KR890003810B1 - 아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

아미드 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 아미드 유도체의 제조방법에 과한 것이다. 본 발명에 의해 제공된 아미드 유도체는 알레르기 초기와 관련되는, 쥐에있어 피동적 피부 아나필락시반응(PCA 반응, 나 오히꼬 와따나베, 아끼오 고바야시 ; Int.Archs Allergy Appl. Immun.72, pp53-58, S.Karger AG, Basel, 1983)을 억제한다. 따라서 본 발명의 아미드 유도체는 항알레르기제제로서 유용하다.
항알레르기 활성을 갖는 것으로 알려진 화합물이 몇가지 있으나, 확실한 효과를 지닌 치료제는 없으므로, 개선된 효능을 지닌 약물의 개발이 요구된다.
몇가지의 아미드 유도체의 합성 및 쥐에 있어 아미드 유도체의 PCA반응-억제 작용을 광범위하게 연구한결과, 본 발명의 아미드 유도체가 쥐에 있어서의 PCA반응을 강력하게 억제하는 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명은 이와같은 발견을 근거로 하여 완성되었다.
본 발명의 목적은 신규 아미드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해서, 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 아미드 유도체의 제조방법이 제공되며,
Figure kpo00001
상기식 중, R1및 R2는 동일하거나 다르며 각각 저급 알킬기, 벤질기, 테트라히드로푸라닐기, 저급 알콕시(저급)알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R3는 수소원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고, m은 정수 1 또는 2를 나타내며 Y는 하기 일반식(Ⅱ), (Ⅲ)또는 (Ⅳ)의 기를 나타내는데,
Figure kpo00002
상기식들중, X1및 X2는 동일하거나 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고, n, p 및 q는 각각 정수 1~4를 나타내는데, 단, R1및 R2가 동일하거나 다르며 각각 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낼때는, Y가 상기 일반식(Ⅱ)및 (Ⅲ)의 기를 나타내지 않는다.
상기 일반식(Ⅰ)의 아미드 유도체의 제조방법은 하기 일반식(Ⅴ)로 나타내는 카르복시산의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅵ)으로 나타내는 아민 유도체와 반응시킴을 특징으로 하며,
Figure kpo00003
H2N-Y (Ⅵ)
상기식들중, R1, R2, R3, Y및 m은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
일반식(Ⅰ)에 있어서, 치환기 R1-R3, X1및 X2에 대한 상기의 정의에 있어서, "저급 알킬기"라 함은 탄소원자수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이 바람직하고, "저급 알콕시기"라 함은 탄소원자 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시가 바람직하다. 할로겐 원자로는, 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
위에서 언급한 일반식(Ⅰ)로 나타내는 아미드 유도체는, 하기 일반식(Ⅴ)로 나타내는 카르복시산의 반응성유도체를 하기 일반식(Ⅵ)으로 나타내는 아민 유도체와 반응시킴으로써 생성되며,
Figure kpo00004
H2N-Y (Ⅵ)
상기식들중, R1, R2, R3, Y및 m은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
위에서 언급한 카르복시산(V)의 반응성 유도체로는, 산 할라이드(예, 클로라이드 또는 브로마이드), 무수물 또는 혼합산 무수물(예, 에틸탄산과의 혼합산 무수물)이 바람직하게 사용된다.
위에서 언급한 반응은 공지의 방법에 의해 수행된다.
예를들어, 적당한 유기용매(예, 디클로로메탄 또는 클로로포름)내에 용해된 카르복시산(V)의 반응성 유도체의 용액에 아민 유도체(Ⅵ)를 부가하고, 혼합물을 실온에서 수시간동안 반응시킨다. 목적하는 생성물(Ⅰ)을 종래의 방법대로 반응 혼합물로 부터 분리하여 재결정법 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 방법으로 정제한다.
본 발명의 아미드 유도체는 항알레르기제제로서 사용된다.
용량은 질병의 상태에 따라 변화될 수 있으며, 일반적으로는 1~1000mg이고 바람직하게는 성인의 경우 1일 10~500mg을 상황에 따라서 1~3회로 나누어 투여한다. 투여는 적당한 체형이면 어느 것이나 가능하며, 경구투여가 특히 바람직하지만 정맥 주사 또한 허용 가능하다.
본 발명의 화합물은, 활성 성분으로서 또는 활성 성분의 하나로서 단독 또는 약제학적 담체 또는 부형제와의 혼합물로 하여 통상의 방법으로 정제, 슈가-코팅정, 산제, 캅셀제, 과립제, 현탁제, 유제, 주사액등으로 제형화하여 투여할 수도 있다. 담체 또는 부형재의 예로는, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 전분, 글로코오스, 락토오스, 댁스트린, 알긴산, 만니톨, 탈크, 및 마그네슘 스테아레이트를 들 수 있다.
이하에 실시예 및 실험예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하게 되는데, 본 발명이 이에 국한되는 것은 물론 아니다.
[실시예 1]
아세톤 90ml에 5-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-2, 4-펜타디엔산 2.0g(9.08 밀리몰)을 녹인 용액에 무수탄산 칼륨 2.76g(19.97밀리몰)및 벤질 클로라이드 2.30ml(19.99밀리몰)을 계속해서 부가한 다음, 환류하에 15시간 동안 가열한다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 물로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 수득된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축하여 잔류물 4.01g을 얻는다.
잔류물을 메탄올과 물의 100 : 1혼합액 55ml에 녹인 용액에 수산화나트륨 1.82g(45.5밀리몰)을 부가하고 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하여 빙냉시킨다.
혼합물을 6N 염산 수용액으로 pH1로 맞추어 침전된 결점을 여지상에 수집하고 진공 건조기네여서 건조시켜 5-[3-메톡시-4(벤질옥시)페닐]-2. 4-펜타디엔산 2.62g(8.44밀리몰)을 얻는다.
에탄올 70ml에 1-β-(N-프탈로일)아미노에틸-4-디페닐메톡시피폐리딘 3.50g(7.94밀리몰)을 녹인 용액에 80%히드라진 히드레이트 0.52g(8.31밀리몰)을 부가한 다음, 환류하에 2시간 동안 가열하고 감압하에서 농축시켜 잔류물 4.10g을 얻는다.
잔류물을 에탄올 90ml에 현탁시킨 용액에 5-(3-메톡시-4-벤질옥시페닐)-2, 4-펜타디엔산 2.46g(7.93밀리몰), N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.80g(8.72밀리몰)및 4-디메틸아미노피리딘 0.10g(0.82밀리몰)을 계속해서 부가한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 생성된 유기층을 감압하에서 농축한다. 잔류물 5.5g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제로 클로로포름-메탄올의 100 : 1혼합액을 사용한다.)하여 1-[2-(5-(3-메톡시-4-벤질옥시페닐)-2, 4-펜타디에노일)아미노에틸]-4-디페닐메톡시피페리딘 2.53g(4.20밀리몰)을 얻는다. 생성물의 분광 광도 데이타로부터 다음과 같은 구조식(Ⅶ)을 얻는다.
Figure kpo00005
H-NMR(CDCl3)δ : 6.4-7.6(21H, m), 6.10(1H, t, J=5Hz), 5.89(1H, d, J=16Hz), 5.49(1H, s), 5.12(2H, s), 3.89(3H, s), 1.3-3.6(13H, m)
IR : ν(cm-1KBr) : 3270.1665. 1645, 1610, 1595, 1565. 1510.
[실시예 2]
무수 염화 메틸렌 90ml에 5-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-2.4-펜타디엔산 2.0g(9.08밀리몰)을 녹인 용액에 2.3-디히드로푸란 1.51ml(19, 98밀리몰) 및 피리디늄 p-톨루엔술폰산 229mg(10.91밀리몰)을 계속해서, 부가한 다음, 실온에서 16시간 교반한다.
혼합물을 수산화나트륨 포화수용액 및 물을 사용하여 차례대로 세척하고, 생성된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축하여 잔류물 4.07g을 얻는다.
테트라히드로푸란과 물의 10 : 1혼합액 55ml에 잔류물을 녹인 용액에 수산화나트륨 1.63g(40.8밀리몰)을 부가하고 혼합물을 환류하에 14시간 동안 가열한다.
혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하여 빙냉시킨다.
혼합물을 1N염산수용액으로 pH6.5로 맞추고 침전된 결정을 여지상에 수집하여 진공 건조기내에서 건조시켜 5-[3-메톡시-4-(2-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-2, 4-펜타디엔산 2.56g(8.82밀리몰)을 얻는다.
에탄올 75ml에 1-β-(N-프탈로일)아미노에틸-4-디페닐메톡시피페리딘 4.55g(10,33밀리몰)을 녹인 용액에 80%히드라진 히드레이트 0.1g(11.36밀리몰)을 부가한 다음, 환류하에 2시간 동안 가열하고 감압하에서 농축하여 잔류물 5.26g을 얻는다.
염화메틸렌 100ml에 잔류물을 현탁시킨 용액에 5-(3-메톡시-4-(2-테트라히르로푸라닐)옥시페닐)-2, 4-펜타디엔산 2.50g(8.61밀리몰), N, N'-디시클로헥실 카르보디이미드 1.95g(9.47밀리몰)및 4-디메틸아미노피리딘 0.11g(0.90밀리몰)을 계속해서 부가한 다음, 실온에서 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을여과하고 생성된 유기층을 감압하에서 농축한다. 잔류물 6.0g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제로는 클로로포름-메탄올의 100 : 1혼합액을 사용한다)하여 1-[2-(5-(3-메톡시-4-(2-테트라히드로푸라닐)옥시페닐)-2,4 -펜타디에노일)아미노에틸]-4-디페닐메톡시피페리딘 2.68g(4.60밀리몰)을 얻는다. 생성물의 분광 광도 데이타로부터 다음과 같은 구조식(Ⅷ)을 얻는다.
Figure kpo00006
H-NMR(CDCl3)δ : 6.4-7.6(16H, m), 6.17(1H, t, J=5Hz), 5.89(1H, d, J=16Hz), 5.76(1H.bs), 5.43(1H, s), 3.77(3H, s), 3.1-4.3(5H, m), 1.2-3.0(14H, m)
IR : ν(cm-1CHCl3) : 3400.1660, 1620, 1600, 1510.
[실시예 3]
무수 염화 에틸렌 100ml에 5-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-2, 4-펜타디엔산 5.00g(22.7밀리몰)및 디이소프로필에틸아민 11.87ml를 아르곤 대기내에서 용해시킨다. 용액에 클로로메닐 에틸 에테르 6.25ml를 실온에서 15분간 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치하고, 물로 희석하여 염화메틸렌으로 3회 추출한다.
유기 추출층을 물로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다.
용매를 감압하에서 증류제거하여 잔류물 8.66g을 얻는다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)하여 에톡시메틸5-(3-메톡시-4-에톡시메톡시페닐)-2, 4-펜타디에노에이트 6.89g(20.5밀리몰)을 얻는다.
에스테르 6.00g(17.8밀리몰)을 메탄올 120ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 실온에서 수산화나트륨 3.60g을 함유한 수용액 30ml을 부가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 장치한다. 메탄올을 반응혼합물로부터 감압하에서 증류 제거하고 잔류물을 염산을 사용하여 빙냉하에서 산성으로 만든다. 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출 유기층을 물로 세척하고 있어서 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 추출물로부터 감압하에서 증류제거하여 (3-메톡시-4-에톡시데톡시페닐)-2, 4-펜타디엔산 4.320g(15.5밀리몰)을 얻는다.
카르복실산 4.260g(15.3밀리몰)을, 실시예 1에 있어서의 5-(3-메톡시-4-벤질옥시페닐)-2, 4-펜타디엔산의 반응과 비슷하게 반응시켜 1-[2-(5-(3-매톡시-4-에톡시메톡시페닐)-2, 4-펜타디에노일)아미노에틸]-4-디페닐메톡시피페리딘 5.53g(9.7밀리몰)을 얻는다. 생성물의 분광 광도 데이타로부터 다음과 같은 구조식(Ⅸ)을 얻는다.
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.20(3H, t, J=7.5HZ) .3.73(2H, q, J=7.5Hz), 3.85(3H, s), 5.23(2H, s), 5.47(1H, s), 5.92(1H, d, J=14Hz)
IR : ν(cm-1, CHCl3)3400, 1660, 1620, 1600.
Figure kpo00007
[시험예]
돼지 회충 추출물을 2, 4-디니트로페닐 술페이트와 결합하여 제조한 DNP-회충(1mg)을 수산화알루미늄 겔20mg과 혼합한다. 혼합물을 쥐의 등에 피하 주사하는 동시에, 각각의 쥐에 2×1010의 죽은 보르데텔라 페르투시스(Bordetella Pertussis)를 복강내 주사한다. 14일후에 동일한 과정을 반복하고, 21일후에 혈액 샘플을 수독하여 항혈청을 제조한다.
암컷쥐(생후8주 경과, Sprague-Dawley 종)각각의 털을 뽑은 등에 1 : 256희석된 항혈청(역가=1024)0.1ml을 피하 주사함으로써 감작시킨다. 48시간 후에, 각 군(4마리의 쥐로 구성된다.)에 상기 실시예에서 제조된 아미드 유도체의 농도를 달리하여 경구 투여한다.
1시간 후에, 꼬리를 통해 DNP-회충 1mg을 함유한 에반스 블루의 0.5% 생리식염수를 정맥 주사한다.
30분후에 쥐가 출혈로 인해 희생되면 색소가 스며나온 피부 부분을 절단한다. 절단한 피부를 1N-KOH용액으로 처리하고, 0.6N-인산-아세톤(5.13)혼합물 9ml를 부가하여 색소를 추출한다.
색소의 양을 측정하기 위해 620mm에서 원심 분리한 상층액의 흡광도를 젠다. 아미드 유도체 각각의 농도의 억제 백분율을 대조용 색소의 양과 비교하여 계산한다. 결과는 하기의 표-Ⅰ에 있다. PCA반응을 억제하며 리자벤이라는 상품면을 가진 기세이 제약회사 제품으로 시판중인 항 알레르기제제, 트라닐라스트(tranilast)의 억제 백분율 또한 하기의 표-Ⅰ에 있다.
하기의 표-Ⅰ에서 보듯이, 본 발명의 아미드 유도체는 높은 PCA반응-억제 효과를 갖는다.
[표-Ⅰ] 쥐에 있어 PCA반응-억제 효과
Figure kpo00008
상기의 표-Ⅰ에 기재되어 있지 않은 본 발명의 아미드 유도체도 또한 쥐에 있어서 PCA반응-억제 효과를 갖는다는것이 확인되었다.
[급성 독성]
급성 독성 시험은 ICR수컷 새앙쥐(생후 5주 경과)를 사용하여 경구 투여함으로써 수행된다. LD10은 본 발명의 모든 화합물에 대해서 1000mg/kg또는 그 이상이며, 이는 유효량과 비교하여서 넓은 안전 영역을 갖는다는것을 나타낸다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(Ⅴ)로 나타내는 카르복시산의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅵ)으로 나타내는 아민 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 아미드 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00009
    H2N-Y (Ⅵ)
    [상기식들중, R1및 R2는 동일하거나 다르며, 각각 저급 알킬기, 벤질기, 테트라히드로푸라닐기, 저급 알콕시(저급)알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며 ; R3는 수소원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고 ; m은 정수 1 또는 2를 나타내며 ; 몇 Y는 하기 일반식(Ⅱ), (Ⅲ), 또는(Ⅳ)의 기를 나타낸다.
    Figure kpo00010
    (상기들중, X1및 X2는 동일하거나 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 나타내며 ; n, p및 q는 각각 정수 1~4를 나타내는데, 단, R1및 R2가 동일하거나 다르며 각각 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낼때는, Y는 상기 일반식(Ⅱ) 또는(Ⅲ)의 기를 나타내지 않는다.)]
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬기를 나타내고, R2가 벤질기, 테트라히드 로푸라닐기 또는 저급 알콕시(저급)알킬기를 나타내며, R3가 수소원자를 나타내고 Y가 일반식(Ⅳ)의 기를 나타내는 일반식(Ⅰ)로 나타내는 아미드 유도체의 제조방법.
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