PL80548B1 - METHOD OF PRODUCING 7{62 -ACYLAMIDO-3-METHYLCEPH-3-Em-4-CARBOXYLIC ACID ESTERS[US3725399A] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Glaxo Laboratories Limited, Greenford (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania zwiazków cefalosporynowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków cefalosporynowych, a szczególnie przemiana zwiazków penicylinowych w zwiazki cefalosporynowe. Zwiazki o których mowa ponizej wywodza w zasadzie swoje nazwy od kwasu peni- cylanowego i cefamu. Budowe czasteczki kwasu penicylanowego przedstawia wzór 1, a budowe cza¬ steczki cefamu przedstawia wzór 2 (patrz J. A. C. S. 1962, 84, 3400 i J. Chem. Soc. 1965, 5031). Nazwa ,.cefem" odnosi sie do podstawowej struktury ce¬ famu z jednym wiazaniem podwójnym.Duze znaczenie antybiotyków cefalosporynowych polega na tym, ze liczne sposród nich sa cenne w zwalczaniu chorób spowodowanych przez takie bakterie, które niekiedy sa odporne na dzialanie innych antybiotyków. Zwiazki penicylinowe sa obecnie produkowane na skale przemyslowa w wiekszych ilosciach niz zwiazki cefalosporyno¬ we, a wobec wzrastajacego zainteresowania zwiaz¬ kami cefalosporynowymi pozadana jest znajomosc róznych sposobów ich wytwarzania, na prz*yklad prosty sposób przemiany zwiazków penicylinowych w zwiazki cefalosporynowe.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wiec zasad¬ niczo przemiany estrów lfl-tlenku kwasu 6^-aiCy- loamidopenicylanowego w estry kwasu 7p-acyloami- do-3-metyloceffmo-3-karboksylowego-4.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych A. P. nr 3.275.626 omawia ogólny sposób wytwarzania antybiotyków, w tym zwiazków cefalosporyno- 2 wych, obejmujacy ogrzewanie tak zwanego sulfo- tlenku penicyliny w srodowisku kwasnym do tem¬ peratury okolo 100—175°C.Celem wynalazku jest opracowanie nowego spo- 5 sobu przemiany zwiazków penicylinowych^ w zwiaz¬ ki cefalosporynowe. Stwierdzono, ze przemiany tej mozna dokonac z dobra wydajnoscia przy pomocy pewnych substancji wystepujacych w postaci soli lub zwiazków kompleksowych. io Stosowanie sposobu wedlug wynalazku jest pro¬ ste i ekonomiczne w realizacji. Trudno miec pew¬ nosc czy w kazdym wypadku sa to prawdziwe sole czy tez zwiazki kompleksowe. Na przyklad pro¬ duktem reakcji pirydyny z kwasem ortofosforo- 15 wym jest substancja krystaliczna, która zgodnie z analiza posiada wzór CriH5N.2HsP04. Dla wygody opisuje sie je jako sole lecz nalezy pamietac, ze nazwa „sole" jest wzajemnie zamienna z nazwa „zwiazki kompleksowe". Ponadto, w warunkach 20 reakcji, sól lub zwiazek kompleksowy moze wy¬ stepowac w postaci zdysocjonowanej.Sposób wedlug wynalazku polega na wytwarza¬ niu estrów kwasu 7£-acyloamido-3-metylocefemo- -3-karboksylowego-4 poprzez przegrupowanie estru 25 I/?-tlenku kwasu 60-acyloamidopenicylanowego (zwanego dalej tlenkiem penicyliny) zasadniczo w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obec¬ nosci soli organicznej zasady aminowej o wartosci pKb nie mniejszej niz 4 i kwasu, przy czym sól 30 ta powstaje bezposrednio w mieszaninie reakcyj- 80 54880 548 nej. Kwas moze byc, na przyklad, organicznym kwasem sulfonowym, kwasem zawierajacym fosfor lub kwasem trójfluorooctowym.Organiczny kwas sulfonowy moze byc, na przy¬ klad, hydrokarbylowym kwasem sulfonowym z rod¬ nikiem alkilowym, aryloalkilowym lub arylowym, takim jak kwas metanosulfonowy, tolueno-p-sul- fonowy, p-ksylenosulfonowy, naftaleno-2-sulfonowy lub kwasem pirydylosulfonowym.Kwas zawierajacy fosfor moze byc kwasem orto¬ fosforowym, polifosforowym, pirofosforowym *lub fosforowym lub takze fosfonowym. Kwas fosfono- wy moze posiadac rodnik alifatyczny, aryloalifa- tyczny, lub arylowy; rodnikiem takim moze byc grupa weglowodorowa, na przyiklad nizsza grupa alkilowa, fenylo-nizsza alkilowa lub fenylowa lub tez grupa weglowodorowa podstawiona, na przy¬ klad, atomem chlorowca lub grupa nitrowa. Przy¬ klady alifatycznych kwasów fosfonowych obejmu¬ ja kwas z rodnikiem w postaci nizszej grupy alki¬ lowej i podstawionej na przyklad chlorowcem, nizszej grupy alkilowej, takiej jak kwas metano- fosfonowy, etanofosfonowy, dwuchlormetanofosfo- nowy, trójchlorometanofosfonowy i jodometanofos- fonowy. Przyklady arylowych kwasów fosfono¬ wych obejmuja kwasy z rodnikiem benzenowym i podstawionym, atomem chlorowca lub grupa ni¬ trowa, rodnikiem benzenowym, na przyklad kwasy bromobenzenofosfonowe i kwasy nitrobenzenofos- fonowe.Organiczne aminy stosuje sie do wytwarzania soli o wlasciwosciach katalitycznych. Zasady, któ¬ re mozna stosowac posiadaja wartosc pKb doty¬ czaca protonowania nie mniejsza niz 4, zgodnie z pomiarem w wodzie w temperaturze 25°C. Za¬ sada moze byc wielofunkcyjna przy czym funkcja aminowa odznacza sie wspomniana wartoscia pKb dla etapu pierwszego protonowania. Korzystnie jest, aby zasady mialy wartosc pKb w wodzie nie mniejsza niz 7.Organiczna zasada aminowa moze byc pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowa, korzystnie jest jednak stosowac slabe trzeciorzedowe zasady organiczne.Przykladem talkich trzeciorzedowych zasad orga¬ nicznych sa nienasycone zasady heterocykliczne, takie jak pirydyna, chinolina, izochinolina, benzi- midazol i ich homologi, na przyklad alkilopodsta- wione pirydyny i chinoliny, takie jak a-, fi- i y- -pikoliny oraz 2- i 4-metylochinoliny. Stosuje sie inne podstawione zasady heterocykliczne wlacznie z podstawionymi chlorowcem, na przyklad atomem chloru lub bromu, grupa acylowa, na przyklad formylowa lub acetylowa, grupa acyloamidoWa, na przyklad acetoamidowa, grupa cyjanowa, kar¬ boksylowa, aldoksyiminowa i podobnymi.Stosuje sie takze inne zasady organiczne wlacz¬ nie z anilina i jej pochodnymi podstawionymi w pierscieniu, takimi jak chlorowcoaniliny, na przyklad o-chloroanilina, m-chloroanilina i p-chlo- róanilina; aniliny podstawione nizsza grupa alki¬ lowa, na przyklad o-metyloanilina i m-metyloani- lina; aniliny podstawione grupa hydroksylowa i nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad o-me- toksyanilina i m-hydroksyanilina; nitroaniliny, na przyklad m-nitroanilina i karboksyanili - irlad tn-karboksyaniiina oraz aniliny N-podstawio- ne nizsza grupa alkilowa, na przyklad N-metylo- anilina.Korzystne grupy soli organicznych zasad amino- 5 wych wytwarza sie w reakcji kwasu zawieraja¬ cego fosfor lub kwasu sulfonowego z organiczna zasada aminowa, zwlaszcza w proporcji równo¬ wazników molowych. Korzystne wyniki uzyskuje sie stosujac sposób wedlug wynalazku, gdy jako 10 katalizatory wystepuja sole kwasu ortofosforowe¬ go lub fosfonowego.Do innej korzystnej grupy naleza sole otrzyma¬ ne w wyniku reakcji zasadniczo pomiedzy równo¬ waznikami molowymi kwasu i organicznej aroma- 15 tycznej, heterocyklicznej', trzeciorzedowej zasady aminowej. Korzystne wyniki uzyskuje sie" stosujac w sposobie wedlug wynalazku jako- katalizatory sole pirydyny, chinoliny, izochinoliny' lub ich po¬ chodne podstawione atomem chlorowca, nizsza 20 grupa altkilowa, grupa acylowa, acyloamidowa, cy- janowa, karboksylowa lub aldoksyiminowa.Szczególnie korzystne sa te sole organicznych zasad aminowych, które uzyskuje sie w reakcji kwasu zawierajacego fosfor z organiczna aroma- 25 tyczna, heterocykliczna, trzeciorzedowa zasada ami¬ nowa, zwlaszcza stosujac rpwnowazniki molowe.Korzystne wyniki uzyskano stosujac w sposobie wedlug wynalazku sole kwasu ortofosforowego lub fosfonowego z pirydyna, chinolina, izochinolina 30 lub z ich pochodnymi podstawionymi, na przyiklad, atomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, grupa acylowa, acyloamidowa, cyjanowa, karboksylowa lub aldoksyiminowa. Tak wiec uzyteczne kataliza¬ tory obejmuja sole pirydyny, 2-metylo- i 4-mety- 35 lopirydyny, chinoliny i izochinoliny z kwasem orto¬ fosforowym, metanofosfonowym, etanofosfonowym, jodometanofosfonowym, dwuchlorometanofosfono- wym, trójchlorometanofosfonowym, bromobenzeno- fosfonowym i nitrobenzenofosfonowym. 40 Sole stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie uzywajac kwas i zasade w takich proporcjach, aby jedna lub wiecej funkcji kwaso¬ wych byla calkowicie zobojetniona zasada. Zwykle korzystnie jest stosowac równowazniki molowe za- 45 sady i kwasu, w razie potrzeby jednak mozna sto¬ sowac inne proporcje molowe, na przyklad mniej niz molowa ilosc organicznej zasady aminowej, a wówczas katalizator zawiera obok soli równiez nieco wolnego kwasu. Mozna tez stosowac wiecej 50 niz molowa ilosc organicznej zasady aminowej uzyskujac sól, której sredni sklad odpowiada sub¬ stancji posredniej miedzy pojedyncza i podwójna sola organicznej zasady aminowej. Zasade mozna stosowac w nadmiarze wobec calkowitego za- 55 potrzebowania molowego koniecznego dla zobo¬ jetnienia funkcji kwasowych, ale nadmiar ten nie powinien byc zbyt duzy, na przyklad nie powi¬ nien osiagac i przekraczac 5 równowazników mo¬ lowych, a wiec nie mozna stosowac zasad jako 60 rozpuszczalników reakcji.Optymalny stosunek kwasu do zasady zalezy od wielu czynników obejmujacych rodzaj kwasu i za¬ sady oraz rodzaj tlenku penicyliny. Optymalny stosunek dobiera sie poprzez wstepne próby i ba- M dania.80 548 Korzystnym rodzajem soli stosowanej w sposobie wedlug wynalazku jest sól otrzymana bezposred¬ nio w mieszaninie reakcyjnej w wyniku reakcji zasadniczo równowazników molowych pirydyny i kwasu ortofosforowego. Innymi solami korzystny¬ mi do stosowania w sposobie wedlug wynalazku sa sole pirydyny z kwasem dwuchlorometanÓTosfo- nowym. Jedna z nich wytwarza sie w reakcji za¬ sadniczo równowazników molowych pirydyny i kwasu dwuchlorometanofosfonowego i okresla dalej jako dwuchlorometanófosfonian jednopirydy- nowy, zas druga wytwarza sie w reakcji zasadni¬ czo dwóch moli pirydyny, z jednym molem kwasu fosfonowego. i okresla dalej jako dwuchlorome¬ tanófosfonian dwupirydynowy. v Dwuchlorometanófosfonian jednopirydynowy wy¬ twarza sie wygodnie dodajac stopniowo pirydyne do roztworu kwasu dwuchlorometanofosfonowego w polarnym rozpuszczalniku, na przyklad w keto¬ nie, takim jak aceton lub w nizszym alkoholu ali¬ fatycznym, takim jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol. Dwuchlorometanófosfonian jed¬ nopirydynowy jest trwalym, krystalicznym cialem stalym barwy bialej, temperatura topnienia 142— —145°C.Inne korzystne sole opisane sa w podanych dalej przykladach.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie w roz¬ puszczalniku organicznym, który pozwala regulo¬ wac bardziej dokladnie takie warunki reakcji jak temperatura i czas trwania reakcji. Zwykle tle¬ nek penicyliny wystepuje w roztworze w rozpusz¬ czalniku organicznym. Rozpuszczalnik powinien byc zasadniczo obojetny wobec tlenku penicylinyJ stosowanego w procesie i wobec zwiazku cefalo- sporynowego wytwarzanego w procesie.Stosowane rozpuszczalniki obejmuje opis paten¬ towy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.275.626 i inne publikacje opisujace reakcje przegrupowa¬ nia. Jednakze, szczególnie korzystne rozpuszczal¬ niki obejmuja ketony wrzace w temperaturze 75— —120°C, korzystne 100—120°C, estry wrzace w tem¬ peraturze 75—140°C, korzystne 100—130°C, dioksan i eter dwumetylowy glikolu dwuetylowego. Przy¬ kladami ketonów i estrów, które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku sa alifatyczne ke¬ tony i estry o odpowiedniej temperaturze wrzenia, obejmujace metyloetyloketon, metyloizobutyloketon, metylo-n-propyloketon, octan-n-propylu, octan n- -butylu, octan izobutylu, octan II rz-butylu i we¬ glan dwuetylowy.Czas trwania reakcji niezbedny dla uzyskania optymalnych wydajnosci sposobem wedlug wyna¬ lazku zalezny jest od stosowanego rozpuszczalni¬ ka reakcji. Korzystnie jest prowadzic przegrupo¬ wania w temperaturze wrzenia wybranego roz¬ puszczalnika przy czym stosowanie rozpuszczalni¬ ków wrzacych w temperaturach nizszych podane¬ go zakresu wymaga odpowiednio dluzszego czasu reakcji, na przyklad do 48 godzin, niz w wypadku wyzej wrzacych rozpuszczalników. Przegrupowania prowadzone w dioksanie wymagaja zwykle 7—15 godzin dla uzyskania optymalnych wyników, pod¬ czas gdy stosowanie metyloizobutyloketonu jako rozpuszczalnika wymaga zwykle 1—8 godzin. Wy¬ dajnosc przegrupowania zalezy, choc w mniejszym stopniu, od stezenia katalizatora w rozpuszczalni¬ ku, przy czym dla nizszych stezen katalizatora wy¬ magany jest dluzszy czas trwania reakcji.Szczególnie korzystne jest stosowanie dioksanu jako rozpuszczalnika organicznego. Tlenki peni¬ cyliny rozpuszczaja sie w dioksanie pozwalajac uzyskac roztwory o wysokim stezeniu i zazwyczaj nie wystepuje spadek wydajnosci ze wzrostem ste¬ zenia az do 35%.Ilosc uzytej soli nie powinna zwykle przekra¬ czac 1,0 mola na mol tlenku penicyliny, jednakze korzystne jest zwykle stosowanie 0,1—0,2 mola soli na mol tlenku penicyliny. 15 Sole stosowane w sposobie wedlug wynalazku powoduja stosunkowo mniejsze zabarwienie pod¬ czas przegrupowania niz w wypadku stosowania katalizatora kwasowego, takiego jak hydrokarby- lowy kwas sulfonowy. Produkty uboczne wystepu- 20 jace zwykle podczas stosowania takich katalizato¬ rów kwasowych powstaja w znacznie mniejszej ilosci podczas stosowania soli co stanowi praktycz¬ na zalete, gdyz w opisywanych korzystnych wa¬ runkach mozna uniknac stosowania srodków bd- 25 barwiajacyeh i srodków wiazacych kwas przed usunieciem rozpuszczalnika reakcji.Odpowiedni czas trwania poszczególnych reakcji okresla sie badajac roztwór reakcyjny przy po¬ mocy jednej lub wiecej sposród nastepujacych 30 metod: — Chromatografia cienkowarstwowa, na przyklad na zelu krzemionkowym, rozwijanie przy pomocy mieszaniny benzenu z octanem etylu w stosunku 2:1, wywolywanie plamek dzialaniem roztworu 35 jodowo-azydkowego (Russell, Nature, 1960, 186, 788). Jesli substancja wyjsciowa jest, na przyklad ester 2,2,2-trójchloroetylowy 10-tlenku kwasu 6a- -fenyloacetoamidopenicylanowego wówczas produkt (Rf 0,65) daje plamke barwy pomaranczowo-bra- 40 zowej, podczas gdy substancja wyjsciowa (Rf 0,5) daje plamke barwy ciemnozóltej.— Skrecalnosc optyczna okreslona po odpowiednim rozcienczeniu mieszaniny reakcyjnej na przyklad chloroformem. Stosujac taka sama jak uprzednio 45 substancje wyjsciowa obserwuje sie spadek skre- calnosci od 1/3—1/4 wartosci poczatkowej.— Widmo nadfioletowe próbki okreslone po od¬ powiednim rozcienczeniu mieszaniny reakcyjnej etanolem. Stosujac taka sama jak uprzednio sub- 50 stancje wyjsciowa obserwuje sie wzrost obliczo¬ nej wartosci E J% 264 nm do okolo 100 dla pra- lcm ¦ widlowo przeprowadzonej reakcji. Maksymalne wartosci pochlaniania dla wiekszych dlugosci fal powinny byc mozliwe niskie lub zerowe. Ozna¬ czenia tego nie mozna stosowac, Igdy jako srodo¬ wisko reakcji wystepuja rozpuszczalniki ketonowe.Aczkolwiek zadowalajace wydajnosci osiaga sie prowadzac reakcje przy zwyklym . zawracaniu 60 skroplonych oparów, to mozna zwiekszyc wydaj¬ nosc wprowadzajac czynnik osuszajacy, na przy¬ klad tlenek glinu, tlenek wapnia, wodorotlenek sodu lub sita molekularne, obojetny wobec roz¬ puszczalnika na drodze powrotu skroplonych opa- 65 rów, aby usunac wode powstala podczas reakcji. 557 Wode te mozna tez usunac, stosujac kolumne frakcjonujaca, na drodze destylacji frakcyjnej.Po zakonczeniu reakcji usuwa sie sól przed lub po zatezeniu mieszaniny reakcyjnej. Jesli rozpusz¬ czalnik reakcji nie miesza sie z woda wówczas sól usuwa sie przez zwykle przemywanie, jesli zas srodowisko reakcji miesza sie z woda wówczas wygodny sposób oczyszczania polega na usunieciu rozpuszczalnika reakcji, na przyklad przez desty¬ lacje pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie na oczyszczeniu pozostalosci dowolnym sposobem, na przyklad przez chromatografie na zelu krzemion¬ kowym, Stwierdzono, ze stopien przemiany osiagniety sposobem wedlug wynalazku jest tak wysoki, iz pozwala pominac skomplikowane operacje oczysz¬ czania wydzielajace produkt w zasadniczo czystej postaci po zwyklej krystalizacji. t Korzystnie jest jednak wydzielic produkt poprzez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wody, odsacze¬ nie produktu i w razie potrzeby dalsze oczyszcze¬ nie przez rekrystalizacje lub szlamowanie z odpo¬ wiednim rozpuszczalnikiem.Jesli stosuje sie zalecane katalizatory, na przy¬ klad fosforan pirydynowy lub dwuchlorometano- fosfonian jednopirydynowy w roztworze dioksanu, wówczas wystarczy tylko odparowac rozpuszczal¬ nik i wykrystalizowac produkt z odpowiedniego rozpuszczalnika, aby uzyskac wysoka wydajnosc zasadniczo czystego produktu.Odbarwiac mozna na przyklad przy pomocy wegla drzewnego jednak zazwyczaj nie jest to ko¬ nieczne jesli sposób wedlug wynalazku prowadzi sie w korzystnych warunkach.Tlenek penicyliny stosowany jako substancja wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku moze pochodzic z soli kwasu 6fl-fenyloacetoamidopenicy- lanowego lub 6^-fenoksyacetoamidopenicylanowego, otrzymanej z procesu fermentacji, po estryfikacji grupy karboksylowej w pozycji 3 kwasu penicyla- nowego i po utlenieniu atomu siarki w pozycji 1.Tlenek penicyliny mozna tez otrzymac z kwasu 6P-aminopenicylanowego przez acylowanie grupy aminowej w pozycji 6jft estryfikajce grupy kar¬ boksylowej w pozycji 3 i utlenienie atoriiu siarki w pozycji 1.Utlenienie prowadzi sie wedlug opisu Chow, Hall i Hoover (J. Org. Chem. 1962, 27, 1381). Po¬ chodna penicylinowa miesza sie z czynnikiem utle¬ niajacym w takiej ilosci, aby co najmniej jeden atoni aktywnego tlenu przypadal ^na atom siarki tiazólidynówej. Odpowiednie czynniki utleniajace obejmuja kwas metanadjodowy, kwas nadoctowy, kwas jednonadftalowy, kwas m-chloronadjenzo- esowy i podchloryn III rz-butylu, przy czym ten ostatni korzystnie jest stosowac w mieszaninie ze slaba zasada, na. przyklad pirydyna. Nadmiar czyn¬ ników utleniajacych moze doprowadzic do powsta¬ nia 1,1-dwutIenku. 1-tlenek otrzymuje sie w po¬ staci a- i/lub p.Grupy acylowe w pozycji 6p-aminowej tlenku penicyliny moga byc dowolnymi pozadanymi gru¬ pami acylowymi, ale powinny byc raczej wystar¬ czajaco trwale w warunkach przegrupowania. Ko¬ rzystnie jest, aby grupa acylowa w pozycji 60-po- 1548 8 chodzila z penicyliny otrzymanej w procesie fer¬ mentacji, jak na przyklad grupa fenyloacetylóW lub fenoksyacetylowa. Grupa taka moze nie byi pozadana w koncowym' zwiazku cefalosporynowynv 5 ale zapobiega sie temu przez kolejne przemiany opisane "ponizej. Inna grupa acylowa wygodna do stosowania jest grupa formylowa.Grupa acylowa w pozycji 6p-tlenku panicyliny moze byc tez grupa pozadana w zwiazku cefalo- 10 sporynowym, jak na przyklad grupa tienyloacetylo- wa lub fenyloglioksylilowa lub moze byc zrupa wyjsciowa dla pozadanej grupy acylowej, na przy¬ klad grupa acylowa zawierajaca zabezpieczona gru¬ pe funkcyjna taka jak zabezpieczona grupa ami- i5 nowa. Przykladem takiej grupy acylowej jest za¬ bezpieczona grupa a-aminofenyloacetylowa.Korzystne jest takie zabezpieczenie grupy ami¬ nowej, które mozna nastepnie usunac przez re¬ dukcje lub hydrolize bez naruszania reszty cza- 20 steczki, a szczególnie wiezi laktamowej i 70-ami- dowej powstajacego zwiazku cefalosporynowego.Podobna grupe zabezpieczajaca mozna tez uzyc jako grupe estryfikujaca w pozycji 3-COOH, a obie grupy mozna usunac równoczesnie wedlug opisu 25 podanego dalej. Korzystnie jest usunac obie grupy w ostatnim etapie kolejnych przejsc. Zabezpieczo¬ ne grupy obejmuja grupe uretanowa, arylornetylo- aminowa, na przyklad trityloaminowa, arylomety- lenoaminowa, sulfenyloaminowa i enaminowa. Gru- 30 Py takie mozna zazwyczaj usunac przy pomocy jed¬ nego lub wiecej reagentów wybranych sposród roz¬ cienczonych kwasów mineralnych, na przyklad roz¬ cienczony kwas solny, stezonych kwasów organicz¬ nych, na przyklad stezony kwas octowy, trójflu- 35 orooctowy i ciekly bromowodór w bardzo niskiej temperaturze, na przyklad —80°C. Korzystna gru¬ pa zabezpieczajaca jest trzeciorzedowa grupa bu- toksykarbonylowa, która usuwa sie latwo przez hydrolize rozcienczonym kwasem mineralnym, na 40 przyklad rozcienczonym kwasem solnym lub lepiej mocnym kwasem organicznym, na przyklad kwa¬ sem mrówkowym lub trójfluorooctowym w tempe¬ raturze 0—40°C, a lepiej w temperaturze pokojo¬ wej 15—25°C. Inna korzystna grupa zabezpiecza- 45 Jaca jest grupa 2,2,z-trójchloroetoksykarbonylowa, która moze byc odszczepioha takim czynnikiem jak cynk w kwasie octowym, mrówkowym, nizszych alkoholach lub pirydynie.Korzystnie jest tworzyc ester kwasu penicylano- 50 wego z alkoholem lub fenolem, który mozna latwo odszczepic, na przyklad przez hydrolize lub re¬ dukcje w pózniejszym etapie otrzymujac nastepnie pochodna cefamu-3 w postaci wolnego kwasu.Pozostalosci alkoholu i fenolu, które moga byc 55 latwo odszczepione obejmuja te, które zawieraja podstawniki przyciagajace elektrony, na przyklad grupy sulfonowe i zestryfikowane grupy karboksy¬ lowe, odszczepiane nastepnie reagentami zasado¬ wymi. Grupy estrów benzylowych i o-benzyloksy- 60 fenoksylowych mozna usunac przez wodorolize choc moze to spowodowac zatrucie katalizatora. Ko¬ rzystny sposób usuwania polgea na rozszczepieniu kwasem, a grupy, które mozna usunac tym spo¬ sobem obejmuja grupe adamantylowa, III-rz-bu- 65 tylowa, pochodne benzylowe, takie jak grupa ani-80 548 9 10 zylowa i pochodne alkanoli zawierajace donory elektronów w pozycji a, takie jak grupa acylotksy- lowa, alkoksylowa, benzoiloksylowa, podstawiona benzoiloksylowa, atom chlorowca, grupa alkilotio, fenyIowa,. alkoksyfenylowa lub aromatyczna hete¬ rocykliczna. Rodniki te moga pochodzic z alkoholi benzylowych, takich jaik alkohol p-metoksybenzy¬ lowy, dwu-p-metoksyfenylometanol, trójfenylometa- nol, dwufenylometanol, benzoiloksymetanol, alko¬ hol p-nitrobenzylowy i alkohol furfurylowy.Pochodne alkoholi, które mozna nastepnie latwo odszczepic czynnikiem redukujacym obejmuja 2,2,2- -trójchlorowcoetanol, na przyklad 2,2^2-trópchloro- etanol, alkohol p-nitrobenzylowy lub 4-pirydylo- metanol. Grupy 2,2,2-trójchlorowcoetylowe mozna usunac, przy uzyciu mieszaniny cynk-kwas octowy, cynk^cwas mrówkowy, cynk-nizszy alkohol lub cynk-pirydna lub przy uzyciu reagentów chromo¬ wych; grupy p-nitrobenzylowe mozna latwo usunac przez wodorolize, a grupy 4-pirydylometylowe moz¬ na latwo usunac przez elektrolityczna redukcje.Jesli grupe estrowa usuwa sie nastepnie w re¬ akcji katalizowanej kwasem to stosuje sie w tym celu kwas mrówkowy lub trójfluorooctowy, najle¬ piej w polaczeniu z anizolem lub tez kwas solny na przyklad w mieszaninie z kwasem octowym.Szczególnie korzystne jest stosowanie w sposo¬ bie wedlug wynalazku takich tlenków penicyliny, które posiadaja w pozycji 3 grupe dwufenylome- toksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyIo¬ wa, III rz-butoksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksy- karbonylowa, benzoilometoksykarbonylowa lub p- -metoksybenzyloksykarbonylowa gdyz pochodne ce- femu-3 otrzymane z estrów tego typu nie wydaja sie ulegac znacznej izomeryzacji A3 -*A2 w reakcji cdestryfikowania.Jesli produkt przegrupowania jest pochodna 7(3- -acyloamidocefemu-3 nie posiadajaca pozadanej grupy acylowej wówczas pochodna 7|3-acyloamido- wa mozna N-odacylowac, w razie potrzeby po prze¬ prowadzonych reakcjach w dowolnym fragmencie czasteczki, otrzymujac odpowiednia pochodna 70- -aminowa która z kolei acyluje sie odpowiednim czynnikiem acylujacym.Znane sa sposoby N-odacylowania pochodnych cefalosporynowych posiadajacych grupy 70-acylo- amidowe, a jeden ze znanych sposobów polega na dzialaniu na ester kwasu 70-acyloamidocefemo-3- -karboksylowego-4 czynnikiem tworzacym imido- halogenetk, przemianie tak otrzymanego imidohalo- genku w iminoeter i na jego rozkladzie. W razie potrzeby grupa estrowa moze byc odszczepiona przez hydrolize lub wodorolize dajac kwas karbo- ksylowy-4. Odpowiednie, latwe do usuniecia grupy estrowe opisano uprzednio. Odpowiednie czynniki tworzace imidohalogenek obejmuja halogenki kwa¬ sowe, pochodne kwasów zawierajacych fosfor, a ko¬ rzystnymi zwiazkami sa chlorki, takie jaik na przy¬ klad tlenochlorek fosforu lub piecioohlorek fosforu.Ten sposób N-odacylowania opisuje szczególowo patent belgijski nr 719712. N-odformylowanie grupy 7P-formamidowej prowadzi sie przy pomocy kwasu mineralnego w temperaturze —15 —+100°, lepiej +15—40°C. Wygodnym reagentem do N-odformylo- wania jest roztwór stezonego kwasu solnego w me- 25 30 tanolu lub lepiej w dioksanie lub czterowodoro- furanie, gdyz unika sie wówczas niepozadanych reakcji przeest^yiikowania zachodzacych czasem w srodowisku metanolu. 5 Nastepujace przyklady wyjasniaja istote sposobu wedlug wynalazku; jesli nie zaznaczono inaczej chromatografie cienkowarstwowa (CG) prowadzi sie na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine ben¬ zenu z octanem, etylu jako rozpuszczalnik rozwija¬ lo .J3cy i wywolujac plamki roztworem jodowo-azyd- kowym.Przyklad I. 19,28 g (40 milimoli) 10-tlenku 6p-fenyloacetamido(j^ 2,2,2-trójchloroety- lu rozpuszcza sie w 400 ml cieplego dioksanu po 15 czym dodaje 0,704 g (2,56 milimola) fosforynu pi^ rydynowego C5HiN.2l4P04 i ogrzewa roztwór we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin w tak pomyslnej aparaturze, w której skroplone opary przechodza przez warstwe tlenku, wapnia 20 (6—12 mesh, okolo 40 g) przed powrotem do kolby reakcyjnej. .,.".,..: Ochlodzona mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac kauczukopo- dobna substancje, na która dziala sie 20. ml cieple¬ go etanolu (przemyslowy spirytus skazony). Cialo stale krystalizuje sie, a mieszanine oziebia w cia¬ gu 3 godzin i przesacza. Zebrane, cialo stale prze¬ mywa sie 10 ml skazonego etanolu i 20 ml eteru dwutylowegó; suszy i otrzymuje 12,4 g 3-metylo-7m -fenyloacetoamidocefemo-3-karboksylanu-4,2,2-trój- chloroetylu z wydajnoscia 66,9%, (a)D + 51,9°/c, 1,0 w CHC18; (temperatura topnienia 162—164°C).Drugi rzut uzyskuje sie z lugów macierzystych — 1,65 g z wydajnoscia 8,9%, ( 35 w CHC1,/; temperatura topnienia 160—161°C.Przyklad II. Mieszanine 4,82 g (10 milimoli) 10-tlenku 6g-fenylpacetoamidopenicylanianu 2,2,2- -trójohloroetylu, 0,078 g (1 milimol) pirydyny 0,112 g (1 milimol) kwasu ortofosforowego o gestosci 1,75 40 i 200 ml metyloizobutyloketonu ogrzewa sie ;*we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Roztwór chlodzi sie i nastepnie przemywa woda (1X100 ml, 1X50 ml). Warstwe organiczna odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a uzy- 45 skana substancje kauczukopodobna rozpuszcza w 20 ml skazonego etanolu.Roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostale cialo stale uciera z 15 ml skazonego etanolu. Za¬ wiesine pozostawia sie w ciagu 16 godzin w tem- 50 peraturze 0°C po czym przesacza. Zebrane cialo stale przemywa sie eterem i suszy uzyskujac 3,20 g 3-metylo-7£-fenyloacetoamidocefemo-3-karboksyla- nu-4 2,2,2-trójchloroetylu z wydajnoscia 69,0%, tem¬ peratura topnienia 161—162°C, (a)D +52,l%v 1,0 55 wCHCl,/.Przyklad III. 4,82 g (10 milimoli) 10-tlenku 6|3-fenyloacetamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloro- etylu i 0,175 g (1 milimol) metanosulfdniami piry¬ dynowego rozpuszcza sie w 200 ml goracego me¬ so tyloizobutyloketonu i ogrzewa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5- godziny. Roztwór chlodzi sie i przemywa woda; (1X50 ml, 1X25 ml) przed odparowaniem do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala czesciowo krystaliczna sub- 65 stancje kauczukopodobna uciera sie z 20 ml skazo-80 548 11 12 nego etanolu i oziebia w ciagu 4 godzin. Cialo stale zbiera sie po odsaczeniu, przemywa 20 ml eteru etylowego i suszy pod znacznie zmniejszo¬ nym cisnieniem uzyskujac 2,79 g 3-metylo-7i|J-fe- nyleacetomiadocefemo-3-karboksylanu-4 2,2,2-trój- cbloroetylu z wydajnoscia 60,1%, temperaitura top¬ nienia 160—161°C, ( Przyklad IV. 0,04 ml (0,05 równowaznika mo¬ lowego) pirydyny i 0,032 ml (0,05 równowaznika molowego) 88% objetosciowych kwasu ortofosforo¬ wego dodaje sie do propionianu n-propylu i ogrze¬ wa mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na z zawracaniem skroplin do kolby reakcyjnej poprzez kolumne wypelniona 10 g tlenku wapnia.Po okolo 15 minutach ogrzewania mieszanine chlo¬ dzi sie nieco i dodaje 4,82 g (0,01 mola) 10-tlenku 60-fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloro- etylu. Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, zateza do ma¬ lej objetosci i krystalizuje pozostalosc z 12 ml eta¬ nolu uzyskujac 3,04 g 3-metylo-7#-fenyloacetoami- docefemo - 3 - karboksylanu-4, 2,2,2 - trójchloroetylu z wydajnoscia 65,5%, temperatura topnienia 161— —162°C, (a)D +52,2°/c, 0,8 w CHC1,/, Xmax (etanol) przy 264 nm (E i% 130). * i cm Przyklad V. Otrzymuje sie 3-metylo-70-feny- loacetoamidocefemo-3-karboksylan - 4 p - metoksy- benzylu w wyniku przegrupowania 10-tlenku 60- -fenyloacetoamidopenicylanianu p-metoksybenzylu.Substancje wyjsciowa wytwarza sie jedna z trzech metod opisanych ponizej.Metoda 1—15,93 g (79,2 milimola) bromku p- -metoksybenzylu dodaje sie do mieszanego roz¬ tworu 25,1 g (72 milimole) 10-tlenku kwasu 60- -fenyloacetoamidopenicylanowego i 10,08 ml (72 mi¬ limole) trójetyloaminy w 200 ml suchego N,N-dwu- metyloformamidu. Mieszanine miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 16 godzin i wlewa do 1000 ml wody z lodu, aby wytracic zóltawy olej.Olej ten ekstrahuje sie z octanem etylu (3X100 ml), a" polaczone ekstrakty organiczne przemywa 3% roztworem wodnym kwasnego weglanu sodowego^ — 250 ml i wode (3X200 ml), suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu i odparowuje uzyskujac zóltawa piane. Piane te rozpuszcza sie w 200 ml octanu etylu, a wszelkie pozostalosci N,N-dwume- tyloformamidu usuwa sie przemywajac woda (2X X250 ml). Pewna ilosc krystalicznego ciala stalego oddziela sie podczas drugiego przemywania, po¬ nownie rozpuszczajac po rozcienczeniu wieksza iloscia octanu etylu. Warstwe octanu etylu prze¬ sacza sie przez bezwodny siarczan magnezu i od¬ parowuje pod znacznie zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 20 ml, a wówczas oddziela sie krystaliczne cialo stale. Osad odsacza sie, przemy¬ wa 50 ml eteru i suszy uzyskujac 26,55 g 10-tlen- ku ep-fenyloacetoamidopenicylanianu p-metoksy¬ benzylu z wydajnoscia 78%, temperatura topnie¬ nia 149,5—150,5°C (a) 20 f206°/c, 0,95; CHC1,/, Wx (CHBr)8 1788 (0-laktam) i 1740 cm-1 (C02R). Zna¬ leziono: C, 61,3; H, 5,7; N 5,8; S, 6,9. Obliczono wedlug wzoru C^Hte^OeS (470,5); C, 61,25; H, 5,6; N, 5,95; S, 6,8%.Metoda 2 — 3,9 g (40 milimoli) chloromrówcza- nu etylu i 2,8 ml (20 milimoli) suchej trójetylo¬ aminy dodaje sie do mieszanej zawiesiny 17,9 g (40 milimoli) 60-fenyloacetoamidopemcylanianu N- etylopiperydynowego w 200 ml suchego dwuohloro- 5 metylenu uprzednio ochlodzonego do temperatury 0°C. Zóltawy roztwór miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut po czym dodaje 16,58 g (120 milimoli) alkoholu p-metoksybenzylowego. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do 10 temperatury pokojowej w ciagu pól godziny, a na¬ stepnie miesza w tej temperaturze w ciagu dal¬ szych 2,5 godzin, przemywa kolejno 150 ml 5% kwasu ortofosforowego, 150 ml 2m buforu fosfora¬ nowego o wartosci pH 7,3 i 150 ml wody po czym 15 odparowuje uzyskujac 6j3-fenyloacetoamidopenicy- lanian- p-metoksybenzylu w postaci zóltego syropu, CC (benzen-octan etylu = 2:1) Rf 0,48, 0,65 (alko¬ hol p-metoksybenzylowy Rf 0,49).Syrop rozpuszcza sie w 50 ml suchego dwuchloro- 20 metylenu i dodaje 1,8 m roztwór kwasu jednonad- ftalowego w 20 ml eteru; kwas ftalowy wytraca sie natychmiast. Zawiesine miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie prze¬ mywa nasyconym wodnym roztworem kwasnego 25 weglanu sodowego (4X50 ml). Polaczona warstwe wodna przemywa sie w przeciwpradzie 50 ml dwuchlorometylenu i laczy z faza organiczna, która przemywa sie kolejno 50 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i woda 30 (2X50 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu i odparowuje uzyskujac pomaranczowy syrop.Syrop ten rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu i rozciencza 150 ml eteru otrzymujac 8,54 g estru 10-tlenku z wydajnoscia 45%, temperatura topnie- 35 nia 146—148,5°C ( Metoda 3 — Zawiesine 178,2 g (0,5 mola) 60-fe- nyloacetoamidopenicylanianu sodowego w 94 g (0,6 mola) chlorku p-metoksybenzylu i 500 ml N,N- -dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 88 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na chlodzi sie na lazni z lodem dodajac 100 ml (0,525 mola) 40% obj. kwasu nadoctowego w eiagu 15 minut, a nastepnie miesza w temperaturze po¬ kojowej przez dalsze 20 minut. Powolne rozcien¬ czenie 1,2 litrami wody powoduje oddzielenie sie bialego, krystalicznego ciala stalego, które odsacza sie i przemywa 3 litrami wody. Nastepnie cialo stale miesza sie w ciagu 5 minut z 400 ml etanolu, ponownie przesacza, przemywa 100 ml etanolu i su¬ szy uzyskujac 213,5 g estru 10-tlenku z wydajnos¬ cia 91%, temperatura topnienia 149—150°C (a)2£ + + 201° (c, 0,94; CHC18). lp-tlenek 6p-fenyloacetoamidopenicylanianu. p- 55 -metoksybenzylu zamienia sie w 3-metylo-7i(l-fe- nyloactoamidocefemo-3-karboksylan - 4 p - metoksy¬ benzylu przy pomocy jednej sposród nastepuja¬ cych metod: (a) Roztwór 9,41 g (20 milimoli) 10-tlenku 60- 60 -^enyloacetoamidopenicylanianu p-metoksybenzylu, 0,16 g (2 milimole) pirydyny i 0,22 g (2 milimole) 89% kwasu fosforowego w 200 ml suchego, pozba¬ wionego nadtlenków dioksanu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 15,25 go- 65 dzin, a skroplone opary przepuszcza sie przez sita 4080 548 13 14 czasteczkowe (40 g, typ Linde 4A, 1/16") przed powrotem do kolby reakcyjnej. CC (benzen-octan etylu, 2 :1 (wykazuje tylko slady pozostalosci wyj¬ sciowego LMlenku po spryskaniu reagentem jo- dowo-azydkowym. Dioksan usuwa sie w tempera¬ turze 30°C pod cisnieniem 15 mm Hg otrzymujac brazowawy zel, który uciera sie z 50 ml skazonego spirytusu. Zbiera sie powstajacy brazowawy zel, przemywa skazonym spirytusem i eterem i suszy uzyskujac 6,025 g 3-metylo-70-fenyloacetoamidoce- femo-3-karboksylanu-4 p-metoksybenzylu z wydaj¬ noscia 66,5%, (a)D +44°/c, 1,24; CHC18/, Xmax (eta¬ nol) 228 nm (E ^355) i 264—274 nm (E i°cm134» m.r.j. (CDClj) 7,92 g (C$—CH,) zespolony dla 2,64 protonów w odniesieniu do 6,22 (Cel^OCHj). Po odparowaniu polaczonego przesaczu i cieczy z prze¬ mycia oraz po krystalizacji z mieszaniny skazony spirytus-eter otrzymuje sie drugi rzut 0,69 mniej czystego estru cefemu-3 z wydajnoscia 7,6%, m.r.j.(CDCL8) 7,92 zespolony dla 2,25 protonów w od¬ niesieniu do 6,22. (b) 320 mg (4 milimole) pirydyny i 220 mg (2 mi- limole) 89% kwasu fosforowego dodaje sie do roz¬ tworu 9,41 g (20 milimoli) estru 10-tlenku w 200 ml suchego, pozbawionego nadtlenków dioksanu i ogrze¬ wa mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin tak, aby skroplone opary prze¬ chodzily przez zloze sit czasteczkowych (40 g, typ Linde 4A, 1/16") przed powrotem do kolby re¬ akcyjnej. CC (benzen-octan etylu; 1:1), a nastep¬ nie spryskanie reagentem jodowo-azydkowym wy¬ kazaly obecnosc sladów wyjsciowego 10-tlenku i dlatego prowadzono dalej ogrzewanie miesza¬ niny reakcyjnej we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Dioksan usuwa sie w tempera¬ turze 30°C pod cisnieniem 15 mm Hg otrzymujac pomaranczowe cialo stale, które krystalizuje sie z 300 ml wrzacego metanolu uzyskujac 3-metylo- -7|3-fenyloacetoamidocefemo-3-karboksylan-4 p-me¬ toksybenzylu w postaci igiel; po ich odsaczeniu, przemyciu 20 ml eteru i osuszeniu otrzymuje sie 5.81 g produktu z wydajnoscia 64%, temperatura topnienia 151—152°C, (a)*J +38,5°/c, 1,00; CHC1,/, Amax (etanol) 227 nm (E11°/^m382) i 269 nm (Ei^ml76).Odparowanie przesaczu i cieczy z przemycia do objetosci okolo 100 ml daje drugi rzut estru cefe¬ mu-3 0,98 g z wydajnoscia 11%, temperatura top¬ nienia 150—152°C, (a)*?+38° (c 0,98; CHC1,), Xmax (etanol) 226 nm (E ^361,5) i 269 nm (E11°/^m162). (c) W wyniku reakcji podobnej do opisanej w punkcie (b), ale stosujac 320 mg (4 milimole) piry¬ dyny i 488 mg (2 milimole) dwuchlorometanofosfo- nianu jednopirydylu uzyskuje sie po usunieciu dioksanu, pomaranczowe, zelatynowate cialo stale, które po krystalizacji z 250 ml wrzacego metanolu daje ester cefemu-3 w postaci igiel; po ich odsa¬ czeniu, przemyciu 20 ml eteru i osuszeniu otrzy¬ muje sie 6,08 g produktu z wydajnoscia 67%, tem¬ peratura topnienia 151—152,5°C, (a)^ +39° (c, 1,08; CHC1,), Ymax (etanol) 227 nm (E x ^ 392) i 269 nm ^Ei cm175). Przesacz i ciecz z przemycia odparo¬ wuje sie do objetosci okolo 75 ml, gdy zel za¬ czyna sie wydzielac. Rozpuszcza sie go ponownie ogrzewajac we wrzeniu pod chlodnica zwrotna; po ochlodzeniu otrzymuje sie drugi rzut estru cefe¬ mu-3 w postaci igiel — 1,28 g z wydajnoscia 14%, temperatura topnienia 149—15Q,5°C (a)2? +39° (c, 5 0,98; CHC1,), Xmax (etanol) 22? ns& QSi 10 15 25 38 1% 375) ,1% i 269 nm (E.^^164).Przyklad VI. (a). Roztwór 7,02 g (2(0 mili-, moli) lp-tlenku kwasu 6&-fenyloacetoamidopenicy- lanowego, 4,02 g (20 milimoli) trójetyloamisy w 100 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, wlewa do 700 ml wody i ekstrahuje 200 ml <^Jnu- chlorometylenu. Polaczony ekstrakt orga*fcszfly przemywa sie woda (4X350 ml), suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu i odparowuje uzyskujac 8,81 g zóltej piany, która oczyszcza sie przez chro¬ matografie na zelu krzemionkowym — 340 g, sto¬ sujac mieszanine benzen-octan etylu (1 :1) jako roztwór wymywajacy. Uzyskuje sie po wymyciu 20 ester fenacylowy 10-tlenku w postaci bialej piany w ilosci 6,17 g z wydajnoscia 66%, (a)D +181° (c 1; CHCW, Jtmax (etanol) 243 nm (11.850). (b) Roztwór 1,18 g (2,5 milimola) 10-tlenku 60- -fenyloacetoamidopenicylanianu fenacylu, 21 mg (0,25 milimola) pirydyny i 28 mg (0,25 milimola) 89% kwasu fosforowego w 50 ml suchego, pozbawio¬ nego nadtlenków dioksanu ogrzewa sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 27 godzin, a skroplone opary przepuszcza sie przez sita cza¬ steczkowe (40 g, typ Linde 4A, 1/16") przed po¬ wrotem do kolby reakcyjnej. CC (benzen-octan etylu, 3 :1) wykazala tylko slady wyjsciowego 10- -tlenku pozostajace po spryskaniu reagentem jo- dowo-azydkowym. Dioksan usuwa sie w tempera¬ turze 30°C, pod cisnieniem 15 mm Hg, a pozostale zólte cialo stale rozpuszcza sie, ogrzewajac, w mie¬ szaninie 100 ml octanu etylu i 100 ml 2n kwasu siarkowego. Warstwe organiczna przemywa sie 100 ml wody w polaczeniu z przeciwpradowym przemywaniem warstw wodnych octanem etylu, su¬ szy i odparowuje do uzyskania krystalicznego ciala stalego. Cialo stale krystaillizuje sie ze skazonego spirytusu otrzymujac 0,56 g 3-metylo-7p-fenyloace- toamidocefemo-3-karboksylanu-4 fenacylu z wy¬ dajnoscia 50%, temperatura topnienia 184—190°C ( (E^m430) z odchyleniem przy 270 nm (Ej0/£ml(52).Dalsza krystalizacja ze spirytusu skazonego 50 próbke analityczna, temperatura topnienia 190— —193°C (a)D +7° (c, 1,0; CHC1,), A.max (etanol) 244 nm (19.800) z odchyleniem przy 270 nm (7?480).Znaleziono: C 64,2; H 5,0; N 6,2; S 7,0. Obliczono wedlug wzoru C2A2N1O5S (450,5): C 64,0; H 4,9; 55 N 6,2; S 7,1%.Przyklad VII. (a). 3,2 g (1 równowaznik) bromku p-bromofenacylu dodaje sie porcjami w ciagu 5 minut do mieszanego roztworu 4,0 g 10- -tlenku kwasu 60-fenyloacetoamidopenicylanowego 60 i 1,56 ml (1 równowaznik) trójetyloaminy w 45 ml N,N-dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2,5 godziny, wlewa do 150 ml wody i ekstrahuje octa¬ nem etylu (2X75 ml). Polaczony ekstrakt orga- 65 niczny przemywa sie kilkakrotnie woda, suszy i od-80 548 i5 16 parowuje,'-a pozostalosc krystalizuje z mieszaniny octan etyhi-etef otrzymujac 5,32 g 10-tlenku estru p-bromoferiacylu z wydajnoscia 86,5%, tempera¬ tura topnienia 150—153°C, (a)D +161° (c 2,63; czte- rowodorofuran) Xmax (CHBr,) 1800 (0-laktam) i 1766 cm-1 (-C02R). (b) Roztwór .1,095. g. (2 milimole) lf5-tlenku 6J3- -fenyloacetoamidopenicylanianu p-bromofenacylu, 16 mg (0,2 milimola) pirydyny i 22 mg (0,2 mili- mola) 89% kwasu fosforowego w 50 ml suchego, pozbawionego nadtlenków dioksanu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 godzin, a skroplone opary przepuszcza sie przez sita cza¬ steczkowe (40 g, typ Linde 4A, 1/16") przed po¬ wrotem do kolby reakcyjnej. OC (benzen-octan ety¬ lu 3:1) nie wykazala wyjsciowego 10-tlenku Po¬ zostajacego po spryskaniu reagentem jodowo-azyd- kowym. Dioksan usuwa sie w temperaturze 30°C, pod cisnieniem 30 mm Hg, a pozostalosc rozpusz¬ cza, ogrzewajac, w mieszaninie 125 ml octanu etylu i 125 ml 2n kwasu siarkowego. Warstwe organiczna przemywa sie woda w polaczeniu z przeciwprado- wym przemywaniem warstw wodnych octanem ety¬ lu, suszy i odbarwia przez zmieszanie z mieszanina bezwodnego Siarczanu magnezu i wegla drzewne¬ go, odsacza i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc rekrystalizuje : sie z goracego skazonego spirytusu uzyskujac 0,50 g 3-m<2tylo-7P-fenyloacetoamidocefe- mo-3-kafboksylanu-4 p-bromofenacylu z wydajnos¬ cia 47%, temperatura topnienia +8° (c 1,05; CHCls), Xmax (etanol) 258 nm (25.900)! Dalsza krystalizacja ze skazonego spirytusu daje próbke analityczna o temperaturze topnienia 196— —199,5°c;: (a) D +9° (c, 1,0; CHC18). Znaleziono: C 54,3; Hl 4,1; Br 14,9; N 5,0; S 5,8. Obliczono wedlug wzoru C^HjiBrNzOsS (529,4): C 54,4; H 4,0; Br 15,1; N 5,3; S 6,1%.Przyklad VIII. 7P-/N-III-rz-butoksykarbony- lo-f)a-aminófenyloacetoamidó/ - 3 - metylocefemo-3- -karboksylan-4 2,2,2-trójchloroetylu otrzymuje sie wedlug nastepujacego scheniatu reakcji: 6P-fenyloacetoamidopenicylanian 2,2,2-trójchloro- etylu - wodoro-p-toluenósulfonian 6p-aminopeni- cylanianu 2,2,2-trójchloroetylu '-* 6ft-/ft-III rz-bu- toksykarboriylo-Da-amiriofenylóacetoamido /penicy- laniari 2,2,2-trójchloroetylu "-* 10-tlenek 60S-/N-III rz-butoksykarbonyló-Da-aniinofenylóacetoamidó (penicylanianu 2,2,2-trójchlóroetyiu ^ 7P-/N-III rz- -butoksykarbonylo-Da-a-aminofenyloacetoamido/- -3-metylocefemo-3-karboksylan-4 2,2,2-trójchloro¬ etylu. '¦¦'.- (a) 1,86 g (4 milimole) 6^-fenyloacetoamidopeni- cylanianii 2;2,2-trójchloroetylu i 1,36 ml pirydyny w 15 ml pozbawionego etanolu chloroformu pod¬ daje sie w temperaturze —2°C dzialaniu 1,06 g (5,2 milimola) pieciochlorku fosforu. Mieszanine miesza sie zwykle w ciagu 30 minut w tempera¬ turze —2°G az do ponownego rozpuszczenia osadu — zmetnienia, które wystepuja w wyniku reakcji; po wymieszaniu moze nadal pozostac mala ilosc gra¬ nulowanego. pieciochlorku fosforu. Nastepnie do¬ daje sie natychmiast 10 ml metanolu z taka pred¬ koscia, aby temperatura nie przekroczyla 0°C. Roz¬ twór miesza sie w ciagu 2,5 godziny w tempera¬ turze 0°C, nastepnie wlewa do 4 ml wody i do- 15 20 35 40 50 55 60 prowadza do wartosci pH 8,5 stosujac wodorotle¬ nek sodu i weglan sodu. Faze organiczna zbiera sie i laczy z ekstraktami octanu etylu z fazy wod¬ nej. Polaczony roztwór suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik otrzymujac substancje kauczukopodobna. Substancje te roz¬ puszcza sie w 10 ml octanu etylu i poddaje dzia¬ laniu 0,7 g (3,7 milimola) jednowodnego kwasu p- -toluenosulfonowego w roztworze 4 ml octanu etylu. Po 30 minutach zbiera sie osad przez odsa¬ czenie otrzymujac 1,58 g wodoro-p-toluenosulfo- nianu 6p-aminopenicylanianu 2,2,2-trójchloroetylu w postaci zóltawego proszku z wydajnoscia 78%, (a) 20 +153,2° (c 0,43, woda: dioksan = 1 :9), vmax + (Nujol) 2630 (NHj), 1790 (0-laktam), 1762 (C02CH2 CCls), 1145 cm-1 (SOs-), T(DMSO-d 6) 2,50, 2,87 [dwa 2-proton dublety (rozgalezienia kwartetu), J8Hz; protony aromatyczne], 4,41 (1-proton dublet, J4Hz.; 6-H), 4,87 (1-proton dublet, J4Hz; 5-H) 4,96 (2-proton singlet; C02CH2CC18), 5,35 (1-proton sin- glet; 3-H), 7,65 (3-proton singlet; CH3-Ar), 8,24 8,41 (dwa 3-proton singlety; 2-Me2). Znaleziono: C 39,7; H 4,1; N 5,1; S 12,3. Obliczono wedlug wzoru C^HaClaNaOiSa: C 39,3; H 4,00; N 5,4; S 12,7%. (b) 2,60 g (5 milimoli) wodoro-p-toluenosulfonia- nu 6|3-aminopenicylanianu 2,2,2-trójchloroetylu i 0,43 g (5 milimoli) kwasnego weglanu sodowego roz¬ puszcza sie w 10 ml chlorku metylenu i 10 ml wody. Faze organiczna zbiera sie i laczy z otrzy¬ manymi pózniej ekstraktami fazy wodnej przy po¬ mocy chlorku metylenu (3X5 ml), polaczone ek¬ strakty przemywa sie' 20 ml solanki i suszy nad siarczanem magnezu. W tym osuszonym roztworze rozpuszcza sie 1,03 g (milimoli) dwucykloheksylo- karbodwuimidu, a nastepnie dziala sie roztworem 1,33 g (5 milimolii) kwasu Da-III rz-butoksykarbo- nyloaminofenylooctowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin, odsacza osad dwucykloheksylo- mocznika, a przesacz oziebia w ciagu nocy. Usu¬ wa sie dalsza ilosc dwucykloheksylomocznika i od¬ parowuje lotna substancje, a pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 50 ml octanu etylu. Roztwór przemywa sie 2n, kwasem solnym (3X20 ml), woda (20 ml), 3% kwasnym Weglanem sodowym (2X20 ml), wo¬ da (20 ml) i solanka (20 ml), suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik otrzymujac 2,55 g 6p-7N-in rz-butoksykarbonylo-Da-aminofe- nyloacetoamido/penicylanianu 2,2,2-trójchloroetylu w postaci zóltego ciala stalego z wydajnoscia 88%, Vmax (bromoform) 1788 (0-laktam), 1770 (GOfCH2 CCI3), 1710, 1510 (NHC02 Ill-rz Bu). 1698 i 1500 cnv3 (CONH), t (CDC18) 2,66 (5-proton singlet; protony fenylowe), 3,28 (1-proton dublet, J8Hz.; 7-NHCOi, 4,37 (3-proton multiplet; NHCO, 5-H, 6-H), 4,80 (1-proton dublet, J 6,5 Hz; PhCH), 5,23 <2-proton singlet; C02CH20C18), 5,48 (1-proton singlet; 3-H), 8,41, 8,49 (dwa 3-proton singlety; 2-Me2), 8,60 (9- -proton singlet; III rz-Bu). (c) 0,20 g (1 milimol) kwasu jednonadftalowego w 0,79 ml eteru dodaje sie do roztworu 0,58 g (1 milimol) 60-/N-III rz-butoksykarbonylo-D^a- -aminofenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchlo¬ roetylu w 10 ml chlorku metylenu w temperatu-17 rze 0°C. Roztwór pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, utrzymuje w tej tempera¬ turze w ciagu 15 minut, rozciencza 40 ml chlorku metylenu i przemywa 3% ikwasnym weglanem' so¬ dowym (2X50 ml) i woda (2X50 ml), mszy'nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik, a uzyskany syrop "uciera, sie z benzyna (tempera¬ tura wrzenia 40—60°C) otrzymujac 0,3i g 10-tlen- ku 60-/N-III rz-butpksykarbonylo-D-a-aminofenylo- acetoamido/penicylanianu ^2,2,2-trójchloroetylu w postaci bialawego ciala stalego z wydajnoscia 51%, vmax (bromoform) 1800 (P-laktam), 1768 (COzOH2 CCls), 1710 (NCQ2 Ill-rz Bu) 1695 i 1515 cm-1 (CONH), t (CDC18) 2,33 (1-proton dublet, J10 Hz; 7-NHCO), 2,64 (5-proton singlet; protony fenylowe), 3,89 (1-proton podwójny dublet, J 10, 4,5 Hz.; 6-H), 4,41 (1-proton dublet, J 5,5 Hz; NHC02), 4,87 (1-pro¬ ton dublet, J 5,5 Hz.; PhCH), 4,97, 5,33 [dwa 1- -proton dublety (odgalezienia kwartetu), J 12 Hz; C02CH2CC13], 5,02 (1-proton dublet, J 4,5 Hz; 5-H), 5,22 (1-proton singlet; 3-H), 8,24, 8,72 (dwa 3-pro- ton singlety, 2-Me2), 8,57 (9-proton singlet; Ill-rz Bu). (d) 270 mg (0,45 milimola) 10-tlenku 6P-/N-II1 rz-butoksykarbonylo-D - a - aminofenyloacetoamido/ /penicylanianu 2,2,2-trójchloroetylu i 9 mg (0,033 milimola) fosforanu pirydynowego o wzorze C5H5 N.2HSP04 w 3 ml suchego dioksanu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go¬ dzin. Ropuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w 20 ml octanu etylu, roztwór prze¬ mywa woda, suszy i odparowuje octan etylu, a uzy¬ skana substancje szklista uciera sie z benzyna (tem¬ peratura wrzenia 40—60°C (otrzymujac 264 mg 7P-/N-III rz-butoksykarbonylo-Da-aminofenyloace- toamido/ - 3 - metylocefemo-3-karboksylanu - 4 2,2,2- -trójchloroetylu w postaci bialawego proszku. Cho¬ ciaz CC (zel krzemionkowy Merck, rozpuszczalnik rozwijajacy aceton: chlorek metylenu = 3 :97) wy¬ kazuje pojedyncza plamke, RF 0,39, Ijo widmo mag¬ netycznego rezonansu protonowego wykazalo czy¬ stosc okolo 50%, a pozostale 50% jest mieszanina produktów.Przyklad IX. 328 mg (0,45 milimola) ip-tlen- ku 6|WN-trójchloroetyloksykarbonylo-D-a-aminofe- nyloacetoamido/penicylanianu 2,2,2-trójchloroetylu i 9 mg (0,033 milimola) fosforanu pirydynowego o wzorze C5H5N.2H8P04 w 3 ml suchego dioksanu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml octanu etylu, roz¬ twór przemywa woda, suszy i odparowuje octan etylu, z uzyskana szkBsta substancje uciera sie z benzyna (temperatura wrzenia 40—60°C) otrzy¬ mujac 294 mg 7P-^/N-trójchloroetyloksykarbonylo- -D - a - aminofenyloacetoamido/- 3 -metylocefemo-3- -karboiksylanu-4 2,2,2-trójchloroetylu w postaci bia¬ lawego proszku. Chociaz CC (uklad jak uprzednio) wskazuje pojedyncza plamke, Rf 0,72, to widmo magnetycznego rezonansu protonowego wykazuje 1548 18 czystosc okolo 30%, a pozostale 70% jest miesza¬ nina produktów.Przyklad X. 4,82 g (10 milimoli) lft-tlenku 6(5 - fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloro- 5 etylu, 0,107 g (1 milimol) N-metyloaniliny i 0,112 g (1 milimol) kwasu ortofosforowego o gestosci 1,75 dodaje sie do 200 ml metyloizobutyloketonu i ogrzer wa mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,25 godziny. Dodaje sie 0,107 g (1 mili- 10 mol) N-metyloaniliny i 0,112 g (1 milimol) kwasu ortofosforowego o gestosci 1,75 i kontynuuje ogrze¬ wanie przez dalsze 2,75 godziny.Roztwór, ochladza sie do temperatury pokojowej i przemywa woda (1X100 ml, 1X50 ml). Warstwe 15 organiczna odparowuje sie do sucha, a na wpoi stala pozostalosc rozpuszcza sie w .20 ml skazo¬ nego etanolu. Roztwór alkoholowy odparowuje sie podobnie i uciera pozostalosc z 15 ml skazonego etanolu uzyskujac krystaliczne cialo stale. Miesza- 20 nine przechowuje sie w temperaturze 0°C w cia¬ gu 16 godzin. Produkt zbiera sie przez odsaczenie, przemywa eterem dwuetylowym i suszy otrzymu¬ jac 1,90 g 3-metylo-70-fenyloacetoamidocefemo-3- -karboksylanu-4, 2,2,2-trójchloroetylu z wydajnos- 25 cia 41%, temperatura topnienia 161—162°C, (a)^+ +51° (c, 1,0 w CHClg).Przyklad XI. 14,46 g (0,03 mola) 10-tlenku 6|3 - fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloro¬ etylu w 300 ml dioksanu poddaje sie dzialaniu 30 0,609 g kwasu m-nitrobenzenofosfonowego i 0,24 ml pirydyny i ogrzewa roztwór we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Podczas ogrzewania skroplone opary przechodza przez war¬ stwe obojetnego tlenku glinu przed powrotem do 35 kolby reakcyjnej. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc uciera sie z 30 ml goracego skazonego etanolu,, ochladza do temperatury pokojowej i oziebia w ciagu 2 godzin. Cialo stale zbiera sie przez odsa- 40 czenie, przemywa 10 ml skazonego etanolu, 20 ml eteru dwuetylowego i suszy w temperaturze 40°C pod znacznie zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 11,32 g 3-metylo-7P-fenyloacetoamidocefemo-3-kar- boksylanu-4 2,2,2-trójchloroetylu z wydajnoscia 45 81,4% w postaci bialego, krystalicznego ciala sta¬ lego, temperatura topnienia 160—162°C, (a)D +52,8° (c = 0,9 w CHCI3), Xmax (etanol) przy 264 nm (E}0/°m 136,5).Po zatezeniu lugów macierzystych i po krysta- liazcji w temperaturze 0°C otrzymuje sie drugi rzut produktu 0,6 g z wydajnoscia 4,3%, temperatura topnienia 160—162°C, ( Przyklady XII—LXV. Stosujac róznorodne 55 rozpuszczalniki i katalizatory prowadzi sie prze¬ miane 10-tlenku 6P-fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloroetylu w 3-metylo-7p-fenyloacetoami- docefemo-3-karboksylan-4 2,2,2-trójchloroetylu przy czym warunki reakcji i uzyskane wydajnosci przed- 60 stawiane sa W tablicy. 1.Nr przykladu XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI i XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX 19 80 548 Tablica Katalizator Zasada Pirydyna 1 11 99 Pirydyna " " " „ ,» „ »» Anilina O-chloroanilina m-chloroanilina p-chloroanilina o-Metyloanilina O-Metoksyanilina m-Nitroanilina m-Karboksyanilina m-Hydroksyanilina Pirydyna » 3-Bromopirydyna Benzimidazol 2-Metylochinolina Izochinolina 3-Metylopirydyna 4-Metylopirydyna 2-Metylopirydyna 2-Formylopirydyna Sulfanilina 3-Acetamidopirydyna 3-Acetylopirydyna 4-Acetamidopirydyna 4-chloropirydyna 4-Aldoksiminopirydyna 4-Karboksypirydyna Kwas Kwas fosforowy (1) (1) Kwas fosforowy (1) Kwas metanosulfo- nowy Kwas fosforowy „ Kwas p-toluenosul- fonowy 1 kwas p-ksylenosul- fonowy Kwas pirofosforowy Kwas trójfluoro- octowy Kwas fosforowy »» - », „ »» Kwas fosforowy », i »» Kwas nadftaleno- sulfonowy-2 Kwas trójfluoro- octowy Kwas fosforowy » » (1) (1) (1) (1) (1) Kwas fosforowy (1) (1) (1) (1) " (1) " 1 Równo¬ waznik 1 molowy 0,1 0,05 0,2 0,025 0,05 0,1 2X 0,125 0,1 ,» j» » 99 » „ 99 0,1 11 0,1 il » » »» J » Jl » 99 » » » 99 0,1 » " " 99 " 99 20 Rozpuszczalnik (w temp. wrzenia) Eter dwumetylowy glikolu dwuetyleno- wego Propionian izopro¬ pylu Octan n-butylu Octan- n-butylu » Metyloizobutylo- keton Octan n-butylu Metyloizobutylo- keton »» 19 » 11 „ 11 11 Metyloizobutylo- keton 19 » 11 11 11 11 Dioksan Metyloizobutylo- keton ii " ii ii ii ii 99 ' Metyloizobutylo- keton » „ ii i ii „ 19 Stezenie tlenku pe¬ nicyliny 5% 5% 5% 50/o 5,0% 2,5% 5,0% 2,5% » 2,5% 99 » » » » 91 2,5% » » 99 11 11 ff 19 11 11 91 11 11 79 2,5% „ ii 19 11 11 Czas godz. 0,33 6 6 1,75 1,5 5 6,5 1,5 4 5 8 3,75 4,0 3,5 3,25 3,5 3,5 3,5 3,5 4,5 4,75 4 24 3,5 2,0 6,5 2,75 2,3 2,3 6,3 3,75 3 3,25 i 2,5" 10,5 2,5 2,5 5 Wydaj¬ nosc % 1 teor. 45,3 60,2 49,2 64,9 47,5 48,4 41,4 48,4 48,7 41,4 40(3) 44,3 38,8 41,8 42,5 45,6 44,2 45,6 44,3 40,0 40,2 37,7 49 48,1 54,3 43,3 68,2 63,1 68,5 47,8 43,2 1 38,8 66,4 55,8 32,2 49,2 65,6 56,321 80 548 Tablica 1 (cd.) J Nr ] przykladu 1 L LI 1 LII 1 LIII ] Lrv ] LV | LVI ] LVII | LVIII 1 LIX LX 1 LXI j ] LXII J LXIII J LXIV I LXV | Katalizator Zasada i 4-Cyjanopirydyna 3-Formylopirydyna Chinolina 4-Metylochinolina 8-Hydroksychinolina 2-Chloropirydyna Pirydyna » ty Pirydyna i Dwupirydyna N-metyloanilina Dwubenzylamina Pikolina Pirydyna " 1 Kwas 1 ,, (1) (l) (1) » (1) (1) Kwas metanofosfo- nowy Kwas etanofosfo- nowy Kwas jodometano- fosfonowy Kwas trójchlorome- tanosfomowy " " 1 » » 1 Kwas benzeno- fosfonowy Kwas fosforowy Równo¬ waznik 1 molowy 1 » " » " » » 0,3 » » 0,05 " 0,1 0,05 0,075 0,1 0,05 Rozpuszczalnik (w temp. wrzenia) [ " » »» ii ii » Dioksan i* ii Dioksan , ii u 1 ii 1 ii 1 ii 1 " 1 Stezenie tlenku pe- nicyliny Czas godz. 1 ii 91 11 W 1 " 11 5% »» 11 5% 1 11 11 I 11 1 »* 99 \ ~20%| 3,5 3,5 3,75 7,25 4,0 4,0 l6 22,5 17 18,5 16 16,5 16 24 18 11 | Wydaj- 1 nosc % 1 teor. | 43,4 52,8 56,8 55,2 44,2 44,3 42,7 46,8 67,6 60,6 71 39,2 52,1 51 52 76,5 | (1) Sole zasadowe nie wyodrebnione; <2) Stosuje sie dodatkowo 0,025 równowaznika mo¬ lowego wolnego kwasu fosforowego; <3) Ocena wydajnosci wedlug surowego produktu 51,6%.Przyklad LXVI. (a) Mieszanine 268 g (2 mole) chlorku glinu, 88 ml (1 mol) trójchlorku fosforu i 160 ml (2 mole) chloroformu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Roztwór ochladza sie i wylewa do 700 ml chlorku metylenu, kolbe reakcyjna przemywa chlorikiem metylenu (2X150 ml) i laczy ciecz z przemycia z glównym roztworem. Mieszanine oziebia sie do temperatury —20°C i miesza energicznie dodajac 260 ml (14,4 mola) wody z taka predkoscia, aby utrzymac temperature okolo —5°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie do temperatury 18°C i miesza przez dalsze 30 minut. Wytracony .szesciowodzian trójchlorku glinu odsacza sie i prze¬ mywa osad chlorkiem metylenu (1X500 ml, 2X X250 ml). Do roztworu w chlorku metylenu dodaje -sie 40 ml (2,2 mola) wody i ogrzewa mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny az do zakonczenia drugiego etapu hydrolizy. Chlo¬ rek metylenu oddestylowuje sie, a na pozostalosc dziala 250 ml chlorku metylenu, który znów odde¬ stylowuje sie. Pozostaly olej utrzymuje sie pod zmniejszonym cisnieniem (pompka wodna) w ciagu 15 minut, aby usunac rozpuszczony HC1. Olej roz¬ puszcza sie w 500 ml acetonu, chlodzi do tempera¬ tury 0°C i miesza dodajac kroplami 63 ml pirydyny.Cialo stale odsacza sie i przemywa zimnym aceto¬ nem (3X50 ml), suszy w temperaturze pokojowej 35 40 50 55 60 pod znacznie zmniejszonym cisnieniem po kilku¬ nastu godzinach uzyskujac 197,4 g surowego dwu- chlorometanofosfonianu jednopiiydynowego z wy¬ dajnoscia 80,4%, temperatura topnienia 141—142°C.Surowa sól rozpuszcza sie, mieszajac, w 410 ml wrzacego skazonego etanolu, chlodzi az do zapo¬ czatkowania krystalizacji, a nastepnie oziebia w cia¬ gu 3 godzin. Produkt zbiera sie i przemywa ace¬ tonem (3X50 ml) i suszy w temperaturze 40°C pod znacznie zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 188,6 g dwuchlorometanofosfonianu jednopirydyno- wego z wydajnoscia "77,3% (calkowita), tempera¬ tura topnienia 143—145°C. Produkt nie zawiera chlorków ulegajacych dysocjacji — nie ma zmet¬ nienia po dodaniu azotanu srebra w roztworze kwasu azotowego. Znaleziono: C 29,9; H 3,3; Cl 29,1; N 5,9; P 12,3; obliczono wedlug wzoru C6H8C12N08P: C 29,5; H 3,3; Cl 29,1; N 5,7; P 12,7%. (b) 96,4 g (0,2 mola) 10-tlenku 60-fenyloaceto- amidopenicylanianu 2,2,2-trójchloroetylu i 1,95 g (0,008 mola) dwuchlorometanosulfonianu jednopi¬ iydynowego dodaje sie do 482 ml dioksanu, pod¬ danego uprzednio dzialaniu zasadowego tlenku gli¬ nu, w kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w mieszadlo i skraplacz. Wrzaca mieszanine miesza sie i ogrze¬ wa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, a skroplo¬ ne opary zawraca sie poprzez warstwe pastylek wodorotlenku sodowego. Roztwór miesza sie i ogrzewa w lacznym czasie 8 godzin, az do chwili, gdy CC wykazala brak substancji wyjsciowej.Dioksan usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac wilgotne cialo stale. Po dodaniu 200 ml skazonego etanolu uciera sie cialo stale w ciagu80 548 kilkunastu minut az do uzyskania jednolicie kry¬ stalicznej substancji. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze 0°C w ciagu 3 godzin, nastepnie zbiera cialo stale przez odsaczenie, przemywa 100 ml skazonego etanolu, 100 ml eteru i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze pokojowej otrzymujac 75,1 g 3-metylo-7|3- -fenyloacetoamidocefemo - 3 - karboksylanu - 4 2,2,2- -trójchloroetylu z wydajnoscia 80,9% w postaci bialego, krystalicznego ciala stalego, temperatura topnienia 162—165°C poprawiona (a)D +53° (c, 0,91 w CHCls), XmfxH 264 nm (E11°/^m= 130), CC (ben- :zen-octan etylu, 2:1): pojedyncza plamka Rf 0,65.Po zatezeniu lugów otrzymuje sie drugi rzut produktu 2,3 g z wydajnoscia 2,5%, temperatura topnienia 159—162°C poprawiona, (a) +53,1° (c, 0,97 w CHC1,), JtmSc*1 264 nm (E1°^= 131), CC (benzen-oatan etylu, 2:1): pojedyncza plamka R£ 0,65.Przyklad LXVII. 96,4 g (0,2 mola) l£-tlenku 6(3 - fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2 - trójchloro- etylu, 1,708 g (0,007 mola) dwuchlorometanofosfo- nianu jednopirydynowego i 0,56 ml. (0,007 mola) pirydyny dodaje* sie do 482 ml dioksanu, podda¬ nego uprzednio dzialaniu zasadowego tlenku glinu, w kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w mieszadlo i stoaplacz. Reakcje i wydzielenie produktu pro¬ wadzi sie wedlug opisu podanego w przykladzie LXVI (b) uzyskujac 73,5 g 3-metylo-7#-fenyloace- toamidocefemo - 3 - karboksylanu - 4 2,2,2-trójchloro- etylu z wydajnoscia 79,2% w postaci bialego, kry¬ stalicznego ciala stalego, temperatura topnienia 161,5—164,5°C poprawiona, (a)D +53,9° (c, 0,91 w CHCls), JlSS1 164 nm (E11°/^m= 131), CC (benzen- -octan etylu, 2:1): pojedyncza plamka Rf 0,65.Drugi rzut produktu 2,74 g zwydajnoscia 2,95%, temperatura topnienia 160—162°C poprawiona, 24 (c, 0,95 w CHCI3), i^11 264 15 25 (a)D +53,6° (E J0/°m = 131), CC 1 plamka, otrzymuje sie z lu¬ gów macierzystych.Przyklad LXVIII. 96,4 g (0,2 mola) 10-tlen- ku 6ip-fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchlo- roetylu i 1,95 g (0,008 mola) dwuchlorometanofosfo- nianu jednopirydynowego w 482 ml suchego, poz¬ bawionego nadtlenków dioksanu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, a skropliny prze¬ puszcza sie przez kolumne wypelniona 200 g osu¬ szacza (pastylki wodorotlenku sodowego) przed powrotem do kolby reakcyjnej. Postep reakcji sle¬ dzi sie przy pomocy CC. Po 7,5 godzinach ogrze¬ wania nie stwierdza sie juz substancji wyjsciowej.Roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i wlewa, mieszajac do 2,5 litra wody. Cialo stale odsacza sie, przemywa woda (2X100 ml) i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze pokojowej otrzymujac 89,6 g 3-metylo-7[3- -fenyloacetoamidocefemo - 3 - karboksylanu - 4 2,2,2- -trójchloroetylu z wydajnoscia 96,6%, temperatura topnienia 156°C poprawiona, (a)D +58° (CHC13), kax (etanol) 264 nm (E \\m 121).Przyklad LXIX. Wytwarzanie soli kwasów fosfonowych. Na 12,5% roztwór kwasu w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku dziala sie zasada doda¬ wana kroplami az do zakonczenia wytracania sie osadu. Cialo stale odsacza sie, przemywa takim samym jak poprzednio rozpuszczalnikiem i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 20°C uzyskujac zadany produkt, który w ra¬ zie potrzeby rekrystalizuje sie.Tablica 2 podaje sole kwasów o wzorze ogól¬ nym RP(O) (OH)2 wytworzone opisanym uprzed¬ nio sposobem. Wszystkie kwasy podane w tablicy tworza sole jednozasadowe z wyjatkiem kwasu Irójchlorometanofosfonowego, który tworzy sole dwuzasadowe z benzylamina.Tablica 2 Kwas CI3C- .C18C- CI3C- C18C- C12CH- C12CH- Zasada N-metyloanilina Pirydyna Benzyloamina ot-Pikolina Izochinolina 3-Metyloizochinolina Rozpusz¬ czalnik Eter Eter Eter Eter Aceton Aceton Tempera¬ tura top¬ nienia 219—20° 180^l° 198—202 155—7° 143—7° 147—9° l Sól | Znaleziono obliczono 1 c 31,6 31,3 25,9 25,9 43,8 43,4 28,3 28,7 40,5 40,8 42,4 42,8 H 3,6 3,6 2,9 2,5 5,1 4,9 3,0 3,1 3,3 3,4 4,0 3,9 1 ci 34,7 34,7 38,8 38,2 25,6 25,7 36,5 36,4 24,0 24,2 23,1 23,1 1 N 5,1 5,0 6,5 6,8 4,7 4,8 4,4 4,8 4,3 4,6 Wzór C8HUN08C18P C6H7N03C18P CisHjsoNzOsClgP C7H9N08C18P C^HjoNOsCIzP CnHigNOsC^P80 548 26 Przyklad LXX. 48,2 g (0,1 mola) 10-tlenku 60-fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójohloro- «tylu i 1,471 g (0.005 mola) dwuchlorometanofosfo- nianu jednoizochinolinowego w 482 ml dioksanu poddaje sie reakcji w ciagu 8 godzin, po czym wydziela sie produkt wedlug opisu w przykladzie LXVI(b) otrzymujac 37,02 g 3-metylo-7fJ-fenyloace- toamidocefemo-3-karboksyianu-4 2,2,2-trójchloroety- lu z wydajnoscia 79,6%, temperatura topnienia 162— —164°C poprawiona, (a)D +52,1° (c, 0,8 w CHC1,), M 1 EtOH 264 nm (Bj'^140) Po zatezeniu lugów otrzymuje sie drugi rzut podobnego produktu 1,08 g z wydajnoscia 2,6%, temperatura topnienia 159—161°C, (a)D +52,4°.Przyklad LXXI. 48,2 g (0,1 mola) 10-tleriku 60 - fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloro- etylu i 1,54 g (0,005 mola) dwuchlorometanofosfo- nianu jedno-3-metyloizochinolinowego w 482 ml dioksanu poddaje sie reakcji w ciagu 81,25 go¬ dzin po czym wydziela produkt wedlug opisu w przykladzie LXTVT(b) otrzymujac 30,42 g 3-metylo- -7{5-fenyloacetoamidocefemo-3-karboksylanu-4 2,2,2- -trójchloroetylu z wydajnoscia 65,5%, temperatura topnienia 162—164°C poprawiona, (a)D +52° (c, 0,8 EtOHn i% w CHC18), X max 264 nm 02^138).Przyklad LXXII. Roztwór 2,45 g (5,0 moli) 10-tlenku 6P-fenoksyacetoamidopenicylanianu 2,2,2- -trójchloroetylu w 50 ml dioksanu, osuszonego za¬ sadowym tlenkiem glinu, ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna tak, aby skroplone. opary przechodzily przez sita czasteczkowe (30 g, typ Linde 4A) przed powrotem do kolby reakcyjnej.Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, a nastepnie dodaje sie 0,1345 g (0,52 milimola, 0,104 równowaznika) dwu- chlorometanofosfonianu jednopirydynowego i 0,0391 g (0,50 milimola, 0,100 równowaznika) pirydyny.Ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 5,5 godzin, a wówczas cala substancja wyjsciowa ulega zu¬ zyciu co stwierdza sie przy pomocy OC stosujac 2% roztwór acetonu w chlorku metylenu jako elu- ent, a jako spryskujacy reagent wykrywajacy — uklad jodek potasowy — jod — azydek potasowy.Dioksan usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly zólty olej rozpuszcza w 5 ml etanolu i 5 ml eteru. Po odparowaniu roztworu do sucha otrzymuje sie zótlawe cialo stale, które uciera sie z 10 ml eteru zawierajacego 0,5 ml metanolu otrzymujac 1,45 g produktu barwy brudnozóltej z wydajnoscia 66,5%, temperatura topnienia 112— —115°C nie poprawiona, ( Odparowanie lugów macierzystych i powtórne ucie¬ ranie z 2 ml eteru zawierajacego 0,1 ml metanolu daje drugi rzut produktu w takiej samej postaci 0,436 g z wydajnoscia 18,6%, temperatura topnie¬ nia 105—114°C nie poprawiona, (a)2£ +53,4° (c, 1,20, CHC18).Przyklad LXXIIIj(a) — lf-tienek 60-fenylo-. acetoamidopenicylanianu III rz-butylu. Do roztworu 3,5 g (0,01 mola) 10-tlenku kwasu 6fl-fenyloaceto- amidopenicylanowego i 4,2 ml (0,05 mola) pirydyny w 10 ml III rz-butanolu w temperaturze 0°C do¬ daje sie 2 ml (0,028 mola) fosgenu w ciagu 20 mi¬ nut utrzymujac temperature ponizej 8°C. Po 5 mi- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 nutach od zakonczenia dodawania laznie chlodza¬ ca zamienia sie na laznie o temperaturze 23^C i kontynuuje mieszanie w ciagu 30 minut. Miesza¬ nine wlewa sie do 75 ml roztworu weglanu sodo¬ wego zawierajacego zasade w ilosci utrzymujacej koncowa wartosc pH = 9, a nastepnie ekstrahuje sie octanem etylu (3X50 ml). Polaczony ekstrakt organiczny przemywa sie 50 ml wody i 50 ml so¬ lanki, suszy nad siarczanem megnezu i odparo¬ wuje rozpuszczalnik dSyskujac 1,95 g brazowej, krystalicznej pozostalosci. Na te pozostalosc dziala sie 25 ml eteru w ciagu 30 minut otrzymujac 1,20 g lp-tlenku 6^fenyIoacetoamidopenicylanianu III rz- -butylu w postaci proszku barwy plowe), z wy¬ dajnoscia 29%, temperatura topnienia 147—149°C, (*)g +201° (c, 1,00, dioksan), Br 0,53 (plytki po¬ kryte zelem krzemionkowym Merck; benzen: octan etylu = 1:1 jako rozpuszczalnik rozwijajacy), Ymax (CHBr) 3390 (NH), 1790 (^laktam), 1738 (COa III rz Bu), 1678, 1502 (CONH, 1028 cm-1 (S = 0), (CDC1,) 2,69 (5-proton singlet; protony fe- nylowe), 2,89 (1-proton dublet, J 10 Hz; CONH), 3,99 (1-proton podwójny dublet, J 5, 10 Hz C-6H), 5,04 (1-proton dublet, J 4,5 Hz; C-5 H), 5,47 (1-pro- ton singlet; C-3 H), 6,42 (2nprofton singlat; CH^ON), 8,33, 8,77 [dwa 3-proton singlety; C-2 (CH,)2 7, 8^1 (9-proton singlet; III rz-Bu).Dalsza ilosc 0,6 g surowego estcu z wydajnoscia 15% otrzymuje sie przez zatezenie lugu macierzy¬ stego. b) -3-metylo-7P-fenyloacetoamidocefemo-3-karbo- ksylan-4 III rz-butylu. Roztwór 9,28 g (22,9 milimola) 10-tlenku 60-fenyloacetoamidopenicylanianu III rz- -butylu i 0,729 g (2,65 milimola) dwuchloromerylo- fosfonianu dwupirydynowego w 180 ml suchego dioksanu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, przepuszczajac skroplo¬ ne opary przez zloze sit czasteczkowych typu Lin¬ de 4A. Roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 200 ml dwuchlorometanu, przemywa 50 ml na¬ syconego roztworu wodnego kwasnego weglanu so¬ dowego, 50 ml wody, suszy nad Na*S04 i odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 9,83 g zelatynowatego ciala stalego. Cialo stale miesza sie z 60 ml eteru w ciagu 6 godzin w temperaturze 25°C, utrzymuje w temperaturze 4°C w ciagu 62 godzin i przesacza; pozostalosc przemywa sie 30 ml eteru i suszy uzyskujac 5,80 g (15 milimoli) 3-metylo-7i|3-fenyloacetoamidocefemo- -3-karboksylanu-4 IH-rz-butylu z wydajnoscia 65,5%, temperatura topnienia 120—123°C, (a)D +62° (c, 1,00 CHC18), (CHBr,) 3430 i 3345 (NH), 1780 (P-iaktam), 1720 (CO,R, 1680 i 1510 cm-1 (CONH) x (CDC1,, 100 MH,) 8,46 (9-proton singlet; III rz-butyl), 7,93 (3-prt9^on ,$ngjet; 3-melyl), 6,53 i 6,91 (2-proton AB-kwartet, J = 18 Hz; S-CH2-), 6,40 (2-proton singlet; Pli CHf-); 5,11 (1-proton dublet J- 47 Hz; 6-H); 4,29 (1-proton dublet dubletów, J = 9 i 4 Hz; 7-H), 3,32 (1-proton dublet, J = 9 Hz; N^H), 2,73 (5-proton singlet; Ph-), Xmax (e) 257,5 (5,780) i 263,5 (5,780). Znaleziono: C 59,9; H 6,2; N 6,8; %7,9; obliczono wedlug wzoru C^^NgC^S: C 61,8; H 6,2; N 7,2; % 8,2%.80 548 » *8 PL PL

Claims (41)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków cefalosporyno- wych, zwlaszcza estrów kwasu 7if&-acyloamido-3- -metylocefemo-3-karboksylowego-4, znamienny tym, ze przegrupowuje sie ester 10-tlenku kwasu 6(3- -acyloamidopenicylanowego, zwany dalej tlenkiem penicyliny, w zasadniczo obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym w obecnosci soli organicznej za¬ sady aminowej posiadajacej pKb nie mniejsze niz 4 i, kwasu, przy czym sól tworzy sie bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie organiczny kwas sulfonowy, kwas zawierajacy fosfor lub kwas trójfluorooctowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako organiczny kwas sulfonowy stosuje sie hy- drokarbylowy kwas sulfonowy lub kwas pirydy- losulfonowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako kwas zawierajacy fosfor stosuje sie kwas orto¬ fosforowy, kwas polifosforowy, kwas pirofosforo- wy, kwas fosforawy lub kwas fosfonowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kwas fosfonowy stosuje sie alifatyczny, ary- 0 loalifatyczny lub arylowy kwas fosfonowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie kwas fosfonowy zawierajacy jako gru¬ pe alifatyczna, aryloalifatyczna lub arylowa grupe weglowodorowa limb grupe weglowodorowa podsta¬ wiona atomem chlorowca lub grupa nitrowa.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako alifatyczny kwas fosfonowy stosuje sie kwas zawierajacy nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkilowa podstawiona atomem chlorowca.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako alifatyczny kwas fosfonowy stosuje sie kwas metanofosfonowy, kwas etanofosfonowy, kwas trój- chlorometanofosfonowy lub kwas jodometanofosfo- nowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako alifatyczny kwas fosfonowy stosuje sie kwas dwuchlorometanofosfonowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako arylowy kwas fosfonowy stosuje sie kwas benzeno-, chlorowcobenzeno- lub nitrobenzenofosfo- nowy.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako kwas chlorowcobenzenofosfonowy stosuje sie kwas bromobenzenofosfonowy.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczna zasade aminowa stosuje sie niena¬ sycona, heterocykliczna zasade trzeciorzedowa.

13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako organiczna zasade aminowa stosuje sie piry¬ dyne, chinoline, izoohinoline, benzimidazol lub nizsza alkilowa pochodna wymienionych zasad.

14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako pochodna alkilowa organicznej zasady ami¬ nowej stosuje sie er, (3- lub Y_Pikoline lub 2- lub 4-metylochinoline.

15. Sposób-wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako organiczna zasade aminowa stosuje sie za¬ sade heterocykliczna podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupa acylowa, acyloamidowa, cyjanowa, karboksylowa lub aldoksiminowa.

16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze stosuje sie zasade heterocykliczna podstawiona ato¬ mem chloru lub bromu.

17. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze 5 stosuje sie zasade heterocykliczna podstawiona grupa formylowa lub acetylowa.

18. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze stosuje sie zasade heterocykliczna podstawiona grupa acetoamidowa. 10

19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczna zasade aminowa stosuje sie ani¬ line, podstawiona w pierscieniu aniline lub aniline podstawiona N-nizsza grupa alkilowa.

20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze 15 jako aniline podstawiona w pierscieniu stosuje sie chlorowcoaniline, hydroksyaniline, nitraaniline, karboksyaniline lub aniline podstawiona nizsza gru¬ pa alkoksylowa.

21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 reakcje przegrupowania tlenku penicyiliiny pro¬ wadzi sie w obecnosci soli otrzymanej w reakcji zasadniczo molowych równowazników kwasu za¬ wierajacego fosfor lub kwasu sulfonowego i orga¬ nicznej zasady aminowej. 25

22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tlenek penicyliny przegrupowuje sie w obecnosci soli powstalej z organicznej zasady aminowej ta¬ kiej jak pirydyna, 2-metylo, 3-metylo- lub 4-me- tylipirydyna, chinolina i izochinolina oraz kwasu 30 takiego jak ortofosforowy, metanofosfonowy, eta¬ nofosfonowy, jodometanfosfonowy, trójchlorometa¬ nofosfonowy, bromobenzenofosfonowy i nitrobenze- nofosfonowy.

23. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 tlenek penicyliny przegrupowuje sie w obecnosci soli powstalej z organicznej zasady aminowej ta¬ kiej jak pirydyna, 2-metylo, 3-metylo- lub 4-me- tylopirydyna, chinolina, i izochinolina oraz kwasu dwuchlorometanofosfonowego. 40

24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tlenek penicyliny przegrupowuje sie w obecnosci soli otrzymanej bezposrednio w reakcji zasadniczo molowych równowazników pirydyny i kwasu orto¬ fosforowego. 45

25. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tlenek penicyliny przegrupowuje sie w obecnosci soli otrzymanej w reakcji zasadniczo molowych równowazników pirydyny i kwasu dwuchlorome¬ tanofosfonowego. 60

26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tlenek penicyliny przegrupowuje sie w obecnosci soli otrzymanej w reakcji okolo dwóch równo- wazników molowych pirydyny z jednym równo¬ waznikiem jnolowym kwasu dwuchlorometanofosfo- 55 nowego.

27. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sól stosuje sie w ilosci nie przekraczajacej 1,0 mola na mol tlenku penicyliny.

28. Sposób wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze 60 stosuje sie sól w ilosci 0,01—0,2 mola na mol tlen¬ ku penicyliny.

29. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie dioksan.

30. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 jako rozpuszczalnik stosuje sie keton o tempera-^ 29 turze wrzenia 75—120°C, ester o temperaturze wrze¬ nia 75—140°C lub eter dwumetylowy glikolu dwu- etylenowego.

31. Sposób wedlug zastrz. 30, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metyloetyloketon, metyloizobutyloketon, metylo-n-propyloketon, octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu, octan II rz-butylu lub weglan dwuetylowy.

32. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika.

33. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze aby usunac wode powstala podczas reakcji wpro¬ wadza sie czynnik osuszajacy, obojetny w warun¬ kach reakcji, na drodze powrotu skroplonych opa¬ rów.

34. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wode powstala podczas reakcji usuwa sie przy po¬ mocy kolumny frakcjonujacej na drodze destylacji frakycjnej.

35. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po zakonczeniu przegrupowania usuwa sie sól przez proste przemywanie jesli rozpuszczalnik reakcji nie miesza sie z woda.

36. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1548 30 po zakonczeniu przegrupowania wydziela sie pro¬ dukt przez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wo¬ dy, odsaczenie produktu i w razie potrzeby dal- 5 sze oczyszczanie przez rekrystalizacje lub szlamo¬ wanie z odpowiednim rozpuszczalnikiem.

37. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tm, ze stosuje sie tlenek penicyliny w którym grupa acy- lowa w pozycji 6 jest grupa fenyloacetamidowa io lub fenofesyacetamidowa. 38. -

38. Sposób wedlug zastrz. 37, znamienny tym, ze stosuje sie tlenek penicyliny w którym grupa acy- lowa zawiera zabezpieczona grupe aminowa.

39. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 jako tlenek penicyliny stosuje sie ester kwasu 6p- -aminopenicylanowego z alkoholem lub fenolem, który moze byc latwo odszczepiony w pózniejszym etapie dajac powstala nastepnie pochodna cefe- mu-3 w postaci wolnego kwasu. 20

40. Sposób wedlug zastrz. 39, znamienny tym, ze stosuje sie ester zawierajacy grupe 2,2,2-trójchlo- roetylowa, p-metoksybenzylowa, III-rz-butylowa.

41. Sposób wedlug zastrz. 39, znamienny tym, ze 25 stosuje sie ester zawierajacy grupe p-nitrobenzy- lowa. %80 548 COOH WZÓR \ WZÓR 2 ERRATA Strona 6, lam 11, wiersz 61 jest: (CHBr), powinno byc: (CHBr8) Strona 6, lam 12, wiersz 56" jest: nyloactoamidocefema powinno byc: nyloacetoamidocefema* Strona 7, lam 13, wiersz 82 jest: U 392) powinno byc: (E {'^ 392) i% LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 792/75 — 105 egp. Cena 10 zl PL PL