JP2021063101A - アセスルファムカリウム組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
composition)を製造する方法であって、溶媒と環化剤を接触させて環化剤組成物を形成
する工程;アセトアセタミド塩を環化剤組成物中の環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;及び、環状三酸化イオウ付加体から、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウム、例えば0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;を含む上記方法を開示する。接触工程の開始から反応工程の開始までの接触時間は60分未満である。精製アセスルファムカリウム組成物の形成には、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Hを含むアセスルファム−H組成物を形成すること;アセスルファム−H組成物中のアセスルファム−Hを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること;及び、粗アセスルファムカリウム組成物から精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること;を含ませることができる。精製アセスルファムカリウム組成物は、0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含み得る。幾つかの場合においては、接触時間は15分未満であり、粗アセスルファムカリウム組成物は0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、精製アセスルファムカリウム組成物は0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。一態様においては、接触時間は5分未満であり、粗アセスルファムカリウム組成物は0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、精製アセスルファムカリウム組成物は0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。精製アセスルファムカリウム組成物は、粗アセスルファムカリウム組成物中に存在する5−クロロ−アセスルファムカリウムの少なくとも90重量%を含み得る。幾つかの場合においては、加水分解は、環状三酸化イオウ付加体に水を加えて加水分解反応混合物を形成することを含み、加水分解反応の温度は−35℃〜0℃の範囲の温度に維持する。精製アセスルファムカリウム組成物は、0.001wppm〜5wppmの有機不純物、及び/又は0.001wppm〜5wppmの重金属を含み得る。好ましくは、本方法は、スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程;及び、アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程;を更に含む。環化剤は、クロロメチルクロロスルフェート、メチル−ビス−クロロスルフェート、及びこれらの混合物から選択される1重量%未満の化合物を含み得る。反応は、35分未満の、反応物質の供給の開始から反応物質の供給の終了までの環化反応時間の間行う。環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比は少なくとも1:1であってよい。本方法には、環化剤組成物を15℃未満の温度に冷却することを更に含ませることができる。好ましくは、環化剤は三酸化イオウを含み、溶媒はジクロロメタンを含む。一態様においては、本方法は、スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程;アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程;ジクロロメタンを三酸化イオウと接触させて環化剤組成物を形成する(及び場合によっては、環化剤組成物を15℃未満の温度に冷却する)工程;アセトアセタミド塩を環化剤組成物中の三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−H組成物を形成する工程;アセスルファム−Hを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び10wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;を含み、工程(a)の開始から工程(b)の終了までの接触時間は10分未満であってよい。本出願はまた、ここに記載する方法によって製造されるアセスルファムカリウムの粗組成物、中間組成物、及び精製組成物、例えば非塩素化アセスルファムカリウム、0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウム、及び0.001wppm〜5wppmの重金属を含む精製アセスルファムカリウム組成物も記載する。
[0011]アセスルファムカリウムを製造するための従来のプロセスは、スルファミン酸とアミンを酢酸の存在下で反応させてアミドスルファミン酸塩を形成することを含む。次に、アミドスルファミン酸塩をアセトアセチル化剤、例えばジケテンと反応させて、アセトアセタミド塩を形成する。アセトアセタミド塩を、環化剤、例えば三酸化イオウと反応させて、環状三酸化イオウ付加体を形成する。次に、環状三酸化イオウ付加体を従来の手段によって加水分解及び中和して、アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する。この組成物を水相及び有機相に相分離する。アセスルファムカリウムの大部分は水相中に分離される。本明細書において用いる「粗アセスルファムカリウム組成物」という用語は、(更なる精製を行っていない)中和反応の最初の生成物又は相分離工程から形成される水相を指す。粗アセスルファムカリウム組成物は、少なくとも5重量%のアセスルファムカリウムを含む。場合によっては、粗アセスルファムカリウム組成物を処理して、下記において議論する「中間アセスルファムカリウム組成物」及び/又は「精製アセスルファムカリウム組成物」を形成することができる。
セスルファム−H(時には甘味料酸(sweetener acid)と呼ばれる)、又はその前駆体、例えばアセトアセタミド−N−スルホネートを塩素化する可能性がある。接触時間を制限することによって、(より長い接触時間を用いる場合に形成される量と比べて)より少ない量の塩素/塩化物含有化合物(例えばクロロスルフェート)が形成される。即ち、ここで、より短い接触時間は、塩素/塩化物含有化合物、例えばクロロスルフェートの形成を遅延させることが示された。より短い接触時間の結果として、一態様においては、ここで議論するように、環化剤組成物は、低い塩素/塩化物含有化合物の含量、例えば低いクロロスルフェート含量を有することができる。塩素/塩化物含有化合物を減少又は排除することによって、ここで議論するようにより高純度の粗アセスルファムカリウム組成物の形成が直接的に導かれ、これによりアセスルファムカリウムの中間組成物又は精製組成物を形成するためのその後の処理操作が簡単になる。本方法はまた、低い5−クロロ−アセスルファムカリウム含量を有するアセスルファムカリウムの中間組成物及び精製組成物の形成も有利に導く。
を指す。この中間アセスルファムカリウム組成物は、中間アセスルファムカリウム組成物の全重量を基準として少なくとも10重量%のアセスルファムカリウムを含み、粗アセスルファムカリウム組成物のものよりも高いアセスルファムカリウムの重量%を有する。
[0025]高い純度レベルを示すアセスルファムカリウムを製造する方法をここに記載する。一態様においては、この方法は、溶媒と環化剤を接触させて環化剤組成物を形成する工程、及びアセトアセタミド塩を(環化剤組成物中の)環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程を含む。重要なことは、接触時間は60分未満である。このプロセスはまた、環状三酸化イオウ付加体組成物から精製アセスルファムカリウム組成物を形成することも含む。
環化剤/溶媒反応生成物の含量、例えば低いクロロスルフェート含量を有することができる。例えば、環化剤組成物は、1重量%未満、例えば0.75重量%未満、0.5重量%未満、0.25重量%未満、0.1重量%未満、0.05重量%未満、又は0.01重量%未満の環化剤/溶媒反応生成物を含み得る。範囲に関しては、環化剤組成物は、1ppm〜1重量%、例えば10ppm〜1重量%、10ppm〜0.75重量%、10ppm〜0.5重量%、10ppm〜0.25重量%、100ppm〜0.75重量%、100ppm〜0.5重量%、又は100ppm〜0.25重量%の環化剤/溶媒反応生成物を含み得る。これらの範囲及び限界は、概して環化剤/溶媒反応生成物、及び概して特定の反応生成物、例えばクロロメチルクロロスルフェート、メチル−ビス−クロロスルフェート、及びこれらの組合せに適用される。
[0041]粗アセスルファムカリウム組成物は、ここで議論したように、環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−H組成物を形成し、アセスルファム−H組成物中のアセスルファム−Hを中和して、粗アセスルファムカリウム組成物を形成することによって形成される。中和工程の生成物を、水相及び有機相に相分離する。粗アセスルファムカリウム組成物は、水相から(更なる精製を行わないで)得ることができる。粗アセスルファムカリウム組成物は、好ましくは、アセスルファムカリウム、例えば非塩素化アセスルファムカリウム、及び35wppm未満、例えば30wppm未満、25wppm未満、20wppm未満、15wppm未満、12wppm未満、10wppm未満、7wppm未満、5wppm未満、3wppm未満、又は1wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む。幾つかの場合においては、粗アセスルファムカリウム組成物は、5−クロロ−アセスルファムカリウムを含まず、例えば5−クロロ−アセスルファムカリウムを実質的に含まない(検出できない)。範囲に関しては、粗アセスルファムカリウム組成物は、1wppb〜35wppm、例えば1wppb〜20wppm、1wppb〜10wppm、1wppb〜5wppm、1wppb〜2.7wppm、10wppb〜20wppm、10wppb〜19wppm、10wppb〜15wppm、10wppb〜12wppm、10wppb〜10wppm、10wppb〜5wppm、100wppb〜15wppm、100wppb〜10wppm、又は100wppb〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含み得る。
トローラーを有し、CC250/4.6 Nucleodur 100-3C18ec(250×4.6mm)MACHEREY NAGELカラムを装備したShimadzu製のLC SystemsHPLCユニットを用いる。(243nmの波長における)検出のために、Shimadzu SPD-M20Aフォトダイオードアレイ検出器を用いることができる。分析は、23℃のカラム温度において行うことができる。溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート(場合によっては、3.4g/L及び全溶液の60%)、及びアセトニトリル(場合によっては、300mL/L及び全溶液の40%)の水溶液を用いることができる。溶離は均一濃度溶離であってよい。全溶離液の全体的な流量は約1mL/分であってよい。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行うことができる。
・3〜6分:50%(v/v)に直線状に減少;
・6〜15分:50%(v/v)で一定;
・15〜18分:0%に直線状に減少;
・18〜22分:0%で一定;
・22〜24分:80%(v/v)に直線状に増加;
・24〜35分:80%(v/v)で一定。
溶離液の全流量は、約1.2mL/分であってよい。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行うことができる。
カリウム組成物(粗組成物又は精製組成物)の全重量を基準として1wppb〜25wppm、例えば100wppb〜20wppm、100wppb〜15wppm、500wppb〜10wppm、又は1wppm〜5wppmの範囲の量で存在し得る。重金属は、比較的高い密度、例えば3g/cm3より高く、又は7g/cm3より高い密度を有する金属として定義される。代表的な重金属としては、鉛及び水銀が挙げられる。幾つかの場合においては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、1wppb〜25wppm、例えば100wppb〜20wppm、100wppb〜15wppm、500wppb〜10wppm、又は1wppm〜5wppmの範囲の量の水銀を含み得る。限界値に関しては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、25wppm未満、例えば20wppm未満、15wppm未満、10wppm未満、又は5wppm未満の水銀を含み得る。幾つかの場合においては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、1wppb〜25wppm、例えば100wppb〜20wppm、100wppb〜15wppm、500wppb〜10wppm、又は1wppm〜5wppmの範囲の量の鉛を含み得る。限界値に関しては、粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、25wppm未満、例えば20wppm未満、15wppm未満、10wppm未満、又は5wppm未満の鉛を含み得る。幾つかの場合においては、膜プロセスによって水酸化カリウムが形成される場合には、得られる粗又は精製アセスルファムカリウム組成物は、存在したとしても非常に低いレベルの水銀、例えば10wppm未満、5wppm未満、3wppm未満、1wppm未満、500wppb未満、又は100wppb未満の水銀を有し得る。
[0055]高純度のアセスルファムカリウムを製造するための反応を下記においてより詳細に記載する。
[0056]第1の反応工程においては、スルファミン酸とアミンを反応させてスルファミン酸塩を形成する。アミンとしてトリエチルアミンを用いてトリエチルアンモニウムスルファミン酸塩を生成させる代表的な反応スキームを、下記の反応(1)において示す。
[0059]反応(1)において形成されたら、スルファミン酸塩をアセトアセチル化剤と反応させて、アセトアセタミド塩、好ましくはアセトアセタミド−N−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を形成する。好ましくは、アセトアセチル化剤はジケテンを含むが、ジケテンと共にか又はジケテンを用いないで他のアセトアセチル化剤を用いることができる。
挙げられる。溶媒は、好ましくはアミドスルファミン酸塩を少なくとも部分的に溶解する能力を有する。代表的な有機溶媒としては、好ましくは4個以下の炭素原子を有するハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、トリクロロフルオロエチレン;脂肪族ケトン、好ましくは3〜6個の炭素原子を有するもの、例えばアセトン、メチルエチルケトン;脂肪族エーテル、好ましくは4又は5個の炭素原子を有する環式脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン;低級脂肪族カルボン酸、好ましくは2〜6個の炭素原子を有するもの、例えば酢酸、プロピオン酸;脂肪族ニトリル、好ましくはアセトニトリル;炭酸及び低級脂肪族カルボン酸のN−アルキル置換アミド、好ましくは5個以下の炭素原子を有するアミド、例えばテトラメチル尿素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン;脂肪族スルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド、及び脂肪族スルホン、好ましくはスルホランが挙げられる。
[0071]アセトアセタミド塩を、溶媒の存在下において、環化剤、例えば環化剤組成物中の環化剤と反応させて、環状三酸化イオウ付加体、及び幾つかの場合においては不純物を含む環状(三酸化イオウ)付加体組成物を形成する。幾つかの場合においては、環状三酸化イオウ付加体形成反応の前に冷却工程を行う。一態様においては、環化は、少なくとも等モル量の環化剤を用いることによって行う。環化剤は、不活性の無機又は有機溶媒中に溶解することができる。環化剤は、一般にモル過剰、例えばアセトアセタミド塩の全モル数を基準として20倍以下過剰量、又は10倍以下過剰量で用いる。環化剤として三酸化イオウを用いる代表的な環化反応を下記の反応(5)において示す。
[0074]好適な不活性無機又は有機溶媒は、三酸化イオウ、或いは反応の出発物質又は最終生成物と望ましくない形態で反応しない液体である。好ましい有機溶媒としては、好ましくは4個以下の炭素原子を有するハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン(ジクロロメタン)、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、トリクロロフルオロエチレン;炭酸と低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールとのエステル;好ましくは4個以下の炭素原子を有するニトロアルカン、特にニトロメタン;アルキル置換ピリジン類、好ましくはコリジン;及び脂肪族スルホン、好ましくはスルホランが挙げられるが、これらに限定されない。環化反応のために特に好ましい溶媒としては、ジクロロメタン(塩化メチレン)、1,2−ジクロロエタン、アセトン、氷酢酸、及びジメチルホルムアミドが挙げられ、ジクロロメタン(二塩化メチレン)が特に好ましい。他の溶媒、例えばここで言及した他の溶媒も溶媒として好適である可能性がある。溶媒は、単独か又は混合物のいずれかで用いることができる。一態様においては、溶媒はハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒であり、好ましくは溶媒はジクロロメタンである。このプロセスは、これらの溶媒を単独か又はその混合物で用いることができる。
[0076]好ましい態様においては、アセトアセタミド塩形成反応及び環化反応の両方において同じ溶媒を用いる。1つの利益として、アセトアセタミド塩形成反応において得られる溶液を、アセトアセタミド塩形成反応生成物を単離することなく、環化において直ちに用いることができる。
連続的か又は何回かに分けて計量投入する。
[0088]アセスルファム−Hの中和によって、アセスルファム−Hの非毒性の塩、例えばアセスルファムカリウムが生成する。一態様においては、中和は、アセスルファム−Hを適当な塩基、例えば水酸化カリウム、特に膜法で製造された水酸化カリウムと反応させることによって行う。他の好適な塩基としては、例えばKOH、KHCO3、K2CO3、及びカリウムアルコラートが挙げられる。中和剤として水酸化カリウムを用いる代表的な反応スキームを下記の反応(7)において示す。
リウム組成物とみなすことができる。
[0105]形態1:精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
(a)溶媒と環化剤を接触させて環化剤組成物を形成する工程;
(b)アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;及び
(c)前記環状三酸化イオウ付加体から、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み;
工程(a)の開始から工程(b)の開始までの接触時間は60分未満である上記方法。
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Hを含むアセスルファム−H組成物を形成すること;及び
前記アセスルファム−H組成物中の前記アセスルファム−Hを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること;及び
前記粗アセスルファムカリウム組成物から前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること;
を含む、形態1の方法。
[0108]形態4:前記接触時間が15分未満であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、前
記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0111]形態7:前記精製アセスルファムカリウム組成物が、前記粗アセスルファムカリウム組成物中に存在する5−クロロ−アセスルファムカリウムの少なくとも90重量%を含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0114]形態10:スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成すること;及び
前記アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成すること;
を更に含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0117]形態13:前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの重金属を含む、上記の形態のいずれかの方法。
[0120]形態16:前記環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比が少なくとも1:1である、上記の形態のいずれかの方法。
[0122]形態18:前記環化剤が三酸化イオウを含み、前記溶媒がジクロロメタンを含む、上記の形態のいずれかの方法。
できるか、或いは得ることができるか又は得られる精製アセスルファムカリウム組成物。
[0124]形態20:非塩素化アセスルファムカリウム;
0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウム;及び
0.001wppm〜5wppmの重金属;
を含む、形態19の精製アセスルファムカリウム組成物。
スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程;
前記アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程;
ジクロロメタンと三酸化イオウを反応させて環化剤組成物を形成する工程;
前記アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−H組成物を形成する工程;及び
前記アセスルファム−Hを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び10wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み、
工程(a)の開始から工程(b)の開始までの接触時間は10分未満である上記方法。
[0127]形態23:非塩素化アセスルファムカリウム、及び35wppm未満、好ましくは0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含むアセスルファムカリウム組成物。
[0129]形態25:0.001wppm〜5wppmの有機不純物、及び/又は0.001wppm〜5wppmの少なくとも1種類の重金属を更に含む、上記の形態のいずれかのアセスルファムカリウム組成物。
[0131]形態27:前記水銀が1wppb〜20wppmの量で存在する、上記の形態のいずれかのアセスルファムカリウム組成物。
[0133]液体三酸化イオウ及びジクロロメタンを連続的に供給し、接触させて(環化剤組成物を形成し)、それぞれ1220kg/時及び8000kg/時でスタティックミキサー中に投入して冷却した。冷却された環化剤組成物の温度は11℃であった。混合物をスタティックミキサー中に5分未満保持し、次に環化反応器中に供給した。したがって、接触時間は5分未満であった。環化反応器内で、三酸化イオウ/ジクロロメタン組成物を、ジクロロメタン中のアセトアセタミド−N−スルホネートトリエチルアンモニウム塩(アセトアセタミド塩)の溶液と反応させた。得られた環化生成物を加水分解及び後処理して、(非塩素化)アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を得た。上記で議論したHPLC装置及び技術を用いて、5−クロロ−アセスルファムカリウム含量に関する試験を行った。特に、HPLC分析は、CBM-20 Shimadzuコントローラーを有し、CC250/4.6 Nucleodur 100-3 C18 ec(250×4.6mm)MACHEREY NAGELカラムを装備したShimadzu製のLC SystemsHPLCユニットを用いて行った。(243nmの波長における)検出のために、Shimadzu SPD-M20Aフォトダイオードアレイ検出器を用いた。分析は、23℃のカラム温度において行った。溶離液として、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート(3.4g/L及び全溶液の60%)、及びアセトニトリル(HPLCグレード)(300mL/L及び全溶液の40%)の水溶液を用いた。溶離は均一濃度(イソクラティック)溶離であった。全溶離液の全体的な流量は約1mL/分であった。データの回収及び計算は、Shimadzu製のLabSolutionソフトウエアを用いて行った。1wppmの検出限界では、5−クロロ−アセスルファムカリウムは検出されなかった。
[0134]ジクロロメタン中の528ミリモルの三酸化イオウを調製し、20℃において20日間貯蔵した。この三酸化イオウ/ジクロロメタン組成物を撹拌容器に供給した。ジクロロメタン中の100ミリモルのアセトアセタミド−N−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を、撹拌容器中に30分間連続的に供給することによって三酸化イオウ/ジクロロメタン組成物と反応させた。接触時間は20日であった。2分間更に撹拌した後、50mLの水を加えることによって反応混合物を加水分解し、ここに記載するように後処理した。上記で議論したHPLC装置及び技術を用いて、5−クロロ−アセスルファムカリウム含量に関する試験を行った。粗アセスルファムカリウムは4960wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムの不純物含量を有していた。
[0135]100ミリモルの純度99.5%のスルファミン酸を、還流を行いながら、フラスコ内の50mLのジクロロメタン中に懸濁した。連続撹拌下において、105ミリモルのトリメチルアミンを約3分以内に加えた。この時間中に、酸/塩基発熱反応のために温度が約42℃(ジクロロメタンの沸点)まで上昇した。この反応混合物を、フラスコ内に固体の沈澱が見られなくなるまで、更に約15分間撹拌した。次に、第1の反応混合物に10ミリモルの酢酸を加えて、更に約15分間撹拌した。この時点で、酢酸添加の7分以内に110ミリモルのジケテンを滴加して第2の反応混合物を形成した。ジケテンの全部を第2の反応混合物に加えて、約15分間の反応時間の後、この第2の反応混合物を冷却した。得られた冷却された第2の反応混合物は、約30%のアセトアセタミド−N−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を含んでいた。必要に応じて、冷却した第2の反応混合物の更なるバッチを調製した。このアセトアセタミド−N−スルホネートトリエチルアンモニウム塩を下記に議論するように用いた。
物を含む冷却浴中に配置した。まず、三酸化イオウ/ジクロロメタン組成物全体の約15重量%(約87g)を、メカニカルスターラーによる連続撹拌下で反応フラスコに供給した。反応フラスコ内容物の温度が(冷却バッチによって)−35℃に達した時点で、三酸化イオウ/ジクロロメタン組成物の残り、及びアセトアセタミド−N−スルホネートトリエチルアンモニウム塩溶液の全部を反応フラスコ中に供給した。環状三酸化イオウ付加体の形成前、例えばアセトアセタミド−N−スルホネートトリエチルアンモニウム塩溶液を反応フラスコに供給する前に溶媒が環化剤と接触した時間は、1時間未満であった。供給速度は、供給/環化反応中において反応フラスコの内容物の温度が−25℃〜−35℃の間に維持されるように制御した。反応物質を供給した後、反応を更に約1分間進行させた。次に、冷却浴を取り外した。
[0146]Rotavapor中、減圧において約50%の水を粗アセスルファムカリウム組成物か
ら蒸発除去した。得られた濃縮されたアセスルファムカリウム組成物は中間アセスルファムカリウム組成物とみなされ、これを次に+5℃の冷蔵庫内で冷却して、主としてアセスルファムカリウムを含む粗結晶を沈澱させた。
[0148]濾過によって得られた濾液を室温に冷却して、主としてアセスルファムカリウムを含む結晶を形成した。これらの結晶を十分な水中に溶解し、水浴中で70℃に加熱した。
説明に関連して上記で議論した参照文献(これらの開示事項は全て参照として本明細書中に包含する)を考慮すると。更に、上記及び/又は添付の特許請求の範囲において示されている本発明の複数の形態並びに種々の態様及び種々の特徴の複数の部分を、完全か又は部分的に結合又は交換することができることを理解すべきである。当業者に認められるように、種々の態様の上記の記載においては他の態様を示すこれらの態様を他の態様と適当に組み合わせることができる。更に、当業者であれば、上記の記載は例示のみの目的であり、本発明を限定することは意図しないことを認識するであろう。
本発明の具体的態様は以下のとおりである。
[1]
精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
(a)溶媒と環化剤を接触させて環化剤組成物を形成する工程;
(b)アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;及び
(c)前記環状三酸化イオウ付加体から、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み;
工程(a)の開始から工程(b)の開始までの接触時間は60分未満である上記方法。
[2]
前記形成する工程が、
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Hを含むアセスルファム−H組成物を形成すること;
前記アセスルファム−H組成物中の前記アセスルファム−Hを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること;及び
前記粗アセスルファムカリウム組成物から前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること;
を含む、[1]に記載の方法。
[3]
前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、[2]に記載の方法。
[4]
前記接触時間が15分未満であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、[2]に記載の方法。
[5]
前記接触時間が5分未満であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、[2]に記載の方法。
[6]
前記粗アセスルファムカリウム組成物が35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、[2]に記載の方法。
[7]
前記精製アセスルファムカリウム組成物が、前記粗アセスルファムカリウム組成物中に存在する5−クロロ−アセスルファムカリウムの少なくとも90重量%を含む、[5]に記載の方法。
[8]
前記加水分解が、前記環状三酸化イオウ付加体に水を加えて加水分解反応混合物を形成することを含み、前記加水分解反応混合物の温度を−35℃〜0℃の範囲の温度に維持する、[2]に記載の方法。
[9]
前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの有機不純物を含む、[8]に記載の方法。
[10]
スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成すること;及び
前記アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成すること;
を更に含む、[1]に記載の方法。
[11]
前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、[1]に記載の方法。
[12]
前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの有機不純物を含む、[1]に記載の方法。
[13]
前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの重金属を含む、[1]に記載の方法。
[14]
前記環化剤組成物が、クロロメチルクロロスルフェート、メチル−ビス−クロロスルフェート、及びこれらの混合物から選択される1重量%未満の化合物を含む、[1]に記載の方法。
[15]
前記反応を、35分未満の、反応物質の供給の開始から反応物質の供給の終了までの環化反応時間の間行う、[1]に記載の方法。
[16]
前記環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比が少なくとも1:1である、[1]に記載の方法。
[17]
前記環化剤組成物を15℃未満の温度に冷却することを更に含む、[1]に記載の方法。
[18]
前記環化剤が三酸化イオウを含み、前記溶媒がジクロロメタンを含む、[1]に記載の方法。
[19]
[1]に記載の方法から製造される精製アセスルファムカリウム組成物。
[20]
非塩素化アセスルファムカリウム;
0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウム;及び
0.001wppm〜5wppmの重金属;
を含む、[19]に記載の精製アセスルファムカリウム組成物。
[21]
精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程;
前記アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程;
ジクロロメタンと三酸化イオウを反応させて環化剤組成物を形成する工程;
前記アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−H組成物を形成する工程;及び
前記アセスルファム−H組成物中のアセスルファム−Hを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;及び
粗アセスルファムカリウム組成物から、非塩素化アセスルファムカリウム及び10wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み、
工程(a)の開始から工程(b)の開始までの接触時間は10分未満である上記方法。
[22]
前記環化剤組成物を15℃未満の温度に冷却することを更に含む、[21]に記載の方法。
[23]
非塩素化アセスルファムカリウム、及び35wppm未満、好ましくは0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含むアセスルファムカリウム組成物。
[24]
37wppm未満、好ましくは1wppb〜5wppmのアセトアセタミド−N−スルホン酸を更に含む、[23]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
[25]
0.001wppm〜5wppmの有機不純物、及び/又は0.001wppm〜5wppmの少なくとも1種類の重金属を更に含む、[23]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
[26]
前記少なくとも1種類の重金属が、水銀、鉛、及びこれらの混合物からなる群から選択される、[25]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
[27]
前記水銀が1wppb〜20wppmの量で存在する、[26]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
[28]
前記鉛が1wppb〜25wppmの量で存在する、[26]に記載のアセスルファムカリウム組成物。
Claims (28)
- 精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
(a)溶媒と環化剤を接触させて環化剤組成物を形成する工程;
(b)アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記環化剤と反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;及び
(c)前記環状三酸化イオウ付加体から、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み;
工程(a)の開始から工程(b)の開始までの接触時間は60分未満である上記方法。 - 前記形成する工程が、
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−Hを含むアセスルファム−H組成物を形成すること;
前記アセスルファム−H組成物中の前記アセスルファム−Hを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成すること;及び
前記粗アセスルファムカリウム組成物から前記精製アセスルファムカリウム組成物を形成すること;
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記接触時間が15分未満であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記接触時間が5分未満であり、前記粗アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含み、前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記粗アセスルファムカリウム組成物が35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記精製アセスルファムカリウム組成物が、前記粗アセスルファムカリウム組成物中に存在する5−クロロ−アセスルファムカリウムの少なくとも90重量%を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記加水分解が、前記環状三酸化イオウ付加体に水を加えて加水分解反応混合物を形成することを含み、前記加水分解反応混合物の温度を−35℃〜0℃の範囲の温度に維持する、請求項2に記載の方法。
- 前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの有機不純物を含む、請求項8に記載の方法。
- スルファミン酸とアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成すること;及び
前記アミドスルファミン酸塩とアセトアセチル化剤を反応させてアセトアセタミド塩を形成すること;
を更に含む、請求項1に記載の方法。 - 前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの有機不純物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記精製アセスルファムカリウム組成物が0.001wppm〜5wppmの重金属を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記環化剤組成物が、クロロメチルクロロスルフェート、メチル−ビス−クロロスルフェート、及びこれらの混合物から選択される1重量%未満の化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記反応を、35分未満の、反応物質の供給の開始から反応物質の供給の終了までの環化反応時間の間行う、請求項1に記載の方法。
- 前記環化剤組成物中の溶媒と環化剤との重量比が少なくとも1:1である、請求項1に記載の方法。
- 前記環化剤組成物を15℃未満の温度に冷却することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記環化剤が三酸化イオウを含み、前記溶媒がジクロロメタンを含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法から製造される精製アセスルファムカリウム組成物。
- 非塩素化アセスルファムカリウム;
0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウム;及び
0.001wppm〜5wppmの重金属;
を含む、請求項19に記載の精製アセスルファムカリウム組成物。 - 精製アセスルファムカリウム組成物を製造する方法であって、
スルファミン酸とトリエチルアミンを反応させてアミドスルファミン酸塩を形成する工程;
前記アミドスルファミン酸塩とジケテンを反応させてアセトアセタミド塩を形成する工程;
ジクロロメタンと三酸化イオウを反応させて環化剤組成物を形成する工程;
前記アセトアセタミド塩を前記環化剤組成物中の前記三酸化イオウと反応させて環状三酸化イオウ付加体を形成する工程;
前記環状三酸化イオウ付加体を加水分解してアセスルファム−H組成物を形成する工程;及び
前記アセスルファム−H組成物中のアセスルファム−Hを中和して、非塩素化アセスルファムカリウム及び35wppm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む粗アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;及び
粗アセスルファムカリウム組成物から、非塩素化アセスルファムカリウム及び10wp
pm未満の5−クロロ−アセスルファムカリウムを含む精製アセスルファムカリウム組成物を形成する工程;
を含み、
工程(a)の開始から工程(b)の開始までの接触時間は10分未満である上記方法。 - 前記環化剤組成物を15℃未満の温度に冷却することを更に含む、請求項21に記載の方法。
- 非塩素化アセスルファムカリウム、及び35wppm未満、好ましくは0.001wppm〜2.7wppmの5−クロロ−アセスルファムカリウムを含むアセスルファムカリウム組成物。
- 37wppm未満、好ましくは1wppb〜5wppmのアセトアセタミド−N−スルホン酸を更に含む、請求項23に記載のアセスルファムカリウム組成物。
- 0.001wppm〜5wppmの有機不純物、及び/又は0.001wppm〜5wppmの少なくとも1種類の重金属を更に含む、請求項23に記載のアセスルファムカリウム組成物。
- 前記少なくとも1種類の重金属が、水銀、鉛、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項25に記載のアセスルファムカリウム組成物。
- 前記水銀が1wppb〜20wppmの量で存在する、請求項26に記載のアセスルファムカリウム組成物。
- 前記鉛が1wppb〜25wppmの量で存在する、請求項26に記載のアセスルファムカリウム組成物。
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