CN86105877A

CN86105877A - 6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的制备及其纯化方法

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Publication number: CN86105877A
Application number: CN86105877.1A
Authority: CN
Inventors: 迪特·里施林格; 阿多尔夫·林基斯; 沃特·里曼; 奥托·厄恩斯特·施维克特; 卡尔·厄恩斯特·马克; 沃夫冈·埃伯茨
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Celanese Sales Germany GmbH
Priority date: 1985-09-03
Filing date: 1986-09-02
Publication date: 1987-03-04
Also published as: FI863523A0; JPH0372216B2; NO863504D0; DK168045B1; NO163856C; ZA866647B; DE3667972D1; FI83077C; AU587855B2; EP0218076A1; KR940008749B1; DD249272A5; ES2000617A6; IL79894A0; BR8604201A; CS632386A2; DE3531358A1; FI83077B; HUT41755A; SU1582988A3

Abstract

6-甲基-3，4，-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物(I)的无毒盐(II)按下法制备：在与水不溶混的有机溶剂以及必要时有惰性无机溶剂存在下，用至少约等摩尔量SO₃使乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐环化；若所用的SO₃量高于等摩尔量，则环化反应后使以SO₃一加合物形式得到的(I)水解；利用小体积水或稀硫酸(优选水)萃取法纯化有机相(分出的)以及用碱中和法从如此纯化的有机相中分离(II)。所说盐在此法中以极纯形式制得是有价值的合成甜味剂，其钾盐叫作Acesulfam(K)。

Description

6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物，是结构式为：

的化合物。由于氮原子上具有酸的氢，所以此化合物可以生成（与碱）盐，例如Na、K和Ca盐之类无毒盐，由于具有甜味，在一些情况下具有强甜味，所以它们在食品工业中可以用作甜味剂，其钾盐（“Acesulfam K”或仅写成“Acesulfam”）是特别重要的物质。

已知有许多不同的方法可以用于制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒盐，参见“Angewandte Chemie”85，NO22（1973），965～973页，相应于国际版12，NO11，（1973），869～876页。这些方法实际上均始自氯磺酰异氰酸盐或氟磺酰异氰酸盐（XSO₂NCO，其中X是CI或F）。然后使氯磺酰异氰酸盐或氧磺酰异氰酸盐，与单甲基乙炔、丙酮、乙酰乙酸、乙酰乙酸叔丁酯或苄基丙烯基醚（在绝大多数情况下是多级反应）生成乙酰乙酰胺-N-磺酰氯或乙酰乙酰胺-N-磺酰氟，然后在碱（例如甲醇KOH之类碱）影响下环化，得到6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的相应盐。必要时，可以按传统方式（借助于酸）由这些盐得到游离的氧噻嗪酮。

制备氧噻嗪酮中间产物阶段的乙酰乙酰胺-N-磺酰氟的其它方法，始自氨磺酰氟H₂NSO₂F，即氟磺酰异氰酸盐的部分水解产物（西德公开说明书2453063）。然后使氨磺酰氟H₂NSO₂F与约等摩尔量乙酰乙酰化剂二乙烯酮于惰性有机溶剂中有某胺存在下和在-30～100℃范围内某温度下反应，此反应按下列反应式（使用三乙胺作为所说的胺）进行：

然后利用碱（例如甲醇KOH）按传统方式使乙酰乙酰胺-N-磺酰氟环化，得到甜味剂：

“Acesulfam”虽然这些已知方法生成6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒盐的产率，在某些情况下令人十分满意（相对于氨磺酰卤原料质来说，产率高达近理论值的85%）但是仍然需要加以改进，对于工业化来说更需改进，因为这些方法需要采用原料物质氯磺酰异氰酸盐或氟磺酰异氰酸盐，这些原料不易买到;这是因为其原料物质（HCN、Cl₂SO₃和HF）在处理时有些十分令人讨厌，制备氯磺酰异氰酸盐和氟磺酰异氰酸盐时需要许多预防性措施和安全措施。氯磺酰异氰酸盐和氟磺酰异氯酸盐的制备基于下列反应：

上面提到的西德公开说明书2453063中记载的方法，利用例如氨磺酸或其盐代替氨磺酰氟，氨磺酸或其盐极易制得（例如由NH₃+SO₃），但是由于一个简单的原因却几乎不允许采用它，即氨磺酸钠H₂NSO₃Na与二乙烯酮在碱性水溶液中反应，不生成可以以纯态分离的任何反应产物。反之只可以分离出在此反应中，大概至少与其它产物共同形成1∶1加合物，所说的加合物是与4-硝基苯基二氮鎓氯化物的偶合产物，是淡黄色染料，参见Ber.83，（1950），551-558页，特别是555页描述实验之前的最后一段和558页最后一段：

而且否则只（或者也）假定，乙酰乙酰胺-N-磺酸是当6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物在水溶液中煮沸时分解生成的中间产物，参见开始引用的文献“Angew Chemie”（1973）（部分引证）：

因为制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒盐时现有技术中的一些方法並不是完全令人满意的，尤其是作为工业规模的方法更不适用，特别是它们需要使用不易买到的原料，因此需要对这些已知方法加以适当改进或者提出一种新的更好的方法。

为了达到这个目的，已经有人提出（西德公开说明书2453063中的）一种方法，此方法的主要改进之点是用氨磺酸盐代替已知方法中的氨磺酰氟，然后利用SO₃（欧洲专利申请NO851028852-公开号0155634，要求西德专利申请P3410439.9的优先权，该申请西德申请日为1984.3.22-HOE84/FO64）使生成的乙酰乙酰化产物环化。

最后提到的专利申请具体涉及按下述方法制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒盐的一种方法。

a）使氨磺酸衍生物与至少约等摩尔量乙酰乙酰化剂在惰性有机溶液中反应，必要时在等某胺或膦催化剂存在下反应，生成乙酰乙酰胺衍生物，和

b）使该乙酰乙酰胺衍生物环化;

此方法包括使用在少部分溶于所用惰性有机溶剂中的氨磺酸盐作为a）步骤中的氨磺酸衍生物;通过至少等摩尔量SO₃（必要时溶于惰性无机或有机溶剂中的）的作用，使此阶段形成的乙酰乙酰胺-N-磺酸盐或b）阶段中游离的乙酰乙酰胺-N-磺酸环化，生成6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物;然后必要时在c）阶段还用碱中和这里得到的酸式产物。

在上述专利申请中（使用二乙烯酮作为乙酰乙酰化剂）就该方法所依据的反应说明如下：

在此反应示意图中所给出的阶段b），使用的SO₃量与乙酰乙酰胺-N-磺酸盐摩尔数相同，但是优选使用过量SO₃。然后形成中间产物，其精确化学结构尚不知道，可能是6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的SO₃加合物（以下记作“SO₃加合物），接着必须使此加合物水解。因此在这种情况下，上面提到的反应阶段b）包括两个分阶段，即：

在约-70-+175℃之间温度下，优选在约-40～+10℃之间温度下，按照上面提到的专利申请进行环化反应（b₁），反应时间约为1～10小时。

在闭环反应之后，利用加入水或冰使水解反应（b₂）进行。然后按传统方式处理;但是只就优选的条件，即用二氯甲烷作为反应介质的情况详细说明处理过程。在这种条件下水解之后形成两相，6-甲基-3，4-二氢-1，2-3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物大部分进入有机相。仍然存在于硫酸水溶液中的部分，可以用与水不溶混的有机溶剂，例如二氯甲烷或有机酯萃取的方法得到。

或者在加入水后蒸馏除去反应溶液，利用更适合的有机溶剂萃取仍然处于反应硫酸中之6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。

干燥（例如用N₂SO₄）合并的有机相，浓缩。利用在有机相中加入控制量碱水溶液的方法，可以除去萃取时可能被带出的硫酸。如果要分离6-甲基-3，4-二氢-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物则最好还要按传统方式（优选重结晶法）提纯。相对于乙酰乙酰胺-N-磺酸盐（或游离），产率为大约理论值的70-95%。

但是，如果打算分离出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的无毒盐，则还要进行中和阶段C），中和阶段C）是按传统方式用适当碱中和于阶段b）得到的酸式氧噻嗪酮。中和时，例如使用适当的碱，优选钾碱（如KOH、KHCO₃、K₂CO₃、醇钾等等）中和于阶段b）最后得到的、经合并、干燥和浓缩的、在适当有机溶剂（例如醇类、酮类、酯类或醚类，也可以用水）中的有机相。或者利用钾碱水溶液从纯化的有机萃取相（阶段b）中直接萃取的方法中和氧噻嗪酮化合物。然后，必要时在溶液浓缩之后，以结晶形式沉淀氧噻嗪酮，也可以将其重结晶纯化。中和阶段的产率实际上达到100%。

关于本方法的进一步细节应当参照所提到专利申请中详细描述部分。

本方法始自易得到和价廉的原料，而且实施极简单。整个方法相对于氨磺酸盐原料的产率大约为理论值的65～95%。

在进一步研究此方法时有提议，环化反应（b₁）和水解反应（b₂）都应当在短时到极短时间内（大约10分钟至秒级和1秒以下）进行（专利申请P3527070.5，1985.7.29申请-HOE85/F134）。优选在在已知适于进行这类反应的装置中，即在适于快速进行和放热反应的容器中实际实现此过程，这种装置有薄膜反应器、降膜式反应器、喷雾反应器、和带与不带内部配件的管式反应器等等。按照上述专利申请中描述的方法处理反应混合物。这个“短时间附加条件”使得此工艺方法，尤其使此方法的时空产率得到明显地改进。

最后，还有人提出应当用至少大约二倍摩尔数的SO₃乙酰乙酰胺反应，以代替上面提到欧洲专利申请NO85102885.2中方法的阶段a）和b），必要时在惰性无机溶剂或有机溶剂中反应（西德专利申请P3410440.2，申请日1984.3.22-HOE84/F065。）。在这种情况下，乙酰乙酰胺-N-磺酸大概是在一个阶段中由1摩尔乙酰乙酰胺和1摩尔SO₃首先形成的，然后与另外1摩尔量的SO₃反应而环化，生成6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物，反应过程如下：

在这种情况下，与过量SO₃也形成“SO₃加合物”，而且也必须使之水解以释放出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。原则上按照与上面提到的欧洲专利申请NO85，102885.2中所述的方法相同的方式处理水解后的混合物，需要时並将6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物转化为其无毒盐。相当于乙酰乙酰胺原料，6-甲基-3，4-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的产率约为理论值的30～90%。

上面提到的三件专利申请中，在“SO₃-加合物”水解时释放出来的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物都是从有机相中得到的;所说的有机相是在使用反应用与水不溶混的有机溶剂时加入水之后形成的，和（或者）用有机溶剂萃取反应硫酸时形成的。但是，用这种方法制得的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物以及通过与适当碱反应从中选择性得到的无毒盐，並不总是具有所需的纯度，因此常常需要各种提纯处理（优选结晶法），从而需要增加额外开支和造成物质损失。

进一步研究上述方法时发现，如果不按上述那样从有机相中，而是从硫酸水溶液中直接结晶，则制得的6-甲基-3，3-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物纯度高得多。

本发明是关于通过使乙酰乙酰胺衍生物环化制备6-甲基-3，4，-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的方法，所说的方法包括使用乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐（溶于水不溶混的惰性有机溶剂中的）作为乙酰乙酰胺衍生物;借助于用至少约等摩尔量SO₃（必要时同样溶于与水不溶混的惰性有机溶剂或惰性无机溶剂中的）处理进行环化;如果使用了等摩尔量SO₃则在环化反应完全后加入硫酸水溶液，如果使用了高于等摩量SO₃时则在环化反应后使以SO₃-加合物形式得到的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物水解;蒸馏除去生成的多相混合物中的惰性有机溶剂和用结晶法从残余的硫酸水溶液相中分离出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。

用SO₃使乙酰乙酰胺-N-磺酸及其盐在环化方面的圆满成功是十分出乎意料的;因为在上面提到的欧洲专利申请NO85，102885.2中通过对照例（使用P₂O₅）已经可以证明，除去环化时产生的水或碱是不成功的，或者实际上没有获得成功，正如人们所知的那样使用除去水或碱的其它试制，例如P₂O₅、乙酸酐、三氟乙酸酐、亚硫酰氯等等均未获成功。

此外，令人惊奇的是硫酸中结晶6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物时，所得到的产品除少量吸附硫酸（但是可以容易地将其除去）之外，实际上不含杂质（在任何情况下实际上不含有机杂质），因为完全可以估计到可能溶解的有机杂质（来源于前面反应）会随6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物一起结晶析出。

最好在上面提到的欧洲专利申请NO85，102885.2中方法的a）阶段之前，在惰性有机溶剂中利用氨磺酸锂或铵盐与二乙烯酮反应来制备乙酰乙酰胺-N-磺酸原料及其盐。

在这个方法中得到的是乙酰乙酰胺-N-磺酸的锂盐或铵盐溶液，这种溶液本身可以用于SO₃之间的环化反应，无需进一步处理。

欧洲专利申请NO85，102885.2中曾经提到的那种可能方法，即用钾碱水溶液萃取中和纯化过有机萃取相制备所说氧噻嗪酮化合物的方法，在该文中，尤其是在实施例11之中作了详细说明。该申请中，用碱水溶液纯化所说的有机萃取相，以便中和所载带的硫酸。

在进一步改进上面提到的方法时发现，如果对于上面说明过的方法获得的有机相作进一步处理之前，用很小体积水或稀硫酸萃取的方法（优选水萃取法）纯化此有机相，则在各种情况下均制得6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的更纯的盐。

因此，本发明是关于利用使乙酰乙酰胺衍生物环化以及用碱中和产物的方法，制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物之无毒盐的方法;所说的方法包括：使用乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐（溶于水不溶混的惰性有机溶剂中的）作为乙酰乙酰胺衍生物;借助于至少约等摩尔量SO₃（必要时同样溶于与水不溶混的惰性有机溶剂或惰性无机溶剂中的）处理法实现环化反应;如果SO₃使用量高于等摩尔量，则在环化反应后使以SO₃-加合物形式得到的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物水解;利用很小体积或稀硫酸（只优选水）萃取，以纯化存在的或者在水解时分离出的有机相;以及用碱中和，从这样纯化过的有机相中分离出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的无毒盐。

借助于SO₃使乙酰乙酰胺-N-磺酸及其盐环化反应的圆满成功十分出乎意料;因为上面提到的欧洲专利申请NO85，102885.2通过对照例（用P₂O₅）可以证明，除去环化期间生成的水和碱，即使用消除水或碱的其它试剂（例如P₂O₅、乙酸酐、三氟乙酸酐、亚硫酸氯等等）均未获成功，或实际上无一成功。

此外，出乎意料的是按本发明方法制得的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的盐纯度极高（在各种情况下纯度均高于99%），因为决不会自动地就预见全部有害杂质实际上通过用水或稀硫酸简单萃取有机相的方法就能除去。

最好按照上面提到的欧洲专利申请NO85，102885.2的方法中a）阶段方法制备乙酰乙酰胺-N-磺酸原料及其盐，即在惰性有机溶剂中利用氨磺酸锂盐或铵盐与二乙烯酮反应法制备。按照这些方法制得了无需进一步处理，本身就可以用于与SO₃环化反应中的乙酰乙酰胺-N-磺酸锂盐和铵盐溶液。

当然在所说的环化反应中也可以使用乙酰乙酰胺-N-磺酸的其它盐，尤其是碱金属盐和碱土金属盐。经过盐类比较后知道，使用游离的乙酰乙酰胺-N-磺酸几乎没有任何优点。

和盐类的情况一样，在制备时得到的适当溶液中进行环化反应时，也可以直接使用游离的乙酰乙酰胺-N-磺酸。在西德专利申请P3410440.3（HOE84/F065）的方法中大概以中间产物形成的游离乙酰乙酰胺-N-磺酸溶液，也可以视为在制备时得到的一种溶液。

乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐适用的惰性有机溶剂，优先选择上面提到的专利申请中所列出的一系列与水不溶混的那些惰性有机溶剂，即卤代脂肪烃类，优选不超过4个碳原子的烃，例如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯等等;低级脂肪醇的碳酸酯类，优选甲醇酯或乙醇酯;硝基链烷类，优选不高于4个碳原子的，尤其是硝基甲烷;以及烷基取代的吡啶类，优选可力丁等。

有机溶剂既可以使用单一溶剂，也可以使用混合溶剂。

具体优选的溶剂是卤代脂肪烃类，尤其是二氯甲烷。

乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐在惰性溶剂中的浓度並不关键，但是一方面受溶解度限制，另一方面受经济观点限制，因为在高度稀释下大量溶剂不得不在以后分离掉再次处理。一般说来，适宜的浓度是约0.1～2摩尔乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐/升。

可以以固体或液体形式加入SO₃，或者靠在SO₃蒸气中冷凝的方式加入。但是优选以溶解的形式加入，尤其是以溶解在与水溶混的惰性有机溶剂或惰性无机溶剂中的形式加入。

SO₃适用的与水不溶混的惰性有机溶剂，原则上与还用于溶解乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐的那些相同。

可以使用的惰性无机溶剂的实例是浓硫酸或液体SO₂、SO₃，所用惰性溶剂量，原则上也不严格。如果使用某溶剂，仅需保证SO₃被完全溶解，按经济观点确定溶剂使用量上限。

SO₃的适用浓度大约为5～50重量%，优选大约15～30重量%。

在本发明的优选具体实施方案中，对于乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐以及SO₃来说，使用同一惰性溶剂，优选卤代脂肪烃类溶剂，尤其是只用二氯甲烷。

虽然乙酰乙酰胺-N-磺酸或乙酰乙酰胺-N-磺酸盐与SO₃的摩尔比可以为大约1∶1，但是可以使用高达大约20倍过量的SO₃，优选大约3～10倍，尤其优选大约4～7倍摩尔过量的SO₃。

环化反应的其它条件，原则上与上面提到的三件专利申请描述的方法和条件相同。

如果按等摩尔量使用乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐及SO₃，则正如开始指出的反应过程示意图中可以看到的那样，不形成“SO₃-加合物”。因此在这种情况下不需要水解过程。

如果使用在惰性有机溶剂中溶解的原料化合物，则反应混合物构成有机相，因此就可以在不经进一步分离操作的条件下，或者必要时除去沉淀的盐之后，立即将其按本发明加以再循环作进一步处理。

如果使用的SO₃原料被溶解在惰性无机溶剂中，例如浓硫酸中，则当环化反应完全时必须适当地分离有机相。

如果所选用的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐以及SO₃之间的摩尔比为1和大于1之比，则在环化反应中形成“SO₃-加合物”，这种情况下不得不采用水解法从“SO₃-加合物”中释放出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。利用加入相对于所用过量的SO₃来说，其摩尔量大约为2～6倍水或冰的方法，使水解反应适当进行。

因此，在水解后形成两相（如果6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物已经沉淀）或三相混合物。大部分存在的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物溶解于有机相和硫酸相之中，然后将有机相分出。

此外，最好用与水不溶混的惰性有机溶剂，尤其是环化反应在其中进行的同一溶剂，萃取硫酸水相（同时含有已经沉淀的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物），将此萃取液与前面分离出的有机相合并。

如果已经除去（例如按专利申请P3527050.5（HOE85/F 134）中的“短时间附加条件”通过蒸发除去）环化反应中使用的惰性有机溶剂，则存在的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物基本上只溶解在硫酸相中，在这种情况下，对于本发明的处理方法来说，必须再次使用前面所述类型的某种惰性有机溶剂尽可能完全地萃取6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。

然后用很小体积的水或稀硫酸萃取，纯化已经从硫酸水相分出的有机相或相应的合并有机相;优选只使用水提纯。如果使用稀硫酸提纯，则硫酸浓度最好为大约2～20%。

有机相与水萃取相或与稀硫酸萃取相之间的体积比，通常为大约（20～5）∶1。但是即使使用极小量水，也仍常常能达到有效提纯的目的。

在最简单的情况下，在搅拌烧瓶或搅拌釜中通过搅拌两相的方法进行萃取;原则上说，各种类型的工业萃取设备都是适用的专用设备，例如混合澄清设备、筛板柱、填料柱、Karr柱等等。为了强化萃取相之间的接触，也可以使用混合设备，例如静态设备，如静态混合器。

可以采用间歇式或连续式方法萃取。

根据所用水量，被萃取的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的比例，按重量计通常处于2和30%之间。为了使整个操作经济起见，将水相（与相对少量的被萃取的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物一起）再循环到“SO₃-加合物”的水解工序是十分重要的。可以按间歇或连续方式再循环。

通过碱中和从提纯过的有机相或提纯过的合并有机相制得6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的无毒盐。适于此目的用的碱是含无毒阳离子的碱，优先采用钾碱（KOH、KHCO₃、K₂CO₃的溶液等），尤其是KOH。

中和6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物以及从含有6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物並经纯化的有机相中分离其无毒盐，最好按下述方法进行，例如蒸发有机相，将残余物溶解于水或低级脂肪醇中，用碱水溶液或醇碱水溶液中和並且自此溶液中结晶，或者例如也使纯化过的有机相或相应的合并的有机相与碱水溶液之间进行强化接触。通常以萃取方式，按此目的用传统方法，在例如上面已经说明过的传统设备之中进行这种强化接触，为此目的例如也可以使用混合设备，例如静态混合器。

中和时通常加入足够的碱，使含醇水相或纯水相的PH达到大约5～12，最好达到大约8～11，然后按传统方式（结晶法）从含醇水相或纯水相中分离6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物盐。

在纯化过的有机相和碱水溶液之间进行强化接触时，如果中和用的稀KOH水溶液浓度为大约1～10%，优选大约4～8%，则利用分出水相然后加以浓缩和冷却的方法离析盐，接着在干燥之后沉淀出纯度通常高于99.5%的晶体Acesulfam K，余量（约0.5%）是硫酸钾。

如果用浓度更高的KOH水溶液进行中和，即用KOH溶液浓度为约10～50%，优选约20～35%中和，则在KOH溶液与适当提纯过的有机相之间强化接触期间，无需进一步处理就立即结晶析出形成的部分Acesulfam K。此产物纯度通常也高于99.5%。通过浓缩水溶液和必要时冷却，得到其余的Acesulfam K。

最好按照这样一种方式进行上述的两个中和步骤，即碱性水溶液和有机相之间的强化接触以极快的速度进行，优选的接触时间为大约1～60秒，特别是大约2～10秒。这种方式具有提高此阶段时空产率的作用。适于此目的的设备实例是薄膜反应器、降膜式反应器或混合设备。

中和6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的另一种优选的具体实施方案在于：从含有此化合物的（纯化过的）有机相中蒸发有机溶剂，同时加入水;用碱（优选钾碱，特别是KOH）中和这样得到的含6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的水溶液。但是这种实施方案仅当所用的有机相含有沸点低于100℃（常压下）的溶剂时才能成功地工作，否则加入的水也会立即与溶剂一起挥发。这种具体实施方案的优选设备是快速蒸发装置，例如薄膜蒸发器或降膜式蒸发器。

本发明的又一种具体实施方案在于：从（纯化过的）含有6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的有机相中蒸发有机溶剂，同时加入碱水溶液（优选钾碱水溶液，尤其是KOH水溶液），用此方法中和这个化合物，这种具体实施方案也是仅当此有机溶剂沸点低于100℃时（常压下）才能成功地工作。这种方案的优选装置也是快速蒸发设备，例如薄膜蒸发器或降膜式蒸发器。这种方案中生成的产物是一种被加热的水溶液，冷却此溶液时，必要时蒸发后冷却此溶液时，从其中结晶析出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物盐。

在上述各种中和方法的具体实施方案中，相对于中和之前于有机相中存在的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物来说，产率（二次分离的程度）都可以达到约80～90%。需要时，借助于对于除去Acesulfam K之后得到的水相作进一步蒸发，还可以进一步提高产率。相对于乙酰乙酰胺-N-磺酸或乙酰乙酰胺-N-磺酸盐来说，产率降低到此反应中等产率值。

为了满足极高纯度的要求，也可以再次从水中，必要时在活性炭存在下，重结晶Acesulfam K。

下列实施例是为了进一步详细说明本发明提出来的。在这些实施例中，将6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物缩写为“ASH”、将其钾盐缩写成“ASK”。

实施例中所用乙酰乙酰胺-N-磺酸原料

的制备

将97.1克（1.0摩尔）氨磺酸悬浮于1.0升二氯甲烷中。搅拌下加入106克（1.05摩尔）三乙胺，然后氨磺酸以其三乙胺盐形式溶解。加入6克（0.1摩尔）冰乙酸后，在搅拌下及内部温度为15℃条件下于1小时期间内滴加93.8克（1.08摩尔）97%浓度的二乙烯酮。用高压液相色谱（HPLC）分析证明，乙酰乙酰胺-N-磺酸盐产率为90%。直接使用此法制得的溶液于进一步反应中。

实施例1

环化和水解

在充有氮气的圆底烧瓶中，先加入400毫升浓度为15%的SO₃的CH₂Cl₂溶液。搅拌下，于内温为-30℃（异丙醇-固体二氧化碳冷却：-30～-50℃）饱25分钟，同时滴加1850毫升（15%浓度的）SO₃/CH₂Cl₂溶液和上述的乙酰乙酰胺-N-磺酸的CH₂Cl₂溶液。

在大约30分钟期间内，起始温度为-30℃及强烈外部冷却条件下，通过滴加500毫升水使水解进行。在此期间内，温度迅速由-30℃升至0℃，然后将其保持在0～+5℃温度下。

ASH/二氯甲烷溶液的制备

5℃下分出有机相，每次用1.0升CH₂Cl₂再萃取硫酸水相两次，得到5.0升二氯甲烷中溶有132克ASH的溶液（溶液浓度为1.9%），产率：81%（相对于氨磺酸）。

ASK的分离

将2.5升这种ASH-CH₂Cl₂溶液与250毫升水一起搅拌2小时。然后减压蒸发有机相，将残余物溶解在与其自重相等的甲醇中，然后用20%浓度的KOH-甲醇将PH调节到8～10（＝KOH-甲醇沉淀）。过滤和干燥后，分离出69.5克ASK（产率：85%相对于所用的66克ASH）。

分析结果：ASK K₂SO₄

99.6% 0.4%

比较

减压蒸发按上述方法制备的2.5升1.9%浓度的ASH/二氯甲烷溶液而不作进一步提纯。然后将残余物溶解在与其自重相等的甲醇中，接着用20%浓度KOH/甲醇将PH调节至8～10。过滤和干燥之后，分离出96.5克粗ASK（产率：98%，相对于使用的66克ASH）;产品组成：83%ASK，8.8%K₂SO₄（相对于ASK）。

实施例2

把用水萃取有机ASH相时得到的水相重新循环到水解阶段。

对各环化反应来说都使用1/10量的实施例1所述原料。然后将得到的ASH-CH₂Cl₂溶液（500毫升）各与50毫升水一起搅拌2小时。接着使用如此得到的水相于下实验中水解处理。

表1中所列的ASK样品，是在10个用水相实验再循环9次后用KOH/甲醇沉淀法（见实施例1）分离出的。

表1

分析结果

实验号 ASK（克） ASK（%） K₂SO₄（%）

1 13.8 99.9 0.3

2 15.7 99.5 0.4

3 16.0 99.5 0.5

4 16.4 99.7 0.3

5 16.2 99.9 0.2

6 15.9 100.0 0.2

7 16.5 99.8 0.3

8 16.2 99.6 0.4

9 16.3 99.6 0.5

10 16.0 99.9 0.2

实施例3

用7%浓度的氢氧化钾溶液萃取中和ASH-CH₂Cl₂相。

将5.0升1.9%浓度的按照实施例1制备的ASH-CH₂Cl₂溶液，与500毫升水一起搅拌2小时。分离出有机相（含有112克ASH），与600克7%浓度的氢氧化钾溶液一起搅拌1.5小时。然后分出水相。通过减压（60毫巴）蒸馏从此溶液中除去490克水。将残余物冷却到0℃后离析115.7克ASK，滤出此产物，然后干燥。

产率：84%（相对于112克ASH）。

分析结果：ASK K₂SO₄

99.9% 0.05%

进一步蒸发结晶母液之后又离析出13.0克ASK。

产率：9%（相对于112克ASH）

分析结果：ASK K₂SO₄

99.8% 0.3

实施例4

用30%浓度的氢氧化钾溶液，在搅拌下的烧瓶中萃取中和ASH-CH₂Cl₂相。

将5.0升按照实施例1制备的ASH-CH₂Cl₂溶液与500毫升水一起搅拌2小时。分出有机相（＝112克ASH），並且与144.0克30%浓度的KOH一起搅拌0.5小时。然后过滤反应混合物，干燥后得到112.8克ASK。

产率：81.5%（相对于112克ASH）

分析结果：ASK K₂SO₄

99.8% 0.1%

实施例5

在薄膜反应器中，用30%浓度KOH溶液萃取中和ASH-CH₂Cl₂相。

设备包括市场上可以买到的实验室用薄膜蒸发器作为薄膜反应器，其有效长度为22厘米、有效表面积为160厘米²。在1小时期间内，用泵（转子转速约800转/分）同时输入在实施例4中用水处理过的2.5升ASH-CH₂Cl₂溶液和65.4克30%浓度的KOH。用抽滤器连续地从离开反应器的反应混合物中滤出形成的ASK。干燥后得到56.1克ASK。

产率：81%（相对于56克ASK）

分析结果：ASK K₂SO₄

99.7 0.3%

按照反应器中死体积和送入产品的体积流速计算，平均停留时间为2.5秒。

实施例6

在薄膜蒸发器中，边加水边蒸馏除去CH₂Cl₂。

设备包括一个可以在市场上买到的实验室规模薄膜蒸发器，其有效长度为22厘米，有效表面积为160厘米²。使实施例3中用500毫升水处理过的5.0升/小时ASH-CH₂Cl₂溶液（112克ASH）和180克/小时的水同时流入此反应器中，加热夹套的温度为115℃。冷却到室温之后，搅拌下，用78.5克50%浓度的KOH溶液中和离开反应器的约60%浓度ASH-水溶液。混合物冷却到0℃后，分离出110.7克ASK。

产率：80%（相对于112克ASH）

分析结果：ASK K₂SO₄

99.9% 0.2%

进一步蒸发结晶母液后，又分离出12.0克ASK。

产率：9（相对于112克ASK）

分析结果：ASK K₂SO₄

99.7% 0.3%

实施例7

在薄膜蒸发器中，边加入KOH溶液边蒸馏除去CH₂Cl₂。

在加热介质温度为115℃条件下，将与实施例6中相同的5.0升/小时ASH-CH₂Cl₂溶液和250克16%浓度的KOH溶液，同时送入与实施例6相同的设备中。一种均匀的ASK水溶液从该蒸发器（T＝105℃）中流出。将此溶液冷却到0℃后，滤出结晶出来的ASK，减压干燥。

产率：127.2克（92%）（相对于112克ASH）

分析结果：ASK K₂SO₄

99.9% 0.1%。

Claims

1、一种通过乙酰乙酰胺衍生物环化和用碱中和来制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物无毒盐的方法，其中包括：

-使用溶于与水不溶混的惰性有机溶剂中的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐作为乙酰乙酰胺衍生物；

-借助于至少约等摩尔量SO₃(必要时同样溶于与水不溶混的惰性有机溶剂或惰性无机溶剂中)处理的方法进行环化，

-如果所用的SO₃量高于等摩尔量，则在环化反应之后，使以SO₃-加合物形式得到的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-氧化物水解

-利用很小量水或稀硫酸(优选水)萃取的方法纯化存在的有机相或水解时分出的有机相，以及

-用碱中和以便从如此纯化的有机相中分离出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的无毒盐。

2、权利要求1中请求保护的方法，其中所说的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐的溶液以及SO₃的溶液，使用相同的与水不溶混的惰性有机溶剂，优选氯代脂肪烃，尤其是二氯甲烷中的溶液。

3、权利要求1或者2中请求保护的方法，其中所说的环化反应，是用相对于乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐来说多于等摩尔量的SO₃处理的方法使之进行的。

4、权利要求1中请求保护的方法，其中在6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物加合物水解时形成的所说硫酸水相，与可能沉淀出的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物一起，再次用与水不溶混的惰性有机溶剂（优选环化反应也在其中进行的相同溶剂）萃取，並且将有机萃取物与水解时分出的所说有机相合并。

5、权利要求1中请求保护的方法，其中将萃取提纯该有机相时所用的水，或者还将为此目的所使用的稀硫酸再循环到6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物加合物的水解步骤之中。

6、权利要求1中请求保护的方法，其中从纯化过的，含有游离6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的所说有机相中分离其所说的无毒盐，是用蒸发该有机相並且用碱（优选氢氧化钾溶液，尤其是KOH）中和所说残余物的方法实现的。

7、权利要求1中请求保护的方法，其中通过使含有6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的所说纯化过的有机相与碱水溶液（优选钾碱水溶液，尤其是KOH水溶液）之间进行强烈接触的方法。中和此化合物。

8、权利要求1中请求保护的方法，其中通过一边加入水一边蒸发所说的有机相，然后用碱（优选钾碱，尤其是KOH）中和6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物水溶液的方法，中和含此化合物的纯化过的有机相中的6-甲基-3，4-二氢-1，2，-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。

9、权利要求1中请求保护的方法，其中通过边加入碱水溶液（优选钾碱水溶液，尤其是KOH水溶液）边蒸发所说有机相的方法。中和含有此化合物的经纯化的有机相中的6-甲基-3，4-二氢--1，2，3-氧噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。

10、权利要求8中请求保护的方法，其中所说利用边加入水或碱水溶液边蒸发的方法除去所说有机溶剂的过程，是在薄膜蒸发器或降膜式蒸发器中进行的。

11、权利要求9中请求保护的方法，其中所说利用边加入水或碱水溶液边蒸发除去所说有机溶剂的过程，是在薄膜蒸发器或降膜式蒸发器中进行的。