CN1872829A - 一种制备阿达帕林的方法 - Google Patents

一种制备阿达帕林的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1872829A
CN1872829A CN 200610039618 CN200610039618A CN1872829A CN 1872829 A CN1872829 A CN 1872829A CN 200610039618 CN200610039618 CN 200610039618 CN 200610039618 A CN200610039618 A CN 200610039618A CN 1872829 A CN1872829 A CN 1872829A
Authority
CN
China
Prior art keywords
adapalene
adamantyl
solvent
bromoanisole
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200610039618
Other languages
English (en)
Inventor
张家庆
陈捷
周春红
翟富荣
周玉琢
龚熙见
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Special Chemicals Engineering Technology Research Center
JIANGSU ZHONGDAN CHEMICAL GROUP CORP
Jiangsu Zhongdan Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Special Chemicals Engineering Technology Research Center
JIANGSU ZHONGDAN CHEMICAL GROUP CORP
Jiangsu Zhongdan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Special Chemicals Engineering Technology Research Center, JIANGSU ZHONGDAN CHEMICAL GROUP CORP, Jiangsu Zhongdan Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Special Chemicals Engineering Technology Research Center
Priority to CN 200610039618 priority Critical patent/CN1872829A/zh
Publication of CN1872829A publication Critical patent/CN1872829A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备阿达帕林的方法。它在溶剂中，对卤素苯甲醚与金刚烷醇的溶液、在酸作用下，在－10℃～150℃反应1－24小时得到2－(1－金刚烷基)－4－溴苯甲醚，然后在醚类或非极性溶剂中与镁在碘、碘化物或溴化物中的一种或一种以上的引发下生成格氏试剂，再与6－溴－2－萘甲酸甲酯合成，最经碱水解得到阿达帕林原料。收率提高，副反应减少，操作简便，且三废减少，成本下降，适合于工业化大生产。反应方程式如上图。

Description

一种制备阿达帕林的方法
技术领域
本发明涉及一种从对卤素苯甲醚为起始原料制备阿达帕林的方法。
背景技术
阿达帕林(adapalene)，化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，为芳香基丙酸衍生物，一种新的萘甲酸衍生物，属第三代维甲酸类药物，是选择性β-视黄酸受体激动剂，临床上用于治疗痤疮和银屑病。文献US4717720报道了阿达帕林实验室合成，以对溴苯酚为原料，经取代、甲基化、偶联和水解四步合成得到产品，收率为36.95％，工业化生产困难，而且成本高，三废严重。
Figure A20061003961800031
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种阿达帕林制备方法。
本发明的制备方法可用下述反应式表示：
其中：X为卤素，如Cl、Br、I、F
其中X为卤素
用本发明方法本发明涉及一种从对溴苯甲醚和金刚醇经偶联反应合成2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，在引发剂的引发下和镁制备成格氏试剂，再合成6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，再在极性溶剂中，经碱的水解得到阿达帕林，可以分别通过下述步骤实现。
在醚类或非极性溶剂中，对溴苯甲醚和金刚醇在硫酸催化的条件下，经偶联反应合成2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，然后再镁、四氢呋喃和引发剂，引发或加入部分2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，在0℃-150℃引发成功后，完全加入2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，制备成格氏试剂，加入无水氯化锌的溶液，在-10℃～-150℃反应0.5小时以上，6-溴-2-萘甲酸甲酯及60gNiCl2/DPPE催化剂，在-10℃～-150℃反应0.5小时以上，加入水中，提取，洗涤，蒸除溶媒，乙酸乙酯重结晶得6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，最后在极性溶剂中和氢氧化钾，加热搅拌进行水解，再酸化，过滤得到阿达帕林。
本发明以对溴苯甲醚和金刚醇为原料，通过三步合成的方法制备阿达帕林。反应比较完全，收率提高，副反应减少，同时提高了成品质量，所有原料皆为国产化常见化工产品，操作简便，且三废减少，成本下降，适合于工业化大生产。
具体实施方式
2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚的制备
在500ml反应釜中加入14.02g对溴苯甲醚、11.4g1-金刚醇和250ml二氯甲烷，搅拌溶解后，常温滴加3.75ml浓硫酸，在常温下反应8小时。将反应混合物倾倒至250ml水中，静置分层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠溶液20ml，洗涤三次，再用水洗涤至中性，分离下层有机相，减压浓缩得粗品。将粗品用适量石油醚溶解，经过硅胶过滤，用适量石油醚洗涤，将洗脱液真空脱溶后得18.3g白色固体，收率76.1％，熔点：136-137℃。
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制备
在一500ml反应釜中加入4g镁屑、120ml四氢呋喃，慢慢滴加18gl，2-二溴乙烷，待反应引发后慢慢加入16.1g2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，使反应液保持微沸状态。加毕，回流反应2小时，冷却至室温，加入溶有24g无水氯化锌的四氢呋喃溶液，并继续搅拌反应1小时。然后向反应混合物中加入8.8kg(3.32mol)6-溴-2-萘甲酸甲酯及0.6gNiCl2/DPPE催化剂，于室温搅拌反应2小时，将反应液倒入250ml水中，用二氯甲烷萃取(3×250ml)，分离有机相，有机相用水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得粗产品。将粗产品用乙酸乙酯重结晶得0.878kg白色固体，收率85％，熔点：220-222℃。
阿达帕林的制备
在250ml的四口烧瓶中加入2.2g的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2萘甲酸甲酯和50ml的四氢呋喃，加热使之溶解，再加入配好的氢氧化钾溶液(50ml水和2gNaOH)，回流反应2小时(TLC跟踪反应)，待反应完全后，浓缩脱除四氢呋喃，温度升至80℃结束脱溶。向残留物中加入100毫升水，过滤得固体，水洗至中性，将固体加入100毫升水中，用浓盐酸酸化至pH1，并搅拌1.5小时，过滤得粗品。粗品用醋酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶得到产品1.9g，收率为89.3％。

Claims (3)

1、一种制备阿达帕林的方法，它分别通过下述反应制得：反应方程式如下：
Figure A2006100396180002C1
其中：X为卤素，如Cl、Br、I、F
Figure A2006100396180002C2
其中X为卤素
在溶剂中，对卤素苯甲醚与金刚烷醇的溶液、在酸作用下，在-10℃～150℃反应1-24小时得到2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，然后在醚类或非极性溶剂中，2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚与镁，在碘、碘化物或溴化物中的一种或一种以上的引发下，生成格氏试剂，再与6-溴-2-萘甲酸甲酯合成6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，最后在极性溶剂中，经碱水解得到阿达帕林。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征是溶剂为醚类或非极性溶剂。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征是溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷当中的一种或一种以上混合物。
CN 200610039618 2006-04-18 2006-04-18 一种制备阿达帕林的方法 Pending CN1872829A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200610039618 CN1872829A (zh) 2006-04-18 2006-04-18 一种制备阿达帕林的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200610039618 CN1872829A (zh) 2006-04-18 2006-04-18 一种制备阿达帕林的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1872829A true CN1872829A (zh) 2006-12-06

Family

ID=37483451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200610039618 Pending CN1872829A (zh) 2006-04-18 2006-04-18 一种制备阿达帕林的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1872829A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126104A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Indoco Remedies Limited Novel process for preparation of adapalene
CN101033190B (zh) * 2007-04-29 2011-05-04 北京精华耀邦医药科技有限公司 阿达帕林的一种新型制备方法
CN111333496A (zh) * 2020-05-02 2020-06-26 武汉诺安药业有限公司 一种阿达帕林的制备方法
CN112724011A (zh) * 2019-10-28 2021-04-30 东莞东阳光药物研发有限公司 一种精制阿达帕林的方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126104A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Indoco Remedies Limited Novel process for preparation of adapalene
WO2008126104A3 (en) * 2007-04-11 2009-07-30 Indoco Remedies Ltd Novel process for preparation of adapalene
CN101033190B (zh) * 2007-04-29 2011-05-04 北京精华耀邦医药科技有限公司 阿达帕林的一种新型制备方法
CN112724011A (zh) * 2019-10-28 2021-04-30 东莞东阳光药物研发有限公司 一种精制阿达帕林的方法
CN112724011B (zh) * 2019-10-28 2024-04-05 广东东阳光药业股份有限公司 一种精制阿达帕林的方法
CN111333496A (zh) * 2020-05-02 2020-06-26 武汉诺安药业有限公司 一种阿达帕林的制备方法
CN111333496B (zh) * 2020-05-02 2023-10-13 武汉诺安药业有限公司 一种阿达帕林的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101412670B (zh) 洛索洛芬钠的合成方法
CN1613849A (zh) 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法
WO2012122747A1 (zh) 一种2，5-二甲基苯乙酸的制备方法
CN102516072A (zh) 一种安息香酸类除草剂麦草畏的制备方法
CN1872829A (zh) 一种制备阿达帕林的方法
US10745334B2 (en) Method for synthesizing 2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl benzyl alcohol
CN1844077A (zh) 1－氯－2－甲基－4－烃酰氧基－2－丁烯制备方法
CN101774954A (zh) 全反式维甲酸的制备方法
AU2006233810B2 (en) New method for the preparation of 6-(3-(1-adamantyl)-4-methoxphenyl)-2-naphthoic acid
CN101475471B (zh) 1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的改进合成方法
CN1827582A (zh) 6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法
CN101519355B (zh) 二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法
JP2000038362A (ja) 昇華性アダマンタノールの製造方法
WO2007125542A2 (en) A process for preparation of adapalene
CN102285956A (zh) 一种环十五内酯的合成工艺
CN1830937A (zh) 一种阿达帕林的制备方法
CN1830945A (zh) 一种制备6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的方法
CN101665426A (zh) 制备2-烷基羧酸的方法
CN101033190B (zh) 阿达帕林的一种新型制备方法
CN105330633A (zh) 一种制备联苯二酐混合物的方法
CN1830946A (zh) 一种6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法
CN108689805B (zh) 一种白藜芦醇的制备方法
JP2003192626A (ja) ２−アダマンタノンの製造方法
CN1283605C (zh) 间三氟甲基苄醇的制备方法
CN109694324A (zh) 一种苯甲酸甲酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication