JP2811364B2 - ４―（１―カルバモイルシクロプロピル）安息香酸誘導体およびその塩並びに４―（１―アミノシクロプロピル）安息香酸誘導体またはその塩の新規製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、緑膿菌を含むグラム陰性菌のみならずグラ
ム陽性菌に対しても有効で広範囲の抗菌スペクトルを有
する、一般式［Ｉ］ 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R
³は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保護さ
れていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよい
アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基
またはジ−低級アルキルアミノ基を;R⁴は、保護されて
いてもよいアミノ基を;R⁵は、置換されていてもよい低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリー
ルまたは複素環式基を； ［R⁶は、水素原子、ハロゲン原子またはR⁵と一緒になっ
て式 （R⁷は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アル
キル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルキリデン基およびR⁷が結合する炭素原子と
ともにシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ
以上の基を；およびＢは、酸素原子もしくは硫黄原子ま
たは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を
示す。）で表わされる基を示す。］を；並びにX¹は、ハ
ロゲン原子をそれぞれ示す。」 で表わされる７−（１−アミノシクロプロピル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸誘導
体およびその塩の重要な中間体である、一般式［II］ 「式中、R¹およびX¹は、前記したと同様の意味を有し;X
²は、ハロゲン原子を；並びにY¹およびY²は、同一また
は異なって水素原子またはハロゲン原子をそれぞれ示
す。」 で表わされる化合物およびその塩並びにそれらを用いる
下記製造法に関する。

すなわち、一般式［II］で表わされる化合物またはそ
の塩をホフマン転位反応に付し、必要に応じて保護基を
脱離、保護基を導入または塩に変換させて、一般式
「Ｉ」で表わされる化合物の中間体である一般式［II
I］ 「式中、R¹、X¹、X²、Y¹およびY²は、前記したと同様の
意味を有し；並びにR²は、水素原子またはアミノ保護基
を示す。」 で表わされる４−（１−アミノシクロプロピル）安息香
酸誘導体またはその塩を製造する方法に関する。

［従来の技術］ 一般式［Ｉ］で表わされる７−（１−アミノシクロプ
ロピル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸誘導体およびその塩は、特開平１−93573号
および同２−28178号において、緑膿菌を含むグラム陰
性菌のみならずグラム陽性菌に対しても有効で、広範囲
の抗菌スペクトルを有すると同時に、溶解性に優れ、高
い血中濃度を示し、かつ中枢神経への作用のないなど安
全性が高い優れた性質を有すること、並びに一般式［II
I］で表わされる化合物およびその塩が一般式［Ｉ］で
表わされる化合物およびその塩の有用な中間体であるこ
とが示されている。

しかし、一般式［III］で表わされる化合物またはそ
の塩を製造する方法として、一般式［II］で表わされる
新規な化合物またはその塩を中間体として経由する方法
は全く知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、一般式［Ｉ］で表わされる７−（１
−アミノシクロプロピル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸誘導体またはその塩を製造
するための中間体である一般式［III］で表わされる４
−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸誘導体または
その塩を工業的に容易に得る製造法およびその反応の原
料である一般式［II］で表わされる化合物およびその塩
を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究した結
果、一般式［II］の化合物またはその塩をホフマン転位
反応に付し、一般式［III］の４−（１−アミノシクロ
プロピル）安息香酸誘導体またはその塩を容易に得る方
法を見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書において特にことわらないかぎり、ハロゲン
原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子などを；アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣ_１〜10アルキル
基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記したアルキ
ル基のうちＣ_１〜５アルキル基を；低級アルケニル基と
は、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニルまたは
１−ブテニルなどのＣ_２〜５アルケニル基を；シクロア
ルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ
_３〜６シクロアルキル基を；アリール基とは、たとえ
ば、フェニルまたはナフチルなどを；複素環式基とは、
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以
上の異項原子を含む５員もしくは６員環またはそれらの
縮合環式基、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、
オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリ
ジニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、
キノリル、ピリミジニルまたはモルホリノなどを；アル
コキシ基とは、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル
基は、上記したＣ_１〜10アルキル基を示す。）を；アル
コキシカルボニル基とは、たとえば、−CO−Ｏ−アルキ
ル基（アルキル基は、上記したＣ_１〜10アルキル基を示
す。）を；アルコキシアルコキシ基とは、たとえば、−
Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記し
たＣ_１〜10アルキル基を示す。）を；アシルアミノ基と
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリ
フルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノまたはブ
チリルアミノなどのＣ_１〜４アシルアミノ基を；アシル
−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ホルミルメチ
ルアミノ、アセチルメチルアミノ、トリフルオロアセチ
ルメチルアミノ、プロピオニルエチルアミノまたはブチ
リルエチルアミノなどのＣ_１〜４アシル−Ｃ_１〜５アル
キルアミノ基を；アシルオキシ基とは、たとえば、ホル
ミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシまた
はブチリルオキシなどのＣ_１〜４アシルオキシ基を；ト
リハロゲノ−低級アルキル基とは、たとえば、トリフル
オロメチルまたはトリクロロメチルなどのトリハロゲノ
−Ｃ_１〜５アルキル基を；低級アルキルアミノ基とは、
たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピル
アミノなどのＣ_１〜５アルキルアミノ基を；ジ−低級ア
ルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノまたは
ジエチルアミノなどのジ−Ｃ_１〜５アルキルアミノ基
を：ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、クロロメ
チル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル
またはクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ_１〜５アルキ
ル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプ
ロピルなどのヒドロキシ−Ｃ_１〜５アルキル基を；低級
アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデ
ン、プロピリデンまたはイソプロピリデンなどのＣ
_１〜５アルキリデン基を；シクロアルカン環とは、たと
えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン
またはシクロヘキサンなどのＣ_３〜６シクロアルカン環
をそれぞれ意味する。

一般式［Ｉ］の化合物またはその塩において、R⁵の各
基は、ハロゲン原子；シアノ基；カルボキシル基；ヒド
ロキシル基；アミノ基；アルキル基；アルコキシ基；ア
ルコキシカルボニル基；アルコキシアルコキシ基；アリ
ール基；シクロアルキル基；アシルアミノ基；アシル−
低級アルキルアミノ基；アシルオキシ基；低級アルケニ
ル基；トリハロゲノ−低級アルキル基；低級アルキルア
ミノ基；またはジ−低級アルキルアミノ基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。

カルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、
化学的還元もしくはその他の緩和条件で処理することに
より脱離するエステル形成基；生体内において容易に脱
離するエステル形成基；または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に脱離する有機シリル、有機リ
ンもしくは有機スズ基などの特開昭59−80665号に記載
されたカルボキシル保護基が挙げられる。

アミノ基および低級アルキルアミノ基の保護基として
は、通常当該分野で使用される保護基が挙げられ、たと
えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベ
ンジル、2,4−ジメトキシベンジル、メトキシカルボニ
ルおよび特開昭59−80665号に記載された通常のアミノ
保護基が挙げられる。

また、ヒドロキシ基の保護基としては、通常当該分野
で使用される保護基が挙げられ、たとえば、水またはア
ルコールで処理することにより容易に脱離する有機シリ
ル基並びにホルミル、アセチル、ベンジル、トリチルお
よびメトキシメチルなどの特開昭59−80665号に記載さ
れた通常のヒドロキシル保護基が挙げられる。

また、一般式［Ｉ］、［II］および［III］の化合物
の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性
基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。

塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、
クエン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸な
どの有機カルボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチ
レンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩などを、また、酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；またはト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェ
ナミンもしくはN,N′−ジベンジルエチレンジアミンな
どの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。

つぎに、本発明の製造法について詳述する。

本発明の一般式［III］で表わされる４−（１−アミ
ノシクロプロピル）安息香酸誘導体またはその塩は、一
般式［II］で表わされる化合物またはその塩をホフマン
転位反応に付すことによって得ることができる。

この反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒として
は、反応に悪影響をおよぼさない溶媒であれば特に限定
されないが、たとえば、水；並びにメタノールおよびエ
タノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの
溶媒を２種以上混合して使用してもよい。

また、この反応では、通常ホフマン転位反応において
使用されるＮ−ハロアミド化剤および塩基が使用され、
Ｎ−ハロアミド化剤としては、たとえば、次亜ハロゲン
酸（次亜塩素酸メチル、次亜塩素酸エチルおよび次亜塩
素酸ｔ−ブチルなどの次亜塩素酸エステル；並びに次亜
塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸ナ
トリウムおよび次亜臭素酸カリウムなどの次亜ハロゲン
酸塩）が挙げられる。

また、次亜ハロゲン酸は反応系内で、たとえば、ハロ
ゲンと塩基から調製することもできる。

また、塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウムお
よび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ；並びにナト
リウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどの金
属アルコキシドなどが挙げられる。

次亜ハロゲン酸の使用量は、一般式［II］の化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ましく
は、1.0〜2.0倍モルである。

また、塩基の使用量は、一般式［II］の化合物または
その塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、
2.0〜5.0倍モルである。

この反応は、通常、０〜100℃で、５分〜30時間実施
すればよい。

これらの反応条件はこれに限定されるものではなく、
反応試剤により適宜選択される。

上記した反応によって得られる一般式［III］の化合
物またはその塩は、所望により公知方法により、保護基
の脱離反応、保護基の導入または塩形成反応に付すこと
により、それぞれ対応する化合物に誘導することができ
る。

本発明化合物であり、かつ本発明方法の出発原料であ
る一般式［II］の化合物またはその塩は、新規化合物で
あり、通常、公知の反応を組み合わせることによって得
ることができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートに
したがって製造することができる。

「式中、R¹、X¹、X²、Y¹およびY²は、前記したと同様の
意味を有し;R^1aは、R¹と同様のカルボキシル保護基を;R
⁸は、水素原子またはカルボキシル保護基を;X³は、ハロ
ゲン原子を；並びにX⁴およびX⁵は、同一または異なって
脱離基をそれぞれ示す。」 一般式［VIII］の化合物におけるX⁴およびX⁵の脱離基
としては、たとえば、塩素、臭素およびヨウ素などのハ
ロゲン原子；メタンスルホニルオキシなどのアルカンス
ルホニルオキシ基；並びにトルエンスルホニルオキシな
どのアレーンスルホニルオキシ基などが挙げられる。

一般式［IV］、［VI］、［VII］、［IX］および
［Ｘ］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の
塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、一般式［Ｖ］および［VII］の化合物の活性メ
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム
およびリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられ
る。

以下、各工程について詳述する。

（１） 一般式［VII］の化合物またはその塩は、一般
式［IV］の化合物またはその塩を米国特許第3,590,036
号に記載の方法に準じて、一般式［Ｖ］またはその塩と
反応させることによって、一般式［VI］の化合物または
その塩に誘導し、これを通常の方法によって、脱保護お
よび脱炭酸反応を行うことによって得ることができる。

（２） 一般式［IX］の化合物またはその塩は、塩基お
よび触媒の存在下または不存在下、一般式［VII］の化
合物またはその塩と一般式［VIII］の化合物を反応させ
ることによって得ることができる。

この反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、水；メタノール、エタノールおよ
び２−プロパノールなどのアルコール類；ジエチルエー
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエー
テル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香
族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチル
スルホキシドなどのスルホキシド類などを挙げられ、こ
れらの溶媒を二種類以上混合して使用してもよい。

また、この反応で使用される塩基としては、たとえ
ば、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリおよび炭酸アル
カリなどの無機塩基；水素化ナトリウムおよび水素化カ
リウムなどの金属水素化物；ナトリウムエトキシドおよ
びナトリウムメトキシドなどの金属アルコキシド；並び
に1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデク−７−エンな
どの有機塩基が挙げられる。

また、この反応で使用される触媒としては、たとえ
ば、18−クラウン−６およびジベンゾ−18−クラウン−
６などのクラウンエーテル類；並びにテトラメチルアン
モニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウム
クロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、テト
ラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモ
ニウムハイドロジェンサルフェート、トリオクチルメチ
ルアンモニウムクロライドおよびＮ−ラウリルピリジニ
ウムクロライドなどの相間移動触媒類が挙げられる。

一般式［VIII］の化合物の使用量は、一般式［VII］
の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましく
は、１〜５倍モルである。

塩基の使用量は、一般式［VII］の化合物またはその
塩に対して、等モル以上である。

触媒の使用量は、一般式［VII］の化合物またはその
塩に対して、触媒量以上である。

この反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好
ましくは、10〜60℃で、通常５分から20時間実施すれば
よい。

（３） 一般式［Ｘ］の化合物またはその塩は、一般式
［IV］の化合物またはその塩を特開平２−28178号に記
載の方法にしたがって得ることができる。

（４） 一般式［II］の化合物またはその塩は、一般式
［IX］の化合物またはその塩を公知の方法、たとえば、
新実験化学講座、第14巻（第1151〜1154頁）に記載に方
法に準じて加水分解反応を行うことによって得ることが
できる。

また別法として、一般式［II］の化合物またはその塩
は、一般式［Ｘ］の化合物またはその塩を公知の方法、
たとえば、新実験化学講座、第14巻（第1136〜1151頁）
に記載の方法に準じて酸アミド化することによって得る
こともできる。

以上説明したそれぞれの反応によって得られる化合物
は、常法によって、単離または分離することなくつぎの
反応に使用することもできる。

上記のようにして得られる一般式［III］の化合物ま
たはその塩は、たとえば、特開平１−93573号および同
２−28178号に記載の方法にしたがって一般式［Ｉ］の
化合物またはその塩に誘導することができる。

［実施例］ つぎに本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。

実施例１ （１） 2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸エチルエス
テル10.0gをジメチルスルホキシド60mlに溶解させ、炭
酸カリウム14.9gおよびシアノ酢酸ｔ−ブチルエステル
7.62gを加え、70℃で２時間撹拌する。反応液を水200ml
およびトルエン100mlの混合液に加え、6N塩酸でpH3に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー［溶離液;n−ヘキサン：酢
酸エチル＝10:1（V/V）］で精製すれば、４−（シアノ
−tert−ブトキシカルボニル−メチル）−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル14.0g（収率90.6％）
を得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1735 （２） ４−（シアノ−tert−ブトキシカルボニル−メ
チル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル1
0.0gをトルエン60mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン
酸・１水和物50mgを加え、６時間還流する。反応液に水
20mlを加え、有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグランフィー［溶離液;n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1（V/V）］で精製すれば、４−シア
ノメチル−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル6.40g（収率90.3％）を得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1730 （３） ４−シアノメチル−2,3,5−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル10.0gを1,2−ジブロモエタン16.2g
に溶解させ、氷冷下、ベンジルトリエチルアンモニウム
クロライド9.37gおよび10N水酸化ナトリウム80mlを加
え、室温で２時間撹拌する。反応液にトルエン130mlお
よび酢酸エチル50mlを加え、6N塩酸でpH1に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層に水130mlを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した
後、水層を分取する。分取した水層を6N塩酸でpH1に調
整し、析出結晶を取すれば、４−（１−シアノシクロ
プロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸8.9g（収率8
9.7％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1700 1,2−ブロモエタンの代りに１−ブロモ−２−クロロ
エタンを用い、同様に反応を行えば、収率85.0％で目的
物を得る。

（４） ４−（１−シアノシクロプロピル）−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸1.0gを濃塩酸4mlに懸濁させ、40
〜45℃で６時間撹拌した後、さらに濃塩酸4mlを加え、4
0〜45℃で６時間撹拌する。反応液に水12mlを加え、析
出結晶と取すれば、４−（１−カルバモイルシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸0.97g（収率9
0.3％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1700,1675 実施例２ ４−（１−シアノシクロプロピル）−2,3,5−トリフ
ルオロ安息香酸9.94gを1N水酸化ナトリウム水溶液82.4m
lに溶解させ、室温で、35％過酸化水素水8.41gを１時間
を要して滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応液を6N
塩酸でpH2に調整した後、析出結晶を取すれば、４−
（１−カルバモイルシクロプロピル）−2,3,5−トリフ
ルオロ安息香酸9.61g（収率90.0％）を得る。

この化合物の物性は、実施例１（４）で得られた化合
物の物性と一致した。

実施例３ （１） ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−2,3,
5−トルフルオロ安息香酸エチルエステル5.84gをアセト
ン58mlに溶解させ、トリエチルアミン2.46gを加える。
ついで、−20〜−15℃で、クロル炭酸エチル2.64gを５
分間を要して滴下し、同温度で２時間撹拌した後、25％
アンモニア水3.7gを加えた後、反応液を室温まで昇温す
る。反応液に水180mlを加え、析出結晶を取すれば、
４−（１−カルバモイルシクロプロピル）−2,3,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル4.98g（収率85.5
％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1700,1670 （２） ４−（１−カルバモイルシクロプロピル）−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.9gをエタ
ノール25mlに懸濁させ、1N水酸化ナトリウム水溶液20.5
mlを加え、室温で１時間撹拌する。反応液を2N塩酸でpH
2.5に調整した後、析出結晶を取すれば、４−（１−
カルバモイルシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ
安息香酸4.20g（収率95.0％）を得る。

この化合物の物性は、実施例１（４）で得られた化合
物の物性と一致した。

実施例４ 13％亜塩素酸ナトリウム水溶液2.21gを2.5N水酸化ナ
トリウム水溶液7.7mlに溶解させ、４−（１−カルバモ
イルシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
1.0gを加え、室温で１時間撹拌する。ついで、反応液を
50℃まで昇温し、同温度で２時間撹拌する。反応液を6N
塩酸でpH5に調整した後、析出結晶を取すれば、４−
（１−アミノシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ
安息香酸0.82g（収率91.9％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1620 実施例５ （１） 3N水酸化ナトリウム水溶液2.6mlに、氷冷下、
臭素220mgを加えた後、４−（１−カルバモイルシクロ
プロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸300mgを加
え、室温で30分間撹拌する。ついで、反応液を50℃まで
昇温し、同温度で２時間撹拌する。反応液を2N塩酸でpH
7に調整した後、析出結晶を取すれば、４−（１−ア
ミノシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸1
60mg（収率59.8％）を得る。

この化合物の物性は、実施例４で得られた化合物の物
性と一致した。

（２） ４−（１−アミノシクロプロピル）−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸1.0gを2N水酸化ナトリウム水溶液
3.24mlに溶解させ、室温で、無水酢酸0.57gおよび2N水
酸化ナトリウム水溶液2.50mlをpHを11.5〜12.0に保ちな
がら30分間を要して滴下し、同温度で30分間撹拌する。
反応液を6N塩酸でpH1に調整した後、析出結晶を取す
れば、４−（１−アセチルアミノシクロプロピル）−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸1.15g（収率97.3％）を得
る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1700 実施例６ ４−（１−カルバモイルシクロプロピル）−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸1.0gをメタノール20mlに懸濁さ
せ、氷冷下、ナトリウムメトキシド1.04gおよび臭素0.7
4gを加え、60℃で３時間撹拌する。反応液にトルエン90
mlおよび水100mlを加え、6N塩酸でpH1に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ−ヘキ
サンおよびジエチルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、2,3,5−トリフルオロ−４−（１−メトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）安息香酸0.25g（収率22.3
％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝Ｏ1720,1670

フロントページの続き (72)発明者 成田 弘和 富山県富山市奥田本町６―40 審査官 佐藤 修 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 233/58,229/46,227/06,227/18 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を;X
   ¹およびX²は、同一または異なってハロゲン原子を；並
   びにY¹およびY²は、同一または異なって水素原子または
   ハロゲン原子をそれぞれ示す。」 で表わされる化合物およびその塩。
2. 【請求項２】一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を;X
   ¹およびX²は、同一または異なってハロゲン原子を；並
   びにY¹およびY²は、同一または異なって水素原子または
   ハロゲン原子をそれぞれ示す。」 で表わされる化合物またはその塩をホフマン転位反応に
   付し、必要に応じて保護基を脱離、保護基を導入または
   塩に変換させることを特徴とする、一般式 「式中、R¹、X¹、X²、Y¹およびY²は、前記したと同様の
   意味を有し；並びにR²は、水素原子またはアミノ保護基
   を示す。」 で表わされる４−（１−アミノシクロプロピル）安息香
   酸誘導体またはその塩の製造法。