 아래에서의 유리 미노사이클린 분말 둘 모두의 사진을 제공한다. 이 사진은 다공성 인산칼슘 입자와 회합된 미노사이클린이 유리 미노사이클린보다 더 적은 형광을 나타냄을 보여준다.
도 4는 실리콘 오일, 유리 미노사이클린을 함유하는 실리콘 오일 및 다공성 인산칼슘 입자와 회합된 미노사이클린을 함유하는 실리콘 오일의 사진을 제공한다. 이 사진은 다공성 인산칼슘 입자와 회합된 미노사이클린이 유리 미노사이클린보다 더 적은 형광을 나타냄을 보여준다.
도 5는 하기의 실험 부분에서 보고된 진피 전달 검정의 결과를 그래프로 제공한다. 그 결과는 다공성 인산칼슘 입자와 회합된 미노사이클린이 피부 내로 지속 방출 방식으로 전달됨을 보여준다.

상세한 설명

국소용 미노사이클린 조성물이 제공된다. 일부 경우에, 본 조성물은 다공성 칼슘 입자와, 예를 들어 입자의 기공 내 포획 및/또는 입자의 표면에 대한 이온 결합 및/또는 비공유 결합을 통해 회합되고/되거나 다공성 칼슘 입자와 느슨하게 회합된 일정량의 미노사이클린을 포함한다. 또한, 예를 들어 여드름의 치료에 본 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.

본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명은 그 자체로서 변경될 수 있는 설명된 특정 실시예에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시예만을 설명하기 위한 목적이며 한정하고자 하는 것은 아님을 이해해야 한다.

값의 범위가 제공되는 경우, 그 문맥에 달리 명확히 나타나 있지 않는 한 하한 단위의 소수점 첫째 자리까지의, 그 범위의 상한 및 하한과 기술된 범위 내의 임의의 중간 값 또는 언급된 다른 값 사이의 각각의 값은 본 발명에 포함되는 것으로 이해한다. 이들 더 작은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있으며 또한 본 발명에 포함되는 데, 이는 그 기술된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따른다. 그 기술된 범위가 한계의 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 경우, 포함된 이들 한계 중 어느 한쪽 또는 양쪽을 배제하는 범위도 또한 본 발명에 포함된다.

본 명세서에서 소정 범위는 용어 "약(about)"이 앞에 오는 수치값(numerical value)으로 제공된다. 용어 "약"은 본 명세서에서 그 뒤에 오는 정확한 숫자에 대해서뿐만 아니라 그 용어 뒤에 오는 숫자에 가깝거나 근사하는 숫자에 대한 문자 그대로의 뒷받침을 제공하기 위해 사용된다. 숫자가 구체적으로 언급된 숫자에 가깝거나 근사하는지의 여부를 결정할 때, 가깝거나 근사하는 언급되지 않은 숫자는 그것이 제공된 문맥에서 구체적으로 언급된 숫자와 실질적으로 등가를 제공하는 숫자일 수 있다.

본 명세서에서 언급된 방법은 언급된 사건들의 논리적으로 가능한 임의의 순서대로 수행될 수 있을 뿐만 아니라 사건들의 언급된 순서대로 수행될 수도 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 설명된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있기는 하지만, 바람직한 방법 및 재료를 이제 설명한다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물은 이들 간행물에서 관련되어 인용하고 있는 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 그 문맥에 달리 명확히 나타나 있지 않는 한 복수의 지시대상을 포함함을 유의해야 한다. 추가로, 특허청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 유의한다. 그렇기 때문에, 이러한 기술은 특허청구범위 요소의 언급과 관련하여 "단독으로", "단지" 등과 같은 한정적인 용어의 사용, 또는 "부정적" 한계의 사용을 위한 선기재(antecedent basis)로서의 역할을 하고자 한다.

본 명세서에 논의된 간행물은 본 출원의 출원일에 앞서 그들의 개시 목적으로만 제공된다. 본 명세서에서의 어느 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 간행물보다 선행되지 않음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 공개 일자는 실제 공개 일자와 상이할 수 있어서 독립적인 확인이 필요할 수도 있다.

국소용 미노사이클린 조성물

상기에 요약한 바와 같이, 국소용 미노사이클린 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 대상의 국소 부위, 예를 들어 사람 대상과 같은 포유동물 대상의 각질화 피부 표면에 대한 미노사이클린 활성제의 전달용으로 제형화된다. 각질화 피부 표면은 대상의 피부 부위, 즉 동물 몸체의 외부를 덮고 있는 부분(external covering) 또는 외피(integument)의 부위를 의미한다. 본 발명의 조성물이 국소 부위에 대한 전달용으로 제형화되기 때문에, 이들은 제형화의 목적이 되는 국소 부위와 생리학적으로 상용성이 되도록 제형화된다. 따라서, 제형화의 목적이 되는 표적 각질화 피부 표면과 접촉될 때에, 만약 생리학적 반응(예를 들어, 염증 또는 자극)이 있다 하더라도, 제형은 국소 적용을 위한 이 제형의 사용을 부적합하게 할 수 있는 실질적인 생리학적 반응을 일으키지 않는다.

일부 경우에, 국소용 미노사이클린 조성물은 형광이 감소된 조성물이다. 그렇기 때문에, 이들 조성물은 국소 적용 후에 적절한 파장, 예를 들어 365 nm의 광에 의한 여기시에, 미노사이클린-발생 형광이 만약 있다 하더라도, 감소된 미노사이클린-발생 형광을 나타낸다. 감소된 형광은 대조 제형, 예를 들어 물 및 미노사이클린 염산염과 비교할 때 5배 이하의 형광, 예를 들어 10배 이하의 형광(15배 이하의 형광, 20배 이하의 형광, 25배 이하의 형광, 30배 이하의 형광 포함)을 의미한다. 일부 경우에, 조성물은 형광을 나타내지 않는다(예를 들어, 맨눈으로는 형광 검출이 불가능하다).

상기에 요약한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 다공성 칼슘 함유 입자와 회합된 일정량의 미노사이클린 활성제를 포함한다. 미노사이클린 활성제가 다공성 칼슘 입자와 회합되기 때문에, 이는 입자의 기공 내에 포획되고/되거나 입자에 이온 결합되고/되거나 입자에 비공유 결합되고/되거나 입자와 느슨하게 회합될 수 있다. 그렇기 때문에, 입자는 일정량의 미노사이클린 활성제로 로딩되는(loaded) 것으로서 기술될 수 있다. "로딩되는"이라는 표현은 입자가 입자와 회합된 일정량의 미노사이클린 활성제를 포함함을 의미한다. 미노사이클린 활성제가 입자와 회합되기 때문에, 미노사이클린 활성제는 입자가 사용 전의 전달 조성물 내에 존재할 때 임의의 실질적인 양으로 입자로부터 해리되지 않는다. 미노사이클린 활성제의 어느 것도 입자로부터 실질적으로 해리되지 않기 때문에, 해리되는 임의의 양은 미노사이클린 활성제의 원래 해리되는 양의 40% 이하, 예를 들어 20% 이하, 예를 들어 10% 이하(5% 이하 포함)이다. 칼슘 입자와 회합되는 미노사이클린 활성제 성분의 양은 변동될 수 있으며, 소정 실시예에서는 입자 g당 미노사이클린 활성제가 0.01 mg/g 내지 1000 mg/g, 예를 들어 0.1 mg/g 내지 700 mg/g(1 mg/g 내지 300 mg/g 포함)의 범위이다.

전술한 바와 같이, 관심 대상인 국소용 미노사이클린 조성물은 다공성 칼슘 입자와 회합된 일정량의 미노사이클린 활성제를 포함한다. 일부 경우에, 국소용 조성물은 일정량의 UV 켄칭제(quencher) 및/또는 발광 소거제(emission extinguisher) 및/또는 둘 모두를 포함한다. 국소용 조성물은 필요에 따라 다양한 전달 비히클(vehicle) 뿐만 아니라 다른 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 본 조성물의 이들 양상 및 다른 양상을 이제 더 상세히 검토한다.

다공성 칼슘 입자

본 발명의 방법에 사용된 입자는 다공성 인산칼슘 입자이다. "다공성"은 규격[ASTM D 4284-88 "Standard Test Method for Determining Pore Volume Distribution of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry"]에 기재된 바와 같이 수은 침입 다공도계 다공도 결정 프로토콜을 사용하여 결정할 때, 입자가 30% 이상, 예를 들어 40% 이상(50% 이상 포함)의 다공도를 가짐을 의미하며, 여기서 상기 다공도는 30% 내지 200% 또는 그 초과, 예를 들어 40% 내지 150%(45% 내지 100% 포함)의 범위일 수 있다. 다공도는 또한 "기공 부피(ml/g)"에 의해서도 기술되며, 그러한 경우에 대다수는 0.01 ml/g 내지 4.0 ml/g의 범위이다. 일부 경우에, 입자는 규격[ASTM D 3663-03 Standard Test Method for Surface Area of Catalysts and Catalyst Carriers]에 기재된 바와 같이 BET 가스 흡착 표면적 결정 프로토콜을 사용하여 결정할 때, 이들의 내부 표면적이 10 m²/g 내지 150 m²/g, 예를 들어 20 m²/g 내지 100 m²/g(30 m²/g 내지 80 m²/g 포함)의 범위가 되도록 하는 다공도를 갖는다. 기공 직경은 변동될 수 있으며, 소정 경우에 2 내지 500 nm, 예를 들어 5 내지 200 nm(10 내지 100 nm 포함)의 범위일 수 있다. 게다가, 입자는 탭 밀도(tap density)가 0.2 g/cm³ 내지 0.5 g/cm³, 예를 들어 0.25 g/cm³ 내지 0.45 g/cm³(0.3 g/cm³ 내지 0.4 g/cm³ 포함)의 범위일 수 있다. 탭 밀도는 표준 규격[ASTM WK 13023 - New Determination of Tap Density of Metallic Powders by a Constant Volume Measuring Method]을 사용함으로써 측정할 수 있다.

일부 경우에, 입자는 균일하고 구형 형상인 강성 입자이다. "강성"이란 입자가 단단하여 잘 휘어지지 않음을 의미한다. "균일한"이라는 표현은 입자의 형상이 실질적으로 변동되지 않아서 입자가 실질적으로 동일한 구형 형상을 가짐을 의미한다. "구형"이라는 용어는 그의 통상적인 의미로 사용되어, 표면이 모든 지점에서 중심으로부터 실질적으로 등거리에 있는 구상체(round body)를 의미한다. 소정 실시예에서 관심 대상은 중앙값 직경이 20 ㎛ 이하, 예를 들어 10 ㎛ 이하(5 ㎛ 이하 포함)인 인산칼슘 입자이며, 여기서 일부 경우에 중간 직경은 4 ㎛ 이하, 예를 들어 3 ㎛ 이하(2 ㎛ 이하 포함)이다.

입자는 일부 경우에 화학적으로 순수하다. "화학적으로 순수한"이란 입자가 실질적으로 한 가지 유형의 화합물, 예를 들어 칼슘 화합물, 예를 들어 인산칼슘 광물로 구성됨을 의미한다. 다공성 입자로서의 관심 대상은 칼슘 함유 입자, 예를 들어 칼슘 양이온 및 적합한 음이온, 예를 들어 카르보네이트, 포스페이트 등을 포함하는 분자로 구성된 칼슘 함유 입자이다. 일부 경우에, 입자는 미국 특허 번호 5,292,495호 및 7,754,176호에 개시된 탄산칼슘 입자와 같은 것이지만 이에 한정되지 않는 탄산칼슘 입자이다. 일부 경우에, 인산칼슘 입자는 분자식 Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂로 기술되는 인산칼슘으로 구성된다.

일부 경우에, 입자는 세라믹 입자이다. 세라믹은 그 입자가 입자에 고온 조건을 적용하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조됨을 의미하며, 여기서 그러한 조건은 하기에 예시된다. 고온은 200 내지 1000℃, 예를 들어 300 내지 900℃(300 내지 800℃ 포함)의 범위일 수 있다. 일부 실시예에서, 입자는 유럽 특허 EP1840661호에 기재된 바와 같이 400℃ 내지 900℃의 온도에서 소결된 입자를 이용하여 SHIMADZU MCT-W500 마이크로-압축 시험 기계 입자 강도 결정 프로토콜을 사용하여 결정할 때, 압축 파열 강도가 20 내지 200 MPa, 예를 들어 50 내지 150 MPa(75 내지 90 MPa 포함)의 범위이다. 일부 실시예에서, 입자는 생분해성인데, 이는 입자가 생리학적 조건 하에서 시간 경과에 따라 소정의 방식으로 분해됨을, 예를 들어 용해됨을 의미한다. 이들 실시예의 입자는 생리학적 조건 하에서 생분해성이기 때문에, 적어도 이들은 pH 5.8 이하, 예를 들어 5.5 이하, 예를 들어 5.3 이하(5 이하, 예를 들어 4.9 이하 포함)의 조건 하에서 검출 가능한 속도로 용해되기 시작한다.

본 방법의 실시예에 사용되는 다공성 인산칼슘 입자는 임의의 간편한 프로토콜을 사용하여 제조할 수 있다. 관심 대상인 하나의 프로토콜에서, 입자는 다공성 인산칼슘(예를 들어, 하이드록시아파타이트) 결정(이는 크기 범위가 2 nm 내지 100 nm의 범위일 수 있음)을 포함하는 슬러리를 분무 건조하여 다공성 인산칼슘 입자를 생성함으로써 제조된다. 이어서, 생성된 입자를 기계적으로 및 화학적으로 안정한 강성 구체를 제공하기에 충분한 기간 동안 소결한다. 이 단계에서, 소결 온도는 1시간 내지 24시간 또는 그 초과의 범위의 기간 동안 100℃ 내지 1000℃의 범위일 수 있다.

미노사이클린 활성제

상기에 요약된 바와 같이, 이들 실시예의 조성물은 미노사이클린 활성제를 포함한다. 미노사이클린 활성제는 유리 염기, 산 염(예를 들어, 염산염) 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 명세서에서 "미노사이클린"에 대한 언급은 그 문맥에 달리 명확히 나타나 있지 않는 한 그러한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 관심 대상인 미노사이클린 염의 한 예는 미노사이클린 염산염(HCl)이며, 이는 하기의 구조를 갖는다:

미노사이클린 염의 투여량은 그것에 의해 제공되는 미노사이클린 유리 염기의 양을 기준으로 하는 것임이 이해될 것이며, 이에 따라 미노사이클린 유리 염기 등가 투여량 또는 등가량으로서 표현될 수 있다. 미노사이클린 염은 일부 실시예에서 약제학적으로 허용된다. 본 명세서에 사용되는 "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 동물 체내로 안전하게 도입될 수 있는(예를 들어, 경구 섭취 및 소화될 수 있는 등) 약물, 염, 담체 등을 말한다.

UV 켄칭제 /발광 소거제

국소용 조성물은 일정량의 UV 켄칭제/발광 소거제를 포함할 수 있다. 관심 대상인 UV 켄칭제/발광 소거제에는 하기가 포함되지만 이에 한정되지 않는다: 알란토인 PABA, 벤잘프탈라이드, 벤조페논-1, 벤조페논-2, 벤조페논-3, 벤조페논-4, 벤조페논-5, 벤조페논-6, 벤조페논-7, 벤조페논-8, 벤조페논-9, 벤조페논-10, FD&C 블루 No. 1, FD&C 블루 No. 2, D&C 블루 No. 4, D&C 블루 No. 9, FD&C 그린 No. 3, D&C 그린 No. 5, D&C 그린 No. 6, D&C 그린 No. 8, D&C 오렌지 No. 4, D&C 오렌지 No. 5, D&C 오렌지 No. 10, 벤조페논-11, 벤조페논-12, 벤질 살리실레이트, 벤질리덴 캄퍼 설폰산, 보르넬론, 부메트리졸, 부틸 메톡시디벤조일메탄, 부틸 PABA, 시녹세이트, DEA-메톡시신나메이트, 디벤족사조일 나프탈렌, 디이소프로필 에틸 신나메이트, 디이소프로필 메틸 신나메이트, 디모르폴리노피리다지논, 드로메트리졸, 에스쿨린, 에틸 디하이드록시프로필 PABA, 에틸 디이소프로필신나메이트, 에틸헥실 디메틸 PABA, D&C 오렌지 No. 11, FD&C 레드 No. 3, FD&C 레드 No. 4, D&C 레드 No. 6, D&C 레드 No. 7, D&C 레드 No. 17, D&C 레드 No. 21, D&C 레드 No. 22, D&C 레드 No. 27, D&C 레드 No. 28, D&C 레드 No. 30, D&C 레드 No. 31, 에틸헥실 메톡시신나메이트, 에틸헥실 살리실레이트, 에틸헥실 트리아존, 에틸 메톡시신나메이트, 에틸 PABA, 에틸 우로카네이트, 에토크릴렌, 글리세릴 에틸헥사노에이트 디메톡시신나메이트, 글리세릴 PABA, 글리콜 살리실레이트, 호모살레이트, 이소아밀 신나메이트, 이소프로필벤질 살리실레이트, 이소프로필 메톡시신나메이트, 멘틸 안트라닐레이트, 멘틸 살리실레이트, 메틸벤질리덴 캄퍼, 옥토크릴렌, 옥트리졸, PABA, 페닐벤즈이미다졸 설폰산, 폴리아크릴아미도메틸 벤질리덴 캄퍼, D&C 레드 No. 33, D&C 레드 No. 34, D&C 레드 No. 36, D&C 레드 No. 39, D&C 바이올렛 No. 2, FD&C 옐로우 No. 5, FD&C 옐로우 No. 6, D&C 옐로우 No. 7, Ext. D&C 옐로우 No. 7, D&C 옐로우 No. 8, D&C 옐로우 No. 10, D&C 옐로우 No. 11, 칼륨(potassium) 메톡시신나메이트, 칼륨 페닐벤즈이미다졸 설포네이트, 적색 바셀린, 나트륨(sodium) 우로카네이트, TEA-페닐벤즈이미다졸 설포네이트, TEA-살리실레이트, 테레프탈릴리덴 디캄퍼 설폰산, 이산화티타늄, 우로칸산, 산화아연세륨.

코팅

필요할 경우, 미노사이클린 회합된 칼슘 입자는 코팅을 포함할 수 있다. 관심 대상인 코팅 재료(이는 하나 이상의 코팅 재료를 포함할 수 있음)는 다양한 제형, 예를 들어 피부에 대한 국소 적용을 위해 고안된 제형에서 인산칼슘 입자와 미노사이클린 활성제의 회합을 보존할 수 있는 것들이다. 적합한 코팅제에는 생리학적으로 허용되는 제제가 포함되며, 이는 실온에서 고체이고 피부에 적용하기에 적합하다. 코팅 재료 성분은 단일 재료 또는 둘 이상의 재료의 조합일 수 있으며, 예를 들어 여기서 조합은 하나 이상의 바람직한 특성을 제공한다.

코팅 재료로서 사용되는 재료에는 왁스, 버터 등이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 여기서 관심 대상인 특정 코팅 재료에는 하기가 포함된다: 아크로코미아 아쿨레아타(Acrocomia aculeata) 종자 버터, 아몬드 버터, 알로에 버터, 아프리코트 커넬 버터, 아르간 버터, 아탈레아 마리파(Attalea maripa) 종자 버터, 아보카도 버터, 바바수 버터, 바쿠리 버터, 바구라 소프트 버터, 바오밥 소프트 버터, 바시아 부티라세아(Bassia butyracea) 종자 버터, 바시아 라티콜리아(Bassia latifolia) 종자 버터, 블랙 커런트 종자 버터, 브라질 넛 버터, 카멜리나 버터, 카멜리아 버터, 칸델릴라 버터, 카르나우바 버터, 카르포트로케 브라실리엔시스(Carpotroche brasiliensis) 종자 버터, 캐모마일 버터, 코코아 버터, 코코넛 버터, 커피 버터, 면 소프트 버터, 크랜베리 버터, 쿠푸아쿠 버터, 포도 종자 버터, 헤이즐 넛 버터, 대마 종자 버터, 호스테일 버터, 일립 버터, 이르빈기아 가보넨시스(Irvingia gabonensis) 커넬 버터, 호호바 버터, 카리테 버터, 코쿰 버터, 쿠쿠이 버터, 라벤더 버터, 레몬 버터, 라임 버터, 마카다미아 버터, 망고 버터, 마룰라 버터, 모모이 버터, 모라 버터, 무카자 버터, 무루무루 버터, 올레아 버터, 올리브 버터, 오렌지 버터, 팜 오일, 파시온 버터, 풀와라 버터, 피스타치오 버터, 석류 버터, 호박 버터, 라즈베리 버터, 라이스 버터, 살(Sal) 버터, 사푸카인하(Sapucainha) 버터, 세사미 버터, 시어 버터, 대두 버터, 타마누 버터, 해바라기 종자 버터, 스위트 아몬드 버터, 탄제린 버터, 투쿠마 종자 버터, 우쿠바 버터, 소맥 배아 버터, 아크라왁스, 베이베리 왁스, 비즈왁스, 칸델릴라 왁스, 캐스터 왁스, 카르나우바 왁스, 세레신 왁스, 에스파르토 왁스, 글리코왁스, 호호바 왁스, 재팬 왁스, 갈탄(lignite) 왁스, 선형 폴리에틸렌 왁스, 미세결정질 석유 왁스, 몬탄 왁스, 오우리코우리 왁스, 오조케라이트 왁스, 파라핀 왁스, 쌀겨 왁스, 셸락 왁스, 실리콘 왁스, 합성 왁스, 사탕수수 왁스, 바셀린(petrolatum), 경질 우지(hard tallow), 세틸 알코올, 라놀린 알코올, 라놀린, 스테아릴 알코올, 스테아론, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 세틸 팔미테이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지 dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-하이드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 단일중합체, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 에틸렌-헥센 공중합체, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG-18, PEG-20, PEG-32, PEG-75, PEG-90, PEG-100 및 PEG-180.

전달 성분

본 발명의 국소용 조성물은 전달 조성물 성분과 배합된 일정량의 미노사이클린 활성제 회합된 칼슘 입자를 포함할 수 있다. 전달 조성물 성분은 미노사이클린 활성제 결합된 입자가 아닌 비형광 국소용 조성물의 일부를 말한다. 전달 조성물 내에 존재하고 이에 따라 전달 조성물 성분과 배합되는 미노사이클린 활성제 회합된 입자의 양은 변동될 수 있다. 일부 실시예에서, 전달 조성물 내에 존재하고 이에 따라 다른 전달 조성물 성분과 배합되는, 입자와 회합된 미노사이클린 활성제의 양은 변동될 수 있다. 일부 실시예에서, 입자와 회합된 미노사이클린 활성제의 양은 전달 조성물 성분 g당 활성제 결합된 입자가 0.01 내지 200 mg/g, 예를 들어 0.1 내지 100 mg/g(1 내지 50 mg/g 포함)의 범위이다.

관심 대상인 전달 비히클에는 경구, 국소, 삽입, 안내(ocular), 이내(aural), 직장내, 질내 등의 경로 중 하나 이상을 통해 적용하기에 적합한 조성물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 소정 실시예에서, 비히클은 대상의 국소 부위 또는 표면, 예를 들어 각질화 피부 표면에 대한 적용용으로 제형화된다. 본 조성물은 예를 들어 수성 용매 중의 성분들의 안정한 용액 또는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 필요할 경우, 성분들은 필요에 따라 하나 이상의 담체 재료와 배합되어 용액, 현탁액, 겔, 로션, 세럼, 크림, 연고, 에어로졸 스프레이, 롤-온(roll-on), 폼 제품, 무스, 분말, 스틱 등을 형성할 수 있다. 소정 실시예에서 관심 대상은 수성 전달 비히클, 즉 소정량의 물을 포함하는 수성 비히클이다.

국소용 조성물은 또한 특히 관능적 특성과 관련된 다른 생리학적으로 허용되는 부형제 또는 다른 소량의 첨가제, 예를 들어 방향제, 염료, 완충제, 청량제(예를 들어 멘톨), 코팅 재료 등을 함유할 수 있다.

관심 대상인 로션(뿐만 아니라 다른 국소용 제형)은 하기의 성분들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 물, 점도 조절제, 습윤제, 식물성 오일 및 수소화 식물성 오일, 연화제, 실리콘, 컨디셔닝제, 유화제, 지방산의 글리세릴 에스테르, 실리콘, 당의 C1-C30 모노에스테르 및 폴리에스테르, 컨디셔닝제, 방부제 등. 국소용 제형에 따라, 관심 대상인 추가 성분들에는 연마제, 흡수제, 항미생물 및 항진균 제제, 수렴제, 항여드름제, 주름방지제, 산화방지제, 항미생물제, 결합제, 생물학적 활성제, 완충 활성제, 증량 활성제, 킬레이트제, 화학 첨가제, 외용 진통제, 필름 형성제, 불투명화제, pH 조정제, 환원제, 착색제, 방향제, 화장용 진정제, 태닝 활성제 및 가속제, 피부 미백/화이트닝 제제, 선스크린제, 계면활성제, 피부 컨디셔닝제, 비타민 등이 포함된다.

상기에 나타낸 바와 같이, 소정 실시예에서 관심 대상은 반고체 전달 조성물, 예를 들어 겔, 크림 및 연고이다. 그러한 조성물은 (활성제에 더하여) 물, 수용성 중합체, 방부제, 알코올, 다가 알코올, 유화제, 왁스, 용매, 증점제, 가소제, pH 조절제, 수분 보유제(water-retaining agent) 등의 혼합물일 수 있다. 더욱이, 그러한 조성물은 또한 다른 생리학적으로 허용되는 부형제(excipient) 또는 다른 소량의 첨가제, 예를 들어 방향제, 염료, 완충제, 코팅 재료 등을 함유할 수 있다.

전달 조성물의 제조 방법

본 발명의 양상은 국소용 조성물의 제조 방법을 추가로 포함한다. 임의의 간편한 제조 프로토콜이 사용될 수 있지만, 일부 경우에 제조 방법은 일정량의 미노사이클린 활성제 회합된 입자를 전달 조성물 성분과 배합하여 원하는 전달 조성물을 생성하는 단계를 포함한다. 활성제 회합된 입자는 임의의 간편한 프로토콜을 사용하여 생성될 수 있다. 관심 대상인 한 가지 프로토콜은 활성제의 액체 조성물, 예를 들어 활성제의 수성 조성물을 원하는 활성제 결합된 입자를 생성하기에 충분한 조건 하에서 (필요한 경우에 교반하면서) 다공성 칼슘 입자의 액체 조성물과 배합하는 단계를 포함한다. 원하는 활성제 회합된 입자를 생성한 후에, 이어서 생성된 입자를 임의의 간편한 프로토콜을 사용하여 전달 조성물 성분과 배합한다. 사용되는 특정 프로토콜은 전달 조성물 성분의 성질에 따라 변동될 수 있으며, 여기서 소정의 경우에는 원하는 전달 조성물을 생성하기 위하여 전달 조성물 성분 및 활성제 로딩된 입자가 혼합에 의해 배합될 수 있다.

사용 방법

본 발명의 방법을 실시할 때에는, 전술한 바와 같이, 국소용 미노사이클린 조성물을 대상의 국소 부위에 적용하고, 대상에 대한 미노사이클린 활성제의 원하는 전달을 가져오기에 충분한 기간 동안 국소 부위에서 유지한다. 소정 실시예에서, 국소 부위는 각질화된 피부 부위이다. 모낭, 땀샘 및 피지선을 포함한 각질화된 피부 부위는 다양한 부위, 예를 들어 사지, 팔, 다리; 몸통, 예를 들어 가슴, 등, 배; 머리, 예를 들어 목, 얼굴 등에 존재할 수 있다. 소정 실시예에서, 부위는 머리 부위, 예를 들어 얼굴 부위, 예컨대 이마, 후두부, 입 주위, 콧등 등일 것이다. 조성물이 적용되는 국소 부위는 면적에 대해 변동될 수 있는데, 소정 실시예에서 1 mm² 내지 300 cm² 또는 그 초과, 예를 들어 1 내지 50 cm²(3 내지 10 cm² 포함)의 범위이다.

적용 후, 조성물은 원하는 치료학적 결과, 예를 들어 관심 대상인 증상(들)의 개선, 여드름의 감소가 발생되기에 충분한 기간 동안 적용 부위에 유지한다. 이 기간은 변동될 수 있으며, 소정 실시예에서 1분 내지 24시간 또는 그 초과, 예를 들어 30분 내지 12시간(1시간 내지 12시간 포함)의 범위이다.

본 방법을 실시할 때에는, 주어진 기간에 걸쳐 1회 용량 또는 2회 이상의 용량을 대상에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 1개월의 주어진 치료 기간에 걸쳐, 1회 이상의 용량, 예를 들어 2회 이상의 용량, 3회 이상의 용량, 4회 이상의 용량, 5회 이상의 용량 등을 대상에게 투여할 수 있으며, 여기서 용량은 매주 또는 매일 투여하거나 또는 심지어는 일일 다수 회 투여할 수 있다.

본 발명의 방법은 미노사이클린 활성제가 다공성 칼슘 입자와 회합되는 경우, 적합한 대조, 예를 들어 물 및 미노사이클린 활성제로 구성된 조성물(여기서, 미노사이클린 활성제는 다공성 칼슘 입자에 결합되지 않음)과 비교할 때, 미노사이클린 활성제의 감소된 형광을 가져올 수 있다. 대조와 비교할 때 형광에서의 관찰된 감소는 배수의 크기가 2배 이상, 예를 들어 5배 이상일 수 있으며, 10배 이상을 포함할 수 있으며, 25배 이상, 50배 이상 또는 75배 이상을 포함할 수 있다.

본 발명의 방법은 대상을 국소 미노사이클린 투여를 필요로 하는 대상인 것으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 대상이 여드름을 앓고 있거나 앓게 될 가능성이 있는 지의 여부를 평가하는 단계 및 여드름을 치료하고/하거나 여드름의 발생을 예방하기 위하여 국소 미노사이클린 투여가 요망되는 지를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.

본 방법 및 조성물은 다양한 상이한 종류의 동물에 사용될 수 있으며, 여기서 동물은 전형적으로 "포유동물" 또는 "포유류"이며, 여기서 이들 용어는 육식동물(예: 개 및 고양이), 설치류(예: 마우스, 기나아 피그 및 래트), 토류(예: 토끼) 및 영장류(예: 사람, 침팬지 및 원숭이) 목을 포함한 포유강에 속하는 유기체를 기술하기 위하여 광의로 사용된다. 소정 실시예에서, 대상 또는 환자는 사람이다.

유용성

본 발명의 조성물 및 방법은 대상에 대한 미노사이클린 활성제의 국소 전달이 요구되는 다양한 상이한 응용에 사용된다. 미노사이클린 활성제를 대상의 국소 부위에 전달할 때, 본 발명의 제형은 미노사이클린 활성제 결합된 입자를 적어도 대상의 피부 표면 바로 아래의 표피 부위 내로 전달할 수 있다. 그렇기 때문에, 본 발명의 실시예는 미노사이클린 활성제가 로딩된 입자를 대상의 각질층 내로 전달하는 방법을 포함하며, 여기서 방법은 대상의 심부 각질층 및/또는 진피 내로의 미노사이클린의 전달을 가져올 수 있다. "심부 각질층"이란 피부 표면 아래의 2개 이상의 세포층, 예를 들어 피부 표면 아래의 5개 이상의 세포층(피부 표면 아래의 10개 이상의 세포층 포함)인 부위를 의미한다. 일부 경우에, 미노사이클린은 피부 표면 아래로 2 ㎛ 이상, 예를 들어 5 ㎛ 이상(15 ㎛ 이상 포함)에 있는 각질층의 부위로 전달된다. 일부 경우에, 미노사이클린은 표피 내로 각질층 아래의 부위로 전달되어, 이는 각질층 아래로 50 ㎛ 이상, 예를 들어 각질층 아래로 100 ㎛ 이상(각질층 아래로 180 ㎛ 이상 포함)까지 전달되게 된다. 일부 경우에, 미노사이클린은 진피 부위 내로 표피 아래의 부위로 전달되어, 이는 표피 아래로 500 ㎛ 이상, 예를 들어 표피 아래로 1000 ㎛ 이상(표피 아래로 1400 ㎛ 이상 포함)까지 전달되게 된다.

국소 부위와의 접촉시에, 미노사이클린 활성제 결합된 입자는, 다공성 입자가 각질층의 생리학적 산성 조건과 같은 산성 조건, 예를 들어 pH 6 이하, 예를 들어 5.5 이하(4.90 포함)의 조건 하에서 해리됨에 따라, 이들의 미노사이클린 활성제 "페이로드(payload)"를 방출하기 시작하고, (예를 들어, 피부의 pH 구배에 의해 야기된 용해를 통해) 분해된다. 각질층 내에서의 입자의 부분 해리에 필요한 시간은 변동될 수 있으며, 소정 실시예에서 1분 내지 24시간, 예를 들어 10분 내지 12시간(30분 내지 3시간 포함)의 범위이며, 이 기간에 걸쳐 활성제가 활성제 결합된 입자로부터 방출된다. 활성제 결합된 입자로부터 방출되는 활성제의 비율은 변동될 수 있으며, 소정 경우에 1% (w/w) 이상, 예를 들어 10% (w/w) 이상(50% 이상(w/w) 포함)이다. 입자가 피부에 전달될 때, 입자와 회합된 미노사이클린 활성제 성분은 입자로부터 0.1 내지 100% 범위의 양으로 해리될 수 있으며, 일부 경우에는 입자와 회합된 미노사이클린 활성제가 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하(2% 이하 포함)로 피부 내로 전달될 수 있다.

일부 실시예에서, 조성물 및 방법은 여드름을 치료하는 데 사용된다. 관심 대상인 여드름에는 하기가 포함되지만 이에 한정되지 않는다: 심상성 여드름; 주사성 여드름; 응괴성 여드름; 전격성 여드름; 그람-음성 모낭염; 안면 농피증; 및 이들의 조합. 여드름은 중증형 여드름, 중정도형 여드름 또는 경증형 여드름일 수 있으며, 염증성 및/또는 비염증성 병변을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 심상성 여드름의 염증성 병변을 치료하는 데 사용될 수 있다.

여드름의 효과적인 치료는 다양한 방법으로 특성화될 수 있다. 예를 들어, 여드름의 효과적인 치료는 여드름 병변의 개수의 감소, 그리고 일부 실시예에서는 실질적인 감소로서 특성화될 수 있다. 여드름 병변은 염증성 병변 및 비염증성 병변 중 적어도 하나로서 정의될 수 있다. 여드름의 효과적인 치료는 여드름 중증도의 감소로서 특성화될 수 있다. 여드름의 효과적인 치료는 발생(outbreak)의 지속기간의 감소로서 특성화될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 병변이 형성된 후에 그것이 남아 있게 되는 지속기간을 감소시킬 수 있다. 여드름의 효과적인 치료는 여드름-관련 증상의 감소된 가능성으로서 특성화될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 추가의 병변을 발생시킬 가능성을 감소시킬 수 있다.

일부 실시예에서, 여드름은 호르몬 변화, 하나 이상의 남성 호르몬의 과도한 생성 또는 임신에 의해 적어도 부분적으로 야기된다. 여드름은 약, 예를 들어 경구피임제, 습진용 연고 또는 간질용 의약에 의해 야기될 수 있다. 여드름은 약물, 예를 들어 안드로겐, 리튬 또는 바르비투레이트에 의해 야기될 수 있다.

하기의 실시예는 예로서 제공되며 제한으로서 제공되지 않는다.

실험

1. 재료 및 방법

A. 재료

1. Hydroxysomes® (INCI 명칭: 하이드록시아파타이트, Laboratory Skin Care, Inc. 로트 번호 0712-2701)를 결합, 방출 및 형광 연구를 위해 사용하였다.

2. 미노사이클린 염산염(HCl), 4,7-비스(디메틸아미노) 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복사미드 모노하이드로클로라이드, 제조업체: Sigma-Aldrich 제품 번호: M 9511(로트 번호 078K1053), CAS 번호: 13614-98-7

미노사이클린 HCl의 구조

3. 1% w/v 미노사이클린/물, 배치(Batch) # RNB7132, 암소에서 4℃로 유지함.

B. UV - Vis 분광법에 의한 미노사이클린 HCl 의 검출

Shimadzu 분광광도계(모델 번호 UV-1650PC, UV 273 nm에서 검출)를 이용하여 물 중 미노사이클린 용액의 스펙트럼을 얻었다.

C. Hydroxysomes ®에 대한 미노사이클린 HCl 의 결합

Hydroxysomes® (인산칼슘 입자, Laboratory Skin Care, 미국 캘리포니아주 산 카를로스 소재)를 물 중에 현탁하였다. 미노사이클린 용액(물 중 0.01 내지 20 mg/ml)을 첨가하였다. 산을 사용하여 현탁액의 최종 pH를 6.2 내지 8.0으로 조정하였다. 결합 현탁액을 30분 동안 진탕함으로써 혼합하였다.

결합 현탁액을 벤치 탑 미세원심분리기(bench top microcentrifuge) 내에서 10분 동안 10,000 rpm으로 원심 분리하였다. Shimadzu 분광광도계로 상청액(supernatant)을 분석하여 유리 미노사이클린을 정량화하였다.

결합 현탁액 내의 총 초기량으로부터 상청액에서 검출된 미노사이클린의 양을 뺌으로써 결합된 미노사이클린을 계산하였다. 결합 pH에서의 총 초기 미노사이클린 흡광도를 표준 도표의 선형식으로부터 계산하였다.

대조: 결합 혼합물에서와 동일한 농도를 갖는 동일한 pH에서의 미노사이클린 용액.

D. 실시예 제형

II . 결과

A. 미노사이클린 결합 및 Hydroxysomes ®로부터의 방출

미노사이클린이 pH 6.2 내지 8.0에서 Hydroxysomes™에 부착된다. Hydroxysomes™와 회합된 미노사이클린은 pH 5 미만, 예를 들어 pH 4.7 이하에서 불안정하다. 따라서, 미노사이클린은 피부 내로의 전달시에 Hydroxysomes™로부터 방출된다.

B. 제형의 형광 평가

0.1 mL의 물 및 0.05 g의 Hydroxysomes®를 사용하여 미노사이클린-HCl 0.1% (wt/wt) 용액을 제조하였다. 이것을 상기의 제형에 첨가하였다. 이어서, 이 제형을 여과지 상에 적용하여 형광 발광을 평가하였다. 형광 발광을 여기 광원으로서 시판 흑색광(MR. LIGHT T5 14W, UV 피크 파장 길이 약 365 nm)을 사용하여 시각적으로 평가하였다. Hydroxysomes®를 함유하지 않은 대조 샘플에 대해서는 형광 발광이 관찰되지 않았다. Hydroxysomes®를 함유하지 않은 크림 내의 미노사이클린-HCl 샘플은 흑색광의 여기에 의해 황색-녹색 형광을 방출하였다. Hydroxysomes®를 함유하는 미노사이클린-HCl 샘플은 형광을 발광하지 않았다.

III . 결론

상기의 결과는 하기의 발생을 입증한다:

1. Hydroxysomes®가 중성 또는 알칼리성 pH에서 미노사이클린 HCl에 결합되고, 산성 pH에서 미노사이클린을 방출하며;

2. 미노사이클린 HCl-Hydroxysomes®는 국소용 제형 내의 형광을 실질적으로 감소시킨다.

VI . 미노사이클린 - Hydroxysomes ® 복합체의 추가의 특성화

A. 미노사이클린 안정성

미노사이클린-Hydroxysomes® (25 mg/g) 및 미노사이클린 단독(2.5 mg/mL)을 유리 바이알(glass vials) 내의 물에 첨가하고, 바이알의 뚜껑을 덮고 6일 동안 실온에서 보관하였다. 이어서, 바이알을 원심분리하고, 상청액을 HPLC에 의해 분석하였다. 미노사이클린이 담긴 바이알은 시험 동안 가시적으로 변색되었으며, HPLC 분석에 따르면 수 개의 미확인 피크의 발생과 함께 미노사이클린의 실질적인 분해가 관찰되었다. 대조적으로, 미노사이클린-Hydroxysomes® 바이알에서는 변색이 관찰되지 않았으며, HPLC 분석에 의한 미노사이클린 이외의 추가의 피크가 관찰되지 않았다. 도 1을 참조한다.

C. 피부 pH 에서의 미노사이클린 방출

미노사이클린-Hydroxysomes® (25 mg/g)를 pH 4.5에서 0.5 M 아세트산나트륨 완충제에 첨가하였다. 이 완충제를 각질층의 평균 pH를 나타내기 위해 사용하였다. 현탁액을 1시간 동안 혼합하고, 원심 분리하고, 상청액을 HPLC에 의해 미노사이클린에 대해 분석하였다. 이들 조건 하에서 92%의 미노사이클린을 방출하였다. 방출된 MNC의 HPLC 체류 시간은 미노사이클린 표준물과 상이하지 않았는데, 이는 미노사이클린이 Hydroxysomes®에 결합되는 동안 및 결합 후에 화학적으로 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타낸다. 도 2를 참조한다.

D. 미노사이클린 형광

미노사이클린-HCl 및 미노사이클린-Hydroxysomes®를 백색광 및 UV 흑색광 아래에서 이미지화하여 형광을 검출하였다. 미노사이클린 및 미노사이클린-Hydroxysomes® (25 mg MNC/g Hydroxysomes™)의 벌크 분말을 백색광 및 흑색광 아래에 놓고 디지털 카메라로 사진을 찍었다. 미노사이클린 분말에 대해서는 강한 황색-오렌지색 형광이 관찰되었지만, MNC-Hydroxysomes®에 대해서는 형광이 관찰되지 않았다. 도 3을 참조한다.

이어서, 미노사이클린 및 미노사이클린-Hydroxysomes®를 2% 미노사이클린(w/v)으로 실리콘 오일 중에 분산시키고 디지털 카메라로 이미지화하였다. 미노사이클린은 실리콘 오일 중에 불용성이며, 따라서 고체 물질의 형광이 관찰될 수 있다. 백색광 아래에서, 미노사이클린의 황색은 미노사이클린-Hydroxysomes®와 유사하였다. 그러나 흑색광 아래에서 강한 황색-오렌지색 형광은 미노사이클린으로부터 여전히 관찰된 반면, 미노사이클린-Hydroxysomes®로부터는 낮은 확산 형광이 관찰되었다. 실리콘 오일 대조는 형광을 나타내지 않았다. 오일의 확대 이미지는 침강된 미노사이클린으로부터 강한 형광을 보여주었으며, 이와 대조적으로 미노사이클린-Hydroxysomes® 표면에 대해서는 확산 형광을 보여주었다. 도 4를 참조한다.

E. 사람 피부에서의 미노사이클린의 진피 전달

미노사이클린의 진피 전달을 2시간, 4시간 및 12시간째에 결정하였다. 2시간 측정의 경우, 미노사이클린-Hydroxysomes®를 정적 침투 셀(static penetration cell) 내에서 피부 표면에 적용하였다. 4시간 및 12시간 측정의 경우, 미노사이클린-Hydroxysomes®를 유동 관통 확산(프란즈) 셀(flow-through diffusion (Franz) cell) 내에서 피부에 적용하였다. 새로운 사람 조직을 수술로부터 획득하고, 실험 전에 성장 보충제 및 항생제로 유지하고, 수령한지 7일 이내에 사용하였다. 미노사이클린의 피부 침투를 결정하기 위하여, 피부 표면을 헹구고, 열 분리 방법을 사용하여 피부를 표피와 진피로 분리하였다. 이어서, 표피 및 진피를 80% 메탄올 중에서 추출하고, 추출물을 HPLC에 의해 미노사이클린에 대해 분석하였다.

미노사이클린-Hydroxysomes®로부터 피부 내로의 미노사이클린의 침투는 시간 경과에 따라 증가하였다. 피부를 표피와 진피로 분리함으로써, 분리된 조직층 내의 미노사이클린 농도를 분석하여 침투 깊이를 결정하였다. 미노사이클린의 수준은 4시간째와 비교할 때 12시간째에 표피 및 진피에서 더 높았다. 이들 결과는 미노사이클린이 Hydroxysomes®에 결합되어 전달될 때, 피부의 더 깊은 층 내로 침투되었음을 보여준다. 적용된 미노사이클린의 2%가 12시간 후에 피부에 흡수되었다. 도 5를 참조한다.

비록 전술한 발명이 명료한 이해를 목적으로 예시 및 예로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 교시내용에 비추어 첨부된 특허청구범위의 사상 또는 범주로부터 벗어나지 않고서 소정의 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.

따라서, 전술한 내용은 본 발명의 원리를 단지 예시할 뿐이다. 당업자는, 비록 본 명세서에서 명시적으로 기술하거나 보여주지는 않았지만, 본 발명의 원리를 구현하고 이의 사상 및 범주 내에 포함되는 다양한 배열을 안출할 수 있을 것임을 이해할 것이다. 게다가, 본 명세서에서 언급된 모든 실시예 및 조건 언어(conditional language)는 주로 독자가 본 발명의 원리 및 본 발명자들이 본 기술분야의 증진에 기여한 개념을 이해하는 데 도움을 주고자 하는 것이며, 그러한 구체적으로 언급된 실시예 및 조건에 한정되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 게다가, 본 발명의 원리, 양상 및 실시예뿐만 아니라 이들의 구체적인 예를 언급하는 본 명세서 내의 모든 진술은 이들의 구조적 등가물 및 기능적 등가물 둘 모두를 포함하고자 한다. 부가적으로, 그러한 등가물은 현재 공지된 등가물 및 장래에 개발될 등가물, 즉 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하도록 개발된 임의의 요소를 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 본 명세서에서 보여주고 기술된 예시적인 실시예에 한정되도록 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범주 및 사상은 첨부된 특허청구범위에 의해서 구현된다.

Claims

다공성 칼슘 입자와 회합된 미노사이클린 활성제를 포함하는, 국소용 미노사이클린 조성물.
제1항에 있어서,
상기 다공성 칼슘 입자는 다공성 인산칼슘 입자인, 국소용 미노사이클린 조성물.
제1항에 있어서,
상기 입자는 30 내지 85% 범위의 기공 부피를 갖는, 국소용 미노사이클린 조성물.
제3항에 있어서,
상기 입자는 2 nm 내지 100 nm 범위의 기공 크기를 갖는, 국소용 미노사이클린 조성물.
제4항에 있어서,
상기 입자는
인산칼슘 결정의 유체 조성물을 제조하는 단계;
유체 조성물을 전구체 입자를 생성하기에 충분한 방식으로 건조시키는 단계; 및
전구체 입자에 균일하고 강성인 구형 나노 다공성 인산칼슘 입자를 생성하기에 충분한 방식으로 승온을 적용하는 단계에 의해 제조되는, 국소용 미노사이클린 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 포유동물의 국소 부위에 적용되도록 구성된 제형인, 국소용 미노사이클린 조성물.
제6항에 있어서,
상기 국소 부위는 각질화된 피부 표면인, 국소용 미노사이클린 조성물.
제6항에 있어서,
상기 제형은 크림인, 국소용 미노사이클린 조성물.
제1항에 있어서,
상기 미노사이클린은 입자 g당 미노사이클린이 0.01 내지 2000 mg 범위의 양으로 입자에 결합되는, 국소용 미노사이클린 조성물.
제1항에 있어서,
상기 입자는 2 마이크로미터 이하의 평균 입자 직경을 갖는, 국소용 미노사이클린 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 미노사이클린 염을 포함하는, 국소용 미노사이클린 조성물.
다공성 칼슘 입자와 회합된 미노사이클린 활성제를 포함하는 국소용 미노사이클린 조성물을 대상의 국소 부위에 적용하는 단계를 포함하는, 국소용 미노사이클린 조성물의 사용 방법.
제12항에 있어서,
상기 입자는 인산칼슘 입자인, 국소용 미노사이클린 조성물의 사용 방법.
제12항에 있어서,
상기 입자는 30 내지 85% 범위의 기공 부피를 갖는, 국소용 미노사이클린 조성물의 사용 방법.
제14항에 있어서,
상기 입자는 2 nm 내지 100 nm 범위의 기공 크기를 갖는, 국소용 미노사이클린 조성물의 사용 방법.
제12항에 있어서,
상기 입자와 회합된 미노사이클린 활성제의 양은 입자 g당 미노사이클린이 0.01 내지 2000 mg의 범위인, 국소용 미노사이클린 조성물의 사용 방법.
제12항에 있어서,
상기 입자는 2 마이크로미터 이하의 평균 입자 직경을 갖는, 국소용 미노사이클린 조성물의 사용 방법.
제12항에 있어서,
상기 국소 부위는 각질화된 피부 표면인, 국소용 미노사이클린 조성물의 사용 방법.
제12항에 있어서,
상기 방법은 여드름 치료 방법인, 국소용 미노사이클린 조성물의 사용 방법.