MX2013008384A - Composiciones topicas de minociclina y metodos de uso de la misma. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones tópicas en minociclina con fluorescencia reducida. En algunos casos, las composiciones incluyen una cantidad de un agente activo de minociclina asociada con partículas porosas de calcio. También se proporciona métodos para utilizar las composiciones, p. eje., en el tratamiento del acné.

Description

COMPOSICIONES TÓPICAS DE MINOCICLINA Y METODOS DE USO DE LA MISMA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad, conforme con 35 U.S.C. § 119 (e) , sobre la fecha de presentación de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos con N.° de Serie 61/434.368 , presentada el 19 de enero de 2011, la descripción de la cual se ¦ incorpora a la presente por referencia.

INTRODUCCIÓN Los antibióticos orales de la clase de las tetraciclinas se utilizan frecuentemente en el tratamiento del acné. Existe constancia de que los antibióticos de la clase de las tetraciclinas presentan algunos efectos secundarios. Estos efectos secundarios incluyen síntomas vestibulares tales como vértigo, mareos o visión borrosa. En ocasiones, estos efectos resultan discapacitantes. Remítase a Gould & Brookler, Arch . Otolarang. Vol . 96, pág. 291 (1972); Williams et al., Lancet, 28 de septiembre, 1974, págs . 144-45; Fanning & Gump, Arch. Intern. Med. , Vol. 136, págs. 761-62 (1976). También pueden aparecer cefaleas y malestar general, junto con síntomas gastrointestinales tales como diarrea, náuseas, gases o convulsiones. Esporádicamente, también pueden aparecer sequedad de nariz y boca. Uno de los antibióticos orales de la clase de las tetraciclinas que se utiliza en el tratamiento del acné es el clorhidrato de minociclina . Las formas farmacéuticas orales del clorhidrato de minociclina se pueden adquirir de proveedores comerciales con varias marcas registradas. En "Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica" (Libro naranja) se enumeran varias formas farmacéuticas orales del clorhidrato de minociclina que se clasifican como AB para la marca MINOCIN® del clorhidrato de minociclina. La Agencia para el control de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha determinado que estos productos comerciales, los cuales son formas farmacéuticas orales de liberación inmediata de clorhidrato de minociclina, son equivalentes terapéuticamente a la marca MINOCIN® del clorhidrato de minociclina basándose en pruebas válidas in vivo y/o in vitro que confirman la bioequivalencia .

COMPENDIO Se proporcionan composiciones tópicas de minociclina. En algunos casos, las composiciones incluyen una cantidad de minociclina asociada con partículas porosas de calcio, p. e . , mediante el atrapamiento en los poros de las partículas y/o la unión iónica y/o la unión no covalente a la superficie de las partículas y/o la asociación débil con las partículas.

También se proporcionan métodos para utilizar las composiciones, p. ej . , en el tratamiento del acné.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 proporciona los resultados de un ensayo de estabilidad que se describe en la sección experimental más adelante, donde los resultados demuestran que la minociclina asociada con partículas porosas de fosfato de calcio exhibe mayor estabilidad que la minociclina libre.

La FIG. 2 proporciona los resultados de un ensayo de liberación en función del pH que se describe en la sección experimental más adelante, donde los resultados demuestran que la minociclina asociada con las partículas porosas de calcio se libera en las condiciones de pH de la piel de la capa córnea y no se degrada cuando se libera.

La FIG. 3 proporciona una fotografía de minociclina libre en polvo bajo luz blanca y luz negra. La fotografía muestra que la minociclina asociada con las partículas porosas de fosfato de calcio exhibe menos fluorescencia que la minociclina libre.

La FIG. A proporciona una fotografía de aceite de silicona, aceite de silicona que contiene minociclina libre y aceite de silicona que contiene minociclina asociada con partículas porosas de fosfato de calcio. La fotografía muestra que la minociclina asociada con las partículas porosas de fosfato de calcio exhibe menos fluorescencia que la minociclina libre.

La FIG. 6 proporciona gráficamente los resultados de un ensayo de suministro dérmico que se describe en la sección experimental más adelante. Los resultados muestran que la minociclina asociada con partículas porosas de fosfato de calcio se suministra en un modo de liberación sostenida en la piel .

DESCRIPCIÓN DETALLADA Se proporcionan composiciones tópicas de minociclina. En algunos casos, las composiciones incluyen una cantidad de minociclina asociada con partículas porosas de calcio, p. ej . , mediante el atrapamiento en los poros de las partículas y/o la unión iónica y/o la unión no covalente a la superficie de las partículas y/o la asociación débil con las partículas. También se proporcionan métodos para utilizar las composiciones, p. ej . , en el tratamiento del acné.

Antes de describir la presente invención con más detalle, se debe sobreentender que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que estas pueden variar. También se debe sobreentender que la terminología utilizada en la presente tiene como objetivo describir realizaciones particulares solamente y no se pretende que sea limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado solamente por las reivindicaciones adj untas .

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se sobreentenderá que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de un intervalo y cualquier otro valor intermedio o mencionado en ese intervalo determinado, quedará englobado en la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños se pueden incluir independientemente en los intervalos más pequeños y también quedan englobados en la invención, con sujeción a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo mencionado. Cuando el intervalo mencionado incluye uno de los límites o ambos, los intervalos que excluyen cualquiera de estos límites incluidos o ambos también se incluyen en la invención .

Ciertos intervalos se muestran en la presente con valores numéricos que vienen precedidos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" se utiliza en la presente para proporcionar un soporte literal para el número exacto al que precede, así como un número que es cercano o que está alrededor del número al que el término precede. Para determinar si un número es cercano o está alrededor de un número específicamente mencionado, el número no mencionado cercano o aproximado puede ser un número que, en el contexto en el cual se presenta, proporcione el equivalente sustancial del número mencionado específicamente.

Los métodos mencionados en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden de los eventos mencionados que sea posible desde un punto de vista lógico, así como también en el orden de eventos mencionados.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que interpreta comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque también se pueden utilizar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente para llevar a la práctica o evaluar la presente invención, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos.

Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan a la presente por referencia para divulgar y describir los métodos y/o materiales relacionados con las publicaciones citadas.

Cabe destacar que las formas en singular "un/a" y "el/la", tal como se utilizan en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. También cabe destacar que las reivindicaciones se pueden adaptar para que excluyan cualquier elemento opcional . En este sentido, se pretende que esta declaración sirva como base antecedente para el uso de este tipo de terminología exclusiva tal como "únicamente", "solamente" y similares en conexión con la mención de los elementos de las reivindicaciones o el uso de una limitación "negativa".

Las publicaciones que se mencionan en la presente se proporcionan solamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. No se debe interpretar nada de la presente como una admisión de que la presente invención no tenga el derecho de retrotraer dicha publicación en virtud de invención previa. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes a las fechas de publicación reales, las cuales pueden requerir su confirmación de forma independiente.

COMPOSICIONES TÓPICAS DE MINOCICLINA Según se ha resumido previamente, se proporcionan composiciones tópicas de minociclina. Las composiciones, de la invención se formulan para que suministren un agente activo de minociclina en un punto tópico de un sujeto, tal como una superficie de piel queratinizada de un sujeto mamífero tal como un sujeto humano. La expresión "superficie de piel queratinizada" se refiere a un punto de la piel de un sujeto, es decir, un punto del recubrimiento externo o tegumento de un cuerpo animal. Debido a que las composiciones de la invención se formulan para ser suministradas en puntos tópicos, estas se formulan de modo que sean fisiológicamente compatibles con el punto tópico para el cual se han formulado. Por consiguiente, cuando entran en contacto con la superficie de piel queratinizada diana para la cual se han formulado, las formulaciones no provocan respuestas fisiológicas sustanciales (tales como inflamación o irritación) , en el caso de que provoquen alguna respuesta en « absoluto, que harían que el uso de las formulaciones fuera inadecuado para la aplicación tópica.

En algunos casos, las composiciones tópicas de minociclina son composiciones de fluorescencia reducida. En este sentido, estas composiciones exhiben una fluorescencia generada por minociclina reducida, en el caso de que presenten alguna fluorescencia, cuando se excitan con luz de una longitud de onda adecuada, p. ej . , 365 nm, tras la aplicación tópica. La expresión "fluorescencia reducida" se refiere a una fluorescencia cinco veces menor o inferior, tal como una fluorescencia 10 veces menor o inferior, incluida una fluorescencia 15 veces menor o inferior, una fluorescencia 20 veces menor o inferior, una fluorescencia 25 veces menor o inferior, una fluorescencia 30 veces menor o inferior, en comparación con una formulación de control, p. ej . , agua y clorhidrato de minociclina. En algunos casos, las composiciones no presentan fluorescencia en absoluto (p. ej . , no se puede detectar fluorescencia a simple vista) .

Según se ha resumido previamente, las composiciones de la invención incluyen una cantidad de un agente activo de minociclina asociada con partículas porosas que contienen calcio. Debido a que el agente activo de minociclina está asociado con partículas porosas de calcio, puede estar atrapado en los poros de las partículas y/o unido iónicamente a las partículas y/o unido de forma no covalente a las partículas y/o asociado de forma débil con las partículas. En este sentido, se puede decir que las partículas están cargadas con una cantidad de agente activo de minociclina. El término "cargado/a" se refiere a que las partículas incluyen una cantidad del agente activo de minociclina que está asociada con las partículas. Debido a que el agente activo de minociclina está asociado con las partículas, el agente activo de minociclina no se disocia de las partículas en ninguna cantidad sustancial cuando las partículas están presentes en la composición de liberación antes de su uso. Debido a que una cantidad sustancialmente nula del agente activo de minociclina se disocia de las partículas, cualquier cantidad que se disocie representará un 40% o menos, por ejemplo, un 20% o menos, tal como un 10% o menos, incluido un 5% o menos de la cantidad de agente activo de minociclina asociada originariamente. La cantidad del componente que es el agente activo de minociclina que se asocia con las partículas de calcio puede variar y, en ciertas realizaciones, está comprendida entre 0.01 mg/g y 1000 mg/g, tal como entre 0.1 mg/g y 700 mg/g, e incluye entre 1 mg/g y 300 mg/g de agente activo de minociclina/gramo de partículas.

Según se ha descrito anteriormente, las composiciones tópicas de minociclina de interés incluyen una cantidad de agente activo de minociclina asociada con partículas porosas de calcio. En algunos casos, las composiciones tópicas incluyen una cantidad de un neutralizante de UV y/o un extinguidor de emisiones y/o ambos. Las composiciones tópicas pueden incluir además varios vehículos de suministro, así como también otros componentes, según convenga. Estos aspectos y otros de las composiciones se revisan a continuación con más detalle.

PARTÍCULAS POROSAS DE CALCIO Las partículas empleadas en los métodos de la invención son partículas porosas de fosfato de calcio. El término "poroso/a" se refiere a que las partículas tienen una porosidad de un 30% o más, tal como un 40% o más, incluido un 50% o más, donde la porosidad puede estar comprendida entre un 30% y un 200% o más, tal como entre un 40% y un 150%, que incluye entre un 45% y un 100%, según se determina utilizando un protocolo de determinación de la porosidad con porosímetro de intrusión de mercurio como el que se describe en el "Método de prueba estándar para determinar la distribución del volumen de los poros de catalizadores mediante porosimetria de intrusión de mercurio" de ASTM D 4284-88. La porosidad también se describe mediante el "volumen de poro (ml/g)" y en estos casos puede estar comprendida entre 0.01 ml/g y 4.0 ml/g. En algunos casos, las partículas tienen una porosidad tal que el área de su superficie interna está comprendida entre 10 m2/g y 150 m2/g, tal como entre 20 m2/g y 100 m /g, que incluye entre 30 m2/g y 80 m2/g, según se determina utilizando un protocolo de determinación del área superficial de adsorción de gas BET como el que se describe en el "Método de prueba estándar para el área superficial de catalizadores y portadores de catalizadores" de ASTM D3663-03. El diámetro del poro puede variar y en algunos casos está comprendido entre 2 y 500 nm, tal como entre 5 y 200 nm, que incluye entre 10 y 100 nm. Además, las partículas pueden tener una densidad compactada comprendida entre 0.2 g/cm3 y 0.5 g/cm3, tal como entre 0.25 g/cm3 y 0.45 g/cm3, que incluye entre 0.3 g/cm3 y 0.4 g/cm3. La densidad compactada se puede medir utilizando ASTM WK13023 estándar - Nueva determinación de la densidad compactada de polvos metálicos mediante un método de medición de volumen constante.

En algunos casos, las partículas son partículas rígidas que son uniformes y de forma esférica. El término "rígido/a" se refiere a que las partículas son duras, de modo que no son flexibles. El término "uniforme" se refiere a que la forma de las partículas no varía sustancialmente , de modo que las partículas tienen sustancialmente la misma forma esférica. El término "esférico/a" se emplea en su sentido convencional para referirse a un cuerpo redondo cuya superficie es sustancialmente equidistante en todos los puntos desde el centro. Son de interés en ciertas realizaciones las partículas de fosfato de calcio cuyo diámetro medio es de 20 m o inferior, tal como 10 µ?? o inferior, que incluye 5 µp? o inferior, donde en algunos casos el diámetro medio es de 4 pm o inferior, tal como 3 µp? o inferior, que incluye 2 µp? o inferior .

Las partículas son, en algunos casos, químicamente puras. La expresión "químicamente puras" se refiere a que las partículas están hechas sustancialmente de un tipo de compuesto, p. ej . , un compuesto de calcio tal como un mineral de fosfato de calcio. Son de interés como partículas porosas las partículas que contienen calcio, tales como las partículas que contienen calcio que están hechas de una molécula que incluye el catión de calcio y un anión adecuado, p. ej . , carbonato, fosfato, etc. En algunos casos, las partículas son partículas de carbonato de calcio tales como, sin carácter limitante, las partículas de carbonato de calcio que se describen en las Patentes de EE . UU. . os 5.292.495 y 7.754.176. En algunos casos, las partículas de fosfato de calcio están hechas de un fosfato de calcio que se describe según la fórmula molecular Caio (PO4) 6 (OH) 2 · En algunos casos, las partículas son partículas cerámicas. El término "cerámica" se refiere a que las partículas se producen utilizando un método que incluye un paso de someter las partículas a condiciones de temperatura elevada, donde tales condiciones se ilustran a continuación. Las temperaturas elevadas pueden estar comprendidas entre 200 y 1000 °C, por ejemplo, entre 300 y 900 °C e incluyen entre 300 y 800 °C . En algunas realizaciones, las partículas presentan una resistencia a la ruptura por compresión comprendida entre 20 y 200 MPa, tal como entre 50 y 150 MPa, y que incluye entre 75 y 90 MPa, según se determina utilizando un protocolo de determinación de la resistencia de las partículas con un aparato para evaluar la microcompresión CT-W500 de SHIMADZU, con una partícula sinterizada a una temperatura comprendida entre 400 °C y 900 °C, según se describe en la Patente Europea EP1840661. En algunas realizaciones, las partículas son biodegradables , lo cual significa que las partículas se degradan en cierto modo, p. ej . , se disuelven, con el tiempo en condiciones fisiológicas. Debido a que las partículas de estas realizaciones son biodegradables en condiciones fisiológicas, al menos se empiezan a disolver con una tasa detectable en condiciones de un pH de 5.8 o inferior, tal como 5.5 o inferior, p. ej . , 5.3 o inferior, que incluye 5 o inferior, p. ej . , 4.9 o inferior.

Las partículas porosas de fosfato de calcio empleadas en las realizaciones de los métodos se pueden preparar utilizando cualquier protocolo conveniente. En un protocolo de interés, las partículas se elaboran secando por pulverización una suspensión que incluye cristales (que pueden presentar un intervalo de tamaños comprendido entre 2 nm y 100 nm) de fosfato de calcio poroso (p. ej . , hidroxiapatita ) para producir partículas porosas de fosfato de calcio. A continuación, las partículas resultantes se sinterizan durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar esferas rígidas mecánica y químicamente estables. En este paso, las temperaturas de sinterización pueden estar comprendidas entre 100 y 1000 °C, durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 hora y 24 horas o más.

AGENTE ACTIVO DE MINOCICLINA Según se ha resumido anteriormente, las composiciones de estas realizaciones incluyen un agente activo de minociclina. El agente activo de minociclina puede adoptar la forma de una base libre, una sal de adición de ácido (p. e . , sal clorhídrica) o una mezcla de estas. En la presente, se sobreentenderá que la referencia a "minociclina" engloba todas estas formas, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Un ejemplo de una sal de minociclina de interés es el clorhidrato (HC1) de minociclina, que presenta la estructura siguiente: C»H¾?NsO?-HCI P.M.493.04 Se sobreentenderá que las dosis de sales de minociclina se basan en la cantidad de minociclina en forma de base libre proporcionada por estas y, por lo tanto, se pueden expresar como una cantidad o dosis equivalente de base libre de minociclina. Las sales de minociclina son farmacéuticamente aceptables en algunas realizaciones. La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un fármaco, sal, portador, etc., que se puede introducir de forma . segura en un cuerpo animal (p. ej . , ingerir oralmente y digerir, etc.).

NEUTRALIZANTES DE UV/EXTINGUIDORES DE EMISIONES Las composiciones tópicas pueden incluir cierta cantidad de un neutralizante de UV/extinguidor de emisiones. Los neutralizantes de UV/extinguidores de emisiones de interés incluyen, sin carácter limitante, alantoina PABA, benzalftalida, benzofenona-1 , benzofenona-2 , benzofenona-3 , benzofenona-4 , benzofenona-5, benzofenona-ß, benzofenona-7 , benzo enona-8 , benzofenona- 9 , benzofenona-10 , azul FD&C N.° 1, azul FD&C N.° 2, azul D&C N.° 4, azul D&C N.° 9, verde FD&C N.° 3, verde D&C N.° 5, verde D&C N.° 6, verde D&C N.° 8, naranja D&C N.° 4, naranja D&C N.° 5, naranja D&C N.° 10, benzofenona-11 , benzofenona-12 , salicilato de bencilo, ácido bencilidenoalcanforsulfónico, bornelona, bumetrizol, butilmetoxidibenzoilmetano, butil-PABA, cinoxato, metoxicinamato de DEA, dibenzoxazolilnaftaleno, cinamato de etilo y diisopropilo, cinamato de metilo y diisopropilo, dimorfolinopiridazinona, drometrizol, esculina, etildihidroxipropil-PABA, diisopropilcinamato de etilo, etilhexildimetil-PABA, naranja D&C N.° 11, rojo FD&C N.° 3, rojo FD&C N.° 4, rojo D&C N.° 6, rojo D&C N.° 7, rojo D&C N.° 17, rojo D&C N.° 21, rojo D&C N.° 22, rojo D&C N.° 27, rojo D&C N.° 28, rojo D&C N.° 30, rojo D&C N.° 31, metoxicinamato de etilhexilo, salicilato de etilhexilo, etilhexiltriazona , metoxicinamato de etilo, etil-PABA, urocanato de etilo, etocrileno, dímetoxicinaraato y etilhexanoato de glicerilo, gliceril-PABA, salicilato de glicol, homosalato, cinamato de isoamilo, salicilato de isopropilbencilo, metoxicinamato de isopropilo, antranilato de mentilo, salicilato de mentilo, metilbencilidenoalcanfor , octocrileno, octrizol, PABA, ácido fenilbenzimidazolsul fónico, poliacrilamidometilbencilidenalcanfor , rojo D&C N.° 33, rojo D&C N.° 34, rojo D&C N.° 36, rojo D&C N.° 39, violeta D&C N.° 2, amarillo FD&C N.° 5, amarillo FD&C N.° 6, amarillo D&C N.° 7, amarillo D&C ext. N.° 7, amarillo D&C N.° 8, amarillo D&C N.° 10, amarillo D&C N.° 11, metoxicinamato de potasio, fenilbencimidazolsulfonato de potasio, petrolato rojo, urocanato de sodio, fenilbencimidazolsulfonato de TEA, salicílato de TEA, ácido tereftalilidenodialcanforsulfónico, dióxido de titanio, ácido urocánico, óxido de cerio y zinc.

RECUBRIMIENTO Cuando se desee, las partículas de calcio asociadas con minociclina pueden incluir un recubrimiento. Los materiales de recubrimiento (que pueden incluir uno o más materiales de recubrimiento) de interés son aquellos que puedan conservar la asociación del agente activo de minociclina con las partículas de fosfato de calcio en varias formulaciones, p. ej . , formulaciones diseñadas para la aplicación tópica en la piel. Los agentes de recubrimiento adecuados incluyen agentes que sean fisiológicamente aceptables, sólidos a temperatura ambiente y que sean adecuados para la aplicación en la piel. El componente del material de recubrimiento puede ser un material único o una combinación de dos o más materiales, p. ej . , donde la combinación proporcione una o más propiedades deseables .

Los materiales que se utilizan como materiales de recubrimiento incluyen, sin carácter limitante, ceras, mantecas, etc., donde los materiales de recubrimiento específicos de interés incluyen: manteca de semillas de Acrocomia Aculeata , manteca de almendras, manteca de aloe, manteca de granos de albaricoque, manteca de argán, manteca de semillas de Attalea Maripa, manteca de aguacate, manteca de babasu, manteca de bacuri, manteca blanda de bagura, manteca blanda de baobab, manteca de semillas de Bassia Butyracea , manteca de semillas de Bassia Latifolia , manteca de semillas de grosella negra, manteca de nueces de Brasil, manteca de camelina, manteca de camelia, manteca de candelilla, manteca de carnauba, manteca de semillas de Carpotroche Brasil iensis , manteca de manzanilla, manteca de cacao, manteca de coco, manteca de café, manteca blanda de algodón, manteca de arándanos, manteca de cupuazú, manteca de semillas de uva, manteca de avellanas, manteca de semillas de cáñamo, manteca de cola de caballo, manteca de illipe, manteca de granos de Irvingia Gabonensis, manteca de jojoba, manteca de karité, manteca de kokum, manteca de kukui, manteca de lavanda, manteca de limón, manteca de lima, manteca de macadamia, manteca de mango, manteca de marula, manteca de monoi, manteca de mowra, manteca de mucaja, manteca de murumuru, manteca de olea, manteca de oliva, manteca de naranja, aceite de palma, manteca de maracuyá, manteca de phulwara, manteca de pistacho, manteca de granada, manteca de calabaza, manteca de frambuesa, manteca de arroz, manteca de Shorea Robusta, manteca de Sapucainha , manteca de sésamo, manteca de Shea, manteca de soya, manteca de tamanu, manteca de semillas de girasol, manteca de almendra dulce, manteca de tangerina, manteca de semillas de tucuma, manteca de ucuuba, manteca de germen de trigo, acrawax, cera de arrayán, cera de abejas, cera de candelilla, cera de ricino, cera de carnauba, cera de ceresina, cera de esparto, glycowax, cera de jojoba, cera de Japón, cera de lignita, cera de polietileno lineal, cera microcristalina de petróleo, cera de montana, cera de ouricouri, cera de ozoquerita, cera de parafina, cera de fibra de arroz, cera shellac, ceras de silicona, ceras sintéticas, cera de caña de azúcar, vaselina, sebo duro, alcohol cetilico, alcohol lanolinico, lanolina, alcohol estearilico, estearona, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, palmitato de cetilo, etilcelulosa , resinas acrilicas, ácido dl-poliláctico, acetato/butirato de celulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, vinilpirrolidona , polietileno, polimetacrilato, metacrilato de metilo, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1/3-butilenglicol , homopolimeros de etileno, copolimeros de etileno-propileno, copolimeros de etileno-hexeno, metacrilato de etilenglicol y/o polietilenglicoles tales como PEG-18, PEG-20, PEG-32, PEG-75, PEG-90, PEG-100 y PEG-180.

COMPONENTE PARA EL SUMINISTRO Las composiciones tópicas de la invención pueden incluir una cantidad del agente activo de minociclina asociada con partículas de calcio combinada con un componente de la composición para el suministro. El componente de la composición para el suministro se refiere a aquella porción de la composición tópica no fluorescente que no son las partículas unidas al agente activo de minociclina. La cantidad de partículas asociadas con el agente activo de minociclina que está presente en la composición de suministro y, por consiguiente, combinada con un componente de la composición para el suministro puede variar. En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo de minociclina asociada con las partículas que está presente en la composición de suministro y, por consiguiente, combinada con otros componentes de la composición para el suministro puede variar. En algunas realizaciones, la cantidad de agente activo de minociclina asociada con las partículas está comprendida entre 0.01 y 200 mg/g, tal como entre 0.1 y 100 mg/g e incluye entre 1 y 50 mg/g de partículas unidas al agente activo por gramo del componente de la composición para el suministro.

Los vehículos de interés para el suministro incluyen, sin carácter limitante, composiciones que son adecuadas para aplicaciones mediante una o más de las siguientes vías: oral, tópica, implante, ocular, auricular, rectal, vaginal, etc. En estas realizaciones, el vehículo se formula para la aplicación a una región o superficie tópica de un sujeto, tal como una superficie de la piel queratinizada . Las composiciones en cuestión se pueden formular como soluciones o suspensiones estables de los componentes, p. ej . , en un disolvente acuoso. Cuando proceda, los componentes se pueden combinar con uno o más materiales portadores para formar una solución, suspensión, gel, loción, suero, crema, pomada, espray de aerosol, "roll-on", productos espumosos, mousses, polvos, palitos o similares, según proceda. Son de interés en ciertas realizaciones los vehículos de suministro acuosos, es decir, vehículos acuosos que incluyen cierta cantidad de agua .

La composición tópica también puede contener otros excipientes fisiológicamente aceptables u otros aditivos minoritarios, particularmente asociados con propiedades organolépticas, tales como fragancias, tintes, tampones, agentes refrigerantes (p. ej . , mentol), materiales de recubrimiento o similares.

Las lociones (así como también otras formulaciones tópicas) de interés pueden incluir uno o más de los siguientes componentes: agua, modificadores de la viscosidad, humectantes, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados, emolientes, silicona, agentes de acondicionamiento, emulsionantes, ásteres de glicerilo o ácidos grasos, silicona, monoésteres C1-C30 y poliésteres de azúcar, agentes de acondicionamiento, conservantes, etc. Dependiendo de la formulación tópica, los componentes adicionales de interés incluyen: agentes abrasivos, absorbentes, antimicrobianos y antifúngicos , astringentes, agentes contra el acné, agentes contra las arrugas, antioxidantes, antimicrobianos, aglutinantes, agentes activos biológicos, agentes activos tamponantes, agentes activos de relleno, agentes ' quelatantes , aditivos químicos, analgésicos externos, agentes peliculígenos , agentes opacificantes, ajustadores del pH, agentes reductores, colorantes, fragancias, agentes relajantes cosméticos, agentes activos bronceadores y aceleradores, agentes blanqueadores/aclaradores de la piel, protectores solares, tensioactivos , agentes acondicionadores de la piel, vitaminas, etc.

Según se ha indicado anteriormente, son de interés en ciertas realizaciones las composiciones de suministro semisólidas tales como geles, cremas y pomadas. Estas composiciones pueden ser mezclas de (además del agente activo) agua, polímeros hidrosolubles , conservantes, alcoholes, alcoholes polivalentes, agentes emulsionantes, cera, disolventes, espesantes, plastificantes , reguladores del pH, agentes que retienen agua y similares. Además, estas composiciones también pueden contener otros excipientes fisiológicamente aceptables u otros aditivos minoritarios, tales como fragancias, tintes, tampones, materiales de recubrimiento o similares.

MÉTODOS PARA PREPARAR LAS COMPOSICIONES DE SUMINISTRO Algunos aspectos de la invención incluyen además métodos para preparar las composiciones tópicas. Aunque se puede emplear cualquier protocolo de fabricación conveniente, en algunos casos los métodos de fabricación incluyen combinar una cantidad de partículas asociadas con un agente activo de minociclina con un componente de la composición para el suministro con el fin de producir la composición de suministro deseada. Las partículas asociadas con el agente activo se pueden producir utilizando cualquier protocolo conveniente. Un protocolo de interés incluye combinar una composición líquida del agente activo, tal como una composición acuosa del agente activo, con una composición líquida de las partículas porosas de calcio (con agitación cuando proceda) en condiciones adecuadas para producir las partículas unidas al agente activo deseado. Tras la producción de las partículas asociadas con el agente activo deseado, las partículas resultantes se combinan a continuación con el componente de la composición para el suministro utilizando cualquier protocolo conveniente. El protocolo particular empleado puede variar dependiendo de la naturaleza del componente de la composición para el suministro, donde en ciertos casos el componente de la composición para el suministro y las partículas cargadas con el agente activo se pueden combinar mezclándolos para producir la composición de suministro deseada.

MÉTODOS DE USO A la hora de llevar a la práctica los métodos de la invención, se aplica una composición tópica de minociclina a una región tópica de un sujeto y se mantiene en la región tópica durante un periodo de tiempo suficiente para obtener el suministro deseado del agente activo de minociclina en el sujeto, según se ha descrito anteriormente. La región tópica es, en ciertas realizaciones, una región de piel queratinizada . La región de piel queratinizada, que incluye folículos pilosos, glándulas sudoríparas y glándulas sebáceas, puede estar presente en varios puntos, p. ej . , en las extremidades, brazos, piernas; en el torso, p. ej . , pecho, espalda, estómago; en la cabeza, p. ej . , cuello, cara; etc. En ciertas realizaciones, la región será una región de la cabeza, tal como una región facial, p. ej . , la frente, una región occipital, alrededor de la boca, en la nariz, etc. La región tópica a la que se aplica la composición puede variar respecto al área y está comprendida en ciertas realizaciones entre 1 mm2 y 300 cm2 o más, tal como entre 1 y 50 cm2, e incluye entre 3 y 10 cm2.

Tras la aplicación, la composición se mantiene en el punto de aplicación durante un periodo de tiempo suficiente para que se obtenga un resultado terapéutico deseado, p. ej . , la mejora de un(os) síntoma (s) de interés, para reducir el acné. El periodo de tiempo puede variar y, en ciertas realizaciones, está comprendido entre 1 min y 24 horas o más, tal como entre 30 min y 12 horas e incluye entre 1 hora y 12 horas.

Cuando se llevan a la práctica los métodos en cuestión, se puede administrar a un sujeto una dosis única o dos o más dosis durante un periodo de tiempo determinado. Por ejemplo, durante un periodo de tratamiento determinado de un mes, se pueden administrar al sujeto 1 o más dosis, por ejemplo, 2 o más dosis, 3 o más dosis, 4 o más dosis, 5 o más dosis, etc., donde las dosis se pueden administrar semanal o diariamente o incluso múltiples veces al día.

Los métodos de la invención pueden dar como resultado una menor fluorescencia del agente activo de minociclina cuando el agente activo está asociado con las partículas porosas de calcio, en comparación con un control adecuado, tal como una composición constituida por el agente activo de minociclina y agua, en la que el agente activo de minociclina no esté unido a partículas porosas de calcio. La reducción observada de la fluorescencia en comparación con un control puede presentar una magnitud de un factor de 2 o superior, tal como un factor de 5 o superior, incluido un factor de 10 o superior, incluido un factor de 25 o superior, un factor de 50 o superior o un factor de 75 o superior.

Los métodos de la invención pueden incluir un paso de diagnosticar a un sujeto como un sujeto que necesita una administración tópica de minociclina. Por ejemplo, los métodos pueden incluir evaluar si un sujeto tiene o es probable que tenga acné y determinar que la administración tópica de minociclina es deseable para tratar el acné y/o prevenir la aparición del acné.

Los métodos y composiciones en cuestión se pueden utilizar en varios tipos diferentes de animales, donde los animales son normalmente "mamíferos", donde este término se utiliza ampliamente para describir organismos que pertenecen a la clase de los mamíferos, incluidos los órdenes de los carnívoros (p. ej . , perros y gatos), roedores (p. ej . , ratones, conejillos de Indias y ratas), lagomorfos (p. ej . , conejos) y primates (p. ej . , seres humanos, chimpancés y monos). En ciertas realizaciones, los sujetos o pacientes son seres humanos.

UTILIDAD Las composiciones y los métodos de la invención se pueden utilizar en varias aplicaciones diferentes en las cuales se desee suministrar tópicamente un agente activo de minociclina a un sujeto. Cuando los agentes activos de minociclina se suministran a un punto tópico de un sujeto, las formulaciones de la invención pueden suministrar las partículas unidas al agente activo de minociclina al menos en un punto epidérmico que se encuentre por debajo de la superficie de la piel de un sujeto. En este sentido, las realizaciones de la invención incluyen métodos para suministrar las partículas cargadas con agente activo de minociclina en la capa córnea de un sujeto, donde los métodos pueden dar como resultado el suministro de la minociclina en la capa córnea profunda y/o dermis de un sujeto. La expresión "capa córnea profunda" se refiere a una región que se encuentra 2 o más capas celulares por debajo de la superficie de la piel, tal como 5 o más capas celulares por debajo de la superficie de la piel, e incluye 10 o más capas celulares por debajo de la superficie de la piel. En algunos casos, la minociclina se suministra a una región de la capa córnea que se encuentra 2 µp\ o más, tal como 5 µp? o más e incluye 15 µt? o más por debajo de la superficie de la piel. En algunos casos, la minociclina se suministra a regiones por debajo de la capa córnea en la epidermis, de modo que se suministra 50 µp? o más por debajo de la capa córnea, tal como 100 µp? o más por debajo de la capa córnea e incluye 180 m o más por debajo de la capa córnea. En algunos casos, la minociclina se suministra a regiones por debajo de la epidermis en la región de la dermis, de modo que se suministra 500 pm o más por debajo de la epidermis, tal como 1000 m o más por debajo de la epidermis e incluye 1400 pm o más por debajo de la epidermis .

Cuando entran en contacto con el punto tópico, las partículas unidas al agente activo de minociclina empiezan a liberar su "carga útil" de agente activo de minociclina y se' disocian (p. ej . , mediante la disolución provocada por un gradiente de pH de la piel), ya que las partículas porosas se disocian en condiciones ácidas, p. ej . , condiciones de pH 6 o inferior, tal como 5.5 o inferior, incluido 4.9 o inferior, tales como las condiciones fisiológicas ácidas de la capa córnea. El tiempo necesario para la disolución parcial de las partículas en la capa córnea puede variar y, en ciertas realizaciones, está comprendido entre 1 minuto y 24 horas, tal como entre 10 minutos y 12 horas e incluye entre 30 minutos y 3 horas; durante este periodo de tiempo el agente activo se libera de las partículas unidas al agente activo. La proporción de agente activo que se libera de las partículas unidas al agente activo puede variar y, en ciertos casos, es un 1% o más, tal como un 10% o más, e incluye un 50% o más (p/p) . Cuando las partículas se liberan a la piel, el componente que es el agente activo de minociclina asociado con la partícula se puede disociar de la partícula en cantidades comprendidas entre un 0.1 y un 100%, en algunos casos se libera a la piel un 50% o menos, un 40% o menos, un 30% o menos, un 20% o menos, un 10% o menos, un 5% o menos, incluido un 2% o menos del agente activo de minociclina asociado con las partículas.

En algunas realizaciones, las composiciones y los métodos se utilizan para tratar el acné. Los tipos de acné de interés incluyen, sin carácter limitante: acné común, acné rosácea, acné conglobata, acné fulminante, foliculitis por gram-negativos , pioderma facial y combinaciones de estos. El acné puede ser una forma grave de acné, una forma moderada de acné o una forma leve de acné, y puede incluir lesiones inflamatorias y/o no inflamatorias. En algunas realizaciones, las composiciones y los métodos descritos en la presente se pueden utilizar para tratar lesiones inflamatorias del acné común .

El tratamiento eficaz del acné se puede caracterizar de varias formas. Por ejemplo, el tratamiento eficaz del acné se puede caracterizar por una reducción, y en algunas realizaciones una reducción sustancial, del número de lesiones producidas por el acné. Las lesiones producidas por el acné se pueden definir como al menos una de las siguientes lesiones: inflamatoria y no inflamatoria. El tratamiento eficaz del acné se puede caracterizar por una reducción de la gravedad del acné. El tratamiento eficaz del acné se puede caracterizar por una reducción de la duración de un brote. Por ejemplo, una composición descrita en la presente puede reducir el tiempo que permanecerá una lesión después de que se haya formado. El tratamiento eficaz del acné se puede caracterizar por una menor probabilidad de sufrir un síntoma relacionado con el acné. Por ejemplo, una composición descrita en la presente puede reducir la probabilidad de desarrollar lesiones adicionales.

En algunas realizaciones, el acné está provocado al menos parcialmente por cambios hormonales, la producción excesiva de una o más hormonas masculinas o el embarazo. El acné puede estar provocado por una medicación tal como la pildora anticonceptiva, pomadas para eccemas o medicinas para la epilepsia. El acné puede estar provocado por un fármaco tal como androgenos, litio o barbitúricos .

Los siguientes ejemplos se presentan a modo ilustrativo y no a modo limitante.

PARTE EXPERIMENTAL 1. Materiales y métodos A. Materiales 1. Hidroxisomas® (nombre de la INCI: hidroxiapatita , Laboratory Skin Care, Inc., lote N.° 0712-2701): se utilizó para la unión, la liberación y el estudio de fluorescencia. 2. Clorhidrato (HC1) de minociclina, monoclorhidrato de 4 , 7 -bis (dimetilamino) -lr4,4a,5,5a,6,ll,12a-octahidro- 3, 10, 12, 12a, -tetrahidroxi-1 , ll-dioxo-2-naftacenocarboxamida , proveedor: Sigma-Aldrich, producto N.°: M 9511 (lote N.° 078 1053) , CAS N.°: 13614-98-7. ???30t*?01 P.M. 493.94 Estructura de minociclina -HC1 3. 1% p/v de minociclina/agua , lote N.° RNB7132, conservado a 4 °C en la oscuridad.

B . Detección de minociclina¦ HC1 medíante espectroscopia de UV-Vis Los espectros de la solución de minociclina en agua se obtuvieron con un espectrofotómetro Shimadzu (modelo número UV-1650PC, detección de UV a 273 nm) .

C. Unión de minociclina¦ HC1 a Hidroxisomas® Se suspendieron Hidroxisomas® (partículas de fosfato de calcio, Laboratory Skin Care, San Carlos, CA) en agua. Se añadió la solución de minociclina (0.01-20 mg/ml en agua) . Se ajustó el pH final de la suspensión hasta 6.2-8.0 con ácido. La suspensión de unión se mezcló agitando durante 30 min.

Las suspensiones de unión se centrifugaron a 10 000 rpm durante 10 min en una microcentrí fuga de laboratorio. Los sobrenadantes se analizaron con el espectrofotómetro Shimadzu para cuantificar la minociclina libre.

La minociclina unida se calculó restando la cantidad de minociclina detectada en el sobrenadante de la cantidad inicial total en la suspensión de unión. La absorbancia de minociclina inicial total para el pH de unión se calculó a partir de la ecuación lineal de la gráfica del patrón.

Controles: solución de minociclina con el mismo pH y con la misma concentración que en la mezcla de unión.

D. Ejemplo de formulación II . Resultados A. Unión de minociclina y liberación a partir de los Hidroxisomas® La minociclina se une a los Hidroxisomas™ a un pH de 6.2-8.0. La minociclina asociada con los Hidroxisomas™ es inestable a un pH inferior a 5, por ejemplo, un pH de 4.7 o inferior. Por consiguiente, la minociclina se libera de los Hidroxisomas™ cuando se suministra en la piel.

B. Evaluación de la fluorescencia de la formulación Se preparó una solución de minociclina -HC1 al 0.1% (p/p) con 0.1 mL de agua y 0.05 g de Hidroxisomas®. Esta se añadió a la formulación anterior. A continuación, la formulación se aplicó sobre papel de filtro para evaluar la emisión de fluorescencia. La emisión de fluorescencia se evaluó visualmente utilizando una luz negra comercial (MR.LIGHT T5 14W, longitud de onda máxima de UV alrededor de 365 nm) como fuente de excitación. No se observó emisión de fluorescencia con la muestra de control sin Hidroxisomas® . La muestra de minociclina -HC1 en la crema sin Hidroxisomas® emitió fluorescencia amarilla-verde con la excitación de la luz negra. La muestra de minociclina -HC1 que contenía Hidroxisomas® no emitió fluorescencia.

III. Conclusiones Los resultados anteriores demuestran el desarrollo de lo siguiente : 1. Los Hidroxisomas® se unen a la minociclina -HC1 a un pH neutro o alcalino y liberan la minociclina a un pH ácido; 2. Minociclina -HCl-Hidroxisomas® reduce sustancialmente la fluorescencia de la formulación tópica.

IV. Caracterización adicional de los complejos de minociclina-Hidroxisomas® ?. Estabilidad de la minociclina Se añadieron minociclina-Hidroxisomas® (25 mg/g) y minociclina sola (2.5 mg/mL) a agua en viales de vidrio y los viales se taparon y conservaron a temperatura ambiente durante 6 días. A continuación, los viales se centrifugaron y el sobrenadante se analizó por HPLC. El vial que contenía minociclina se decoloró visiblemente durante la prueba y el análisis de HPLC indicó una degradación sustancial de la minociclina con la aparición de varios picos no identificados. Por el contrario, no se observó ninguna decoloración en el vial de minociclina-Hidroxisomas® y no se observaron picos adicionales distintos al de la minociclina con el análisis de HPLC. Remítase a la FIG. 1.

C . Liberación de minociclina con el pH de la piel Se añadió minociclina-Hidroxisomas® (25 mg/g) a un tampón de acetato de sodio 0.5 M a un pH de 4.5. Este tampón se utilizó para representar el pH medio de la capa córnea. La suspensión se mezcló durante 1 hora, se centrifugó y el sobrenadante se analizó por HPLC para determinar la minociclina. En estas condiciones se liberó un 92% de la minociclina. El tiempo de retención por HPLC de la MNC liberada no difirió del patrón de minociclina, lo cual indica que la minociclina no se modificó químicamente durante ni después de la unión a Hidroxisomas®. Remítase a la FIG. 2.

D . Fluorescencia de minociclina Se registraron imágenes de minociclina -HC1 y minociclina-Hidroxisomas® con luz blanca y luz negra UV para detectar la fluorescencia. Se colocaron polvos a granel de minociclina y minociclina-Hidroxisomas® (25 mg de MNC/g de Hidroxisomas™) bajo luz blanca y negra y se tomaron fotografías con una cámara digital. Se observó fluorescencia intensa amarilla-naranja con el polvo de minociclina pero no se observó fluorescencia con MNC- Hidroxisomas®. Remítase a la FIG. 3.

A continuación, la minociclina y minociclina-Hidroxisomas® se dispersaron en aceite de silicona con un 2% de minociclina (p/v) y se tomaron imágenes con una cámara digital. La minociclina no es soluble en aceite de silicona, por lo tanto, se puede observar la fluorescencia del material sólido. Bajo luz blanca, el color amarillo de la minociclina fue similar al de minociclina-Hidroxisomas®. Sin embargo, bajo luz negra, se siguió observando la fuerte fluorescencia amarilla-naranja de la minociclina, mientras que se observó una fluorescencia difusa para minociclina-Hidroxisomas®. El control de aceite de silicona no presentó fluorescencia. Las imágenes de cerca del aceite revelaron una fluorescencia intensa de la minociclina sedimentada, en contraste con la fluorescencia difusa de la superficie de minociclina-Hidroxisomas®. Remítase a la FIG. 4.

E. Suministro dérmico de minociclina en la piel humana Se determinó el suministro dérmico de minociclina a las 2, 4 y 12 horas. Para la medición a las 2 horas, se aplicó minociclina-Hidroxisomas® a la superficie de la piel en una celda de penetración estática. Para las mediciones a las 4 y 12 horas, se aplicó minociclina-Hidroxisomas® a la piel en celdas de difusión de flujo continuo (Franz) . Se obtuvo tejido humano fresco por cirugía, se mantuvo con antibióticos y complementos de crecimiento antes de los experimentos y se utilizó en un periodo de 7 días después de recibirlo. Para determinar la penetración en la piel de la minociclina, la superficie de la piel se lavó y se separó la piel en epidermis y dermis utilizando el método de separación por calentamiento. A continuación, la epidermis y la dermis se extrajeron con etanol al 80% y el extracto se analizó por HPLC para determinar la minociclina.

La penetración de la minociclina en la piel a partir de minociclina-Hidroxisomas® aumentó con el tiempo. Al separar la piel en epidermis y dermis, la profundidad de la penetración se determinó analizando la concentración de minociclina en las capas separadas de tejido. Los niveles de minociclina fueron superiores en la epidermis y dermis a las 12 horas en comparación con las 4 horas. Estos resultados muestran que la minociclina, cuando se suministra unida a Hidroxisomas®, penetra en las capas más profundas de la piel.

Se absorbió un dos (2)% de la minociclina aplicada en la piel después de 12 horas. Remítase a la FIG. 5.

Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo ilustrativo y de ejemplo con la finalidad de clarificar su comprensión, resultará evidente para los expertos en la técnica teniendo en cuenta el contenido de esta invención que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones en esta sin alejarse de la naturaleza ni el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Por consiguiente, lo descrito anteriormente simplemente ilustra los principios de la invención. Cabrá apreciar que los expertos en la técnica serán capaces de determinar varias disposiciones que, aunque no se describan ni muestren explícitamente en la presente, engloban los principios de la invención, las cuales se incluyen dentro de la naturaleza y el alcance de esta. Además, todos los ejemplos y el lenguaje condicional que se mencionan en la presente tienen como objetivo principal ayudar al lector a comprender los principios de la invención y los conceptos aportados por los inventores para fomentar la técnica, y se debe interpretar que no tienen carácter limitante en cuanto a tales condiciones y ejemplos mencionados específicamente. Además, se pretende que todas las afirmaciones de la presente que mencionan principios, aspectos y realizaciones de la invención, así como también los ejemplos específicos de

Claims (19)

estos, engloben equivalentes tanto estructurales como funcionales de estos. De forma adicional, se pretende que estos equivalentes incluyan tanto equivalentes actualmente conocidos como equivalentes que se desarrollen en el futuro, es decir, cualesquiera elementos desarrollados que realicen la misma función, independientemente de su estructura. Por consiguiente, no se pretende que el alcance de la presente invención esté limitado a las realizaciones ilustrativas mostradas y descritas en la presente. En su lugar, el alcance y la naturaleza de la presente invención se definen en las reivindicaciones adjuntas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. REIVINDICACIONES

1. Una composición tópica de minociclina que comprende un agente activo de minociclina asociado con partículas porosas de calcio.

2. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 1, donde las partículas porosas de calcio son partículas porosas de fosfato de calcio.

3. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 1, donde las partículas tienen un volumen de poro comprendido entre un 30 y un 85%.

4. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 3, donde las partículas tienen un tamaño de poro comprendido entre 2 nm y 100 nm.

5. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 4, donde las partículas se producen del siguiente modo: preparando una composición fluida de cristales de fosfato de calcio; secando la composición fluida de un modo adecuado para producir partículas precursoras; y sometiendo las partículas precursoras a temperaturas elevadas de un modo adecuado para producir partículas de fosfato de calcio uniformes, rígidas, esféricas y nanoporosas .

6. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 1, donde la composición es una formulación configurada para ser aplicada en un punto tópico de un mamífero .

7. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 6, donde el punto tópico es una superficie de piel queratinizada .

8. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 6, donde la formulación es una crema.

9. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 1, donde la minociclina está unida a las partículas en una cantidad comprendida entre 0.01 y 2000 mg de minociclina por gramo de partículas.

10. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 1, donde las partículas tienen un diámetro medio de partícula de 2 mieras o inferior.

11. La composición tópica de minociclina de acuerdo con la Reivindicación 1, donde la composición comprende una sal de minociclina.

12. Un método que comprende aplicar a una región tópica de un sujeto una composición tópica de minociclina que comprende un agente activo de minociclina asociado con partículas porosas de calcio.

13. El método de acuerdo con la Reivindicación 12, donde las partículas son partículas de fosfato de calcio.

14. El método de acuerdo con la Reivindicación 12, donde las partículas tienen un volumen de poro comprendido entre un 30 y un 85%.

15. El método de acuerdo con la Reivindicación 14, donde las partículas tienen un tamaño de poro comprendido entre 2 nm y 100 nm.

16. El método de acuerdo con la Reivindicación 12, donde la cantidad de agente activo de minociclina asociada con las partículas está comprendida entre 0.01 y 2000 mg de minociclina por gramo de partículas .

17. El método de acuerdo con la Reivindicación 12, donde las partículas tienen un diámetro medio de partícula de 2 mieras o inferior.

18. El método de acuerdo con la Reivindicación 12, donde el punto tópico es una superficie de piel queratinizada .

19. El método de acuerdo con la Reivindicación 12, donde el método es un método de tratamiento del acné.