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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen
von 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindungen oder
Salzen davon, welche als Süßungsmittel oder Ausgangsmaterialien
dafür in der Nahrungsmittelindustrie oder als Zwischenprodukte
für Feinchemikalien oder dergleichen brauchbar sind.
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Stand der Technik
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Als
ein Verfahren zum Herstellen einer 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-Verbindung
und eines Salzes davon offenbaren die Patentdokumente 1 bis 3 ein
Verfahren, in welchem Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder
ein Salz davon mit SO3 in einem inerten
organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, um eine Cyclisierung
und einen Ringschluss zu erzielen, und anschließend das
Produkt hydrolysiert wird, um 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid
oder ein Salz davon herzustellen. In diesem Verfahren wird die Hydrolyse durchgeführt,
indem das Reaktionsprodukt von dem Ringschlussprozess und Wasser
vermischt werden, und die 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung
wird aus einem organischen Lösungsmittel erhalten, das
durch Flüssig-Flüssig-Trennung nach der Hydrolyse
erhalten wird. Außerdem offenbart das Patentdokument 1,
dass das durch die Flüssig-Flüssig-Trennung nach
der Hydrolyse erhaltene organische Lösungsmittel durch
Extraktion unter Verwendung von Wasser oder einer verdünnten wässrigen
Schwefelsäure gereinigt werden kann. Wenn jedoch Wasser
für die Hydrolyse des cyclisierten Produkts verwendet wird,
ist das durch die Flüssig-Flüssig-Trennung nach
der Hydrolyse erhaltene organische Lösungsmittel merklich
gefärbt, so dass die Reinigungslasten für die
Zielverbindung nach der Hydrolyse erhöht sind. Außerdem
wird der Farbton des organischen Lösungsmittels nicht so
verbessert, selbst wenn das organische Lösungsmittel unter
Verwendung von Wasser oder der verdünnten wässrigen Schwefelsäure
extrahiert wird.
- Patentdokument 1: japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung
Nr. 62-56481 .
- Patentdokument 2: japanische
ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 62-129277 .
- Patentdokument 3: japanische
ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2005-263779 .
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Offenbarung der Erfindung
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Zu lösende technische Probleme
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zum leichten
und effizienten Herstellen einer 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung
hoher Qualität oder eines Salzes davon bereitzustellen.
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Mittel zum Lösen
der Probleme
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Nach
intensiven Untersuchungen zum Lösen der vorstehenden Aufgabe
haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass
eine Lösung eines organischen Lösungsmittels,
welche die Zielverbindung enthält, mit geringerer Färbung und
feinem Farbton leicht und effizient erhalten werden kann, wenn das
durch die Cyclisierung erhaltene Reaktionsprodukt durch Vermischen
mit einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure
hydrolysiert wird, so dass eine Konzentration von Schwefelsäure
in der Flüssigkeit der wässrigen Phase nach der
Hydrolyse einer vorgegebenen Konzentration oder höher entspricht,
und anschließend eine Flüssigkeit einer organischen
Phase und eine Flüssigkeit einer wässrigen Phase
getrennt werden oder die Flüssigkeit der organischen Phase
nach der Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung
von Schwefelsäure mit einer vorgegebenen Konzentration
gewaschen wird. Folglich haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung
die vorliegende Erfindung zustande gebracht.
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Genauer
gesagt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen
einer 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung oder
eines Salzes davon bereit. Die 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung
ist durch die folgende Formel (2) wiedergegeben. [Formel
2]
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In
der Formel (2) sind R
1 und R
2 gleich
oder voneinander verschieden und sind jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine gegenüber einer Reaktion inerte organische Gruppe,
R
3 ist ein Wasserstoffatom oder eine gegenüber
der Reaktion inerte organische Gruppe. Die 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-Verbindung
oder ein Salz davon wird hergestellt durch Vermischen einer ersten
Lösung von einer β-Ketoamid-N-sulfonsäure
oder einem Salz davon, gelöst oder dispergiert in einem
inerten Lösungsmittel, und einer zweiten Lösung
von einem Säureanhydrid, gelöst oder dispergiert
in einem inerten Lösungsmittel, um eine Cyclisierung durchzuführen,
und Unterwerfen des cyclisierten Produkts einer Hydrolyse, um eine
gemischte Lösung zu erhalten, die eine Flüssigkeit
in organischer Phase und eine Flüssigkeit in wässriger
Phase enthält. Die β-Ketoamid-N-sulfonsäure
ist durch die folgende Formel (1) wiedergegeben. [Formel
1]
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In
der Formel (1) sind R1, R2 und
R3 wie vorstehend definiert und X ist ein
Wasserstoffatom. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst
wenigstens einen Schritt, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend
aus: Schritt (A) des Hydrolysierens des cyclisierten Produkts durch
Vermischen mit einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure,
so dass eine Konzentration der Schwefelsäure in der Flüssigkeit
in wässriger Phase nach der Hydrolyse 30 Gew.-% oder mehr
beträgt, und des Trennens der gemischten Lösung
in die Flüssigkeit in organischer Phase und die Flüssigkeit
in wässriger Phase; und Schritt (B) des Waschens der Flüssigkeit
in organischer Phase nach der Hydrolyse mit einer wässrigen
Lösung von Schwefelsäure mit einer Konzentration
von 30 Gew.-% oder mehr.
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In
dem Verfahren beträgt die Konzentration der wässrigen
Lösung der Schwefelsäure, die in Schritt (A) verwendet
wird, vorzugsweise 15 bis 50 Gew.-%. Außerdem beträgt
die Konzentration der wässrigen Lösung von Schwefelsäure,
die in Schritt (B) verwendet wird, vorzugsweise 45 bis 80 Gew.-%.
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Ferner
ist die wässrige Lösung von Schwefelsäure,
die in Schritt (A) verwendet wird, vorzugsweise eine Lösung,
die in Schritt (B) nach dem Waschen erhalten wird.
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Wirkung der Erfindung
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Gemäß der
vorliegenden Erfindung wird eine wässrige Lösung
von Schwefelsäure mit einer vorgegebenen Konzentration
für die Hydrolyse des cyclisierten Produkts und/oder für
das Waschen des organischen Lösungsmittels nach der Hydrolyse
verwendet, so dass der Farbton der organischen Lösungsmittellösung,
welche die Zielverbindung enthält, verbessert wird und
die Reinigungslasten nach dem Waschen signifikant verringert sind.
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Beste Art der Durchführung
der Erfindung
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In
der vorliegenden Erfindung werden eine Lösung, die eine β-Ketoamid-N-sulfonsäure,
die durch Formel (1) wiedergegeben ist, oder ein Salz davon in einem
inerten Lösungsmittel gelöst oder dispergiert
enthält, und eine Lösung, die ein Säureanhydrid
in einem inerten Lösungsmittel gelöst oder dispergiert
enthält, einer Cyclisierung unterworfen und anschließend
weiterhin einer Hydrolyse unterworfen, um die 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist, oder ein Salz davon herzustellen.
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In
Formel (1) unterliegt die gegenüber der Reaktion inerte
organische Gruppe in R1, R2 und
R3, die verwendet werden soll, keinen Beschränkungen, sofern
die organischen Gruppen gegenüber der Reaktion inert sind.
Beispiele für die gegenüber der Reaktion inerte
organische Gruppe umfassen Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen,
Cycloalkylgruppen, Acylgruppen, Aralkylgruppen, Arylgruppen und
dergleichen. Die Alkylgruppen schließen geradkettige oder
verzweigte C1-10-Alkylgruppen ein (z. B. C1-6-Alkylgruppen wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe,
Propylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert-Butylgruppe). Die
Alkenylgruppen schließen geradkettige oder verzweigte C2-10-Alkenylgruppen ein (z. B. C2-5-Alkenylgruppen,
wie eine Vinylgruppe, Allylgruppe, Isopropenylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe).
Die Alkinylgruppen schließen geradkettige oder verzweigte
C2-10-Alkinylgruppen ein (z. B. C2-5-Alkinylgruppen wie eine Ethinylgruppe, Propinylgruppe,
1-Butinylgruppe, 2-Butinylgruppe). Die Cycloalkylgruppen schließen
z. B. C3-10-Cycloalkylgruppen, wie eine
Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe und Cyclohexylgruppe (vorzugsweise
C4-8-Cycloalkylgruppen) ein. Die Acylgruppen
schließen geradkettige oder verzweigte aliphatische C2-10-Acylgruppen (z. B. eine Acetylgruppe, Propionylgruppe,
Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe und Valerylgruppe) oder aromatische
C7-11-Acylgruppen (z. B. eine Benzoylgruppe,
Toluylgruppe und Naphthoylgruppe) und dergleichen ein. Die Aralkylgruppen
schließen C6-10-Aryl-C1-4-alkylgruppen
(z. B. eine Benzylgruppe) und dergleichen ein und die Arylgruppen
schließen C6-10-Arylgruppen, wie
etwa eine Phenylgruppe, ein.
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Das
Salz der durch Formel (1) wiedergegebenen β-Ketoamid-N-sulfonsäure-Verbindung schließt
Salze (Suifonate) ein, in welchen die Sulfonsäuregruppe
mit einer Base neutralisiert ist, und Salze, in welchen, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, die -NH-Gruppe
in der Formel mit einer Base neutralisiert ist. Beispiele für
diese Salze (Salze von Sulfonsäure und Salze von -NH-)
sind Metallsalze, Ammoniumsalze, Salze von organischen Basen und
dergleichen. Beispiele für die Metallsalze sind Salze von
Alkalimetallen (Metallen der Gruppe 1A des Periodensystems) wie
Li, Na und K; Salze von Erdalkalimetallen (Metallen der Gruppe 2A
des Periodensystems) wie Mg, Ca, Sr und Ba; Salze von Metallen der
Gruppe 3B des Periodensystems wie Al und Ga; und Salze von Übergangsmetallen
(z. B. Metalle der Gruppe 3A, Metalle der Gruppe 4A, Metalle der
Gruppe 5A, Metalle der Gruppe 6A, Metalle der Gruppe 7A wie Mn,
Metalle der Gruppe 8 wie Fe, Metalle der Gruppe 1B wie Cu, Ag und
Au, Metalle der Gruppe 2B wie Zn, Metalle der Gruppe 43, Metalle
der Gruppe 53 des Periodensystems) und dergleichen. Zu bevorzugten Metallsalzen
gehören Salze von ein-, zwei- oder dreiwertigen Metallen,
z. B. Salze von Alkalimetallen (Na, K und dergleichen), Salze von
Erdalkalimetallen (Mg, Ca und dergleichen), Al-Salze und Salze von Übergangsmetallen
(Mn, Fe und dergleichen). In Anbetracht der wirtschaftlichen Effizienz,
Sicherheit und dergleichen sind Salze von Alkalimetallen wie Na
und K besonders bevorzugt.
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Beispiele
für die organischen Basen sind aliphatische Amine [primäre
Amine (z. B. C1-10-Monoalkylamine wie Methylamin
und Ethylamin), sekundäre Amine (z. B. Di-C1-10-alkylamine
wie Dimethylamin und Ethylmethylamin) und tertiäre Amine
(z. B. Tri-C1-10-alkylamine wie Trimethylamin
und Triethylamin)], alicyclische Amine (z. B. Mono-, Di- oder Tri-C3-12-cycloalkylamine wie Cyclohexylamin),
aromatische Amine (z. B. Mono-C6-10-Arylamine
wie Anilin und Dimethylanilin, Di-C6-10-Arylamine
wie Diphenylamin, Tri-C6-10-arylamine wie
Triphenylamin und Aralkylamine wie Benzylamin), cyclische Amine
(z. B. Piperidin, N-Methylpiperidin und Morpholin) und stickstoffhaltige,
aromatische, heterocyclische Verbindungen (z. B. Pyridin, Chinolin
oder Derivate davon). Zu bevorzugten organischen Basen gehören aliphatische
Amine. Außerdem sind nicht nur aliphatische tertiäre
Amine sondern auch jegliches tertiäres Amin bevorzugt.
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In
Formel (1) können R1 bis R3 aus einer beliebigen geeigneten Kombination
zusammengesetzt sein und beispielsweise ist eine Kombination bevorzugt,
in welcher R1 und R2 jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe
sind und R3 ein Wasserstoffatom oder eine
C1-4-Alkylgruppe ist. Von diesen ist als
die durch Formel (1) wiedergegebene Verbindung eine Acylacetoamid-N-sulfonsäure,
in welcher R1 eine C1-4-Alkylgruppe
ist und R2 und R3 Wasserstoffatome
sind, bevorzugt und speziell ist Acetoacetamid-N-sulfonsäure,
in welcher R1 eine Methylgruppe ist, bevorzugt.
Als das Salz (Sulfonat) der durch Formel (1) wiedergegebenen Verbindung
ist speziell ein Salz mit einem tertiären Amin bevorzugt.
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In
der Erfindung dient das Säureanhydrid als Cyclisierungsmittel
(Cyclisierungs-Dehydratisierungsmittel und dergleichen) für
eine β-Ketoamid-N-sulfonsäure, die durch Formel
(1) wiedergegeben ist, oder ein Salz davon (nachstehend manchmal einfach
als "Substrat" bezeichnet). Beispiele für das Säureanhydrid
sind Säureanhydride, die aus anorganischen Säuren
wie Schwefelsäure, halogenierten Schwefelsäuren
(Fluorschwefelsäure, Chlorschwefelsäure und dergleichen),
Pyrophosphorsäuren (Pyrophosphorsäure; und halogenierte
Pyrophosphorsäuren wie Fluorpyrophosphorsäure),
Salpetersäure und Borsauren (Orthoborsäure, Metaborsäure
und dergleichen) gebildet sind; und aus organischen Säuren
wie Sulfonsäuren, organischen Phosphorsäuren (C1-4-Alkyl-phosphorsäuren wie Methylphosphorsäure;
Phosphorsäure-mono-C1-4-alkylestern
wie Phosphorsäuremonomethylester und Phosphorsäuremonoethylester)
gebildet sind; und dergleichen. Das Säureanhydrid kann
ein beliebiges von einem Säureanhydrid, das durch Eliminierung
von Wasser aus einem Molekül einer Säure gebildet
ist, einem Säureanhydrid, das durch Eliminierung von Wasser
aus zwei oder mehr Molekülen einer Säure gebildet
ist, und einem Säureanhydrid, das durch Eliminierung von
Wasser aus zwei oder mehr Molekülen von verschiedenen Säuren
gebildet ist (gemischtes Säureanhydrid), und dergleichen
sein. Die Säureanhydride können allein oder als
eine Mischung von zwei oder mehr Säureanhydriden verwendet
werden. Ein bevorzugtes Säureanhydrid ist das Säureanhydrid,
das aus einer Schwefelsäure enthaltenden Säure
gebildet ist, und Schwefelsäureanhydrid (SO3)
ist besonders bevorzugt.
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Die
Menge des verwendeten Säureanhydrids beträgt im
Allgemeinen wenigstens 1 mol oder mehr (z. B. ungefähr
1 bis ungefähr 20 mol), vorzugsweise ungefähr
1 bis ungefähr 10 mol und besonders bevorzugt ungefähr
4 bis ungefähr 8 mol pro 1 mol des Substrats.
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Die
Cyclisierung (Cyclisierung-Dehydratisierung und dergleichen) von
einer β-Ketoamid-N-sulfonsäure, die durch Formel
(1) wiedergegeben ist, oder einem Salz davon wird in Gegenwart eines
Lösungsmittels durchgeführt. Als das Reaktionslösungsmittel
können verschiedene anorganische und organische Lösungsmittel,
die gegenüber der Reaktion inert sind (speziell nicht mit
einem Säureanhydrid reagieren) verwendet werden, aber im
Allge meinen wird ein organisches Lösungsmittel verwendet,
das gegenüber der Reaktion inert ist. Außerdem
wird als das Reaktionslösungsmittel im Allgemeinen ein
Lösungsmittel verwendet, das im Wesentlichen kein Wasser
enthält.
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In
der Erfindung können ein inertes Lösungsmittel,
in welchem eine β-Ketoamid-N-sulfonsäure, die
durch Formel (1) wiedergegeben ist, oder ein Salz davon gelöst
oder dispergiert ist, und ein inertes Lösungsmittel, in
welchem das Säureanhydrid gelöst oder dispergiert
ist, gleich oder voneinander verschieden sein. Beispiele für
das inerte Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe
(z. B. Pentan, Hexan und Octan), alicyclische Kohlenwasserstoffe (z.
B. Cyclohexan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol,
Xylol und Ethylbenzol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Halogenalkane
wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen
und Trichlorfluorethylen), Ester (z. B. Carbonsäureester
wie Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat und Methylpropionat),
Ketone (z. B. aliphatische Ketone wie Aceton, Methylethylketon und
Methylisobutylketon; und cyclische Ketone wie Cyclohexanon), Ether
(z. B. kettenförmige Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
1,2-Dimethoxyethan, Cellosolve, Carbitol, Diglyme und Diethylenglycoldimethylether;
aromatische Ether wie Anisol, 1,2-Dimethoxybenzol und Diphenylether;
und cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxolan und Dioxan), Sulfoxide
(z. B. Dimethylsulfoxid, Sulfolan, 2-Methylsulfolan und 3-Methylsulfolan)
und dergleichen. Diese Lösungsmittel können allein
oder als eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet
werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe
und besonders bevorzugt wird Dichlormethan verwendet.
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Es
ist bevorzugt, dass die Cyclisierung kontinuierlich unter Verwendung
eines Durchflussreaktors durchgeführt wird. Vorzugsweise
wird ein Rohrreaktor oder ein Mischer mit feststehenden Mischelementen
als der Durchflussreaktor verwendet. Um ein besseres Ergebnis der
Cyclisierung zu erhalten, ist es bevorzugt, dass das Substrat und
das Säureanhydrid, die in der Reaktion verwendet werden
sollen, in den vorstehend erwähnten Lösungsmitteln
gelöst oder dispergiert werden, um Lösungen zu
erhalten. Die jeweils erhaltene Lösung wird vor der Reaktion auf
beispielsweise 10°C oder weniger (ungefähr –100°C
bis ungefähr 10°C), vorzugsweise –80°C
bis 10°C und besonders bevorzugt –30°C
bis 10°C gekühlt. Die Konzentration des Substrats
in der Lösung, die das Substrat enthält, welche
in den Reaktor eingespeist werden soll, kann zweckmäßig
aus einem Bereich ausgewählt werden, der die Funktionsfähigkeit
und dergleichen nicht beeinträchtigt, und beträgt im
Allgemeinen ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.-%,
vorzugsweise ungefähr 0,5 bis unge fähr 30 Gew.-%
und mehr bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 20
Gew.-% (besonders ungefähr 5 bis ungefähr 15 Gew.-%).
Die Konzentration des Säureanhydrids in der Lösung,
die das Säureanhydrid enthält, welche in den Reaktor
eingespeist werden soll, kann zweckmäßig aus einem
Bereich ausgewählt werden, der die Funktionsfähigkeit
und dergleichen nicht beeinträchtigt, und beträgt
im Allgemeinen ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.-%,
vorzugsweise ungefähr 0,5 bis ungefähr 30 Gew.-%
und mehr bevorzugt ungefähr 5 bis ungefähr 20
Gew.-%.
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Die
insgesamt verwendete Menge des Reaktionslösungsmittels
kann zweckmäßig ausgewählt werden unter
Berücksichtigung der Reaktivität und Funktionsfähigkeit
und kann im Allgemeinen aus einem breiten Bereich von ungefähr
1 bis ungefähr 1000 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil des
Substrats ausgewählt werden und beträgt vorzugsweise
ungefähr 5 bis ungefähr 500 Gewichtsteile, mehr
bevorzugt ungefähr 10 bis ungefähr 100 Gewichtsteile
und besonders bevorzugt ungefähr 15 bis ungefähr
50 Gewichtsteile.
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Die
Cyclisierung wird vorzugsweise durch kontinuierliches Einspeisen
einer Mischung aus den Lösungen von einer β-Ketoamid-N-sulfonsäure,
die durch Formel (1) wiedergegeben ist, oder einem Salz davon mit
einem inerten Lösungsmittel und einem Säureanhydrid
mit einem inerten Lösungsmittel in einen Strömungsrohrreaktor
oder einen Mischer mit feststehenden Mischelementen durchgeführt.
Der Strömungsrohrreaktor oder Mischer mit feststehenden
Mischelementen kann mit einem Kühler, wie etwa einem Kühlmantel
und einem Kühlbehälter (Kühlmittelbehälter)
ausgestattet sein, um den Reaktor von außen zu kühlen.
Die Reaktionstemperatur der Cyclisierung kann unter Berücksichtigung
der Reaktionsgeschwindigkeit und dergleichen zweckmäßig
festgesetzt werden.
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Für
den Rohrreaktor kann z. B. ein gewöhnliches Edelstahlrohr
und ein mit Glas, Teflon (eingetragenes Warenzeichen) oder dergleichen
ausgekleidetes Rohr verwendet werden, aber das Material für den
Rohrreaktor ist nicht auf diese Materialien beschränkt.
Außerdem unterliegt der Innendurchmesser des zu verwendenden
Rohres keinen besonderen Beschränkungen, aber es ist bevorzugt,
dass in Anbetracht der Abfuhr der Reaktionswärme während der
Cyclisierung der Innendurchmesser vorzugsweise mehrere zehn mm oder
weniger (z. B. ungefähr 0,2 bis ungefähr 30 mm)
und besonders bevorzugt 10 mm oder weniger (z. B. ungefähr
0,2 bis ungefähr 10 mm) beträgt. Außerdem
wird die Länge des Rohres so festgesetzt, dass das Erfordernis
einer für die Reaktion benötigten Verweilzeit
erfüllt ist. Die Verweilzeit beträgt ungefähr
0,001 bis ungefähr 60 Sekunden, vorzugsweise 0,01 bis 40
Sekunden und mehr bevorzugt 0,1 bis 10 Sekunden (speziell 1 bis
10 Sekunden). Die Verweilzeit (s) ist ein Wert, der durch die folgende
Gleichung bestimmt wird: [Fassungsvermögen
des Reaktors (ml)]/[eingespeiste Gesamtmenge der Ausgangsmaterialmischung (ml/s)].
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Der
Rohrreaktor kann mit einer Apparatur zum Beschleunigen der Vermischung
von einer β-Ketoamid-N-sulfonsäure, die durch
Formel (1) wiedergegeben ist, oder einem Salz davon mit dem Säureanhydrid
an einem Einlassteil des Rohrreaktors ausgestattet sein. Beispiele
für die Apparatur sind Rührmischer, Ultraschallmischer,
Mischer mit feststehenden Mischelementen, wie etwa ein statischer Mischer,
und Leitungsverbindungsstücke (nachstehend manchmal einfach
als "Vormischer" bezeichnet). Wenn der Vormischer am Einlassteil
des Rohrreaktors angeordnet ist, beträgt die Verweilzeit
in dem Vormischer z. B. ungefähr 0,0005 bis ungefähr 30
Sekunden, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis ungefähr
20 Sekunden und mehr bevorzugt ungefähr 0,1 bis ungefähr
10 Sekunden (speziell ungefähr 1 bis ungefähr
10 Sekunden) und die anschließende Verweilzeit in dem Rohrreaktor
beträgt z. B. ungefähr 0,001 bis ungefähr
60 Sekunden, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis ungefähr
40 Sekunden und mehr bevorzugt ungefähr 0,1 bis ungefähr
30 Sekunden (speziell ungefähr 1 bis ungefähr
30 Sekunden).
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Außerdem
kann in der Erfindung auch ein Mischer mit feststehenden Mischelementen,
wie etwa ein statischer Mischer, als der Reaktor verwendet werden.
Wenn der Mischer mit feststehenden Mischelementen als der Reaktor
verwendet wird, kann ein Mischer mit feststehenden Mischelementen mit
einem größeren Innendurchmesser als dem des Rohrreaktors
verwendet werden, da der Mischer mit feststehenden Mischelementen
die Reaktionswärme ausreichend abführen kann.
Zum Beispiel beträgt der Innendurchmesser des Mischers
mit feststehenden Mischelementen ungefähr 0,2 bis ungefähr
30 mm und vorzugsweise ungefähr 0,5 bis ungefähr
20 mm. Die Art des Mischers mit feststehenden Mischelementen unterliegt
keinen speziellen Beschränkungen, aber als ein typischer
Mischer mit feststehenden Mischelementen kann ein statischer Mischer
von Sulzer, ein statischer Mischer von Kenics und dergleichen verwendet
werden. Wenn der Mischer mit feststehenden Mischelementen als der
Reaktor verwendet wird, beträgt die Verweilzeit z. B. ungefähr
0,001 bis ungefähr 60 Sekunden, vorzugsweise ungefähr 0,01
bis ungefähr 40 Sekunden und mehr bevorzugt ungefähr
0,03 bis 10 Sekunden. In diesem Fall kann ein solcher Vormischer,
wie er vorstehend beschrieben ist, auch am Einlassteil des Mischers
mit feststehenden Mischelementen angeordnet sein. In diesem Fall
beträgt die Verweilzeit in dem Vormischer z. B. ungefähr
0,0005 bis ungefähr 30 Sekunden, vorzugsweise ungefähr
0,01 bis ungefähr 20 Sekunden und mehr bevorzugt ungefähr
0,1 bis ungefähr 10 Sekunden (speziell ungefähr
1 bis ungefähr 10 Sekunden) und die anschließende
Verweilzeit in dem Mischer mit feststehenden Mischelementen beträgt
z. B. ungefähr 0,001 bis ungefähr 60 Sekunden,
vorzugsweise ungefähr 0,01 bis ungefähr 40 Sekunden
und mehr bevorzugt ungefähr 0,03 bis ungefähr
10 Sekunden.
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Die
Anzahl der Elemente in dem statischen Mischer unterliegt keinen
speziellen Beschränkungen, sondern beträgt z.
B. 5 oder mehr (ungefähr 5 bis ungefähr 25) und
vorzugsweise 10 oder mehr.
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Bei
der vorstehend erwähnten Cyclisierung ergibt im Allgemeinen
die Eliminierung von Wasser oder einer Base [z. B. im Fall, dass
ein Salz der durch die Formel (1) wiedergegebenen Verbindung als
das Substrat verwendet wird] die 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist. In diesem Fall kann je nach der
Art oder der Menge des verwendeten Säureanhydrids ein Addukt
oder dergleichen von der 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist, mit dem Säureanhydrid
gebildet werden. In diesem Fall kann nach der Cyclisierung eine
anschließende Hydrolyse des Addukts die 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist, ergeben.
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Die
Hydrolyse wird z. B. dadurch durchgeführt, dass die durch
die Cyclisierung erhaltene Reaktionsmischung mit Wasser oder einer
Wasser enthaltenden Lösung (z. B. einer wässrigen
Lösung von Schwefelsäure) vermischt wird, falls
erforderlich, nach einer geeigneten Behandlung der Reaktionsmischung.
Die Hydrolyse kann durch ein beliebiges System, wie etwa ein kontinuierliches
System, ein diskontinuierliches System oder ein halbkontinuierliches
System erfolgen. Die kontinuierliche Hydrolyse kann nicht nur mit
einem Rührbehälter, sondern auch mit dem kontinuierlichen
Prozessor, der für die Cyclisierung verwendet wird, erfolgen.
Die Temperatur und die Reaktionstemperatur von Wasser oder der Wasser
enthaltenden Lösung, die in der Hydrolyse verwendet werden
sollen, betragen z. B. 0°C bis 50°C und vorzugsweise
10°C bis 40°C. Außerdem beträgt
die Menge des Wassers (oder die Menge des in der Wasser enthaltenden
Lösung enthaltenen Wassers) z. B. ungefähr 1 mol
bis ungefähr 100 mol, vorzugsweise ungefähr 1
mol bis ungefähr 50 mol und mehr bevorzugt ungefähr
2 mol bis ungefähr 20 mol pro 1 mol des bei der Cyclisierung
verwendeten Säureanhydrids. Wasser kann in einem großen Überschuss
verwendet werden. Die Reaktionszeit der Hydrolyse (im Fall des kontinuierlichen
Systems die Verweilzeit) beträgt z. B. 1 Stunde oder weniger
(ungefähr 0,1 Minute bis ungefähr 1 Stunde) und
vorzugsweise ungefähr 1 Minute bis ungefähr 10
Minuten.
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Die
auf diese Weise erhaltene 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist, kann durch eine Trennmethode
wie Waschen, Flüssig-Flüssig-Trennung, Konzentration,
Lösungsmittelaustausch, Extraktion, Kristallisation, Umkristallisation
und Säulenchromatografie abgetrennt und gereinigt werden. Zum
Beispiel kann die Zielverbindung durch die folgenden Arbeitsweisen
isoliert werden; die Reaktionsmischung wird nach der Beendigung
der Hydrolyse in eine Flüssigkeit einer organischen Phase
(Flüssigkeit einer inerten Lösungsmittelphase),
welche die Zielverbindung enthält, und eine Flüssigkeit
einer wässrigen Phase getrennt, die Flüssigkeit
der organischen Phase wird mit Wasser oder einer Wasser enthaltenden
Lösung (z. B. einer wässrigen Lösung
von Schwefelsäure) gewaschen und anschließend
werden Arbeitsgänge wie eine Konzentration, ein Lösungsmittelaustausch,
eine Kristallisation durchgeführt. Außerdem kann
die in der Flüssigkeit der wässrigen Phase zurückbleibende
Zielverbindung extrahiert und gesammelt werden durch Hinzufügen
eines mit Wasser unverträglichen (oder unmischbaren) Lösungsmittels
[das für die Cyclisierung verwendete Lösungsmittel
oder Ester von einer organischen Monocarbonsäure oder einer
organischen Dicarbonsäure (z. B. die in der Beschreibung
des Reaktionslösungsmittels aufgeführten Ester)
und dergleichen] zu der Flüssigkeit der wässrigen
Phase.
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Ein
wichtiges Merkmal des Herstellungsverfahrens der Erfindung ist,
dass die Schritte nach der Cyclisierung wenigstens einen Schritt
einschließen, der ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus (A) Hydrolysieren des durch die Cyclisierung erhaltenen Reaktionsprodukts
durch Vermischen mit einer wässrigen Lösung von
Schwefelsäure, so dass die Konzentration von Schwefelsäure
in einer Flüssigkeit einer wässrigen Phase nach
der Hydrolyse 30 Gew.-% oder mehr beträgt, und anschließend
Trennen der Mischung in eine Flüssigkeit einer organischen
Phase und eine Flüssigkeit einer wässrigen Phase
und (B) Waschen der Flüssigkeit der organischen Phase nach
der Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure
mit einer Konzentration von 30 Gew.-% oder mehr. Bei der Flüssig-Flüssig-Trennung der
Reaktionsmischung nach der Hydrolyse in die Flüssigkeit
der organischen Phase (welche die Zielverbindung enthält)
und die Flüssigkeit der wässrigen Phase in Schritt
(A) wird eine klare Flüssig-Flüssig-Trennung erzielt
und eine Überführung oder Verteilung von Verunreinigungen
(z. B. gefärbten Materialien) in die Flüssigkeit
der organischen Phase wird verhindert, so dass die Flüssigkeit
der organischen Phase (die Lösung, welche die Zielverbindung
enthält) mit einem feinen Farbton (weniger Färbung)
und weniger Verunreinigungen erhalten werden kann. Gemäß Schritt
(B) werden die Verunreinigungen (z. B. gefärbte Materialien),
die in der Flüssigkeit der organischen Phase enthalten
sind, in die Flüssigkeit der wässrigen Phase überführt,
welche die wässrige Lösung von Schwefelsäure
einschließt, so dass der Farbton oder der Verunreinigungsgehalt
der Flüssigkeit der organischen Phase signifikant verbessert wird.
Deshalb vereinfacht das Durchführen von Schritt (A) und/oder
Schritt (B) den anschließenden Reinigungsschritt und verringert
die Reinigungslasten, so dass die Zielverbindung mit hoher Qualität leicht
und effizient erhalten werden kann. In einer spezielleren Beschreibung
weisen die färbenden Komponenten, die durch die Cyclisierung
und die Hydrolyse verursacht sind, das Merkmal auf, dass die Komponenten
durch den anschließenden Reinigungsschritt, wie einen Kristallisationsvorgang
und eine Behandlung mit Aktivkohle schwer zu entfernen sind. Außerdem
wird im Allgemeinen die durch Formel (2) wiedergegebene Verbindung
als ein Salz davon erhalten und falls die durch Formel (2) wiedergegebene
Verbindung die färbenden Komponenten enthält,
muss der Kristallisationsvorgang viele Male zur Entfärbung
selbst in dem Reinigungsschritt des Salzes davon durchgeführt
werden. Außerdem geht während des Kristallisationsvorgangs
für die Reinigung des Salzes eine große Menge
des Produkts in einem Filtrat verloren und die Ausbeute ist verringert, so
dass das Filtrat in dem Schritt der Herstellung des Salzes wiederverwendet
werden muss. Die Wiederverwendung des Filtrats ist jedoch schwierig,
da die färbenden Komponenten den Farbton des Kristallisationsfiltrats
des Salzes merklich verschlechtern. Gemäß dem
Herstellungsverfahren der Erfindung können die färbenden
Komponenten effizient entfernt werden, so dass die Anzahl der nachfolgenden
Kristallisationsvorgänge des Salzes der durch Formel (2) wiedergegebenen
Verbindung z. B. auf einen oder zwei verringert werden kann und
der Reinigungsschritt vereinfacht werden kann. Außerdem
kann das durch den Kristallisationsvorgang erhaltene Filtrat wiederverwendet
werden, so dass die Ausbeute verbessert wird.
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Das
Herstellungsverfahren der Erfindung schließt wenigstens
einen von den Schritten (A) und (B) ein. Zum Beispiel muss in dem
Fall, dass Schritt (A) durchgeführt wird, die wässrige
Lösung von Schwefelsäure mit einer Konzentration
von 30 Gew.-% oder mehr nicht immer für das Waschen der Flüssigkeit
der organischen Phase nach der Hydrolyse verwendet werden, z. B.
kann Wasser und eine wässrige Lösung von Schwefelsäure
mit einer Konzentration von weniger als 30 Gew.-% für das
Waschen verwendet werden und der Waschschritt kann ausgelassen werden.
Außerdem muss in dem Fall, dass Schritt (B) durchgeführt
wird, die Hydrolyse des durch die Cyclisierung erhaltenen Reaktionsprodukts nicht immer
durch Vermischen mit einer wässrigen Lösung von
Schwefelsäure durchgeführt werden, so dass die
Konzentration von Schwefelsäure in der Flüssigkeit
der wässrigen Phase nach der Hydrolyse 30 Gew.-% oder mehr
beträgt, und die Hydrolyse kann z. B. unter Verwendung
von Wasser durchgeführt werden. Um jedoch die Zielverbindung
mit höherer Qualität einfacher und effizienter
zu erhalten, ist es bevorzugt, dass sowohl Schritt (A) als auch Schritt
(B) durchgeführt werden.
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In
Schritt (A) ist es bevorzugt, dass die Konzentration von Schwefelsäure
in der Flüssigkeit der wässrigen Phase nach der
Hydrolyse 30 Gew.-% oder mehr (z. B. 30 bis 80 Gew.-%), vorzugsweise
35 bis 75 Gew.-%, mehr bevorzugt 40 bis 70 Gew.-% und besonders
bevorzugt 45 bis 70 Gew.-% beträgt. Wenn die Konzentration
von Schwefelsäure in der Flüssigkeit der wässrigen
Phase nach der Hydrolyse zu gering ist, kann der Farbton der Flüssigkeit
der organischen Phase, welche durch die Flüssig-Flüssig-Trennung
erhalten wird, schlechter werden und die Flüssig-Flüssig-Trennung
kann auch schwierig werden. Wenn andererseits die Konzentration
von Schwefelsäure in der Flüssigkeit der wässrigen
Phase nach der Hydrolyse zu hoch ist, wird die Flüssigkeit
der organischen Phase nach der Flüssig-Flüssig-Trennung
manchmal trübe oder die Flüssig-Flüssig-Trennung
wird manchmal schwierig. Die Konzentration der wässrigen
Lösung von Schwefelsäure, die für die
Hydrolyse verwendet wird, beträgt vorzugsweise ungefähr
15 bis ungefähr 50 Gew.-%, mehr bevorzugt ungefähr
20 bis ungefähr 45 Gew.-% und besonders bevorzugt ungefähr
20 bis ungefähr 40 Gew.-%. Wenn die Konzentration der wässrigen
Lösung von Schwefelsäure, die für die
Hydrolyse verwendet wird, zu gering ist, kann der Farbton der erhaltenen
Flüssigkeit der organischen Phase schlechter werden und
die Flüssig-Flüssig-Trennung kann auch schwierig
werden. Wenn andererseits die Konzentration der wässrigen
Lösung von Schwefelsäure, die für die
Hydrolyse verwendet wird, zu hoch ist, wird die Flüssigkeit
der organischen Phase manchmal trübe und die Flüssig-Flüssig-Trennung
wird manchmal schwierig oder ein Verteilungsfaktor der Zielverbindung
in der Flüssigkeit der organischen Phase ist manchmal verringert.
Die Menge der wässrigen Lösung von Schwefelsäure,
die für die Hydrolyse verwendet wird, ist eine beliebige
Menge, sofern die für die Hydrolyse erforderliche Wassermenge
enthalten ist und die Konzentration von Schwefelsäure nach der
Hydrolyse innerhalb des vorstehend erwähnten Bereichs liegt.
Zum Beispiel variiert die Menge der wässrigen Lösung
von Schwefelsäure, die für die Hydrolyse verwendet
wird, je nach der Art oder der verwendeten Menge des Säureanhydrids
oder dergleichen, beträgt aber im Allgemeinen ungefähr
80 bis ungefähr 400 Gewichtsteile und vorzugsweise ungefähr
100 bis ungefähr 300 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile
der verwendeten Menge des Säureanhydrids.
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In
Schritt (B) beträgt die Konzentration der wässrigen
Lösung von Schwefelsäure, die für das Waschen
der Flüssigkeit der organischen Phase nach der Hydrolyse
verwendet wird, 30 Gew.-% oder mehr (z. B. 30 bis 80 Gew.-%), vorzugsweise
45 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt 50 bis 80 Gew.-% und besonders
bevorzugt 60 bis 78 Gew.-%. Wenn die Konzentration der wässrigen
Lösung von Schwefelsäure, die für das
Waschen verwendet wird, zu niedrig ist, ist die Wirkung der Verbesserung
des Farbtons der Flüssigkeit der organischen Phase gering
und die Flüssig-Flüssig-Trennung kann auch schwierig
werden. Wenn andererseits die Konzentration der wässrigen
Lösung von Schwefelsäure, die für das
Waschen verwendet wird, zu hoch ist, wird die Flüssigkeit
der organischen Phase manchmal trübe oder die Flüssig-Flüssig-Trennung
wird manchmal schwierig. Die Menge der wässrigen Lösung
von Schwefelsäure, die für das Waschen verwendet
wird, beträgt z. B. ungefähr 1 bis ungefähr
100 Gewichtsteile und vorzugsweise ungefähr 2 bis ungefähr
50 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Flüssigkeit
der organischen Phase, die dem Waschen zugeführt wird.
Aus der gewaschenen Flüssigkeit in der organischen Phase
kann die Zielverbindung mit hoher Qualität durch die vorstehend
erwähnten Arbeitsgänge wie Konzentration, Lösungsmittelaustausch
und Kristallisation erhalten werden.
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Die
Waschlösung nach dem Waschen in Schritt (B) kann ohne jegliche
Behandlung oder mit einer passenden Verdünnung oder Konzentration
als die wässrige Lösung von Schwefelsäure
für die Hydrolyse in Schritt (A) verwendet werden. Der
Gebrauch der Waschlösung als die wässrige Lösung von
Schwefelsäure für die Hydrolyse kann die zu behandelnde
Abfallmenge oder die zu entsorgende Abfallmenge signifikant verringern
und kann die in der Waschlösung enthaltene Verbindung,
die durch die Formel (2) wiedergegeben ist, zurückgewinnen.
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Ein
Salz der 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist, kann durch eine übliche
salzbildende Reaktion, wie etwa eine Reaktion der durch Formel (2)
wiedergegebenen Verbindung (Verbindung, bei der R3 ein
Wasserstoffatom ist) mit einer Base erhalten werden. Beispiele für
das Salz der 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist, sind Metallsalze, Ammoniumsalze
und Salze von organischen Basen. Die Arten und bevorzugten Beispiele für
die Metallsalze und die organischen Basen sind die gleichen wie
im Fall der Salze von einer β-Ketoamid-N-sulfonsäure,
die durch Formel (1) wiedergegeben ist. Besonders bevorzugte Salze
sind Salze von Alkalimetallen wie Natrium- und Kaliumsalze.
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Die
Alkalimetallsalze der 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist, können durch eine
Reaktion der durch Formel (2) wiedergegebenen Verbindung (Verbindung,
bei der R3 ein Wasserstoffatom ist) mit
einer Base, die Alkalimetall enthält, wie etwa Alkalimetallhydroxide
(Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), Alkalimetallcarbonate
(Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydrogencarbonate
(Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen)
erhalten werden.
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Das
Salz der 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist, kann durch Trennmethoden
wie eine Konzentration, Extraktion, Kristallisation, Umkristallisation,
Säulenchromatografie und dergleichen abgetrennt und gereinigt
werden.
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Typische
Beispiele für die 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindung,
die durch Formel (2) wiedergegeben ist, oder ein Salz davon, sind
6-C1-4-Alkyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxide
wie 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid, 6-Ethyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid,
6-n-Propyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid und 6-i-Propyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid;
6-Aryl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxide wie 6-Phenyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid;
5,6-Di-C1-4-alkyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxide
wie 5-Methyl-6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid
und 5-Methyl-6-ethyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid;
5-Aryl-6-C1-4-alkyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxide
wie 5-Phenyl-6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid;
5-C1-4-Alkyl-6-aryl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxide
wie 5-Methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid;
6-C3-8-Cycloalkyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxide
wie 6-Cyclopentyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid und
6-Cyclohexyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid; 5-C3-8-Cycloalkyl-6-C1-4-alkyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxide
wie 5-Cyclopentyl-6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid
und 5-Cyclohexyl-6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid; 5-C1-4-Alkyl-6-C3-8-cycloalkyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxide
wie 5-Methyl-6-cyclopentyl-3,4-di-hydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid
und 5-Methyl-6-cyclohexyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid;
6-C2-4-Alkenyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxide
wie 6-Vinyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid; 6-C2-6-Acyl-3,4-dihydro-1,2,3- oxathiazin-4-on-2,2-dioxide
wie 6-Acetyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid; und Salze
von diesen Verbindungen.
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Insbesondere
sind 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid-Verbindungen in
Formel (2), worin R1 eine Methylgruppe ist,
(z. B. 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid) bevorzugt,
da ein Teil der physiologisch verträglichen Salze davon (z.
B. Salze mit Na, K und Ca) als Süßungsmittel in der
Nahrungsmittelindustrie verwendet wird. Von diesen ist das Salz
mit Kalium besonders brauchbar als Acesulfame (Acesulfame K).
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Beispiele
-
Nachstehend
wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele ausführlicher
beschrieben, welche den Umfang der Erfindung nicht beschränken
sollen.
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Beispiel 1
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Es
wurde eine Reaktion durchgeführt, wobei als Reaktor ein
Edelstahlrohr mit einem Innendurchmesser von 4 mm und einer effektiven
Länge von 2 m verwendet wurde, das mit einem statischen Mischer
von Kenics als Mischer für die Ausgangsmaterialien (Vormischer)
ausgestattet war. Der statische Mischer von Kenics hatte einen Innendurchmesser von
3,4 mm und eine Länge von 10 cm und enthielt 17 Elemente.
In 1885 g Dichlormethan wurden 0,47 mol Triethylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat
gelöst und das Ganze wurde auf –10°C
gekühlt. Getrennt davon wurden 2,70 mmol Schwefelsäureanhydrid
in 1784 g Dichlormethan gelöst und das Ganze wurde ebenfalls
auf –10°C gekühlt. In den in ein Kühlmittel
mit –30°C eingetauchten Reaktor wurden die Lösung
von Triethylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat und die Lösung
von Schwefelsäureanhydrid 10 Minuten lang mit Geschwindigkeiten
von 201 g/min bzw. 200 g/min kontinuierlich eingespeist. Die Verweilzeit
betrug 5,1 Sekunden. Die Reaktionsmischung wurde kontinuierlich
aus dem Reaktor entnommen und in einen abnehmbaren 2 I-Kolben eingespeist,
während mit 500 U/min gerührt wurde, und zur Hydrolyse
wurden 40 Gew.-% einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure
mit einer Geschwindigkeit von 37 g/min gleichzeitig mit der Reaktionsmischung
in den Kolben eingespeist. Die Hydrolyse wurde bei 15 bis 25°C
durchgeführt und die Reaktionsmischung wurde kontinuierlich
entnommen, stehen gelassen und in eine Flüssigkeit einer
Dichlormethanphase und eine Flüssigkeit einer wässrigen
Phase aufgetrennt. Die Konzentration von Schwefelsäure
in der Flüssigkeit der wässrigen Phase betrug
52 Gew.-%. Eine absorptiometrische Analyse der Flüssigkeit
der Dichlormethanphase zeigte, dass die Ex tinktion 0,531 bei 344
nm betrug. Eine HPLC-Bestimmung von in der Flüssigkeit
der Dichlormethanphase enthaltenem 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid
zeigte, dass die Ausbeute 70% betrug (bezogen auf Triethylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat).
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Beispiel 2
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Es
wurde eine Reaktion durchgeführt, wobei als Reaktor ein
Edelstahlrohr mit einem Innendurchmesser von 4 mm und einer effektiven
Länge von 2 m verwendet wurde, das mit einem statischen Mischer
von Kenics als Mischer für die Ausgangsmaterialien (Vormischer)
ausgestattet war. Der statische Mischer von Kenics hatte einen Innendurchmesser von
3,4 mm und eine Länge von 10 cm und enthielt 17 Elemente.
In 1885 g Dichlormethan wurden 0,47 mol Triethylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat
gelöst und das Ganze wurde auf –10°C
gekühlt. Getrennt davon wurden 2,70 mmol Schwefelsäureanhydrid
in 1784 g Dichlormethan gelöst und das Ganze wurde ebenfalls
auf –10°C gekühlt. In den in ein Kühlmittel
mit –30°C eingetauchten Reaktor wurden die Lösung
von Triethylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat und die Lösung
von Schwefelsäureanhydrid 10 Minuten lang mit Geschwindigkeiten
von 201 g/min bzw. 200 g/min kontinuierlich eingespeist. Die Verweilzeit
betrug 5,1 Sekunden. Die Reaktionsmischung wurde kontinuierlich
aus dem Reaktor entnommen und in einen abnehmbaren 2 I-Kolben eingespeist,
während mit 500 U/min gerührt wurde. Für die
Hydrolyse wurden 40 Gew.-% einer wässrigen Lösung
von Schwefelsäure mit einer Geschwindigkeit von 37 g/min
gleichzeitig mit der Reaktionsmischung in den Kolben eingespeist.
Die Hydrolyse wurde bei 15 bis 25°C durchgeführt
und die Reaktionsmischung wurde kontinuierlich entnommen, stehen
gelassen und in eine Flüssigkeit einer Dichlormethanphase
und eine Flüssigkeit einer wässrigen Phase getrennt.
Die Konzentration von Schwefelsäure in der Flüssigkeit
der wässrigen Phase betrug 52 Gew.-%. Zu der herangezogenen
Flüssigkeit der Dichlormethanphase wurden 75 Gew.-% einer
wässrigen Lösung von Schwefelsäure mit
0,05 Gewichtsteilen pro 1 Gewichtsteil der Flüssigkeit
der Dichlormethanphase zugegeben und das Ganze wurde ausreichend
gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung
stehen gelassen und einer Flüssig-Flüssig-Trennung
unterworfen. Eine absorptiometrische Analyse der erhaltenen Flüssigkeit
der organischen Phase (Flüssigkeit der Dichlormethanphase)
zeigte, dass die Extinktion 0,261 bei 344 nm betrug. Eine HPLC-Bestimmung
von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid, das in
der Flüssigkeit der organischen Phase (Flüssigkeit
der Dichlormethanphase) enthalten war, zeigte, dass die Ausbeute
65% betrug (bezogen auf Triethylammoniumacetoacet amid-N-sulfonat).
Die Ausbeute war in dem Waschprozess 5% niedriger, die Waschlösung nach
dem Waschen (Flüssigkeit der wässrigen Schwefelsäurephase)
kann jedoch als ein Teil der wässrigen Lösung
von Schwefelsäure für die Hydrolyse in dem Hydrolyseverfahren
verwendet werden. Somit kann die Gesamtmenge von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid,
die in der Waschlösung enthalten ist, zurückgewonnen
werden.
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Vergleichsbeispiel 1
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Es
wurde eine Reaktion durchgeführt, wobei als Reaktor ein
Edelstahlrohr mit einem Innendurchmesser von 4 mm und einer effektiven
Länge von 2 m verwendet wurde, das mit einem statischen Mischer
von Kenics als Mischer für Ausgangsmaterialien (Vormischer)
ausgestattet war. Der statische Mischer von Kenics hatte einen Innendurchmesser von
3,4 mm und eine Länge von 10 cm und enthielt 17 Elemente.
In 3390 g Dichlormethan wurden 0,82 mol Triethylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat
gelöst und das Ganze wurde auf –10°C
gekühlt. Getrennt davon wurden 4,90 mmol Schwefelsäureanhydrid
in 3241 g Dichlormethan gelöst und das Ganze wurde ebenfalls
auf –10°C gekühlt. In den in ein Kühlmittel
mit –30°C eingetauchten Reaktor wurden die Lösung
von Triethylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat und die Lösung
von Schwefelsäureanhydrid 10 Minuten lang mit Geschwindigkeiten
von 362 g/min bzw. 363 g/min kontinuierlich eingespeist. Die Verweilzeit
betrug 2,8 Sekunden. Die Reaktionsmischung wurde kontinuierlich
aus dem Reaktor entnommen und in einen abnehmbaren 2 I-Kolben eingespeist,
während mit 500 U/min gerührt wurde, und Wasser
für die Hydrolyse wurde mit einer Geschwindigkeit von 100
g/min gleichzeitig mit der Reaktionsmischung in den Kolben eingespeist.
Die Hydrolyse wurde bei 15 bis 25°C durchgeführt
und die Reaktionsmischung wurde kontinuierlich entnommen, stehen
gelassen und in eine Flüssigkeit einer Dichlormethanphase
und eine Flüssigkeit einer wässrigen Phase getrennt.
Die Konzentration von Schwefelsäure in der Flüssigkeit
der wässrigen Phase betrug 26 Gew.-%. Eine absorptiometrische
Analyse der Flüssigkeit der Dichlormethanphase zeigte,
dass die Extinktion 0,845 bei 344 nm betrug. Eine HPLC-Bestimmung
von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-an-2,2-dioxid, das in
dem Dichlormethan enthalten war, zeigte, dass die Ausbeute 70% betrug (bezogen
auf Triethylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat).
-
Gewerbliche Anwendbarkeit
-
Es
kann ein Verfahren zum Herstellen von 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-Verbindungen
oder Salzen davon, welche als Süßungsmittel oder
Ausgangsmaterialien dafür in der Nahrungsmittelindustrie
oder als Zwischenprodukte für Feinchemikalien oder dergleichen
brauchbar sind, mit einer signifikanten Verringerung der Reinigungslasten bereitgestellt
werden.
-
Zusammenfassung
-
Eine
3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-Verbindung oder ein
Salz davon mit hoher Qualität wird leicht und effizient
erhalten.
-
Wenn
die Verbindung, die durch die folgende Formel (2) wiedergegeben
ist [Formel
2]
worin R
1, R
2 und
R
3 ein Wasserstoffatom oder eine gegenüber
der Reaktion inerte organische Gruppe sind und X ein Wasserstoffatom
ist, oder ein Salz davon durch Cyclisierung einer Mischung von einer β-Ketoamid-N-sulfonsäure,
die durch die folgende Formel (1) wiedergegeben ist [Formel
1]
oder einem Salz davon und einem inerten Lösungsmittel
und einer Mischung von einem Säureanhydrid und einem inerten
Lösungsmittel und durch anschließende Hydrolyse
des Produkts hergestellt wird, wird wenigstens ein Schritt (A) des
Hydrolysierens des durch die Cyclisierung erhaltenen Reaktionsprodukts durch
Vermischen mit einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure,
so dass eine Konzentration von Schwefelsäure in einer wässrigen
Phase nach der Hydrolyse 30 Gew.-% oder mehr beträgt, und
anschließend des Trennens einer organischen Phase und einer
wässrigen Phase, oder ein Schritt (B) des Waschens der
Flüssigkeit der organischen Phase nach der Hydrolyse mit
einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure
mit einer Konzentration von 30 Gew.-% oder mehr durchgeführt.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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-
Zitierte Patentliteratur
-
- - JP 62-56481 [0002]
- - JP 62-129277 [0002]
- - JP 2005-263779 [0002]
worin R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gegenüber einer Reaktion inerte organische Gruppe sind, R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegenüber der Reaktion inerte organische Gruppe ist, oder eines Salzes davon, durch Vermischen einer ersten Lösung von einer β-Ketoamid-N-sulfonsäure, die durch die folgende Formel (1) wiedergegeben ist [Formel 1] 
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und X ein Wasserstoffatom ist, 
oder einem Salz davon und einem inerten Lösungsmittel und einer Mischung von einem Säureanhydrid und einem inerten Lösungsmittel und durch anschließende Hydrolyse des Produkts hergestellt wird, wird wenigstens ein Schritt (A) des Hydrolysierens des durch die Cyclisierung erhaltenen Reaktionsprodukts durch Vermischen mit einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure, so dass eine Konzentration von Schwefelsäure in einer wässrigen Phase nach der Hydrolyse 30 Gew.-% oder mehr beträgt, und anschließend des Trennens einer organischen Phase und einer wässrigen Phase, oder ein Schritt (B) des Waschens der Flüssigkeit der organischen Phase nach der Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure mit einer Konzentration von 30 Gew.-% oder mehr durchgeführt.
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und X ein Wasserstoffatom ist, oder einem Salz davon, gelöst oder dispergiert in einem inerten Lösungsmittel, und einer zweiten Lösung von einem Säureanhydrid, gelöst oder dispergiert in einem inerten Lösungsmittel, um eine Cyclisierung durchzuführen, und Unterwerfen des cyclisierten Produkts einer Hydrolyse, um eine gemischte Lösung zu erhalten, die eine Flüssigkeit in organischer Phase und eine Flüssigkeit in wässriger Phase enthält, wobei das Verfahren wenigstens einen Schritt umfasst, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus: Schritt (A) des Hydrolysierens des cyclisierten Produkts durch Vermischen mit einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure, so dass eine Konzentration der Schwefelsäure in der Flüssigkeit in wässriger Phase nach der Hydrolyse 30 Gew.-% oder mehr beträgt, und des Trennens der gemischten Lösung in die Flüssigkeit in organischer Phase und die Flüssigkeit in wässriger Phase; und Schritt (B) des Waschens der Flüssigkeit in organischer Phase nach der Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure mit einer Konzentration von 30 Gew.-% oder mehr.