EA031630B1

EA031630B1 - Композиции миноциклина для местного применения и способы их применения

Info

Publication number: EA031630B1
Application number: EA201391030A
Authority: EA
Inventors: Захра Мансоури
Original assignee: Лэборатори Скин Кер, Инк.
Priority date: 2011-01-19
Filing date: 2012-01-19
Publication date: 2019-01-31
Also published as: US20170189427A1; US20190134067A1; KR102044236B1; WO2012100097A3; BR112013018352A2; AU2012207203A1; CN108619519A; EA201391030A1; KR20140083921A; EP2665483A2; US20140186442A1; AU2012207203B2; IL227538A0; SG192028A1; IL227538B; MX354137B; EP2665483B1; US9539266B2; MX2013008384A; US10080764B2

Abstract

Обеспечены композиции миноциклина для местного применения со сниженной флуоресценцией. В некоторых случаях композиции включают количества активного средства миноциклин, связанного с пористыми частицами кальция. Также обеспечены способы применения композиций, например, при лечении акне.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.01.31 (21) Номер заявки 201391030 (22) Дата подачи заявки 2012.01.19	(51)	Int. Cl. А61К33/06 (2006.01) А61К 9/16 (2006.01) А61К 9/14 (2006.01) А61Р17/00 (2006.01)
(54)	КОМПОЗИЦИИ МИНОЦИКЛИНА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 61/434,368 (32) 2011.01.19 (33) US (43) 2014.07.30 (86) PCT/US2012/021926 (87) WO 2012/100097 2012.07.26 (71 )(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЭБОРАТОРИ СКИН КЕР, ИНК. (US)	(56)	US-A1-20100086606 WO-A2-2010129819 US-A1-20090214601 US-A1-20070128245
(72)	Изобретатель: Мансоури Захра (US)
(74)	Представитель: Дементьев В.Н., Клюкин В.А., Христофоров А.А., Угрюмов В.М., Лыу Т.Н., Глухарёва А.О., Гизатуллина Е.М., Карпенко О.Ю., Строкова О.В. (RU)
(57)	Обеспечены композиции миноциклина для местного применения со сниженной флуоресценцией. В некоторых случаях композиции включают количества активного средства миноциклин, связанного с пористыми частицами кальция. Также обеспечены способы применения композиций, например, при лечении акне.

031630 В1

031630 Bl

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В соответствии с частью 35 Свода законов США (U.S.C.) § 119 (e) данная заявка заявляет приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США № 61/434368, поданной 19 января 2011 года, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки.

Введение

Антибиотики класса тетрациклинов для перорального применения часто используются при лечении акне. Антибиотики класса тетрациклинов, как известно, обладают некоторыми побочными действия. Такие побочные действия включают вестибулярные симптомы, такие как вертиго, головокружение или нечеткое зрение. Такие побочные действия в ряде случаев приводят к потере трудоспособности. См., Gould & Brookler, Arch. Otolarang. Vol. 96, p. 291 (1972); Williams et al., Lancet, Sep. 28, 1974, p. 144-45; Fanning & Gump, Arch. Intern. Med., Vol. 136, pp. 761-62 (1976). Также могут возникнуть головная боль и общее недомогание наряду с симптомами желудочно-кишечных расстройств, таких как диарея, тошнота, газы или судороги. Также в некоторых случаях встречаются сухость в носу и сухость во рту. Одним из антибиотиков класса тетрациклинов для перорального применения, используемых при лечении акне, является миноциклина гидрохлорид. Лекарственные формы из миноциклина гидрохлорида для перорального применения коммерчески доступны под различными торговыми наименованиями. В списке разрешенных для применения лекарственных средств с оценками терапевтической эквивалентности (Оранжевая книга) перечислен ряд лекарственных форм миноциклина гидрохлорида для перорального применения, которые по классификации AB отнесены к брэнду MINOCIN® миноциклина гидрохлорида. Эти коммерчески доступные продукты являются лекарственными формами миноциклина гидрохлорида немедленного высвобождения для перорального применения, которые были определены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) как терапевтически эквивалентные торговой марке MINOCIN® миноциклина гидрохлорида на основании обоснованных in vivo и/или in vitro показаний, подтверждающих биоэквивалентность.

Краткое описание изобретения

Обеспечиваются композиции миноциклина для местного применения. В некоторых случаях композиции включают некоторое количество миноциклина, связанного с пористыми частицами кальция, например посредством захвата в порах частиц и/или ионной связи, и/или нековалентной связи с поверхностью частиц, и/или слабо связанного с частицами. Также предложены способы применения композиций, например, при лечении акне.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 приведены результаты анализа стабильности, представленные в экспериментальной части ниже, где результаты демонстрируют, что миноциклин, связанный с пористыми частицами фосфата кальция, обладает большей стабильностью по сравнению со свободным миноциклином;

на фиг. 2 - результаты анализа pH при высвобождении, представленные в экспериментальной части ниже, где результаты демонстрируют, что миноциклин, связанный с пористыми частицами кальция, высвобождается при условиях pH рогового слоя кожи и не разлагается при высвобождении;

на фиг. 3 - рисунок обоих порошков несвязанного миноциклина при белом при черном свете. На рисунке показано, что миноциклин, связанный с пористыми частицами фосфата кальция, проявляет меньшую флуоресценцию по сравнению со свободным миноциклином;

на фиг. 4 - рисунок силиконового масла, силиконового масла, содержащего несвязанный миноциклин и силиконового масла, содержащего миноциклин, связанный с пористыми частицами фосфата кальция. На рисунке показано, что связанные с миноциклином пористые частицы фосфата кальция демонстрирует меньшую флуоресценцию по сравнению со свободным миноциклином;

на фиг. 6 графически представлены результаты анализа доставки через кожу, описанные ниже в экспериментальной части. Результаты показывают, что миноциклин, связанный с пористыми частицами фосфата кальция, доставляется в кожу путем пролонгированного высвобождения.

Подробное описание изобретения

Обеспечиваются композиции миноциклина для местного применения. В некоторых случаях композиции включают некоторое количество миноциклина, связанного с пористыми частицами кальция, например посредством захвата в порах частиц и/или ионной связи, и/или нековалентной связи с поверхностью частиц, и/или слабо связанного с частицами. Также обеспечиваются способы применения композиций, например, при лечении акне.

Перед тем как дальше описывать настоящее изобретение, следует понимать, что данное изобретение не ограничивается определенными описанными вариантами осуществления, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, применяемая в данном документе, служит для целей описания определенных вариантов осуществления и не предназначена быть ограничивающей, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

В случае, когда приводится диапазон числовых значений, предполагается, что в настоящем изобретении охватывается каждое промежуточное значение до одной десятой единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное, между верхним и нижним пределом данного диапазона и любое дру

- 1 031630 гое указанное значение или промежуточное значение в указанном диапазоне. Верхний и нижний пределы этих более узких диапазонов могут быть независимо включены в более узкие диапазоны и также входят в объем изобретения, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. В случае, когда указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой из этих включенных пределов или оба эти предела, также включены в настоящее изобретение.

Некоторые диапазоны представлены в данном документе с числовыми значениями с предшествующим выражением приблизительно. Выражение приблизительно применяют в данном документе для обеспечения буквального подтверждения для числа, которому оно предшествует, а также числу, близкому или приблизительно равному числу, которому выражение предшествует. При определении того, является ли число близким или приблизительно равным конкретно указанному числу, близким или приблизительно равным неуказанному числу, может быть числом, которое в контексте, в котором оно представлено, представляет собой фактический эквивалент конкретно указанного числа.

Способы, указанные в данном документе, могут выполняться в любом порядке указанных событий, который является логически возможным, также как и указанная последовательность событий.

Если не дано иное определение, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют значение, привычное для специалиста в области техники, к которой относится изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, могут также использоваться на практике или при испытании настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны в данном документе.

Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки с целью раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми приводятся публикации.

Следует отметить, что в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают и множественное число, если из контекста явно не следует иное. Также следует отметить, что формула изобретения может быть предоставлена для исключения любого необязательного элемента. В силу этого данное утверждение направлено служить в качестве предшествующего основания применения такой ограничительной терминологии как исключительно, только и т.п. в связи с перечислением независимых пунктов формулы изобретения или применения отрицательного ограничения.

Публикации, обсуждаемые в данном документе, предоставляются исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в данном документе не должно быть истолковано, как признание того, что настоящее изобретение не имеет права предшествовать такой публикации в соответствии с предшествующим изобретением. Кроме того, приведенные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые, возможно, нуждаются в независимом подтверждении.

Композиции миноциклина для местного применения.

Как указано выше, обеспечиваются местные композиции миноциклина. Композиции по настоящему изобретению составляют для доставки активного средства миноциклин к наружному участку субъекта, например ороговевшей кожной поверхности субъекта-млекопитающего, например человека. Под ороговевшей кожной поверхностью подразумевают участок кожи субъекта, т.е. участок внешнего покрытия или внешнюю оболочку тела животного. Поскольку композиции по настоящему изобретению составляют для доставки к наружным участкам, их составляют таким образом, что они являются физиологически совместимыми с наружным участком, для которого они составлены. Соответственно, при контакте с целевой ороговевшей кожной поверхностью, для которой они составлены, составы не вызывают, при наличии таковых, существенных физиологических реакций (например, воспаления или раздражения), которые могли бы сделать использование композиций непригодным для местного применения.

В некоторых случаях композиции миноциклина для местного применения являются композициями со сниженной флуоресценцией. Соответственно, эти композиции проявляют сниженную генерируемую миноциклином флуоресценцию, при наличии таковой, при возбуждении светом с подходящей длиной волны, например 365 нм, после местного применения. Под сниженной флуоресценцией подразумевают флуоресценцию меньше в 5 раз или менее, такую как флуоресценцию меньше в 10 раз или менее, в том числе флуоресценцию меньше в 15 раз или менее, флуоресценцию меньше в 20 раз или менее, флуоресценцию меньше в 25 раз или менее, флуоресценцию меньше в 30 раз или менее, по сравнению с контрольным составом, например водой и миноциклина гидрохлоридом. В некоторых случаях композиции не проявляют флуоресценции (например, флуоресценция не обнаруживается невооруженным глазом).

Как указано выше, композиции по настоящему изобретению включают некоторое количество активного средства миноциклин, связанного с пористым кальцием, содержащим из частиц. Так как активное средство миноциклин связано с пористыми частицами кальция, оно может быть захваченным в порах частиц и/или ионно связанным с частицами, и/или нековалентно связанным с частицами, и/или слабо связанным с частицами. В связи с этим частицы могут быть описаны как несущие некоторое количество активного средства миноциклин. Под несущими подразумевают, что частицы включают некоторое количество активного средства миноциклин, которое связано с частицами. Так как активное средство миноциклин связано с частицами, активное средство миноциклин не отделяется от частиц в каком-либо значительном количестве, когда частицы присутствуют в доставляемой композиции до использования.

- 2 031630

Поскольку, по сути, активное средство миноциклин не отделяется от частиц, количество, которое отделяется, составляет 40% или менее, например, 20% или менее, например, 10% или менее, в том числе 5% или менее от первоначально связанного количества активного средства миноциклин. Количество компонента активного средства миноциклин, связанного с частицами кальция, может варьироваться и в определенных вариантах осуществления находится в диапазоне от 0,01 до 1000 мг/г, например от 0,1 до 700 мг/г и в том числе от 1 до 300 мг/г активного средства миноциклин/грамм частиц.

Как описано выше, композиции миноциклина для местного применения, представляющие интерес, включают некоторое количество активного средства миноциклин, связанного с пористыми частицами кальция. В некоторых случаях композиции для местного применения включают некоторое количество УФ-поглотителя и/или гасителя эмиссии, и/или тот и другой. Композиции для местного применения могут дополнительно включать различные среды доставки, а также другие компоненты, по желанию. Эти и другие аспекты композиций рассматриваются в данном документе более подробно.

Пористые частицы кальция.

Частицы, применяемые в способах по настоящему изобретению, являются пористыми частицами фосфата кальция. Под пористыми подразумевают, что частицы имеют пористость 30% или более, например, 40% или более, в том числе 50% или более, где пористость может составлять от 30 до 200% или более, например от 40 до 150%, в том числе от 45 до 100%, как определено с применением протокола по определению пористости ртутным порозиметром согласно описанию в ASTM D 4284-88 Стандартный способ испытания для определения распределения катализаторов по объему пор при помощи ртутной проникающей порозиметрии. Пористость также описывается объемом пор (мл/г), и в таких случаях большинство находится в диапазоне от 0,01 до 4,0 мл/г. В некоторых случаях частицы имеют такую пористость, что их площадь внутренней поверхности находится в диапазоне от 10 до 150 м²/г, например от 20 до 100 м²/г, включая 30 до 80 м²/г, как определено с применением протокола по определению площади удельной поверхности адсорбции (BET), описанной в ASTM D3663-03 Стандартный способ испытаний для площади поверхности катализаторов и носителей катализаторов. Диаметр пор может варьироваться в диапазоне в некоторых случаях от 2 до 500 нм, например от 5 до 200 нм, в том числе от 10 до 100 нм. Кроме того, частицы могут иметь насыпную плотность, находящуюся в диапазоне от 0,2 до 0,5 г/см³, например от 0,25 до 0.45 г/см³, в том числе от 0,3 до 0,4 г/см³. Насыпную плотность можно измерить с применением стандарта ASTM WK13023. Новое определение насыпной плотности металлических порошков способом измерения постоянного объема.

В некоторых случаях частицы являются жесткими частицами, которые однородны и имеют сферическую форму. Под жесткими подразумевают, что частицы настолько твердые, что отсутствует гибкость. Под однородными подразумевают, что форма частиц существенно не меняется так, что частицы имеют по сути одинаковую сферическую форму. Выражение сферический используют в его обычном смысле для обозначения круглого тела, поверхность которого во всех точках, по сути, одинаково удалена от центра. В определенных вариантах осуществления представляющими интерес являются частицы фосфата кальция, средний диаметр которых составляет 20 мкм или менее, например 10 мкм или менее, в том числе 5 мкм или менее, где в некоторых случаях средний диаметр составляет 4 мкм или менее, например 3 мкм или менее, включая 2 мкм или менее.

Частицы в некоторых случаях являются химически чистыми. Под химически чистыми подразумевают, что частицы выполнены в значительной степени из соединения одного типа, например соединения кальция, такого как минерал фосфата кальция. Представляющим интерес в качестве пористых частиц является кальций, состоящий из частиц, например кальций, состоящий из частиц, которые получены из молекулы, которая включает катион кальция и подходящий анион, например карбонат, фосфат и т.д. В некоторых случаях частицы являются частицами карбоната кальция, такими как, без ограничения, частицы карбоната кальция, раскрытые в патентах США № 5292495 и 7754176. В некоторых случаях частицы фосфата кальция получены из фосфата кальция, который описывают молекулярной формулой Ca₁0(PO4)6(OH)2.

В некоторых случаях частицы представляют собой керамические частицы. Под керамическими подразумевают, что частицы получены с применением способа, который включает этап подвергания частиц воздействию высокотемпературных условий, где такие условия приводят ниже. Высокая температура может находится в диапазоне от 200 до 1000°C, например от 300 до 900°C, в том числе от 300 до 800°C. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют предел прочности на разрыв при сжатии, находящийся в диапазоне от 20 до 200 МПа, например от 50 до 150 МПа, в том числе от 75 до 90 МПа, согласно определению с применением протокола определения прочности частицы машиной для испытания на микросжатие SHIMADZU MCT-W500 с частицей, спекшейся при температуре от 400 до 900°C, как описано в европейском патенте EP 1840661. В некоторых вариантах осуществления частицы являются биоразлагаемыми, что подразумевает, что частицы разлагаются определенным способом, например растворяются с течением времени при физиологических условиях. Так как частицы данных вариантов осуществления являются биоразлагаемыми при физиологических условиях, они, по меньшей мере, начинают растворяться при обнаруживаемой скорости в условиях pH 5,8 или менее, например 5,5 или менее, например 5,3 или менее, в том числе 5 или менее, например 4,9 или менее.

- 3 031630

Пористые частицы фосфата кальция, применяемые в вариантах осуществления способов, могут быть получены с использованием любого удобного протокола. В одном представляющем интерес протоколе частицы производят путем распылительной сушки суспензии, которая включает пористые кристаллы (размеры которых могут находиться в диапазоне от 2 нм до 100 нм) фосфата кальция (например, гидроксиапатита) с получением пористых частиц фосфата кальция. Полученные частицы затем спекают в течение времени, достаточного для получения механически и химически стабильных твердых сфер. На этом этапе температуры спекания могут находиться в диапазоне от 100 до 1000°C в течение периода времени в диапазоне от 1 до 24 ч или более.

Активное средство миноциклин.

Как указано выше, композиции в данных вариантах осуществления включают активное средство миноциклин. Активное средство миноциклин может находиться в форме свободного основания, кислой соли (например, хлористоводородной соли) или их смеси. При упоминании в данном документе под миноциклином будут понимать как охватывающий все такие формы, если из контекста явно не следует иное. Например, представляющая интерес соль миноциклина является миноциклина гидрохлоридом (HCl), который имеет структуру

ОН О ОН О
JL JI JL онД	,____,соын_г
ссхх	ΪΓ	•HCI
1 н н 7\	ΌΗ
N(CH₃)_? Н	ТЦСНз)?
C₂3H27N₃O7-HCI	м.в.	493,94.

Следует понимать, что дозировки солей миноциклина определяют на основании количества предусмотренного свободного основания миноциклина, и, следовательно, могут быть выражены в виде эквивалентной дозы или количества свободного основания миноциклина. В некоторых вариантах осуществления соли миноциклина являются фармацевтически приемлемыми. Выражение фармацевтически приемлемый, применяемое в данном документе, относится к лекарственному средству, соли, носителю и т.д., которые можно безопасно вводить в тело животного (например, принимать перорально и усваивать и т.д.).

УФ-поглотители/гасители эмиссии.

Композиции для местного применения могут включать некоторое количество УФпоглотителей/гасителей эмиссии. Представляющие интерес УФ-поглотители/гасители эмиссии включают, без ограничения: аллантоин PABA, бензалфталид, бензофенон-1, бензофенон-2, бензофенон-3, бензофенон-4, бензофенон-5, бензофенон-6, бензофенон-7, бензофенон-8, бензофенон-9, бензофенон-10, FD&C синий № 1, FD&C синий № 2, D&C синий № 4, D&C синий № 9, FD&C зеленый № 3, D&C зеленый № 5, D&C зеленый № 6, D&C зеленый № 8, D&C оранжевый № 4, D&C оранжевый № 5, D&C оранжевый № 10, бензофенон-11, бензофенон-12, бензил салицилат, бензилиден камфорсульфоновую кислоту, борнелон, буметризол, бутилметоксидибензоилметан, бутил-PABA, циноксат, DEAметоксициннамат, дибензоксазоил-нафталин, диизопропил-этилциннамат, диизопропил-метилциннамат, диморфолинопиридазинон, дрометризол, эскулин, этилдигидроксипропил-PABA, этилдиизопропилциннамат, этилгексил диметил PABA, D&C оранжевый № 11, FD&C красный № 3, FD&C красный № 4, D&C красный № 6, D&C красный № 7, D&C красный № 17, D&C красный № 21, D&C красный № 22, D&C красный № 27, D&C красный № 28, D&C красный № 30, D&C красный № 31, этилгексил метоксициннамат, этилгексил салицилат, этилгексил триазон, этил метоксициннамат, этил-PABA, этилуроканат, этокрилен, глицерил этилгесканоат диметоксициннамат, глицерил PABA, гликоль салицилат, гомосалат, изоамил циннамат, изопропилбензил салицилат, изопропил метоксициннамат, метил антранилат, метил салицилат, метилбензилиденовая камфора, октокрилен, октризол, PABA, фенилбензимидазол сульфоновая кислота, полиакриламидометил бензилиденовая камфора, D&C красный № 33, D&C красный № 34, D&C красный № 36, D&C красный № 39, D&C фиолетовый № 2, FD&C желтый № 5, FD&C желтый № 6, D&C желтый № 7, Ext. D&C желтый № 7, D&C желтый № 8, D&C желтый № 10, D&C желтый № 11, калий метоксициннамат, калий сульфонат фенилбензимидазол, красный петролатум, натрий уроканат, TEA-фенилбензимидазол сульфонат, TEA-салицилат, терефталилиден дикамфорная сульфокислота, диоксид титана, уроканиновая кислота, оксид церистого цинка.

Покрытие.

При необходимости связанные с миноциклином частицы кальция могут включать покрытие. Представляющими интерес материалами покрытия (которые могут включать один или несколько материалов покрытия) являются те материалы, которые могут сохранять связь активного средства миноциклин с частицами фосфата кальция в различных составах, например составах, предназначенных для местного нанесения на кожу. Подходящие средства для покрытия включают средства, которые являются физиологически приемлемыми и являются твердыми при комнатной температуре и подходят для нанесения на кожу. Компонентом материала покрытия может быть один материал или комбинация двух или более материалов, например, где комбинация обеспечивает одно или несколько желаемых свойств.

- 4 031630

Материалы, которые находят применение в качестве материалов покрытий, включают, без ограничения, воски, масла и т.д., где представляющие интерес конкретные материалы покрытия включают: масло семян Acrocomia aculeata, миндальное масло, масло алоэ, масло из косточек абрикоса, масло аргании, масло семян Attalea maripa, масло авокадо, масло бабассу, масло бакури, масло мякоти багуры, масло мякоти баобаба, масло семян Bassia Butyracea, масло семян Bassia Latifolia, масло семян черной смородины, масло бразильского ореха, масло Camelina, масло Camellia, масло Candelilla, масло карнаубы, масло семян Carpatroche brasiliensis, масло Chamomile, масло какао, масло кокосового ореха, кофейное масло, масло мякоти хлопка, масло клюквы, масло Capuacu, масло семян винограда, масло фундука, масло семян конопли, масло хвоща, масло ореха бассия, масло сердцевины Irvingia gabonesis, масло хохобы, масло карите, масло кокума, масло кукуи, масло лаванды, масло лимона, масло лайма, масло макадамии, масло манго, масло марулы, масло монои, масло мадуки длиннолистой, масло мукайи, масло мурумуру, оливковое масло, масло маслин, масло апельсина, пальмовое масло, масло маракуйи, масло пульвары, фисташковое масло, гранатовое масло, тыквенное масло, малиновое масло, рисовое масло, масло салы, масло сапукаинхи, масло кунжута, масло ши, масло сои, масло таману, масло семян подсолнечника, масло сладкого миндаля, мандариновое масло, масло семян тукумы, масло укуубы, масло зародышей пшеницы, синтетический воск, воск душистого перца, пчелиный воск, канделильский воск, гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, церезиновый воск, воск из эспарто, гликовоск, восковая фракция масла хохобы, японский воск, минеральный воск, линейный воск полиэтилена, микрокристаллический нефтяной воск, буроугольный воск, пальмовый воск оурикури, озокеритовый воск, парафиновый воск, воск рисовых отрубей, шеллачный воск, силиконовые воски, синтетические воски, воск сахарного тростника, вазелин, твердый животный жир, цетиловый спирт, спирты ланолина, ланолин, стеариловый спирт, стеарон, глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, грицерол пальмитостеарат, цетилпальмитат, этил целлюлоза, акриловые смолы, ди-полимолочная кислота, ацетобутират целлюлозы, поливинилхлорид, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полиэтилен, полиметакрилат, метилметакрилат, 2гидроксиметакрилат, метакриловые гидрогели, 1,3-бутиленгликоль, гомополимерный этилен, сополимер этилена и пропилена, сополимеры этилена и гексана, этиленгликольметакрилат и/или полиэтиленгликоли, такие как PEG-18, PEG-20, PEG-32, PEG-75, PEG-90, PEG-100 и PEG-180.

Компонент доставки.

Композиции для местного применения по настоящему изобретению могут включать некоторое количество активно связывающих миноциклин частиц кальция, комбинированных с компонентом доставки композиции. Компонент доставки композиции относится к той части нефлуоресцентной композиции для местного применения, которая не является связывающими активное средство миноциклин частицами. Количество связывающих активное средство миноциклин частиц, которое присутствует в композиции доставки и, таким образом, связано с компонентами доставки композиции, может варьироваться. В некоторых вариантах осуществления количество активного средства миноциклин, связанного с частицами, которое присутствует в композиции доставки и, следовательно, связано с другими компонентами доставки композиции, может варьироваться. В некоторых вариантах осуществления количество активного средства миноциклин, связанного с частицами находится в диапазоне от 0,01 до 200 мг/г, например от 0,1 до 100 мг/г, в том числе от 1 до 50 мг/г связывающих активное средство частиц на грамм компонента доставки композиции.

Средства доставки интереса включают, без ограничения, композиции, которые являются подходящими для применения посредством одного или нескольких из перорального, местного, имплантационного, субсклерального, ушного, ректального, вагинального и т.п. путей. В некоторых вариантах осуществления средство доставки предназначено для нанесения на наружный участок или поверхность субъекта, такую как ороговевшая кожная поверхность. Композиции-объекты изобретения могут быть сформулированы в виде стабильных растворов или суспензий компонентов, например, в водном растворителе. При необходимости эти компоненты могут быть объединены с одним или несколькими материалами носителя с получением раствора, суспензии, геля, лосьона, сыворотки, крема, мази, аэрозоля, шарикового аппликатора, пеноматериалов, муссов, порошков, палочек или подобного по желанию. В некоторых вариантах осуществления представляющими интерес являются водные среды, например водные среды, которые включают определенное количество воды.

Композиция для местного применения может также содержать другие физиологически приемлемые наполнители или другие второстепенные добавки, в частности, связанные с органолептическими свойствами, такие как ароматизаторы, красители, буферы, охлаждающие средства (например, ментол), материалы покрытия и т.п.

Представляющие интерес лосьоны (а также другие составы для местного применения) могут включать один или несколько из следующих компонентов: воду, модификаторы вязкости, увлажнители, растительные масла и гидрогенизированные растительные масла, смягчающие средства, кремнезем, средства с кондиционирующим действием, эмульгирующие средства, глицериловые сложные эфиры жирных кислот, кремнезем, C1-C30 сложные моноэфиры и полиэфиры сахара, средства с кондиционирующим действием, консерванты и т. д. В зависимости от лекарственной формы для местного применения дополнительные компоненты включают абразивы, абсорбенты, антибактериальные или противогрибковые

- 5 031630 средства, вяжущие средства, средства против угрей, средства против морщин, антиоксиданты, противомикробные средства, связующие, биологически активные вещества, буферные вещества, объемообразующие средства, хелатирующие средства, химические добавки, анальгезирующее средство внешнего действия, средства, образующие пленку, опалесцирующие средства, регуляторы pH, восстанавливающие средства, красящие средства, ароматизаторы, косметические успокаивающие средства, средства для загара и ускорители загара, средства осветляющие/отбеливающие кожу, солнцезащитные средства, поверхностно-активные средства, кондиционирующие добавки для кожи, витамины и т.д.

Как указано выше, в определенных вариантах осуществления представляющими интерес являются полутвердые композиции доставки, такие как гели, кремы и мази. Такие композиции могут представлять собой смеси (в дополнение к активному веществу) воды, водорастворимых полимеров, консервантов, спиртов, многоатомных спиртов, эмульгирующих средств, воска, растворителей, загустителей, пластификаторов, регуляторов pH, водоудерживающих средств и т.п. Кроме того, такие композиции могут также содержать другие физиологически приемлемые наполнители или другие незначительные добавки, такие как ароматизаторы, красители, буферы, материалы покрытия или т. п.

Способы получения композиций доставки.

Аспекты настоящего изобретения дополнительно включают способы получения композиции для местного применения. Хотя может применяться любой удобный протокол для изготовления, в некоторых случаях способы изготовления включают объединение некоторого количества связанных с активным средством миноциклин частиц с компонентом доставки композиции с получением нужной композиции доставки. Связанные с активным средством частицы могут быть получены с применением любого удобного протокола. Один протокол интереса включает объединение жидкой композиции активного средства, например, водной композиции активного средства, с жидкой композицией пористых частиц кальция (с перемешиванием при необходимости) в условиях, достаточных для получения желаемых связанных с активным средством частиц. После получения желаемых связанных с активным средством частиц полученные частицы затем объединяют с компонентом доставки композиции с применением любого удобного протокола. Определенный применяемый протокол могут варьировать в зависимости от природы компонента доставки композиции, где в некоторых случаях компонент доставки композиции и несущие активное средство частицы могут быть объединены с помощью перемешивания с получением желаемой композиции доставки.

Способы применения.

При осуществлении на практике способов по настоящему изобретению композицию миноциклина для местного применения наносят на наружный участок субъекта и оставляют на наружном участке на период времени, достаточный, чтобы привести к желаемой доставке активного средства миноциклин к субъекту, как описано выше. Наружным участком является, в некоторых вариантах осуществления, ороговевший участок кожи. Ороговевший участок кожи, включая волосяные фолликулы, потовые железы и сальные железы, может локализоваться в разных местах, например, конечностях, руках, ногах, туловище, например, груди, спине, животе, голове, например, шеи, лице и т.д. В некоторых вариантах осуществления участком будет область головы, например область лица, например лба, затылочная область, вокруг рта, на носу и т.д. Наружный участок, на который наносят композицию может меняться в зависимости от площади, находящейся в диапазоне в некоторых вариантах осуществления от 1 мм² до 300 см² или более, например от 1 до 50 см² и в том числе от 3 до 10 см².

После нанесения композицию оставляют на месте применения в течение периода времени, достаточного для получения нужного терапевтического результата, например снятия определенного симптома(ов), уменьшения акне. Период времени может меняться и в определенных вариантах осуществления находится в диапазоне от 1 мин до 24 ч или более, например от 30 мин до 12 ч, а также включая от 1 до 12 ч.

При осуществлении на практике предлагаемых способов субъекту можно вводить однократную дозу или две или несколько доз в течение определенного периода времени. Например, в течение заданного периода лечения в один месяц, одна или несколько доз, например 2 или более доз, 3 или более доз, 4 или более доз, 5 или более доз и т.д., могут быть введены субъекту, где дозы можно вводить еженедельно или ежедневно или даже несколько раз в день.

Способы по настоящему изобретению могут привести к снижению флуоресценции активного средства миноциклин в случае, если активное средство связано с пористыми частицами кальция по сравнению с подходящим контрольным средством, таким как композиция, состоящая из активного средства миноциклин и воды, где активное средство миноциклин не связано с пористыми частицами кальция. Наблюдаемое снижение флуоресценции по сравнению с контрольным средством может иметь интенсивность проявления параметра 2-кратную и более, например, 5-кратную или более, в том числе 10-кратную или более, в том числе 25-кратную или более, 50-кратную или более или 75-кратную или более.

Способы по настоящему изобретению могут включать этап диагностики субъекта на предмет необходимости для него в местном применении миноциклина. Например, способы могут включать в себя оценку, страдает ли субъект акне или предположительно страдает акне, и принятие решения о необходимости местного применения миноциклина для лечения акне и/или предотвращения его возникновения.

- 6 031630

Заявленные способы и композиции могут применяться у различных видов животных, где животные, как правило, являются млекопитающими или относящимися к млекопитающим, где эти выражения широко применяются для описания организмов, которые находятся в пределах класса млекопитающих, включая плотоядных (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс), зайцеобразных (например, кроликов) и приматов (например, людей, шимпанзе и обезьян). В некоторых вариантах осуществления субъектами или пациентами являются люди.

Клиническое применение.

Композиции и способы по изобретению находят применение в различных вариантах, когда желательно местно доставить активное средство миноциклин пациенту. В ходе доставки активных средств миноциклин к наружному участку субъекта композиции по настоящему изобретению могут доставить связанные с активным средством миноциклин частицы, по меньшей мере, в эпидермальный участок, который находится под поверхностью кожи субъекта. Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения включают способы доставки несущих активное средство миноциклин частиц в роговой слой кожи субъекта, где способы могут привести к доставке миноциклина в глубину рогового слоя и/или дермы субъекта. Под глубоким роговым слоем подразумевают область, которая представляет собой два или более слоев клеток под поверхностью кожи, например 5 или более слоев клеток под поверхностью кожи, в том числе 10 или более слоев клеток под поверхностью кожи. В некоторых случаях миноциклин доставляется в области рогового слоя, которые составляют 2 мкм или более, например 5 мкм или больше и в том числе 15 мкм или более ниже поверхности кожи. В некоторых случаях миноциклин доставляется в участки ниже рогового слоя в эпидермис, вследствие чего он доставляется на 50 мкм или больше ниже рогового слоя, например на 100 мкм или более ниже рогового слоя и в том числе на 180 мкм или более ниже рогового слоя. В некоторых случаях миноциклин доставляется в участки ниже эпидермиса в область дермы, вследствие этого он доставляется на 500 мкм или более ниже эпидермиса, например на 1000 мкм или более ниже эпидермиса и в том числе 1400 мкм или более ниже эпидермиса.

При контакте с наружным участком связанные с активным средством миноциклин частицы начинают высвобождать свой груз активного средства миноциклин и разлагаться (например, посредством растворения, вызванного градиентом pH кожи), так как пористые частицы диссоциируют в кислых условиях, например, в условиях pH 6 или ниже, например 5,5 или ниже, в том числе 4,90 или ниже, таких как физиологическая кислая среда рогового слоя. Время, необходимое для частичного растворения частиц в роговом слое может меняться и в определенных вариантах осуществления находится в диапазоне от 1 мин до 24 ч, например от 10 мин до 12 ч и в том числе от 30 мин до 3 ч, в течение которого активное средство высвобождается из связывающих активное средство частиц. Доля активного средства, которое высвобождается из связанных с активным средством частиц может меняться и в некоторых случаях составляет 1% или более, например 10% или более, в том числе 50% или более (вес./вес.). Когда частицы поступают в кожу, компонент активного средства миноциклин, связанный с частицей может отделяться от частицы в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 100%, в некоторых случаях доставляя в кожу 50% или менее, 40% или менее, 30% или менее, 20% или менее, 10% или менее, 5% или менее, включая 2% или менее активного средство миноциклина, связанного с частицами.

В некоторых вариантах осуществления композиции и способы используют для лечения акне. Изучаемые формы акне включают, без ограничения: обыкновенные угри, розовые угри, канглобатные угри, молниеносные угри; грамотрицательный фолликулит, пиодермию кожи лица, а также их комбинации. Акне может быть тяжелой формой акне, умеренной формы акне или легкой формы акне и может включать воспалительные и/или невоспалительные поражения. В некоторых вариантах осуществления композиции и способы, описанные в данном документе, могут быть использованы для лечения воспалительных поражений при обыкновенных угрях.

Эффективное лечение акне может быть охарактеризовано различными путями. Например, эффективное лечение акне может быть охарактеризовано как уменьшение, а в некоторых вариантах осуществления как существенное снижение количества угревых поражений. Угревые поражения могут быть определены, как, по меньшей мере, воспалительные и невоспалительные поражения. Эффективное лечения акне может быть охарактеризовано как снижение тяжести акне. Эффективное лечение акне может быть охарактеризовано как сокращение длительности вспышки. Например, композиция, описанная в данном документе, может сократить длительность сохранения поражения после того, как оно сформировалось. Эффективное лечение акне может быть охарактеризовано как снижение вероятности симптомов, связанных с акне. Например, композиция, описанная в данном документе может уменьшить вероятность развития дальнейших повреждений.

В некоторых вариантах осуществления акне, по меньшей мере, частично вызвано гормональными изменениями, избыточным выделением одного или нескольких мужских гормонов или беременностью. Акне может быть вызвано медикаментозным лечением, таким как противозачаточные таблетки, мази для экземы или лекарственными препаратами для лечения эпилепсии. Акне может быть вызвано лекарственными средствами, такими как андрогены, литий или барбитураты.

Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения.

Экспериментальная часть

- 7 031630

1. Материалы и способы.

A. Материалы.

1. Hydroxysomes® (наименование INCl: гидроксиапатит, Laboratory Skin Care, Inc. партия № 07122701) использовали для изучения связывания, высвобождения и флуоресценции.

2. Миноциклина гидрохлорид (HCl), моногидрохлорид 4,7-бис(диметиламин) 1,4,4a,5,5a,6,11,12aоктагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11 -диоксо-2-бензолкарбоксамида, производитель: Sigma-Aldrich продукт №: M9511 (партия № 078K1053), CAS No.: 13614-98-7

C₂₃H27N₃O7’HCl М.В. 493,94.

Структура миноциклина HCI

3. 1% мас./об. миноциклин/вода, закладка # RNB7132, выдержанная при 4°C в темноте.

B. Обнаружение миноциклина HCl при помощи оптической спектрографии.

Спектры раствора миноциклина в воде получили при помощи спектрофотометра Shimadzu (номер модели UV-1650PC, обнаружение при UV 273 нм).

C. Связывание миноциклина HCl с Hydroxysomes®.

Hydroxysomes® (частицы фосфата кальция, лаборатория ухода за кожей (Laboratory Skin Care), Сан Карлос, Калифорния) суспендировали в воде. Добавили раствор миноциклина (0,01-20 мг/мл в воде). Конечный pH суспензии довели до 6,2 до 8,0 с помощью кислоты. Связывающую суспензию смешивали при встряхивании в течение 30 мин.

Связывающие суспензии центрифугировали при 10000 об/мин в течение 10 мин в настольной микроцентрифуге. Центрифугаты анализировали с помощью спектрофотометра Shimadzu для определения количества несвязанного миноциклина.

Связанный миноциклин рассчитывали вычитанием количества миноциклина, обнаруженного в центрифугате, из общего исходного количества связывающей суспензии. Общую исходную поглощающую способность миноциклина при связывании pH рассчитывали по линейному уравнению стандартного участка.

Контрольное средство: раствор миноциклина при том же pH с той же концентрацией, что и в связывающей смеси.

D. Пример состава

№	Исходный материал	наименование INCI	% масс
1	дистилированная вода	дистилированная вода	88,67
2	камедь ксантановая	камедь ксантановая	0,30
3	глицерин	глицерин	0,99
4	ССТ	Каприловые/каприновые триглицериды	2,98

5	стеариловый спирт	стеариловый спирт	1,99
6	цетиловый спирт	цетиловый спирт	1,99
7	Ritapro 165	глицерил стеарат, PEG-100 стеарат	0,99
8	Euxyl РЕ 9010	феноксиэтанол, этилгексилглицерин	0,99
9	Sepiplus 400	полиакрилат-13,	0,50
		полиизобутен , полисорбат 20
10	миноциклин HCl- Hydroxysomes™	миноциклин HCl , Hydroxyapatite	0,60
	Общее количество:		100%

II. Результаты.

A. Связывание миноциклина и высвобождение из Hydroxysomes®.

Миноциклин присоединяется к Hydroxysomes™ при pH 6,2-8,0.

Миноциклин, связанный с Hydroxysomes™, является неустойчивым при pH ниже 5, например pH

4,7 или менее. Поэтому миноциклин высвобождается из Hydroxysomes™ после доставки в кожу.

B. Оценка флуоресценции состава.

- 8 031630

Получили 0,1% (вес./вес.) раствор миноциклина-HCl с 0,1 мл воды и 0,05 г Hydroxysomes®. Раствор добавили к описанному выше составу. Состав затем нанесли на фильтровальную бумагу для оценки флуоресценции. Флуоресценцию оценивали визуально с использованием черного света промышленного назначения (MR.LIGHT T5 14W, пиковая длина волны УФ 365 нм) в качестве источника возбуждения. Испускания флуоресценции не наблюдалось в случае с контрольным образцом без Hydroxysomes®. Образец миноциклина-HCl в креме без Hydroxysomes® испускал желто-зеленую флуоресценцию при возбуждении черным светом. Образец миноциклина-HCl, содержащийся в Hydroxysomes®, не испускал флуоресценции.

III. Выводы.

Вышеприведенные результаты показывают развитие следующего.

1. Hydroxysomes® связывает миноциклин HCl при нейтральном или щелочном pH и высвобождает миноциклин при низких значениях pH.

2. Миноциклин HCl-Hydroxysomes® значительно снижал флуоресценцию в составе для местного применения.

VI. Дополнительная характеристика комплексов миноциклин-Hydroxysomes®.

A. Устойчивость миноциклина.

Миноциклин-Hydroxysomes® (25 мг/г) и чистый миноциклин (2,5 мг/мл) добавили в воду в стеклянных пробирках и пробирки закрыли и хранили при комнатной температуре в течение 6 дней. Пробирки затем центрифугировали и супернатант анализировали при помощи ВЭЖХ. Во время исследования наблюдалось заметное обесцвечивание пробирки, содержащей миноциклин, и ВЭЖХ анализ показал существенное разложение миноциклина с появлением нескольких неидентифицированных пиков. Для сравнения, в пробирке с миноциклином - Hydroxysomes® обесцвечивания не наблюдали и никаких дополнительных пиков, кроме миноциклина не наблюдали при анализе ВЭЖХ. См. фиг. 1.

C. Высвобождение миноциклина при показателе pH кожи.

Миноциклин-Hydroxysomes® (25 мг/г) добавили к 0,5М буферного раствора ацетата натрия при pH 4,5. Этот буферный раствор использовали для создания среднего значения pH рогового слоя. Суспензию перемешивали в течение 1 ч, центрифугировали и супернатант анализировали на наличие миноциклина с помощью ВЭЖХ. 92% миноциклина было высвобождено в данных условиях. Время удерживания ВЭЖХ высвобождаемого раствора миноциклина ничем не отличалось от стандартного миноциклина, указывая на то, что миноциклин остался химически неизмененным во время связывания и после связывания с Hydroxysomes®. См. фиг. 2.

D. Флуоресценция миноциклина.

С целью обнаружения флуоресценции получали изображение миноциклина-HCl и миноциклина Hydroxysomes® в белом свете и УФ-черном свете. Нерасфасованные порошки миноциклина и миноциклина - Hydroxysomes® (25 мг MNC/г Hydroxysomes™) поместили под белый и черный свет и сделали снимки при помощи цифрового фотоаппарата. Интенсивную желто-оранжевую флуоресценцию наблюдали в случае с порошком миноциклина, в случае с раствором миноциклина-Hydroxysomes® флуоресценции не наблюдалось. См. фиг. 3.

Миноциклин и миноциклин - Hydroxysomes® затем диспергировали в силиконовом масле при 2% миноциклина (вес./об.) и получили изображение с помощью цифровой камеры. Миноциклин не растворим в силиконовом масле, поэтому можно было наблюдать флуоресценцию твердого материала. При дневном свете желтый цвет миноциклина был подобным желтому цвету миноциклина - Hydroxysomes®. При черном свете, однако, интенсивная желто-оранжевая флуоресценция все еще наблюдалась от миноциклина, в то время как от миноциклина - Hydroxysomes® наблюдалась слабая, диффузная флуоресценция. Контрольный образец с силиконовым маслом не показал флуоресценции. Изображения масла в увеличенном масштабе показали интенсивную флуоресценцию от осевшего миноциклина, в отличие от диффузной флуоресценции от поверхности миноциклин - Hydroxysomes®. См. фиг. 4.

E. Трансдермальная доставка миноциклина в кожу человека.

Трансдермальную доставку миноциклина определили при 2, 4 и 12 ч. Для 2-часового измерения миноциклин-Hydroxysomes® нанесли на поверхность кожи в ячейку со статическим проникновением. Для 4- и 12-часовых измерений миноциклин-Hydroxysomes® нанесли на кожу в проточные диффузионные ячейки Франца. Свежие ткани человека получили из операционной, поддерживали при помощи ростовых добавок и антибиотиков до экспериментов и использовали в течение 7 дней с момента получения. Для определения проникновения через кожу миноциклина поверхность кожи промыли и кожу разделили на эпидермис и дерму путем способа теплового разделения. Эпидермис и дерму затем экстрагировали в 80% метаноле и экстракт анализировали на наличие миноциклина с помощью ВЭЖХ.

Проникновение в кожу миноциклина из миноциклин-Hydroxysomes® увеличилось с течением времени. Посредством разделения кожи на эпидермис и дерму, глубину проникновения определяли путем анализа концентрации миноциклина в отдельных слоях ткани. Уровни миноциклина были выше в эпидермисе и дерме при 12 ч по сравнению с 4 ч. Эти результаты показывают, что миноциклин в случае его

- 9 031630 доставки связанным с Hydroxysomes® проникает в более глубокие слои кожи. Два (2)% нанесенного миноциклина было поглощено кожей спустя 12 ч. См. фиг. 5.

Хотя настоящее изобретение было довольно подробно описано посредством иллюстраций и примеров для ясности понимания, специалисту в данной области очевидно, что в свете идей данного изобретения, что можно делать определенные изменения и модификации в нем без отступления от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.

Таким образом, вышеизложенное всего лишь иллюстрирует принципы изобретения. Следует понимать, что специалисты в данной области техники смогут разработать различные способы реализации, которые, хотя явно не описаны и не показаны в данном документе, воплощают принципы изобретения и включены в пределы его сущности и объема. Кроме того, все примеры и условный язык, приведенные в данном документе, главным образом предназначены для оказания помощи читателю в понимании принципов изобретения и концепции предоставлены изобретателями для содействия развитию области техники, и их следует рассматривать как не ограниченные такими специально приведенными примерами и условиями. Кроме того, все утверждения в данном документе, описывающие принципы, аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения, а также их конкретные примеры, предназначены охватывать как структурные, так и функциональные их эквиваленты. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают в себя как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые разработанные элементы, которые выполняют ту же самую функцию, независимо от структуры. Объем настоящего изобретения, таким образом, не предназначен быть ограниченным примерными вариантами осуществления, показанными и описанными в данном документе. В некоторой степени объем и сущность настоящего изобретения изложены в прилагаемой формуле изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение композиции миноциклина для местного применения для лечения акне, содержащей пористые частицы фосфата кальция, которые имеют пористость в диапазоне от 30 до 85% и размер пор в диапазоне от 2 до 100 нм, несущие миноциклиновое активное вещество, которое представляет собой миноциклин, или его кислую соль, или его свободное основание, где количество миноциклинового активного вещества, связанного с частицами, находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/г, и композиция представляет собой состав, предназначенный для нанесения на участок ороговевшей поверхности кожи млекопитающего, и выбрана из лосьона, геля, крема и мази.
2. Применение по п.1, где частицы получены путем приготовления жидкой композиции кристаллов фосфата кальция;

высушивания жидкой композиции способом, достаточным для получения частицпредшественников; и воздействия на частицы-предшественники повышенными температурами способом, достаточным для получения однородных, твердых, сферических нанопористых частиц фосфата кальция.
3. Применение по п.1, где состав представляет собой крем.
4. Применение по п.1, где количество миноциклина, связанного с частицами фосфата кальция, составляет от 1 до 50 мг/г.
5. Применение по п.1, где частицы имеют средний диаметр частиц 2 мкм или менее.
6. Применение по п.1, где частицы фосфата кальция являются химически чистыми.
7. Применение по п.1, где частицы фосфата кальция получены из фосфата кальция формулы Ca₁0(PO4)6(OH)2.