JPH0352472B2

JPH0352472B2 -

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Publication number: JPH0352472B2
Application number: JP57127574A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Shibahara; Tsuneo Okonogi; Yasushi Murai; Shunzo Fukatsu; Taro Niida; Tadashi Wakazawa
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd; Merck and Co Inc
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd; Merck and Co Inc
Priority date: 1982-07-23
Filing date: 1982-07-23
Publication date: 1991-08-12
Also published as: JPS5946287A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な１−オキサ−１−デチアーセフ
アロスポリン誘導体およびその薬学的に許容され
る塩又はエステルに関する。さらに詳しくは、セ
フエム核の２位に低級アルキル基が置換されてい
ることを特色とする１−オキサー１−デチア−３
−セフエム誘導体、およびその薬学的に許容され
る塩又はエステルに関するものである。近年、１−オキサ−１−デチア−３−セフエム
化合物の誘導体の合成について研究が進められて
いる（例えば特開昭53−25551号公報参照）。本発
明者らは、１−オキサ−１−デチア−３−セフエ
ム化合物の２−アルキル置換誘導体を初めて合成
することに成功し、この新規な誘導体は２−アル
キル基がない場合に比べて抗菌力が増強され且つ
β−ラクタメースに対する耐性が増強しているこ
とを見出して、本発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式〔式中、Ｒは式

【式】（但しR₁は２−チエニル基又は３−チエニル
基を示し、R₂は水素原子又はカルボキシル基を
示す）の基であるか又はＲは式（但しR₃は低級アルキル基を示す）の基であ
り；R₄は水素原子又はメトキシ基であり；R₅は
低級アルキル基特にメチル基であり；R₆は式−
CH₂−Ｓ−Het（但しHetは１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル基、トリアゾリル基又はチ
アジアゾリル基を示す）で表わされる複素環置換
チオメチル基である〕で示される２−アルキル−
１−オキサ−１−デチアーセフアロスポリン誘導
体、およびその薬学的に許容される塩又はエステ
ルを提供する。一般式〔〕で低級アルキル基は、炭素数１〜
４の基を意味する。R₅で示される低級アルキル
基はα、βの両方の立体配位が存在し、α、β−
位ともにメチル基が好適である。一般式（）の化合物の薬学的に許容し得る塩
類には、該化合物中に存在するカルボキシル基と
の反応により生成される慣用的な非毒性の塩（カ
ルボキシレート）、特に無機塩基との塩類、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩の
ようなアルカリ土類金属塩があり、また、リジ
ン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンのよう
な塩基性アミノ酸との付加塩があり、さらに有機
アミン塩、その他の、セフアロスポリンと通常塩
を形成するような塩基性塩との付加塩がある。また、本発明化合物（）の他の無毒性塩とし
ては、該化合物のアミノ基又は他の塩基性基にお
ける塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
の無機酸との付加塩があり、またトリフルオル酢
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、マ
レイン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな有機カルホン酸又は有機スルホン酸との付加
塩、並びにアスパラギン酸、グルタミン酸のよう
な酸性アミノ酸との付加塩類があり、さらに分子
間又は分子内塩等をあげることができる。また本発明化合物（）の無毒性エステルとし
ては、そのカルボキシル基における薬学的に許容
できるエステル形成基とのエステルがあるが、そ
の中でも、代謝上不安定なエステルが好ましい。
後者は生体内で加水分解して除去し得るエステル
形成基を有する化合物である。かゝるエステル形
成基の例としてはアセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基、α−エトキシカルボニルオキ
シエチル基、フタリジル基、フエニル基等の芳香
族基でありうる。本発明化合物（）の具体例としては、次のも
のがある。

【表】

【表】なお、上記の化合物No.は後記の表１で参照され
る。本発明化合物（）はセフエム核の２位に低級
アルキル基を有する点で特開昭53−25551号公報
に記載された種々のセフエム誘導体と明らかに相
違し、また抗菌性も大巾に向上している。一般式（）の本発明化合物の各種細菌に対す
る生育最低阻止濃度（MIC.）（mcg／ml）を次の
表１に示す。表１に示すように、グラム陰性およ
び陽性の各種病原細菌に対して本発明化合物は強
い抗菌活性を示し抗生物質として有用である。

【表】上記に例証されるごとく、本発明による式
（）の化合物は抗菌剤として優れた性質を有す
るために、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治
療又は予防に経口又は非経口的に投与しうる有用
な抗生物質である。本発明の一般式（）の１−オキサ−１−デチ
ア−３−セフエム誘導体またはその薬学的に許容
される塩は次の方法で製造できる。すなわち、次の一般式（式中、R₄、R₅およびR₆は前述の意味をもち、
Ａはカルボキシル基の保護基例えばフエニルメチ
ル基又はジフエニルメチル基を表わす）で示され
る２−アルキル−７−アミノ−１−オキサ−１−
デチアーセフエム化合物の７位アミノ基を次の一
般式Ｒ−COOH （）（式中Ｒは前述の意味をもつ）で示されるカル
ボン酸、もしくはそのカルボキシル基における反
応性誘導体例えば酸クロライド又は活性エステル
を縮合させ、その後に保護基（例えばＡ）の脱離
を行うことにより製造できる。７位アミノ基の縮合反応（アシル化）は通常の
β−ラクタム化合物の合成に用いられる公知のア
ミド形成法で行うことができ、例えばカルボン酸
（）を直接に縮合反応させる方法としては、カ
ルボジイミド法が好適に用いられる。またカルボ
ン酸（）の反応性誘導体を利用する場合には、
アシル化は酸ハライド法、活性エステル法又は混
合酸無水物法で好適に行い得る。このアシル化反応は通常、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル等のこ
の反応に悪影響をおよぼさない有機溶媒中で行わ
れる。反応温度は特に限定されないが通常は冷却
下ないし加温程度の緩和な条件下で行われる。この反応に用いられる一般式（）の原料化合
物の４位カルボキシル基の保護基(A)としては、こ
の分野で慣用される保護基、例えばジフエニルメ
チル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチル基の
ようなアラルキル基又はアルキル基がある。アシ
ル化反応終了後の脱保護は、保護基の種類に応じ
て、公知の方法、例えば酸による解裂、還元的脱
離などで好適に実施できる。上記の製造法で出発原料として用いる一般式
（）のカルボン酸化合物は公知物質である。し
かし一般式（）の２−アルキル−７−アミノ−
１−オキサ−１−デチア−セフエム化合物は文献
未載の新規化合物であるから、本発明者らにより
開発されたその調製法の概略を次に説明し、また
１例として２−メチル−７−アミノ−１−オキサ
−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸の
製造例を後記の参考例で具体的に説明する。すなわち、式（）の２−アルキル−７−アミ
ノ１−オキサ−１−デチア−セフエム化合物は、
例えば、次式（但しMeはメチル基、Ａはカルボキシ保護基
例えばジフエニルメチル基、phはフエニル基を
表わす）の化合物〔この一例としてのベンツヒド
リル３−メチル−２−〔（1R，5S）−３−フエニ
ル−７−オキソ−４−オキサ−２，６−ジアザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル〕ブト−２−エノエイトはJournal of
Chemical Society，Perkin Ｉ，1932頁（1975）
に所載される〕から出発して多段階で合成でき
る。化合物（）に対して次式（但しR₅は一般式（）のR₅と同じ意味のア
ルキル基であり、Ｂはエチル基の如きアルキル基
である）のDL−α−ヒドロキシアルカン酸アル
キルエステルをトリフルオロメタンスルホン酸の
存在下に室温で反応させる（工程Ａ）と、次式（ph，R₅，Ｂは前記と同じ意味をもつ、以下
同様）の（3R，4R）−４−｛（1S）−１−アルコキ
シカルボニルアルコキシ｝−３−ベンズアミド−
１−（１−保護カルボニル−２−メチルプロプ−
１−エニル）−アゼチジン−２−オンと、次式の（3R，4R）−４−｛（1R）−１−アルコキシカル
ボニルアルコキシ｝−３−ベンズアミド−１−（１
−保護カルボニル−２−メチルプロ−１−エニ
ル）−アゼチジン−２−オンとがジアステレオマ
ー混合物として得られる。これはベンゼン−酢酸
エチル（７：１）で展開されるシリカゲルクロマ
トグラフイーにかけると式（）の化合物と式
（）の化合物とを互に分離できる。式（）の
化合物をとり、これを塩化メチレン中で０℃以下
の温度でオゾン・ガスと反応して酸化させる（工
程Ｂ）と、次式の酸化生成物（不安定である）が生成する（同様
な反応は本出願人の出願に係る特願昭56−198466
号の参考例に示される）。これを酢酸中で低温で
亜鉛末で還元する（工程Ｃ）と、次式のアルコール体が生成する。式（）のアルコー
ルを塩化メチレン中でピリジンの存在下に塩化チ
オニルで塩素化する（工程Ｄ）と、次式のクロル誘導体を生成する。この式（）のクロ
ル化合物をクロロホルム中でトリアルキルアミン
の如き第３級アミンの存在下に室温でトリフエニ
ルホスフインで処理すると、クロル基がトリフエ
ニルホスホラニリデン基と入れ代わる反応が起る
（工程Ｅ）。これによつて次式の化合物を生成する。式（XI）の化合物を含水ア
セトン中で水酸化ナトリウム等の存在下にアルカ
リ性加水分解してアルキル基(B)を脱離する（工程
Ｆ）と、対応のカルボン酸化合物（式（XI）中の
−OBが−OHになつたものに相当する）を得る。
このカルボン酸化合物は、次の反応に付す前に基
−COOBを活性化する。この活性化には例えば活
性エステル化がある。この目的のため、該カルボ
ン酸化合物に対して次式 Cl−COOEt （XII）のクロルギ酸エチルエステルを作用させると、エ
トキシカルボニル化が起る（工程Ｇ）。これによ
り次式の化合物を得る。式（）の化合物にエチルエ
ーテル中で低温でジアゾメタンを作用させてジア
ゾメチル化反応を行う（工程Ｈ）と、次式のジアゾ化合物を得る。このジアゾ化合物（
）にジオキサン中で塩化水素を作用させると、
ジアゾ基がクロル基と置換される（工程Ｉ）。こ
れにより次式のクロル化合物を得る。このクロル化合物（
）に対して次式 HS−Het （）（但しHetは複素環基を示す）の複素環チオー
ル化合物を塩化メチレン中でピリジンの存在下に
作用させる（工程Ｊ）と、次式の化合物を得る。式（）の化合物をトルエン
中でハイドロキノンの存在下で加熱下に処理する
と環化反応が起る（工程Ｋ）。これにより、次式の化合物の7α−ベンゾアミノ−2α−アルキル−
３−（複素環）チオアルキル−１−オキサ−１−
デチア−３−セフエム−４−カルボン酸エステル
が得られる。なお、式（）の化合物における２位アルキ
ル基はα−配置をとるが、前記の調製法において
式（）の化合物を用いると式（）の化合物
の２位アルキル基はβ−配置をとるようになる。式（）の化合物の7α−ベンズアミノ基か
らベンゾイル基（phCO−）を脱離させるには、
公知の手法、例えば特公昭41−13862号公報に記
載されるように塩化メチレン中で５塩化りんを作
用させその後にメタノールで処理する方法を用い
得る。こうして得られた次式の化合物の7α−アミノ基の立体配位を反転して
7β−アミノ基にするのには、例えば特開昭50−
50394号公報に記載されるように、３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを
作用させてシツフ塩基の形の化合物を作り、更に
酸化剤で処理し、その後、得られた酸化体を還元
して7β−アミノ体にする方法、等を応用できる。
また、７位に7α−メトキシ基を導入するには、
例えば特開昭50−50394号公報に記載される方法、
等を応用できる。一般式（）の化合物の代表例としては、次の
ような化合物が挙げられる。

【表】但し、−CH₂−STzは（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル基を、Meはメ
チル基を示す。以下に、実施例により本発明の化合物（）の
製造例を、また参考例により原料化合物（）の
調製例を説明するが、本発明は何らこれに限定さ
れるものではない。実施例１ (1) ジフエニルメチル７−（２−チエニルアセ
トアミド）−2α−メチル−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−
カルボキシレイトの生成（但しMeはメチル基、Tz−Meは１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル、phはフエ
ニル基を表わす。以下同様）ジフエニルメチル７−アミノ−2α−メチ
ル−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア
−３−セフエム−４−カルボキシレイト128mg
を含む塩化メチレン４mlに、氷冷下でピリジン
27mg、次に２−チエニル酢酸酸クロライド50mg
を含む塩化メチレン0.5mlを加え、同温度で30
分間撹拌下に反応させ、反応液を氷水５mlにあ
ける。有機層を分液しそれを飽和重曹水、次に水で
洗浄し、MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（５：
１））で精製すると、表題化合物すなわちジフ
エニルメチル・７−（２−チエニルアセトアミ
ド）−2α−メチル−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキ
サ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボキ
シレイト125mg（78％）を得る。 (2) ７−（２−チエニルアセトアミド）−2α−メ
チル−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸の生成前項(1)の生成物の100mgを、氷冷したアニソ
ール0.1mlとトリフルオロ酢酸１mlの混合物に
加え、同温度で30分間撹拌下に反応させると、
ジフエニルメチル基が脱離する（脱保護）。反
応液を濃縮し、残留物をイソプロピルエーテル
（IPE）で粉末化すると、表題化合物の68mg
（93％）を得る。 IR（ヌジヨール）ν_nax（cm^-1）：1785，1720NMR
（アセトン−d₆），δ_ppn：1.58（3H，ｄ，Ｊ＝6.8
Hz，２−CH₃），3.88（2H，ｓ，−CH ₂CO−），
3.99（3H，ｓ，テトラゾール１−CH₃），4.17
および4.55（それぞれ1H，ABq，Ｊ＝13.6Hz，
−CH ₂S−），4.97（1H，ｑ，Ｊ＝6.8Hz，２−
Ｈ），5.38（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，６−Ｈ），5.68
（1H，dd，Ｊ＝10，４Hz，７−Ｈ），6.80〜
7.35（3H，ｍ，チオフエン）実施例２ (1) ジフエニルメチル７−（２−チエニルアセ
トアミド）−2β−メチル−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−
カルボキシレイトの生成ジフエニルメチル７−アミノ−2β−メチ
ル−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア
−３−セフエム−４−カルボキシレイト81mgを
含む塩化メチレン３mlに氷冷下ピリジン17mg、
次に２−チエニル酢酸酸クロライド31mgを含む
塩化メチレン0.5mlを加え、同温度で30分間撹
拌下に反応させ、氷水５mlにあける。有機層を
分液し、それを飽和重曹水、次に水で洗浄し
MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（５：１））で
精製すると、表題化合物の82mg（81％）を得
る。 (2) ７−（２−チエニルアセトアミド）−2β−メ
チル−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸の生成前項(1)の生成物の97mgを実施例１(2)と同様に脱
保護反応（ジフエニルメチル基の脱離）にかけ後
処理すると、表題化合物の64mg（91％）を得た。 IR（ヌジヨール），ν_nax（cm^-1）：1782，1720，
NMR（アセトン−d₅），δ_ppn：1.48（3H，ｄ，Ｊ＝
6.8Hz，２−CH₃），3.85（2H，ｓ，−CH₂ CO−），
3.98（3H，ｓ，テトラゾール１−CH₃），4.10およ
び4.87（それぞれ1H，ABq，Ｊ＝13.0Hz，−CH₂S
−），4.84（1H，ｑ，Ｊ＝6.8Hz，２−Ｈ）5.15
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0，６−Ｈ），5.63（1H，dd，Ｊ
＝9.3，3.9Hz，７−Ｈ），6.85〜7.35（3H，ｍ，チ
オフエン）実施例３ (1) ジフエニルメチル 7β−（２−チエニルアセ
トアミド）−7α−メトキシ−2α−メチル−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セ
フエム−４−カルボキシレイトの生成ジフエニルメチル 7β−アミノ−7α−メト
キシ−2α−メチル−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキ
サ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボキ
シレイト100mgを含む塩化メチレン６mlに氷冷
下ピリジン18μ、次に２−チエニル酢酸酸ク
ロライド36mgを含む塩化メチレン0.5mlを加え、
同温度で30分間撹拌下に反応させ、氷水５mlに
あける。有機層を分液し、それを飽和重曹水、
次に水で洗浄しMgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧
留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル
（５：１））で精製すると、表題化合物の101mg
（82％）を得る。 (2) 7β−（２−チエニルアセトアミド）−7α−メ
トキシ−2α−メチル−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オ
キサ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の生成前項(1)の生成物の120mgを氷冷したアニソー
ル0.2mlとトリフルオロ酢酸２mlの混合物に加
え、同温度で30分間撹拌下に反応する。反応液
を濃縮し、残留物をIPEで粉末化すると、表題
化合物の76mg（85％）を得る。 IR（ヌジヨール），ν_nax（cm^-1）：1780，
1710NMR（アセトン−d₅），δ_ppn：1.57（3H，
ｄ，Ｊ＝6.7Hz，２−Ｈ），3.44（3H，ｓ，−
OCH₃），3.85（2H，ｓ，−CH₂ CO−），3.97
（3H，ｓ，テトラゾール１−CH₃），4.16お
よび4.50（それぞれ1H，ABq，Ｊ＝14Hz，−CH
₂S−），4.81（1H，ｑ，Ｊ＝6.7Hz，２−Ｈ），
5.20（1H，ｓ，６−Ｈ），6.80〜7.35（3H，ｍ，
チオフエン）実施例４ (1) ジフエニルメチル 7β−（２−チエニルアセ
トアミド）−7α−メトキシ−2β−メチル−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セ
フエム−４−カルボキシレイトの生成ジフエニルメチル 7β−アミノ−7α−メト
キシ−2β−メチル−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキ
サ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボキ
シレイト65mgを含む塩化メチレン３mlに氷冷下
ピリジン12μ、次に２−チエニル酢酸酸クロ
ライド22mgを含む塩化メチレン0.5mlを加え、
同温度で30分間撹拌下に反応させ、反応液を氷
水５mlにあける。有機層を分液し、それを飽和重曹水、次に水
で洗浄し、MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（＝
３：１）で精製すると表題化合物の70mg（87
％）を得る。 (2) 7β−（２−チエニルアセトアミド）−7α−メ
トキシ−2β−メチル−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オ
キサ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の生成前項(1)の生成物の115mgを実施例３(2)と同様
に脱保護反応し、後処理すると表題化合物の75
mg（87％）を得る。 IR（ヌジヨール），ν_nax（cm^-1）：1782，1712，
NMR（アセトン−d₆）δ_ppn：1.38（3H，ｄ，Ｊ
＝6.9Hz，２−CH₃），3.46（3H，ｓ，−OCH₃），
3.87（2H，ｓ，−ＣＨ ₂CO−），3.98（3H，ｓ，
テトラゾール１−CH₃），4.07および4.84（それ
ぞれ1H，ABq，Ｊ＝14Hz，−C_H2S−），4.84
（1H，ｑ，Ｊ＝6.9Hz，２−Ｈ），5.00（1H，ｓ，
６−Ｈ），6.85〜7.40（3H，ｍ，チオフエン）。実施例５ (1) ジフエニルメチル 7β−〔２−（２−チエニ
ル）−２−ジフエニルメトキシカルボニルアセ
トアミド〕−7α−メトキシ−2α−メチル−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セ
フエム−４−カルボキシレイトの生成２−チエニルマロン酸モノジフエニルメチルエ
ステル67mg、ジフエニルメチル 7β−アミノ
−7α−メトキシ−2α−メチル−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−
４−カルボキシレイト100mgを塩化メチレン４
mlに溶解し−30℃に冷却後ピリジン61μ、オ
キシ塩化リン19μを加え、−30〜−10℃で30
分間、−10〜０℃で30分間撹拌下に反応し、反
応液を氷水５mlにあける。有機層を分液し、そ
れを飽和重曹水、次に水で洗浄し、MgSO₄で
乾燥後、溶燥後、溶媒を減圧留去する。残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー（展
開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（＝５：１）で精
製すると、表題化合物の117mg（71％）を得る。 (2) 7β−〔２−（２−チエニル）−２−カルボキシ
アセトアミド〕−7α−メトキシ−2α−メチル−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３
−セフエム−４−カルボン酸の生成前項(1)の生成物の117mgを実施例３(2)と同様
に脱保護反応にかけ、後処理すると、表題化合
物の59mg（83％）を得る。 IR（ヌジヨール），ν_nax（cm^-1）：1782，
1722NMR（アセトン−d₆）δ_ppn：1.53（3H，ｄ，
２−CH₃），3.42，3.50（3H，ｓ，−OCH₃），
3.96，3.98（3H，ｓ，テトラゾール１−CH₃），
4.17および4.51（それぞれ1H，ABq，−CH₂S
−），4.80（1H，ｑ，２−Ｈ），5.16（1H，ｓ，
６−Ｈ），5.23（1H，ｓ，−ＣＨ−CO−），6.80
〜7.40（3H，ｍ，チオフエン）。実施例６ (1) ジフエニルメチル 7β−〔２−（２−チエニ
ル）−２−ジフエニルメトキシカルボニルアセ
トアミド〕−7α−メトキシ−2β−メチル−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セ
フエム−４−カルボキシレイトの生成２−チエニルマロン酸モノジフエニルメチル
エステル40mg、ジフエニルメチル 7β−アミ
ノ−7α−メトキシ−2β−メチル−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム
−４−カルボキシレイト60mgを塩化メチレン３
mlに溶解し、−30℃に冷却後ピリジン37μ、
オキシ塩化リン19μを加え、−30〜−10℃で
30分間、−10〜０℃で30分間撹拌下に反応し、
反応液を氷水５mlにあける。有機層を分液し、
それを飽和重曹水、次に水で洗浄しMgSO₄で
乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイー（展開溶媒ベ
ンゼン−酢酸エチル（＝４：１）で精製すると
表題化合物の80mg（82％）を得る。 (2) 7β−〔２−（２−チエニル）−２−カルボキシ
アセトアミド〕−7α−メトキシ−2β−メチル−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３
−セフエム−４−カルボン酸の生成前項(1)の生成物の160mgを実施例３(2)と同様
に脱保護反応にかけ後処理すると、表題化合物
の79mg（81％）を得る。 IR（ヌジヨール），ν_nax（cm^-1）：1780，
1715NMR（アセトン−d₆），δ_ppn：1.28，1.39
（3H，ｄ，２−CH₃），3.41，3.49（3H，ｓ，−
OCH₃），3.98，3.99（3H，ｓ，テトラゾール−
CH₃），4.07，4.82（2H，ABq，−ＣＨ ₂S−），
4.83（1H，ｑ，２−Ｈ），5.02（1H，ｓ，６−
Ｈ），5.14，5.16（1H，ｓ，−ＣＨ−CO−），
6.80〜7.40（3H，ｍ，チオフエン）。実施例７ (1) ジフエニルメチル 7β−〔２−（３−チエニ
ル）−２−ジフエニルメトキシカルボニルアセ
トアミド〕−7α−メトキシ−2β−メチル−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セ
フエム−４−カルボキシレイトの生成３−チエニルマロン酸モノジフエニルメチル
エステル72mg、ジフエニルメチル 7β−アミ
ノ−7α−メトキシ−2β−メチル−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾ−ル−５−イル）チオメ
チル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム
−４−カルボキシレイト90mgを塩化メチレン５
mlに溶解し、−30℃に冷却後ピリジン55μ、
オキシ塩化リン22μを加え、−30〜−10℃で
30分間、−10〜０℃で30分間撹拌下に反応し、
反応液を氷水５mlにあける有機層を分液し、それに飽和重曹水、次に水
で洗浄し、MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（＝
５：１）で精製すると表題化合物の120mg（82
％）を得る。 (2) 7β−〔２−（３−チエニル）−２−カルボキシ
アセトアミド〕−7α−メトキシ−2β−メチル−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３
−セフエム−４−カルボン酸の生成前項(1)の生成物の147mgを実施例３(2)同様に
脱保護反応にかけ後処理すると、表題化合物の
74mg（83％）を得る。 IR（ヌジヨール），ν_nax（cm^-1）：1780，
1722NMR（アセトン−d₆），δ_ppn：1.32，1.38
（3H，ｄ，２−CH₃），3.39，3.46（3H，ｓ，−
OCH₃），3.98（3H，ｓ，テトラゾール１−
CH₃），4.06，4.80（2H，ABq，−ＣＨ ₂S−），
4.83（1H，ｑ，２−Ｈ），4.92，4.95（1H，ｓ，
６−Ｈ），5.00，5.02（1H，ｓ，

【式】），7.15〜7.50（3H，ｍ，チオフエン）。実施例８ (1) ジフエニルメチル７−〔２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−2α−メチル−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフ
エム−４−カルボキシレイト（シン異性体）の
生成（但しTrはトリチル基を示す）ジフエニルメチル７−アミノ−2α−メチ
ル−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア
−３−セフエム−４−カルボキシレイト100mg、
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
99mgを塩化メチレン３mlに溶解し、−30℃に冷
却後、ピリジン65μ、オキシ塩化リン26μ
を加え、−３〜０℃で30分間撹拌下に反応し、
反応液を氷水５mlにあける。有機層を分液し、飽和重曹水、次に水で洗浄
し、乾燥後溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イーで精製すると、表題化合物の（シン異性
体）の156mg（84％）を得る。 (2) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−2α
−メチル−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−
デチアー３−セフエム−４−カルボン酸トリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体）の生成前項(1)の生成物の156mgを、氷冷下にトリフ
ルオロ酢酸２ml、アニリール0.2mlの混合物に
加え、30分間撹拌する。反応液にイソプロピル
エーテル７mlを加え、生成する沈殿を取する
と、表題化合物の（シン異性体）の61mg（72
％）を得る。 NMR（DMSO−d₆），δ_ppn：1.58（3H，ｄ，Ｊ
＝6.0Hz，２−CH₃），3.99（3H，ｓ，テトラゾ
ール１−CH₃），3.85（3H，ｓ，−OCH₃），4.16
および4.54（それぞれ1H，ABq，Ｊ＝13.4Hz，
−CH₂S−），4.96（1H，ｑ，Ｊ＝6.8Hz，２−
Ｈ），5.36（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，６−Ｈ），5.66
（1H，dd，Ｖ＝９，４Hz，７−Ｈ），6.75（1H，
ｓ，チアゾール，５−Ｈ）。参考例１ (1) （3R，4R）−４−｛（1S）−１−エトキシカル
ボニルエトキシ｝−３−ベンヅアミド−１−（１
−ジフエニルメトキシカルボニル−２−メチル
プロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン
（化合物ａ）及び（3R，4R）−４−｛（1R）−１
−エトキシカルボニルエトキシ｝−３−ベンヅ
アミド−１−（１−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチ
ジン−２−オン（化合物ｂ）の生成（工程Ａ）次式（但しphはフエニル基を表わす）で示され
る（1R，5S）−３−フエニル−６−（１−ジフ
エニルメトキシカルボニル−２−メチルプロプ
−１−エニル）−７−オキソ−４−オキサ−２，
６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２
−エン（Journal of Chemical Soiety，
Perkin Ｉ，1932頁（1975）参照）の10gを次
式（但しMeはメチル基、Etはエチル基を表わ
す）で示されるDL−α−乳酸エチルエステル
の35mlに、溶解し、トリフルオロメタンスルホ
ン酸0.5mlを加え、室温で1.5時間撹拌すると、
原料化合物の開環、縮合反応が起る。反応液を
重曹水200mlにあけ、氷冷下30分間静置する。水層を除き、生成した油状物を酢酸エチル70
mlに溶解し、飽和食塩水、次に水で洗浄し、
MgSO₄で乾燥後濃縮する。残留物中に生成物として得られる二種のジア
ステレオマーが含まれ、これらをシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（展開溶媒ベンゼン
−酢酸エチル（７：１）で分離し、エチルエー
テルから結晶化すると、次式で示される（3R，4R）−４−｛（1S）−１−エト
キシカルボニルエトキシ｝−３−ベンヅアミド
−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−
２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−
２−オン（化合物ａ）2.1gと次式で示される（3R，4R）−４｛（1R）−１−エトキ
シカルボニルエトキシ｝−３−ベンヅアミド−
１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２
−メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２
−オン（化合物ｂ）2.05gを得る。（化合物ａ）の物性： m.p.104〜６℃ 〔α〕_D−75゜（C1.0，CHCl₃） IR（CHCl₃），ν_nax（cm^-1）：1763，1738，1661，
1602 （化合物ｂ）の物性： m.p.133〜５℃ 〔α〕_D−2.1゜（C1.0，CHCl₃） IR（CHCl₃），ν_nax（cm^-1）：1768，1735，1668，
1600 (2) （3R，4R）−４−｛（1R）−１−エトキシカル
ボニルエトキシ｝−３−ベンヅアミド−１−（１
−ジフエニルメトキシカルボニル−１−ヒドロ
キシメチル）アゼチジン−２−オンの生成（工
程Ｂ＋工程Ｃ）前項(1)で得た化合物(b)の5.0gを塩化メチレン
150mlに溶解し、−60℃で溶液が青色になるまで
オゾンを導通する。これによつて化合物(b)は次
式の化合物(c)に転化する。（本出願人に係る特願
昭56−198466号明細書、参考例１(イ)(iv)参照）。
この化合物(c)を含む反応液に対して、−60℃で
亜鉛末1g、酢酸１mlを加え０℃まで昇温し、
同温度で再び亜鉛末10g、酢酸10mlを加え30分
間撹拌下に還元反応する。この反応混合物を過し、液を飽和重曹
水、次に水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後、濃縮
すると、次式で示される表題化合物の4.3g（90％）を得る。 (3) （3R，4R）−４−｛（1R）−１−エトキシカル
ボニルエトキシ｝−３−ベンヅアミド−１−（１
−ジフエニルメトキシカルボニル−１−クロル
メチル）アゼチジン−２−オンの生成（工程
Ｄ）前項(2)の生成物の4.58gを塩化メチレン50ml
に溶解し、氷冷後ピリジン1.38g、塩化チオニ
ル2.08gを加え、同温度で30分間撹拌して塩素
化する。反応液を氷水にあけ、有機層を分液し、飽和
重曹水、次に水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃
縮すると、次式で示される表題化合物の4.50g（95％）を得る。 (4) （3R，4R）−４−｛（1R）−１−エトキシカル
ボニルエトキシ｝−３−ベンヅアミド−１−（１
−ジフエニルメトキシカルボニル−１−トリフ
エニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−
２−オンの生成（工程Ｅ）前項(3)の生成物の4.5gをクロロホルム50mlに
溶解し、トリエチルアミン1.46ml、トリフエニ
ルホスフイン（Pph₃）4.5gを加え、室温で15時
間撹拌下にホスホラニリデン化する。反応液を
氷水50mlにあけ、PHを３に調整後、分液する。有機層を飽和重曹水、次に水で洗浄し、
MgSO₄で乾燥後濃縮する。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー（展開溶媒ベン
ゼン−酢酸エチル（３：１）で精製すると、次
式の表題化合物の4.5g（71％）を得る。 IR（CHCl₃），ν_nax（cm^-1）：1764，1732，1652，
1612 (5) （3R，4R）−４−｛（1R）−１−カルボキシエ
トキシ｝−３−ベンゾアミド−１−（１−ジフエ
ニルメトキシカルボニル−１−トリフエニルホ
スホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン
の生成（工程Ｆ）前項(4)の生成物の4.50gをアセトン70mlに溶
解し、水23ml、1N−NaOH水溶液5.7mlを加え
室温で２時間撹拌し、更に1N−NaOH水溶液
2.8ml加え室温で30分間撹拌下に加水分解する。反応液をPH7.0に調整後、濃縮し、残留物を
イソプロピルエーテルで粉末化して取する。
この粉末を酢酸エチル50ml、水50mlの混合液に
懸濁させ、氷冷下PH2.0に調整後、有機層を分
液し、MgSO₄で乾燥し濃縮すると、次式で示される表題化合物の4.16g（96％）を得る。 (6) （3R，4R）−４−｛（1R）−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオ−２−
オキソ−１−メチルプロポキシ｝−３−ベンヅ
アミド−１−（１−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル）アゼチジン−２−オンの生成（工程Ｇ＋Ｈ
＋Ｉ＋Ｊ） (i) 前項(5)の生成物の3.29gを塩化メチレン40
mlに溶解し、−10℃でＮ−メチルモルホリン
0.57ml、クロルギ酸エチル（Cl−COOEt）
0.45mlを加え、同温度で30分間撹拌下に反応
させると、次式の化合物を生成する。この化合物を含む反応液
に、ジアゾメタン８ミリモルを含むエチルエー
テル10mlを氷冷下に滴下し、滴下後30分間同温
度で撹拌すると、ジアゾメチル化反応が起り、
次式で示される（3R，4R）−４−｛（1R）−３−ジア
ゾ−２−オキソ−１−メチルプロポキシ｝−３
−ベンヅアミド−１−（１−ジフエニルメトキ
シカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）アゼチジン−２−オンの溶液を得
る。 (ii) この溶液に6H−HClジオキサン溶液1.43
mlを氷冷下滴下し、同温度で30分間撹拌下に
クロル化反応を行う。反応液を氷水50mlにあ
ける。有機層を分液し、飽和重曹水、次に水
で洗浄し、MgSO₄で乾燥後、濃縮すると、
次式で示される（3R，4R）−４−｛（1R）−３−クロ
ル−２−オキソ−１−メチルプロポキシ｝−３
−ベンヅアミド−１−（１−ジフエニルメトキ
シカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）アゼチジン−２−オン3.10gを油
状物として得る。 (iii) この油状物を塩化メチレン50mlに溶解し、
１−メチル−５−メルカプト−1H−テトラ
ゾール0.60g、ピリジン0.47mlを加え室温で
15時間撹拌下に反応させて、クロル基を（１
−メチル−テトラゾール−５−イル）チオ基
と置換させる反応を行う。反応液を氷水50ml
にあける。有機層を分液し、飽和重曹水、次
に水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（２：
１）で精製すると、次式（但し−Tz−Meは１−メチル−テトラゾー
ル−５−イル基を表わす）で示される表題化合
物、すなわち（3R，4R）−４−｛（1R）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオ−２−オキソ−１−メチルプロポキシ｝−
３−ベンヅアミド−１−（１−ジフエニルメト
キシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニ
リデンメチル）アゼチジン−２−オン2.05g（56
％）を得る。 IR（CHCl₃），ν_nax（cm^-1）：1766，1730，1653，
1615 (7) 7α−ベンヅアミド−2α−メチル−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
の生成（工程Ｋ）前記(6)(iii)の最終生成物の2.00gをトルエン75
mlに溶解しヒドロキノン50mgを加え、９時間加
熱還流すると環化反応が起る。反応液を濃縮
後、シリカゲルのカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（３：１）で
精製すると、次式の表題化合物の11.7g（86％）を得る。 IR（CHCl₃），ν_nax（cm^-1）：1787，1718，1672，
1600NMR（CDCl₃），δ_ppn：1.51（3H，ｄ，Ｊ＝
6.9Hz，２−CH₃），3.81（3H，ｓ，テトラゾー
ル１−CH₃），4.17，4.40（2H，ABq，Ｊ＝13
Hz，−CH₂S−），4.80（1H，ｑ，Ｊ＝6.9Hz，２
−Ｈ），4.81（1H，dd，Ｊ＝7.5，1.0Hz，７−
Ｈ），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝1.0Hz，６−Ｈ），6.94
（1H，ｓ，−ＣＨph₂），7.10〜8.70（15H，ｍ，
C₆H₅，３）， (8) 7α−アミノ−2α−メチル−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの生
成 PCl₅840mgを塩化メチレン24mlに溶解し、０
℃でピリジン0.48ml加え、同温度で30分間撹拌
する。この反応液に前項(7)の生成物の1200mgを含む
塩化メチレン12mlを０℃で滴下し、同温度で30
分間、０〜25℃で１時間撹拌する。再び０℃に冷却し、メタノール30mlを加え、
同温度で10分間、０〜25℃で40分間撹拌する
と、ベンゾイル基（phCO−）の脱離反応が起
る。反応液を氷水60mlにあけ、30分間撹拌後濃
縮する。残留物を酢酸エチル30mlに溶解し、飽和重曹
水次に水で洗浄し、MgSO₄で乾燥後濃縮する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒ベンゼン…酢酸エチル（＝１：
１））で精製すると、次式の表題化合物の630mg（65％）を得る。 IR（CHCl₃），ν_nax（cm^-1）：1779，1713，1620 (9) 7α−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデンアミノ）−2α−メチル−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステルの生成前項(8)の生成物の600mg、３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンヅアルデヒド312
mgをベンゼン60mlに溶解し、Dean−Starkの装
置で45分間加熱還流し、濃縮すると、次式（但しMeはメチル基、Buはｔ−ブチル基、
phはフエニル基、−Tz−Meは１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル基を表わす）で示さ
れる表題化合物の910mgを得る。 (10) 7β−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデンアミノ）−7α−メトキシ−2α
−メチル−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−
デチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルの生成前項(9)の生成物の910mgを塩化メチレン15ml
に溶解し、氷冷下MgSO₄660mg、過酸化ニツケ
ル600mgを加え、同温度で10分間撹拌し立体化
学を持たないベンゾキノン型の中間体に酸化さ
れる。反応液を過し、過物を塩化メチレン
15mlで洗浄し液を合せる。この液に氷冷下メタノール30mlを加え、同
温度で30分間撹拌すると、7α−メトキシ基の
導入と同時に反転反応が起る。反応液を濃縮す
ると、次式で示される表題化合物の900mgを得る。 (11) 7β−アミノ−7α−メトキシ−2α−メチル−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルの生成前項(10)の生成物の900mgを酢酸エチル15mlに
溶解し、ジラードＴ試薬400mgを含むメタノー
ル15mlを加え室温で２時間撹拌すると、7β−
アミノ基からの置換ベンジリデン基の脱離反応
が起る。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル20mlに
溶解し、水洗、MgSO₄で乾燥後濃縮する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（＝２：
１））で精製すると、次式で示される表題化合物の405mg（64％）を得る。 IR（CHCl₃），ν_nax（cm^-1）：1782，1720，
1603NMR（CDCl₃），δ_ppn：1.55（3H，ｄ，Ｊ＝
6.8Hz，２−CH₃），2.10（2H，br，ｓ，アミ
ノ），3.52（3H，ｓ，−ＯCH ₃），3.79（3H，ｓ，
テトラゾール１−CH₃）4.15，4.48（2H，ABq，
Ｊ＝14Hz，−ＣＨ ₂S−），4.85（1H，ｑ，Ｊ＝6.8
Hz，２−Ｈ），4.97（1H，ｓ，６−Ｈ），6.90
（1H，ｓ，−ＣＨph₂），7.15〜7.70（10H，ｍ，
C₆H₅X2）参考例２ (1) 7β−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデンアミノ）−2α−メチル−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステルの生成参考例１の項(8)の生成物の650mgを塩化メチ
レン10mlに溶解し、氷冷下MgSO₄の470mg、過
酸化ニツケル460mgを加え、同温度で10分間撹
拌すると、立体化学を持たないベンゾキノン型
の中間体に酸化される。反応液を過し、過
物を塩化メチレン10mlで洗浄し、液を合せ
る。この液を氷冷後還元剤としてのテトラエ
チルアンモニウム、ボロハイドライド38mgを含
む塩化メチレン0.5mlを加え、同温度で10分間
撹拌すると反転反応が起り7β−のシツフ体が
得られる。反応液を氷水20mlにあける。反応混合物をPH5.0に調整し、有機層を分液
し、水洗後MgSO₄で乾燥し濃縮すると、次式で示される表題化合物の630mgを得る。 (2) 7β−アミノ−2α−メチル−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの生
成前項(1)の生成物の630mgを酢酸エチル10mlに
溶解し、ジラードＴ試薬290mgを含むメタノー
ル10mlを加え、室温で１時間撹拌し、濃縮する
と、7β−アミノ基からの置換ベンジリデン基
の脱離反応が起る。反応液を濃縮し残留物を酢酸エチル20mlに溶
解し、水洗、MgSO₄で乾燥後濃縮する。残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（１：１））で
精製すると、次式で示される表題化合物の151mg（35％）を得る。 IR（CHCl₃），ν_nax（cm^-1）：1785，1720，
1602NMR（CDCl₃），δ_ppn：1.57（3H，ｄ，Ｊ＝
6.8Hz，２−CH₃），2.06（2H，br，ｓ，アミ
ノ），3.82（3H，ｓ，テトラゾール１−CH₃），
4.21，4.46（2H，BAq，Ｊ＝14Hz），4.55（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−Ｈ），4.86（1H，ｑ，Ｊ＝
6.8Hz，２−Ｈ），5.15（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６
−Ｈ），6.92（1H，ｓ，−CHph₂），7.15〜7.70
（10H，ｍ，C₆H₅X2）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ｒは式【式】（但しR₁は２−チエニル基又は３−チエニル
基を示し、R₂は水素原子又はカルボキシル基を
示す）の基であるか又かＲは式（但しR₃は低級アルキル基を示す）の基であ
り；R₄は水素原子又はメトキシ基であり；R₅は
低級アルキル基であり；R₆は式−CH₂−Ｓ−Het
（但しHetは１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル基、トリアゾリル基又はチアジアゾリル基
を示す）で表わされる複素環置換チオメチル基で
ある〕で示される２−アルキル−１−オキサ−１
−デチアーセフアロスポリン誘導体、およびその
薬学的に許容される塩又はエステル。