CN108619519A - 局部米诺环素组合物及其使用方法 - Google Patents

局部米诺环素组合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

在此提供具有减少的荧光的局部米诺环素组合物。在一些情况下，这些组合物包括一定量的与多孔钙粒子缔合的米诺环素活性剂。还提供使用这些组合物的方法，例如，用于治疗痤疮。

Description

局部米诺环素组合物及其使用方法
本申请是2012年01月19日递交的申请号为201280014391.1，发明名称为“局部米诺环素组合物及其使用方法”的分案申请。
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2011年1月19日提交的美国临时专利申请序列号61/434,368的提交日期的优先权；将该申请的披露内容通过引用结合在此。
背景技术
口服四环素类抗生素常用于治疗痤疮。已知四环素类抗生素具有一些副作用。这些副作用包括多种前庭症状，如眩晕、头晕或视力模糊。这些作用有时会造成伤残。参见古尔德(Gould)和布鲁克勒(Brookler)，《耳鼻喉科年鉴》 (Arch.Otolarang.)，第96卷，第291页(1972)；威廉姆斯(Williams)等人，《柳叶刀》(Lancet)，1974年9月28日，第144-45页；范宁(Fanning)和阿甘 (Gump)，《内科年鉴》(Arch.Intern.Med.)，第136卷，第761-62页(1976)。还可能出现头痛和全身不适以及胃肠道症状，如腹泻、恶心、胀气或痉挛。偶尔还遭遇口鼻干燥。用于治疗痤疮的口服四环素类抗生素之一是盐酸米诺环素。盐酸米诺环素的口服剂型在多种商品名下可商购。经治疗等效性评价批准的药品(Approved DrugProducts with Therapeutic Equivalence Evaluations)(“橙皮书 (Orange Book)”)列出了与盐酸米诺环素的商标绝对等效的多种盐酸米诺环素口服剂型。这些商品是已被食品与药品管理局(FDA)根据支持生物等效性的充分的体内和/或体外证据而确定为在治疗上与盐酸米诺环素的商标等效的盐酸米诺环素立即释放口服剂型。
发明内容
在此提供多种局部米诺环素组合物。在一些情况下，这些组合物包括一定量的与多孔钙粒子缔合(例如，经由包埋在这些粒子的孔隙中，和/或与这些粒子的表面离子结合和/或非共价结合，和/或与这些粒子松散地缔合)的米诺环素。还提供使用这些组合物的方法，例如，用于治疗痤疮。
附图说明
图1提供以下实验部分中所报告的稳定性检验的结果，其中这些结果显示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素展现比游离米诺环素大的稳定性。
图2提供以下实验部分中所报告的pH值释放检验的结果，其中这些结果显示与多孔钙粒子缔合的米诺环素是在角质层皮肤pH值条件下释放并且当释放时不被降解。
图3提供游离米诺环素粉末在白光和黑光下的一个图片。这幅图片显示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素展现比游离米诺环素少的荧光。
图4提供硅油、含有游离米诺环素的硅油以及含有与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素的硅油的一个图片。这幅图片显示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素展现比游离米诺环素少的荧光。
图5以图解方式提供以下实验部分中所报告的真皮递送检验的结果。这些结果显示与多孔磷酸钙粒子缔合的米诺环素是以持续释放方式被递送到皮肤中。
具体实施方式
在此提供多种局部米诺环素组合物。在一些情况下，这些组合物包括一定量的与多孔钙粒子缔合(例如，经由包埋在这些粒子的孔隙中，和/或与这些粒子的表面离子结合和/或非共价结合，和/或与这些粒子松散地缔合)的米诺环素。还提供使用这些组合物的方法，例如，用于治疗痤疮。
在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的具体实施例，因而可变化。还应了解，在此所使用的术语仅用于描述具体实施例的目的，并且不打算为限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求限制。
在提供值的一个范围的情况下，应理解在该范围的上限和下限之间，除非上下文另外明确指示否则到该下限单位的十分之一的各居中的值和该所陈述的范围中的任何其他所陈述的或居中的值被涵盖在本发明内。这些更小的范围的上限和下限可以独立地包括在更小的范围中，并且也涵盖在本发明内，处于所陈述的范围中的任何特定不包括在内的界限中。在所陈述的范围包括一个或两个界限的情况下，不包括那些被包括在内的界限中的任一者或两者的范围也包括在本发明中。
某些范围在此用前置有术语“约”的数值的方式呈现。术语“约”在此用于为其后面的准确数字以及接近或近似于该术语后面的数字的数字提供字面支持。在判定数字是否接近或近似于特定叙述的数字时，接近或近似的未叙述的数字可以是在呈现其的上下文中提供特定叙述的数字的实质性等效物的数字。
在此叙述的多种方法可以按所叙述的事件的逻辑上可能的任何顺序以及所叙述的事件顺序来进行。
除非另外限定，否则在此所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同。虽然类似或等效于在此描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。
在此提及的所有公开是通过引用结合在此，以结合所引用的这些公开来披露和描述这些方法和/或材料。
必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如在此和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该”包括复数指示物。另外应注意，权利要求可能拟不包括任何任选的元素。因而，本陈述不打算充当结合权利要求元素的叙述使用如“仅仅”、“仅”等排他性术语或使用“负”限制的前提基础。
仅仅提供在此讨论的这些公开在本申请的提交日期之前的披露内容。在此不应被视为承认本发明因现有发明而无权先于这些公开。另外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，实际公开日期可能需要独立地确定。
局部米诺环素组合物
如上文所概述，提供多种局部米诺环素组合物。本发明组合物经配制以便向受试者的局部位置，如哺乳动物受试者(如人类受试者)的角质化皮肤表面，递送米诺环素活性剂。角质化皮肤表面意指受试者的一个皮肤位置，即，动物身体的外部遮盖物或覆盖物的一个位置。因为本发明组合物经过配制以便递送到局部位置，所以它们经过配制以便与局部位置在生理学上相容，它们是针对该局部位置而配制。因此，当这些配制品与目标角质化皮肤表面(它们是针对该局部位置而配制)接触时，它们不会造成将使得这些配制品不适用于局部施用的实质性(即使有)生理反应(如炎症或刺激)。
在一些情况下，局部米诺环素组合物是具有减少的荧光的组合物。因而，这些组合物在局部施用后以适当波长(例如365nm)的光激发时展现减少的(即使有)米诺环素产生的荧光。减少的荧光意指与对照配制品(例如水和盐酸米诺环素)相比为5倍或更少的荧光，如10倍或更少的荧光，包括15倍或更少的荧光、20倍或更少的荧光、25倍或更少的荧光、30倍或更少的荧光。在一些情况下，这些组合物不展现荧光(例如，荧光不可用肉眼检测)。
如以上所概述，本发明组合物包括一定量的与多孔含钙粒子缔合的米诺环素活性剂。在该米诺环素活性剂与多孔钙粒子缔合时，它可以被包埋在这些粒子的孔隙中和/或离子结合于这些粒子和/或非共价结合于这些粒子和/或与这些粒子松散地缔合。因而，这些粒子可以描述为装载有一定量的米诺环素活性剂。“装载”意指这些粒子包括一定量的与这些粒子缔合的米诺环素活性剂。在该米诺环素活性剂与这些粒子缔合时，当这些粒子在使用之前存在于递送组合物中时，该米诺环素活性剂不会以任何实质性的量从这些粒子中解离。因为实质上无米诺环素活性剂从这些粒子中解离，所以确实解离的任何量为米诺环素活性剂的最初缔合的量的40％或更少，例如20％或更少，如10％或更少，包括5％或更少。与钙粒子缔合的米诺环素活性剂组分的量可以变化，并且在某些实施例中在从0.01mg/g到1000mg/g范围内，如从0.1mg/g到700mg/g并且包括1 mg/g到300mg/g(米诺环素活性剂/克粒子)。
如上所述，所关注的这些局部米诺环素组合物包括一定量的与多孔钙粒子缔合的米诺环素活性剂。在一些情况下，这些局部组合物包括一定量的UV淬灭剂和/或发射消灭剂和/或两者。这些局部组合物可以如所希望另外包括不同的递送媒剂以及其他组分。现在更详细地审阅这些组合物的这些方面和其他方面。多孔钙粒子
本发明方法中所采用的粒子是多孔磷酸钙粒子。“多孔”意指这些粒子具有 30％或更大的孔隙度，如40％或更大，包括50％或更大，其中该孔隙度可以在从30％到200％范围内或更大，如从40％到150％，包括从45％到100％，如使用ASTM D 4284-88“通过压汞孔隙度测定法测定催化剂的孔隙体积分布的标准测试方法(Standard Test Method forDetermining Pore Volume Distribution of Catalysts by Mercury IntrusionPorosimetry)”中所描述的压汞孔隙度仪孔隙度测定方案所测定。“孔隙体积(ml/g)”也描述孔隙度，并且在这些情况下，许多在从0.01ml/g到4.0ml/g范围内。在一些情况下，这些粒子具有一定的孔隙度以使得它们的内表面积在从10m2/g到150m2/g范围内，如从20m2/g到100 m2/g，包括30m2/g到80m2/g，如使用ASTM D3663-03催化剂和催化剂载体的表面积的标准测试方法(Standard Test Method for Surface Area of Catalysts and CatalystCarriers)中所描述的BET气体吸附表面积测定方案所测定。孔径可以变化，在某些情况下在从2到500nm范围内，如5到200nm，包括10到100nm。另外，这些粒子可以具有在从0.2g/cm3到0.5g/cm3范围内的振实密度，如从 0.25g/cm3到0.45g/cm3，包括从0.3g/cm3到0.4g/cm3。该振实密度可以通过使用标准ASTM WK13023-通过恒定体积测量法进行的金属粉末振实密度的新型测定法来测量。
在一些情况下，这些粒子是均匀的并且形状上是球形的刚性粒子。“刚性”意指坚硬以致它们不易曲折的粒子。“均匀”意指这些粒子的形状实质上不变化，以使得这些粒子具有实质上相同的球形形状。术语“球形”在其常规意义上是用于意指表面在所有点处都与中心实质上等距离的圆形体。在某些实施例中所关注的是中值粒径为20μm或更小(如10μm或更小，包括5μm或更小)的磷酸钙粒子，其中在一些情况下，该中值粒径为4μm或更小，如3μm或更小，包括2μm或更小。
在一些情况下，这些粒子是化学纯的。化学纯意指这些粒子是由实质上一种类型的化合物(例如钙化合物，如磷酸钙矿物质)构成。作为多孔粒子，所关注的是含钙粒子，如由包括钙阳离子和适合的阴离子(例如碳酸根、磷酸根等)的分子构成的含钙粒子。在一些情况下，这些粒子是碳酸钙粒子，如但不限于美国专利号5,292,495和7,754,176中所披露的碳酸钙粒子。在一些情况下，这些磷酸钙粒子是由分子式Ca10(PO4)6(OH)2所描述的磷酸钙构成。
在一些情况下，这些粒子是陶瓷粒子。陶瓷意指这些粒子是使用包括使这些粒子经历高温条件的步骤的方法产生，其中这些条件在下文中加以说明。高温可以在从200到1000℃范围内，如300到900℃并且包括300到800℃。在一些实施例中，这些粒子具有在从20到200MPa范围内(如从50到150MPa 并且包括75到90MPa)的压缩断裂强度，如欧洲专利EP1840661中所述，使用SHIMADZU MCT-W500微型压缩测试机粒子强度测定方案利用在400℃到 900℃的温度下烧结的粒子所测定。在一些实施例中，这些粒子是生物可降解的，生物可降解的意指这些粒子在生理学条件下以一定的方式随时间降解，例如溶解。由于这些实施例的这些粒子在生理学条件下是生物可降解的，所以它们至少在5.8或更小(如5.5或更小，例如5.3或更小，包括5或更小，例如4.9 或更小)的pH值条件下开始以可检测的速率溶解。
该方法的实施例中所采用的这些多孔磷酸钙粒子可以使用任何方便的方案来制备。在所关注的一种方案中，这些粒子是通过将包括多孔磷酸钙(例如羟基磷灰石)晶体(这些晶体可以在从2nm到100nm的尺寸范围内)的浆液喷雾干燥以产生多孔磷酸钙粒子来制造。随后将所得粒子烧结，持续足以提供机械上和化学上稳定的刚性球体的一段时间。在这个步骤中，烧结温度可以在从 100℃到1000℃范围内，持续在从1小时到24小时范围内或更久的一段时间。米诺环素活性剂
如以上所概述，这些实施例的这些组合物包括米诺环素活性剂。米诺环素活性剂可以呈游离碱、酸盐(例如盐酸盐)或其混合物的形式。除非上下文另外明确指示，否则在此提及“米诺环素”应理解为涵盖所有这些形式。所关注的米诺环素盐的一个实例是盐酸(HCl)米诺环素，该盐酸米诺环素具有以下结构：
米诺环素盐的剂量应理解为是基于由其提供的米诺环素游离碱的量，并且因此可以表示为米诺环素游离碱等效剂量或量。在一些实施例中，米诺环素盐是医药学上可接受的。如在此使用的术语“医药学上可接受的”是指可以安全地引入动物体中(例如口服并且消化等)的药物、盐、载体等。
UV淬灭剂/发射消灭剂
这些局部组合物可以包括一定量的UV淬灭剂和/或发射消灭剂。所关注的 UV淬灭剂/发射消灭剂包括但不限于：尿囊素(Allantoin)PABA、亚苄基酞、二苯甲酮-1、二苯甲酮-2、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、二苯甲酮-5、二苯甲酮-6、二苯甲酮-7、二苯甲酮-8、二苯甲酮-9、二苯甲酮-10、FD&C蓝色1号、FD&C 蓝色2号、D&C蓝色4号、D&C蓝色9号、FD&C绿色3号、D&C绿色5号、 D&C绿色6号、D&C绿色8号、D&C橙色4号、D&C橙色5号、D&C橙色10号、二苯甲酮-11、二苯甲酮-12、水杨酸苄酯、亚苄基樟脑磺酸、波尼酮 (Bornelone)、布美三唑(Bumetrizole)、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、丁基PABA、西诺沙酯(Cinoxate)、DEA-甲氧基肉桂酸酯、二苯并噁唑基萘、肉桂酸二异丙基乙酯、肉桂酸二异丙基甲酯、二吗啉并哒嗪酮、甲酚曲唑(Drometrizole)、七叶苷(Esculin)、乙基二羟基丙基PABA、二异丙基肉桂酸乙酯、乙基己基二甲基PABA、D&C橙色11号、FD&C红色3号、FD&C红色4号、D&C红色 6号、D&C红色7号、D&C红色17号、D&C红色21号、D&C红色22号、 D&C红色27号、D&C红色28号、D&C红色30号、D&C红色31号、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸乙基己酯、乙基己基三嗪酮、甲氧基肉桂酸乙酯、乙基PABA、尿刊酸乙酯、依托立林(Etocrylene)、甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯、甘油PABA、乙二醇水杨酸酯、胡莫柳酯、肉桂酸异戊酯、水杨酸异丙基苄酯、甲氧基肉桂酸异丙酯、氨基苯甲酸薄荷酯、水杨酸薄荷酯、甲基亚苄基樟脑、奥克立林(Octocrylene)、奥克三唑(Octrizole)、PABA、苯基苯并咪唑磺酸、聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑、D&C红色33号、D&C红色34 号、D&C红色36号、D&C红色39号、D&C紫色2号、FD&C黄色5号、FD&C 黄色6号、D&C黄色7号、外用D&C黄色7号、D&C黄色8号、D&C黄色 10号、D&C黄色11号、甲氧基肉桂酸钾、苯基苯并咪唑磺酸钾、红色凡士林 (Red Petrolatum)、尿刊酸钠、TEA-苯基苯并咪唑磺酸盐、TEA-水杨酸盐、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、二氧化钛、尿刊酸、氧化铈锌。
涂层
在希望的情况下，米诺环素缔合的钙粒子可以包括涂层。所关注的涂层材料(它可以包括一种或多种涂层材料)为可以保持不同的配制品(例如，设计用于局部施用于皮肤的配制品)中的米诺环素活性剂与磷酸钙粒子的缔合的涂层材料。合适的涂层剂包括生理学上可接受的并且在室温下为固体并且适合于施用于皮肤的药剂。涂层材料组分可以是单一材料或者两种或更多种材料的组合，例如，其中该组合提供一种或多种所希望的性质。
可用作涂层材料的材料包括但不限于蜡、脂等，其中所关注的特定涂层材料包括：格鲁椰子(Acrocomia Aculeata)籽脂、杏仁脂(Almond Butter)、芦荟脂、杏仁脂(ApricotKernel Butter)、摩洛哥坚果脂(Argan Butter)、美国油棕树(Attalea Maripa)籽脂、鳄梨脂、巴巴苏棕榈果脂、包可脂(Bacuri Butter)、巴古拉软脂(Bagura Soft Butter)、猴面包树软脂、油拔树籽脂、阔叶拔树籽脂、黑加仑籽脂、巴西坚果脂、卡默利纳脂、山茶脂、蜡大戟脂、棕榈蜡脂、巴西大风子(Carpotroche Brasiliensis)籽脂、甘菊脂、可可脂、椰子酯、咖啡脂、棉花软脂、蔓越莓脂、古朴阿苏果脂、葡萄籽脂、榛坚果脂、麻籽脂、马尾脂、雾冰草脂、加蓬依苦木(Irvingia Gabonensis)仁脂、霍霍巴脂、牛油果脂、烛果脂、卜魁脂(KukuiButter)、欧薄荷脂、柠檬脂、酸橙脂、澳洲坚果脂、芒果脂、马鲁拉脂(Marula Butter)、摩诺依脂(Monoi Butter)、长叶雾冰藜脂、穆卡雅脂(Mucaja Butter)、木乳木乳果脂、齐墩果脂、橄榄脂、橙脂、棕榈油、百香果脂、福瓦拉脂(Phulwara Butter)、开心果脂、石榴脂、南瓜脂、覆盆子脂、稻脂、萨尔脂(Sal Butter)、撒普坎哈脂(Sapucainha Butter)、芝麻脂、牛油树脂、大豆脂、琼崖海棠脂、向日葵籽脂、甜杏仁脂、橘脂、星宝榈(Tucuma) 籽脂、黄蜡树脂、小麦胚芽脂、阿克蜡、杨梅蜡、蜂蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、地蜡、梧牙草蜡、甘油蜡、霍霍巴蜡、日本蜡、褐煤蜡、线型聚乙烯蜡、微晶石油蜡、褐煤蜡、小冠巴西棕蜡、矿地蜡、石蜡、米糠蜡、虫胶蜡、硅酮蜡、合成蜡、甘蔗蜡、凡士林、硬牛脂、鲸蜡醇、羊毛脂醇、羊毛脂、硬脂醇、硬脂酮、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、甘油棕榈基硬脂酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3丁二醇、乙烯均聚物、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-己烯共聚物、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇，如PEG-18、PEG-20、PEG-32、PEG-75、PEG-90、PEG-100以及PEG-180。递送组分
本发明的局部组合物可以包括一定量的与钙粒子缔合的米诺环素活性剂与递送组合物组分的组合。递送组合物组分是指非荧光局部组合物中不是与米诺环素活性剂结合的粒子的部分。存在于递送组合物中并且因此与递送组合物组分组合的与粒子缔合的米诺环素活性剂的量可以变化。在一些实施例中，存在于递送组合物中并且因此与其他递送组合物组分组合的与粒子缔合的米诺环素活性剂的量可以变化。在一些实施例中，与粒子缔合的米诺环素活性剂的量在从0.01到200mg/g范围内，如0.1到100mg/g并且包括1到50mg/g(与粒子结合的活性剂/公克递送组合物组分)。
所关注的递送媒剂包括但不限于适合于经由口服、局部、植入、眼、耳、直肠、阴道等途径中的一种或多种来施用的组合物。在某些实施例中，该媒剂经过配制以供施用于受试者的局部区域或表面，如角质化皮肤表面。标的组合物可以配制为这些组分例如在水性溶剂中的稳定溶液或悬浮液。在希望时，这些组分可以如所希望与一种或多种载体材料组合以形成溶液、悬浮液、凝胶、洗剂、乳浆、乳膏、软膏、气溶胶喷雾、走珠、泡沫产品、慕斯、粉末、棒状物等。在某些实施例中，所关注的是水性递送媒剂，即，包括一定量的水的水性媒剂。
局部组合物还可以含有其他生理学上可接受的赋形剂或其他微量添加剂，特别是与感官性质相关的，如芳香剂、染料、缓冲剂、冷却剂(例如薄荷脑)、涂层材料等。
所关注的洗剂(以及其他局部配制品)可以包括以下组分中的一种或多种：水、粘度调节剂、保湿剂、植物油和氢化植物油、润肤剂、硅酮、调节剂、乳化剂、脂肪酸甘油酯、硅酮、糖的C1-C30单酯和聚酯、调节剂、防腐剂等。取决于局部配制品，所关注的附加组分包括：研磨剂、吸收剂、抗微生物和抗真菌剂、收敛剂、抗痤疮剂、抗皱纹剂、抗氧化剂、抗微生物药、粘结剂、生物活性剂、缓冲活性剂、膨松剂、螯合剂、化学添加剂、外用镇痛剂、成膜剂、遮光剂、pH值调节剂、还原剂、着色剂、芳香剂、化妆品舒缓剂、晒黑剂以及加速剂、皮肤增亮/增白剂、防晒剂、表面活性剂、皮肤调节剂、维生素等。
如以上所指示，在某些实施例中，所关注的是半固体递送组合物，如凝胶、乳膏以及软膏。这些组合物可以是(除活性剂以外)水、水溶性聚合物、防腐剂、醇、多元醇、乳化剂、蜡、溶剂、增稠剂、塑化剂、pH值调节剂、保水剂等的混合物。此外，这些组合物还可以含有其他生理学上可接受的赋形剂或其他微量添加剂，如芳香剂、染料、缓冲剂、涂层材料等。
制造递送组合物的方法
本发明的多个方面另外包括制造这些局部组合物的方法。尽管可以采用任何方便的制造方案，但在一些情况下，制造方法包括组合一定量的与米诺环素活性剂缔合的粒子与递送组合物组分以产生所希望的递送组合物。与活性剂缔合的粒子可以使用任何方便的方案来产生。所关注的一种方案包括在足以产生所希望的与活性剂结合的粒子的条件下组合活性剂的液体组合物(如活性剂的水性组合物)与多孔钙粒子的液体组合物(当希望时伴随搅拌)。在产生所希望的与活性剂缔合的粒子之后，随后使用任何方便的方案将所得粒子与递送组合物组分组合。所采用的具体方案可以取决于递送组合物组分的性质而变化，其中在某些情况下，递送组合物组分以及装载活性剂的粒子可以利用混合来组合，以产生所希望的递送组合物。
使用方法
在实践本发明的方法时，如上所述，将一种局部米诺环素组合物施用于一个受试者的一个局部区域，并且维持在该局部区域处持续足以对该受试者进行该米诺环素活性剂的所希望的递送的一段时间。在某些实施例中，该局部区域是一个角质化皮肤区域。该角质化皮肤区域(包括毛囊、汗腺以及皮脂腺)可以存在于多个位置，例如，四肢、手臂、腿；躯干，例如胸部、背部、胃；头部，例如颈部、面部；等等。在某些实施例中，该区域将为一个头部区域，如面部区域，例如前额、枕区、口腔周围、鼻子上等等。施用该组合物的局部区域的面积可以变化，在某些实施例中在从1mm2到300cm2范围内或更大，如从1到50cm2，并且包括从3到10cm2。
在施用之后，将该组合物维持在施用部位持续足以出现所希望的治疗结果 (例如改善所关注的症状、减少痤疮)的一段时间。该段时间可以变化，并且在某些实施例中，在从1分钟到24小时范围内或更久，如从30分钟到12小时并且包括从1小时到12小时。
在实践标的方法时，可以在指定的一段时间内向受试者投与单一剂量或者两个或更多个剂量。例如，在一个月的指定治疗期内，可以向该受试者投与1 个或多个剂量，如2个或更多个剂量、3个或更多个剂量、4个或更多个剂量、 5个或更多个剂量等等，其中这些剂量可以每周一次或每天一次或甚至每天多次投与。
本发明的方法可能引起该米诺环素活性剂在该活性剂与多孔钙粒子缔合时的荧光与该米诺环素活性剂未结合于多孔钙粒子的合适的对照(如一种由该米诺环素活性剂和水构成的组合物)相比有所减少。所观测到的与对照相比的荧光减少幅度可以具有2倍或更大的因数，如5倍或更大，包括10倍或更大，包括25倍或更大、50倍或更大或者75倍或更大。
本发明的方法可以包括诊断受试者为需要局部米诺环素投药的受试者的步骤。例如，这些方法可以包括评估受试者是否罹患或可能罹患痤疮，并且确定局部米诺环素投药是合乎希望的，以便治疗痤疮和/或预防痤疮出现。
这些标的方法和组合物可以用于多种不同种类的动物，其中这些动物典型地是“哺乳动物”，其中这些术语广泛用于描述哺乳纲内的生物体，包括食肉目 (例如狗和猫)、啮齿目(例如小鼠、豚鼠以及大鼠)、蹄兔目(例如兔子)以及灵长目(例如人类、黑猩猩以及猴子)。在某些实施例中，受试者或患者是人类。效用
本发明的组合物和方法可用于希望向受试者局部递送米诺环素活性剂的多种不同的应用。在向受试者的局部位置递送米诺环素活性剂时，本发明的配制品可以将与米诺环素活性剂结合的粒子至少递送到受试者的皮肤表面下的表皮位置。因而，本发明的实施例包括将装载米诺环素活性剂的粒子递送到受试者的角质层中的方法，其中这些方法可以将米诺环素递送到受试者的深角质层和/ 或真皮中。“深角质层”意指作为皮肤表面以下的2个或更多个细胞层的区域，如皮肤表面以下的5个或更多个细胞层，包括皮肤表面以下的10个或更多个细胞层。在一些情况下，将米诺环素递送到皮肤表面以下的2μm或更大(如5μm或更大并且包括15μm或更大)的角质层区域。在一些情况下，将米诺环素递送到角质层以下的区域以进入表皮中，使得其被递送到角质层以下50μm或更深处，如角质层以下100μm或更深处并且包括角质层以下180μm或更深处。在一些情况下，将米诺环素递送到表皮以下的区域以进入真皮区域中，使得其被递送到表皮以下500μm或更深处，如表皮以下1000μm或更深处并且包括表皮以下1400μm或更深处。
在与该局部位置接触后，与米诺环素活性剂结合的粒子开始释放其米诺环素活性剂“有效载荷”并且分解(例如，经由皮肤的pH值梯度所引起的溶解)，因为这些多孔粒子在酸性条件(例如，pH 6或更低的条件，如5.5或更低，包括4.90或更低，如角质层的生理学酸性条件)下解离。粒子部分溶解于角质层中所需要的时间可以变化，并且在某些实施例中，在从1分钟到24小时范围内，如10分钟到12小时并且包括30分钟到3小时，在该时间段内活性剂从与活性剂结合的粒子中释放。从与活性剂结合的粒子中释放的活性剂的比例可以变化，并且在某些情况下为1％或更大，如10％或更大，包括50％或更大(w/w)。当这些粒子被递送到皮肤时，与粒子缔合的米诺环素活性剂组分可以以在从0.1％到100％范围内的量从粒子中解离，在一些情况下向皮肤中递送50％或更少、 40％或更少、30％或更少、20％或更少、10％或更少、5％或更少、包括2％或更少的与这些粒子缔合的米诺环素活性剂。
在一些实施例中，这些组合物和方法是用于治疗痤疮。所关注的痤疮包括但不限于：寻常痤疮；红斑痤疮；聚合性痤疮；暴发性痤疮；革兰氏阴性毛囊炎；面部脓皮病；以及其组合。该痤疮可以是痤疮的重度形式、痤疮的中度形式或痤疮的轻度形式，并且可以包括发炎性和/或非发炎性病变。在一些实施例中，在此描述的这些组合物和方法可以用于治疗寻常痤疮的发炎性病变。
可以用不同的方式表征痤疮的有效治疗。例如，痤疮的有效治疗可以表征为痤疮病变的数目减少，并且在一些实施例中为实质性减少。痤疮病变可以定义为发炎性和非发炎性病变中的至少一者。痤疮的有效治疗可以表征为痤疮的严重程度降低。痤疮的有效治疗可以表征为暴发的持续时间减少。例如，在此描述的组合物可以减少病变在其已形成之后将保持的持续时间。痤疮的有效治疗可以表征为痤疮相关症状的减少可能性。例如，在此描述的组合物可以降低发展其他病变的可能性。
在一些实施例中，该痤疮至少部分是由激素变化、一种或多种雄性激素的过度产生或妊娠所引起。该痤疮可能是由药物(如避孕丸、湿疹用软膏或癫痫用药)引起。该痤疮可能是由药物(如雄激素、锂或巴比妥酸盐)引起。
以说明的方式而不是以限制的方式提供以下实例。
实验方法
1.材料和方法
A.材料
1.(INCI名称：羟基磷灰石，皮肤护理研究公司 (LaboratorySkin Care,Inc.)，批号0712-2701)被用于结合、释放以及荧光研究。
2.盐酸(HCl)米诺环素，4,7-双(二甲基氨基)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢 -3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单盐酸盐，制造商：西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，产品号：M 9511(批号078K1053)，CAS号： 13614-98-7
3.在4℃下保持在暗处的1％w/v米诺环素/水，批号RNB7132。
B.通过UV-Vis光谱进行盐酸米诺环素检测
利用岛津光谱仪(型号UV-1650PC，在UV 273nm下检测)获得米诺环素水溶液的光谱。
C.盐酸米诺环素与的结合
将(磷酸钙粒子，皮肤护理研究公司，圣卡洛斯，加利福尼亚州)悬浮于水中。添加米诺环素溶液(0.01-20mg/ml，于水中)。用酸将该悬浮液的最终pH值调节到6.2到8.0。通过振荡将该结合悬浮液混合30分钟。
在台式微量离心机中在10,000转/分钟下将该结合悬浮液离心10分钟。用岛津光谱仪分析上清液以定量游离米诺环素。
通过从该结合悬浮液中的总初始量减去上清液中所检测到的米诺环素的量来计算结合的米诺环素。通过标准曲线图的直线方程来计算在结合pH值下的总初始米诺环素吸收率。
对照：与结合混合物具有相同pH值和相同浓度的米诺环素溶液
D.实例配制品
II.结果
A.米诺环素结合和从释放
米诺环素在pH 6.2-8.0下附着于HydroxysomesTM。与HydroxysomesTM缔合的米诺环素在低于pH 5(例如pH 4.7或更低)时不稳定。因此，米诺环素在递送到皮肤中后从HydroxysomesTM中释放。
B.配制品的荧光评估
用0.1mL水和0.05g制备盐酸米诺环素0.1％(wt/wt)溶液。将这个溶液添加到以上配制品中。随后将该配制品涂覆到滤纸上以评估荧光发射。通过使用商业黑光(MR.LIGHT T5 14W，UV峰值波长约365nm)作为激发源来直观评估荧光发射。用不含的对照样品未观测到荧光发射。呈乳膏形式的不含的盐酸米诺环素样品在黑光的激发下发射黄绿色荧光。含有的盐酸米诺环素样品不发射荧光。
III.结论
以上结果显示以下进展：
1.在中性或碱性pH值下结合盐酸米诺环素并且在酸性 pH值下释放米诺环素；
2.盐酸米诺环素-实质上减少局部配制品中的荧光。
VI.米诺环素-复合物的附加表征
A.米诺环素稳定性
将米诺环素-(25mg/g)和单独的米诺环素(2.5mg/mL) 添加到玻璃小瓶中的水中，并且将这些小瓶加盖并且在室温下存储6天。随后将这些小瓶离心并且通过HPLC分析上清液。含有米诺环素的小瓶在测试期间明显褪色，并且HPLC分析显示米诺环素的实质性降解，其中观测到出现若干个未鉴别的峰。相比之下，在米诺环素-小瓶中未观测到裉色，并且用HPLC分析未观测到除米诺环素以外的附加峰。参见图1。
C.在皮肤pH值下的米诺环素释放
将米诺环素-(25mg/g)添加到pH 4.5的0.5M乙酸钠缓冲液中。这种缓冲液是用于代表角质层的平均pH值。将悬浮液混合1小时，离心并且通过HPLC分析上清液中的米诺环素。在这些条件下释放92％米诺环素。所释放的MNC的HPLC滞留时间与米诺环素标准物并无不同，表明米诺环素在结合于期间和之后保持在化学上不变。参见图2。
D.米诺环素荧光
在白光和UV黑光下将盐酸米诺环素和米诺环素-成像以检测荧光。将米诺环素和米诺环素-的散装粉末(25mg MNC/g HydroxysomesTM)放在白光和黑光下并且用数码相机获取照片。在米诺环素粉末下观测到强烈橙黄色荧光，但在MNC-下未观测到荧光。参见图3。
随后将米诺环素和米诺环素-以2％米诺环素(w/v)分散于硅油中并且通过数码相机成像。米诺环素不可溶于硅油中，因此可以观测固体材料的荧光。在白光下，米诺环素的黄色类似于米诺环素-的。然而，在黑光下，从米诺环素仍观测到强橙黄色荧光，而从米诺环素 -观测到弱发散荧光。硅油对照未展现荧光。该油的近距图像显示来自于沉降的米诺环素的强烈荧光，与米诺环素-表面上的发散荧光相反。参见图4。
E.米诺环素在人类皮肤中的真皮递送
在2、4以及12小时测定米诺环素的真皮递送。对于2小时测量而言，将米诺环素-于静态渗透池中施用于皮肤表面。对于4小时和12 小时测量而言，将米诺环素-于流通扩散(Franz)池中施用于皮肤。通过手术获得新鲜人类组织，在实验之前用生长补充剂和抗生素维持并且在接收7天内使用。为了测定米诺环素的皮肤渗透，冲洗皮肤表面并且使用热分离法将皮肤分成表皮和真皮。随后在80％甲醇中提取表皮和真皮，并且通过 HPLC分析提取物中的米诺环素。
米诺环素从米诺环素-向皮肤中渗透随时间而增加。通过将皮肤分成表皮和真皮，通过分析所分离的组织层中的米诺环素浓度来确定渗透深度。与4小时相比，12小时的表皮和真皮中的米诺环素含量更高。这些结果显示，结合于的米诺环素在递送时会渗透到更深的皮肤层中。在12小时之后，百分之二(2％)的所施用的米诺环素被吸收到皮肤中。参见图5。
虽然上述发明已经通过说明和实例的方式出于清楚理解的目的在一些细节方面进行了描述，但是本领域技术人员根据本发明传授的内容很容易明白可以对其进行某些变化和修改而不偏离所附权利要求的精神或范围。
因此，先前仅说明本发明的原理。应了解，本领域的普通技术人员应能够设计不同的安排，虽然在此未明确描述或展示这些安排，但是它们体现本发明的原理并且被包括在本发明的精神和范围内。另外，在此叙述的所有实例和条件性语言主要打算帮助读者理解诸位发明人所贡献的本发明的原理和概念以推动本领域发展，并且将被视为而不限于这些特别叙述的实例和条件。此外，在此叙述本发明的原理、方面和实施例以及其特定实例的所有陈述打算涵盖其结构和功能等效物两者。另外，打算这些等效物包括目前已知的等效物和将来开发的等效物，即，所开发的可执行相同功能的任何元素，而不考虑结构。因此，本发明的范围不打算受在此展示和描述的例示性实施例限制。相反地，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。

Claims (19)

1.一种局部米诺环素组合物，包括与多个多孔钙粒子缔合的一种米诺环素活性剂。
2.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中这些多孔钙粒子是多孔磷酸钙粒子。
3.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中这些粒子具有在从30％到85％范围内的孔隙体积。
4.根据权利要求3所述的局部米诺环素组合物，其中这些粒子具有在从2nm到100nm范围内的孔径。
5.根据权利要求4所述的局部米诺环素组合物，其中这些粒子是通过以下步骤产生：
制备一种磷酸钙晶体的流体组合物；
将该流体组合物以足以产生多个前体粒子的方式干燥；并且
使这些前体粒子以足以产生多个均匀、刚性、球形纳米多孔磷酸钙粒子的方式经受高温。
6.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中该组合物是经过配置以便施用于哺乳动物的局部位置的一种配制品。
7.根据权利要求6所述的局部米诺环素组合物，其中该局部位置是一个角质化皮肤表面。
8.根据权利要求6所述的局部米诺环素组合物，其中该配制品是一种乳膏。
9.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中该米诺环素是以每克粒子从0.01到2000mg米诺环素范围内的量结合于这些粒子。
10.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中这些粒子具有2微米或更小的平均粒径。
11.根据权利要求1所述的局部米诺环素组合物，其中该组合物包含一种米诺环素盐。
12.一种方法，包括向一个受试者的一个局部区域施用包含与多个多孔钙粒子缔合的一种米诺环素活性剂的一种局部米诺环素组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中这些粒子是磷酸钙粒子。
14.根据权利要求12所述的方法，其中这些粒子具有在从30％到85％范围内的孔隙体积。
15.根据权利要求14所述的方法，其中这些粒子具有在从2nm到100nm范围内的孔径。
16.根据权利要求12所述的方法，其中与这些粒子缔合的米诺环素活性剂的量在每克粒子从0.01到2000mg米诺环素范围内。
17.根据权利要求12所述的方法，其中这些粒子具有2微米或更小的平均粒径。
18.根据权利要求12所述的方法，其中该局部位置是一个角质化皮肤表面。
19.根据权利要求12所述的方法，其中该方法是一种治疗痤疮的方法。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
CA2502986C (en) 2002-10-25 2011-08-23 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
CA2760186C (en) 2009-04-28 2019-10-29 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2776366C (en) 2009-10-02 2017-07-18 Foamix Ltd. Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
EP3065717A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Biopharmx, Inc. Dosage form comprising an active ingredient and a plurality of solid porous microcarriers
IN2013MU03646A (zh) * 2013-11-20 2015-07-31 Lupin Ltd
US10512608B2 (en) 2015-02-25 2019-12-24 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Nanoparticulate composition
BR112017020358A2 (pt) 2015-03-23 2018-07-17 Biopharmx Inc composição farmacêutica de tetraciclina para uso dermatológico
US20160287615A1 (en) * 2015-04-03 2016-10-06 BioPharmX, Inc. Novel encapsulation of fluorescent, photo-sensitive, or oxygen-sensitive active ingredient for topical application
MX2017011630A (es) 2016-09-08 2018-09-25 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne.
US20210308154A1 (en) 2020-03-24 2021-10-07 Hovione Scientia Limited Methods and Compositions for Treating Meibomian Gland Dysfunction

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100086606A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Tetsuro Ogawa Active Agent Loaded Uniform, Rigid, Spherical, Nanoporous Calcium Phosphate Particles and Methods of Making and Using the Same

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4701320A (en) * 1984-11-29 1987-10-20 Lederle (Japan), Ltd. Composition stably containing minocycline for treating periodontal diseases
DE3613213A1 (de) * 1986-04-18 1987-10-22 Merck Patent Gmbh Tricalciumphosphat fuer implantationsmaterialien
US4948575A (en) 1989-01-24 1990-08-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company Alginate hydrogel foam wound dressing
US5158756A (en) 1989-06-24 1992-10-27 Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha Porous particles of calcium phosphate compound and production process thereof
US5292495A (en) 1991-05-27 1994-03-08 Kowa-Chemical Industry Co., Ltd. Porous particles of calcium carbonate and method for the preparation thereof
US5604200A (en) 1994-05-02 1997-02-18 Taylor-Mccord; Darlene Wound therapeutic mixture containing medical grade hyaluronic acid and tissue culture grade plasma-fibronectin in a delivery system that creates a moist environment which simulates in utero healing
US5674539A (en) * 1994-12-09 1997-10-07 Tomas; Robert E. Method of treating skin and composition
US8333996B2 (en) 1995-05-19 2012-12-18 Etex Corporation Calcium phosphate delivery vehicle and adjuvant
US6096324A (en) 1995-06-13 2000-08-01 Laboratory Skin Care Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
US5607980A (en) * 1995-07-24 1997-03-04 The Procter & Gamble Company Topical compositions having improved skin feel
US6395311B2 (en) 1998-04-29 2002-05-28 Univera Pharmaceuticals, Inc. Multicomponent biological vehicle
US6262020B1 (en) 2000-02-15 2001-07-17 Alphamed Pharmaceuticals Corp. Topical wound therapeutic compositions
US6573249B2 (en) 2000-02-15 2003-06-03 Alphamed Pharmaceutical Corp. Topical wound therapeutic compositions
CN1106861C (zh) 2000-05-19 2003-04-30 清华大学 纳米相钙磷盐/胶原/聚乳酸骨复合多孔材料的制备方法
JP4161031B2 (ja) 2000-10-31 2008-10-08 独立行政法人産業技術総合研究所 亜鉛含有リン酸カルシウム微粒子含有懸濁液または粒子溶媒混合系及び亜鉛欠乏症治療剤
US20030018587A1 (en) 2001-07-20 2003-01-23 Althoff Oliver T. Checkout system for on-line, card present equivalent interchanges
US7005136B2 (en) * 2002-03-29 2006-02-28 Ethicon, Inc. Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers
JP2004075662A (ja) 2002-06-20 2004-03-11 Mukku:Kk 徐放性組成物、その製造方法およびその製剤
KR101081727B1 (ko) 2003-02-27 2011-11-08 오쿠타마 고교 가부시키가이샤 구형상 탄산칼슘 및 그의 제조방법
US20040180091A1 (en) 2003-03-13 2004-09-16 Chang-Yi Lin Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses
US20070003487A1 (en) 2003-04-17 2007-01-04 Ragnar Ek Composition, method and pharmaceutical preparation for pharmaceutical spray suspensions
DE10323175A1 (de) 2003-05-22 2004-12-23 TÜV Industrie Service GmbH - TÜV Rheinland Group Prüfhebel
EP1676813A4 (en) 2003-08-22 2009-08-12 Nat Inst For Materials Science POROUS US SPHERICAL CALCIUM PHOSPHATES PARTICULARLY SUBSTITUTED WITH A METALION OR WEARING ON ITS SURFACE A METALLION, AND POROUS MULTILAYER CALCIUM PHOSPHATE PARTICLES
BRPI0507680A (pt) 2004-02-13 2007-07-17 Nod Pharmaceuticals Inc partìculas de fosfato de cálcio terapêuticas e métodos de fabricação e uso das mesmas
SE527610C2 (sv) 2004-06-15 2006-04-25 Promimic Ab Förfarande för framställning av syntetiskt, kristallint kalciumfosfat i nanostorlek
US20060025735A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Berg Charles J Jr Absorbent article with color matched surfaces
CA2522152A1 (en) 2004-10-07 2006-04-07 Kabushiki Kaisha Sangi Transdermal and transmucosal preparations
JP2008518956A (ja) 2004-11-01 2008-06-05 バイオサンテ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 化粧又は美容薬品のための使用における治療用リン酸カルシウム、及び製造方法、及び使用
US20060257358A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Depuy Products, Inc. Suspension of calcium phosphate particulates for local delivery of therapeutic agents
US8147860B2 (en) 2005-12-06 2012-04-03 Etex Corporation Porous calcium phosphate bone material
JP4766606B2 (ja) 2006-03-30 2011-09-07 パウダーテック株式会社 電子写真現像剤用フェライトキャリア及びその製造方法、並びに電子写真現像剤
US20080051335A1 (en) 2006-05-02 2008-02-28 Kleiner Lothar W Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers
US20080063681A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-13 Ebi, L.P. Therapeutic bone replacement material
US20100136117A1 (en) 2006-10-05 2010-06-03 De Groot Klaas Hydroxyapatite tissue filler and its preparation and use
JP5552315B2 (ja) 2006-11-03 2014-07-16 バイオミメティック セラピューティクス， エルエルシー アースロデティック術のための組成物および方法
JP2008291010A (ja) 2007-04-26 2008-12-04 Galenisearch Laboratories Inc 局所滞留性徐放性マイクロ粒子
US20090214601A1 (en) * 2007-09-28 2009-08-27 Chappa Ralph A Porous Drug Delivery Devices and Related Methods
ES2942923T3 (es) * 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US9205035B2 (en) 2009-08-04 2015-12-08 Psilox Ab Ion substituted calcium phosphate particles

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100086606A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Tetsuro Ogawa Active Agent Loaded Uniform, Rigid, Spherical, Nanoporous Calcium Phosphate Particles and Methods of Making and Using the Same

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