CN1260211C - 一种虾青素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种虾青素合成的新方法，该方法由以下反应所组成：该方法以维生素A生产中的副产物反式C6醇为起始原料，经四步反应合成虾青素，是一条反应选择性好、反应收率高、污染少、操作简单的工艺。
Description
技术领域
本发明涉及虾青素的合成新工艺。
背景技术
虾青素是类胡萝卜素中的一种，处在于虾、蟹的壳中，能使动物或食品产生鲜艳的色泽。虾青素主要用于水产品的养殖。文献报道虾青素的合成方法主要有以下几种：
1.E.widmer等提出的C15+C10+C15路线[Helv.Chim.Acta 64，2436，(1981)]，该路线由以下几步反应组成：
该路线是Roche公司的工业化路线，其缺点是由(C)到(E)的反应收率不高，原因是(C)到(D)的还原反应会产生羟基与双键加成反应而产生二氢呋喃或二氢吡喃类付产物。
2.H.Ernst等提出改进的C15+C10+C15路线(USP 5652099)，由于E.widmer等人提出的路线只能用反式C6醇的衍生物(B)，其来源受到很大的限制，因此，H.Ernst对上述方式进行了改进，他们采用未转位的C6烯炔醇衍生物(H)代替反式C6醇衍生物(B)来合成C15膦盐(E)：
该路线同样存在收率低、且(H)制备难度大的问题。
3.A.Riittiman提出的C10+C20+C10的路线(Pure Appl.Chem.71，2285)该路线反应式如下：
该路线中间体(L)、(P)制备都比较困难，成本较高。
发明内容
针对上述路线中处在的问题，本发明采用以下方法合成目标产物(G)：即以反式C6醇(S)为原料，先与PPh3、氢卤酸反应，合成C6膦盐(T)，然后与C10二醛(F)缩合成C22的共轭二炔多烯化合物(U)，再与格氏试剂反应生成双格氏化学物(V)，(V)与化合物(A)反应得到双去氢虾青素(W)，(W)经还原得到虾青素(G)。反应式如下：
上述反应过程中，反式C6醇(S)与PPh3反应时，所用的氢卤酸为氢溴酸或盐酸，优先为氢溴酸；所用的溶剂为乙酸乙酯。
由C6膦盐(T)与C10二醛(F)缩合反应时，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或任意两种的混合物；所用的碱为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠，优先为叔丁醇钾。
在双格氏化合物(V)的制备过程中，所用的格氏试剂是指C2H5MgBr，溶剂为四氢呋喃或乙醚。
在双去氢虾青素(W)制备过程中，双格氏化合物(V)与(A)的摩尔比为2～10∶1，优先为3～6∶1。
在双去氢虾青素(W)还原制备虾青素(G)的反应中，所用的还原剂为锌粉，还原介质为醋酸，溶剂为C2H2Cl2或CHCl3，优先为C2H2Cl2。
本发明的优点是：1)采用维生素A生产中的副产物反式C6醇为起始原料，经四步反应合成虾青素，总收率高，原料成本低。2)在虾青素的合成中，先进行缩合反应，后进行格氏反应，反应选择性好，副产物少。3)该方法工艺较简单，操作方便。
具体实施方式
下面时结合实施例对本发明予以详细说明。
实施例1
a.反式C6膦盐(T)的制备
在500ml三口烧瓶中加入C6醇9.6g，二氯甲烷200ml，在室温下滴加58％氢溴酸20g，滴毕保温反应30分钟，加入水100ml，分出二氯甲烷层。将二氯甲烷层浓缩至50ml，加入乙酸乙酯150ml，PPh328g，室温反应24小时，过滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得C6膦盐26g。母液浓缩至100ml左右，冷却，又可析出膦盐8g，总收率81％。
b.C22双炔多烯化合物(U)的制备
在1000ml四口烧瓶中加入21g C6膦盐，4g C10二醛(F)，250ml甲醇，控制反应温度10℃左右，搅拌滴加10％叔丁醇钾的甲醇溶液70ml，2小时内滴完。滴完保温反应1小时，过滤，粗品以300ml CH2Cl2溶解，3×200ml水洗涤，加压浓缩至40ml，加甲醇100ml，冷却，过滤，真空干燥，得C22双炔多烯化合物(H)5.9g，收率82％。
c.双去氢虾青素(W)的制备
在1000ml烧瓶中加入THF300ml，Mg 2.6g，2g溴乙烷，0.1g碘，加热使之引发，然后控制反应温度为30～35℃，滴加剩余的12g溴乙烷，滴毕，保温反应直至Mg完全消失。然后向上述反应液中分批加入14.4g C22二炔多烯化合物(H)，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液。升温至50℃，滴加含有42g化合物(A)的200ml THF溶液，滴毕，保温反应8小时，降温至20℃以下，然后向反应液中滴加10％稀硫酸100ml，3×400ml CH2Cl2萃取，CH2Cl2层用3×200ml水洗，减压出去CH2Cl2，得双去氢虾青素25.8g，收率87％。
d.虾青素(G)的制备
在1000ml烧瓶中加入双去氢虾青素(W)14.6g，CH2Cl2 400ml，搅拌溶解，冷却至20℃以下，强烈搅拌下加15g锌粉，滴加60ml冰醋酸，滴加时间1小时左右，滴毕保温1小时。反应过滤除去固体物，滤液加20％Na2CO3中和至中心，分出有机层，2×300ml水洗，10g无水MgSO4干燥，减压浓缩至60ml，加无水乙醚100ml，冷却至20℃以下，过滤，得虾青素(G)13.8g，收率93％。
实施例2
a.反式C6膦盐(T)的制备
在500ml三口烧瓶中加入C6醇9.6g，二氯甲烷200ml，在室温下滴加30％盐酸10g，滴毕保温反应30分钟，加入水100ml，分出二氯甲烷层。将二氯甲烷层浓缩至50ml，加入乙酸甲酯150ml，PPh328g，室温反应24小时，过滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得C6膦盐26g。母液浓缩至100ml左右，冷却，又可析出膦盐7g，总收率71％。
b.C22双炔多烯化合物(U)的制备
在1000ml四口烧瓶中加入21g C6膦盐，4g C10二醛(F)，250ml乙醇，控制反应温度10℃左右，搅拌滴加10％叔丁醇钾的甲醇溶液70ml，2小时内滴完。滴完保温反应1小时，过滤，粗品以300ml CH2Cl2溶解，3×200ml水洗涤，加压浓缩至40ml，加乙醇100ml，冷却，过滤，真空干燥，得C22双炔多烯化合物(H)5.6g，收率78％。
c.双去氢虾青素(W)的制备
在1000ml烧瓶中加入乙醚300ml，Mg 2.6g，2g溴乙烷，0.1g碘，加热使之引发，然后控制反应温度为30～35℃，滴加剩余的12g溴乙烷，滴毕，保温反应直至Mg完全消失。然后向上述反应液中分批加入14.4g C22二炔多烯化合物(H)，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液。升温至50℃，滴加含有42g化合物(A)的200ml乙醚溶液，滴毕，保温反应8小时，降温至20℃以下，然后向反应液中滴加10％稀硫酸100ml，3×400ml CHCl3萃取，CHCl3层用3×200ml水洗，减压出去CHCl3，得双去氢虾青素24.5.8g，收率83％。
d.虾青素(G)的制备
在1000ml烧瓶中加入双去氢虾青素(W)14.6g，CHCl3 400ml，搅拌溶解，冷却至20℃以下，强烈搅拌下加15g锌粉，滴加60ml冰醋酸，滴加时间1小时左右，滴毕保温1小时。反应过滤除去固体物，滤液加20％Na2CO3中和至中心，分出有机层，2×300ml水洗，10g无水MgSO4干燥，减压浓缩至60ml，加无水乙醚100ml，冷却至20℃以下，过滤，得虾青素(G)13.4g，收率90％。
Claims (1)
1、一种虾青素(G)的制备方法，虾青素(G)的结构式为：
其步骤是：以下示(S)的C6醇为原料，先与PPh3、氢卤酸反应生成下示(T)的C6膦盐，然后与下示(F)的C10二醛缩合形成下示(U)的C22的共轭二炔多烯化合物，再与格氏试剂反应生成下示(V)的双格氏化合物，双格氏化合物与下示(A)的缩酮反应得到下示(W)的双去氢虾青素，双去氢虾青素经还原得到虾青素(G)，反应式如下：
式中HX为氢卤酸，ROM为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠或氢氧化钠。
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