CN109574939B - 一种瑞舒伐他汀钠的制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，包括如下步骤：(4R‑Cis)‑6‑羟甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯在催化剂作用下进行磺酰化反应得到(4R‑Cis)‑6‑对甲苯磺酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯；然后与三巯基均三嗪在碱性催化剂作用下反应得到物质A；再经氧化剂作用氧化得到物质B；再与4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲醛在氢化钠催化下反应得到物质C；最后经盐酸脱保护，氢氧化钠水解成盐得到瑞舒伐他汀钠。

Description

一种瑞舒伐他汀钠的制备方法
技术领域
本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钠的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种抗高血脂症药，属HMG-CoA还原酶抑制剂，由英国阿斯利康公司研发成功，适用于治疗多种脂质异常，包括高胆固醇血症、混合性脂质异常症和单纯高甘油三脂血症。瑞舒伐他汀钙是目前上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物，比目前世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白的作用，并且具有更好的耐受性、副作用更低和独特的药代动力特征，瑞舒伐他汀钠是瑞舒伐他汀钙的前体，因此，研究瑞舒伐他汀钠的合成路线具有重要意义，瑞舒伐他汀钠的结构式如下：
Figure BDA0001422986210000011
综述现有的文献报道，目前关于瑞舒伐他汀钠的合成路线主要有以下几条：
路线一，欧洲专利EP0521471披露了全取代嘧啶醛与手性C6侧链Wittig试剂进行Wittig烯化反应、脱保护、非对映选择性还原，水解程艳制备瑞舒伐他汀钠，其合成路线如下：
Figure BDA0001422986210000021
该路线侧链起始原料价格较为昂贵，脱保护使用HF酸对设备腐蚀较大，除此之外，在还原的过程中使用了易燃易爆的甲氧基二乙基硼，对接的立体选择性不理想，给工业化生产带来困难，该路线的成本也高。
路线二，世界专利WO0049014披露了全取代的Wittig-Hornei与手性的C6侧链醛酯通过Wittig-Hornei反应、脱保护、水解成盐制备瑞舒伐他汀钠，其合成路线如下：
Figure BDA0001422986210000022
该路线Wittig-Hornei反应在极低温度-75℃下进行，反应条件较为苛刻，对接的立体选择性不理想，不利于大规模工业化生产。
路线三，专利WO2004052867披露了以全取代嘧啶醛与手性C6氰基侧链Wittig试剂进行烯化反应、脱保护、非对应选择性还原水解成盐制备瑞舒伐他汀钠的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0001422986210000031
该路线侧链获得困难且价格昂贵，反应条件苛刻，对接的立体选择性不理想难以实现工业化生产。
路线四，世界专利WO2006076845披露了一种以全取代嘧啶醛与氰甲基磷酸二乙酯进行烯烃化反应，再经还原、催化不对称Mukaiyuma-Aldol缩合，非对映选择性羰基还原、水解制得瑞舒伐他汀钠的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0001422986210000032
该路线采用了两步还原使得路线较为复杂，另一方面该路线中用到的双烯烃二硅醚难以制得，对接的立体选择性不理想，使得该路线工业化生产意义不大。
路线五，中国专利CN102219780披露了全取代嘧啶醛与手性C6四氮唑砜酯通过茱莉亚烯烃化反应、芳核亲核取代胺化反应、脱保护成盐制备瑞舒伐他汀钠，其合成路线如下：
Figure BDA0001422986210000041
该路线虽然对接的立体选择性得到了很好的解决，但是侧链难以获得，反应的原子经济性差，且烯烃化反应温度为-60℃，对设备要求较高，使得该路线的工业化生产困难。
通过上述综述可知，目前关于瑞舒伐他汀钠的合成或因为原料价格昂贵难以获得，或因为路线复杂总收率低，或因为反应条件苛刻难以实现工业化生产，或因为立体选择性差导致路线成本高，因此发展原料廉价易得，反应条件温和，原子经济性好的路线具有广阔的前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，本发明绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，立体选择性好，收率高，制备得到的瑞舒伐他汀钠纯度好。
本发明提出的一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，包括如下步骤：(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯在催化剂作用下进行磺酰化反应得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；然后与三巯基均三嗪在碱性催化剂作用下反应得到物质A；再经氧化剂作用氧化得到物质B；再与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛在氢化钠催化下反应得到物质C；最后经盐酸脱保护，氢氧化钠水解成盐得到瑞舒伐他汀钠；其中，物质A、物质B、物质C的结构式如下：
Figure BDA0001422986210000051
优选地，氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物、间氯过氧苯甲酸中的一种。
优选地，碱性催化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
优选地，磺酰化反应的催化剂为三乙胺、二甲胺、二异丙胺、吡啶、咪唑中的至少一种。
优选地，磺酰化的反应溶剂为二氯甲烷。
优选地，磺酰化反应的具体步骤为：将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、催化剂、反应溶剂混匀，降温至-5至0℃，滴加对甲苯磺酰氯溶液，滴加完毕后回流，纯化得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
优选地，回流时间为12-24h。
优选地，滴加对甲苯磺酰氯溶液时，保持温度不超过5℃。
优选地，对甲苯磺酰氯溶液的溶剂为二氯甲烷。
优选地，纯化的具体步骤为：洗涤，萃取有机相，干燥，浓缩得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
优选地，用水洗涤，用二氯甲烷萃取有机相。
优选地，制备物质A的反应溶剂为1,4-二氧六环。
优选地，制备物质A的反应温度为60-110℃；优选90℃。
优选地，制备物质A的反应时间为12-18h。
优选地，制备物质A的具体步骤为：在氮气氛围中，将三巯基均三嗪、碱性催化剂、反应溶剂、(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，进行反应，纯化得到物质A。
优选地，纯化的具体步骤为：蒸除反应溶剂，萃取有机相，洗涤，干燥，浓缩得到物质A。
优选地，加乙酸乙酯和水萃取有机相。
优选地，制备物质B的反应温度为室温。
优选地，制备物质B的反应时间为24-30h。
优选地，氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物时，制备物质B的反应溶剂为异丙醇。
优选地，氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，制备物质B的反应溶剂为二氯甲烷。
优选地，制备物质B的具体步骤为：将物质A、反应溶剂、氧化剂混匀，进行反应，纯化得到物质B。
优选地，当氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物时，纯化步骤为过滤得到物质B。
优选地，氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，纯化步骤为：用亚硫酸钠淬灭反应，加水萃取有机相，干燥，浓缩得到物质B。
优选地，制备物质C的反应溶剂为四氢呋喃。
优选地，制备物质C的反应温度为-60至0℃。
优选地，制备物质C的反应时间为12-24h。
优选地，制备物质C的具体步骤为：将物质B、反应溶剂、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛混匀，降温，加入氢化钠，保温反应，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，纯化得到物质C。
优选地，纯化的具体步骤为：萃取有机相，干燥，浓缩得到物质C。
优选地，用乙酸乙酯萃取有机相。
优选地，脱保护反应温度为室温，脱保护反应时间为1-3h。
优选地，水解成盐温度为室温，水解成盐时间为2-6h。
优选地，制备瑞舒伐他汀钠的具体步骤为：将物质C、乙腈混匀，滴加盐酸，进行脱保护反应，用乙酸乙酯萃取有机相，浓缩，干燥得到脱保护固体；用乙醇溶解脱保护固体，加氢氧化钠，进行水解成盐，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚盐析，过滤，洗涤，干燥得到瑞舒伐他汀钠。
优选地，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与催化剂的摩尔比为1：1.2-2；优选1：1.5。
优选地，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.05-1.5。
优选地，(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、三巯基均三嗪、碱性催化剂的摩尔比为3-3.15：1：3.3-4.5。
优选地，当氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物时，物质A、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比1：0.15：12-18。
优选地，当氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，物质A与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：12-18。
优选地，物质B与氢化钠的摩尔比为1：3.6-6；优选1：4.5。
优选地，物质B与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1：3.15-4.5。
优选地，物质C与盐酸的摩尔比为1：1.05-1.2。
优选地，物质C与氢氧化钠的摩尔比为1：1.05-1.2。
上述磺酰化反应过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量；不规定回流温度，保持回流状态即可。
上述物质A的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述物质B的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述物质C的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述瑞舒伐他汀钠的制备过程中，不规定乙腈、乙醇的用量，根据具体操作确定其用量。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0001422986210000091
上述TsCl为对甲苯磺酰氯。
本发明以(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为起始原料，与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应，引入活性基团，增加本发明的收率；再与三巯基均三嗪在碱性催化剂作用下制备物质A，再经氧化剂充分氧化得到物质B，以四水钼酸铵和过氧化氢的混合物、间氯过氧苯甲酸中的一种，构成氧化体系，具有良好的氧化性能，能增加本发明的收率；物质B在氢化钠催化下发生茱莉亚烯烃化反应得到物质C，具有良好的立体选择性，大大提高本发明的收率；最后经脱保护和水解成盐得到瑞舒伐他汀钠，操作简单；且本发明原料廉价易得，路线新颖，原子经济性好，绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，纯化处理简单，适合工业化生产，制备得到的瑞舒伐他汀钠纯度好。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，包括如下步骤：(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯在催化剂作用下进行磺酰化反应得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；然后与三巯基均三嗪在碱性催化剂作用下反应得到物质A；再经氧化剂作用氧化得到物质B；再与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛在氢化钠催化下反应得到物质C；最后经盐酸脱保护，氢氧化钠水解成盐得到瑞舒伐他汀钠。
实施例2
一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，包括如下步骤：
将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、二甲胺、二氯甲烷混匀，降温至-5℃，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加时，保持温度不超过5℃，滴加完毕后回流24h，用水洗涤，用二氯甲烷萃取有机相，干燥，浓缩得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，其中，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与二甲胺的摩尔比为1：1.5，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.5；
在氮气氛围中，将三巯基均三嗪、氢氧化钠、1,4-二氧六环、(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，升温至110℃，保温反应18h，蒸除1,4-二氧六环，加乙酸乙酯和水萃取有机相，洗涤，干燥，浓缩得到物质A，其中，(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、三巯基均三嗪、氢氧化钠的摩尔比为3.15：1：3.3；
将物质A、异丙醇、四水钼酸铵和质量分数为30wt％双氧水混匀，室温反应24h，过滤得到物质B，其中，物质A、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比1：0.15：12；
将物质B、四氢呋喃、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛混匀，降温至-10℃，加入氢化钠，保温反应24h，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，干燥，浓缩得到物质C，其中，物质B与氢化钠的摩尔比为1：3.6，物质B与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1：4.5；
将物质C、乙腈混匀，滴加质量分数为0.1wt％盐酸，室温反应1h，用乙酸乙酯萃取有机相，浓缩，干燥得到脱保护固体；用乙醇溶解脱保护固体，加氢氧化钠，室温水解6h，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚盐析，过滤，洗涤，干燥得到瑞舒伐他汀钠，其中，物质C与盐酸的重量体积(g/ml)比为的摩尔比为1：1.1，物质C与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1。
实施例3
一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，包括如下步骤：
将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、吡啶、二氯甲烷混匀，降温至-2℃，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加时，保持温度不超过5℃，滴加完毕后回流18h，用水洗涤，用二氯甲烷萃取有机相，干燥，浓缩得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，其中，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与吡啶的摩尔比为1：2，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.3；
在氮气氛围中，将三巯基均三嗪、氢氧化钾、1,4-二氧六环、(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，升温至60℃，保温反应15h，蒸除1,4-二氧六环，加乙酸乙酯和水萃取有机相，洗涤，干燥，浓缩得到物质A，其中，(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、三巯基均三嗪、氢氧化钾的摩尔比为3：1：4.5；
将物质A、二氯甲烷、间氯过氧苯甲酸混匀，室温反应30h，用亚硫酸钠淬灭反应，加水萃取有机相，干燥，浓缩得到物质B，其中，物质A与间氯过氧苯甲酸的重量比为1：18；
将物质B、四氢呋喃、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛混匀，降温至-60℃，加入氢化钠，保温反应18h，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，干燥，浓缩得到物质C，其中，物质B与氢化钠的摩尔比为1：6，物质B与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1：3.15；
将物质C、乙腈混匀，滴加质量分数为0.5wt％盐酸，室温反应3h，用乙酸乙酯萃取有机相，浓缩，干燥得到脱保护固体；用乙醇溶解脱保护固体，加氢氧化钠，室温水解4h，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚盐析，过滤，洗涤，干燥得到瑞舒伐他汀钠，其中，物质C与盐酸的摩尔比为1：1.2，物质C与氢氧化钠的摩尔比为1：1.2。
实施例4
一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，包括如下步骤：
将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、三乙胺、二氯甲烷混匀，降温至0℃，滴加浓度为2mol/L对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加时，保持温度不超过5℃，滴加完毕后回流12h，用水洗涤，用二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，其中，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与三乙胺的摩尔比为1：1.2，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.05，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和二氯甲烷的重量体积(g/ml)比为1：5；
在氮气氛围中，将三巯基均三嗪、碳酸钾、1,4-二氧六环、(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，升温至90℃，保温反应12h，蒸除1,4-二氧六环，加乙酸乙酯和水萃取有机相，用质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到物质A，其中，(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、三巯基均三嗪、碳酸钾的摩尔比为3：1：3.3，(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和1,4-二氧六环的重量体积(g/ml)比为1：6；
将物质A、异丙醇、四水钼酸铵和质量分数为30wt％双氧水混匀，室温反应27h，过滤得到物质B，其中，物质A、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比1：0.15：15，物质A与异丙醇的重量体积(g/ml)比为3：20；
将物质B、四氢呋喃、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛混匀，降温至-30℃，分4批加入含量为60wt％氢化钠，保温反应12h，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到物质C，其中，物质B与氢化钠的摩尔比为1：4.5，物质B与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1：3.6，物质B与四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：10；
将物质C、乙腈混匀，缓慢滴加质量分数为0.2wt％盐酸，室温搅拌反应2h，用乙酸乙酯萃取有机相，浓缩，干燥得到脱保护固体；用乙醇溶解脱保护固体，加氢氧化钠，室温水解成盐2h，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚盐析，过滤，洗涤，干燥得到瑞舒伐他汀钠，其中，物质C与盐酸的摩尔比为1：1.05，物质C与氢氧化钠的摩尔比为1：1.05，物质C、乙腈的重量体积(g/ml)比为1：10，乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚的体积比为5：3：3。
实施例5
一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，包括如下步骤：
将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、咪唑、二氯甲烷混匀，降温至0℃，滴加浓度为1mol/L对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加时，保持温度不超过5℃，滴加完毕后回流12h，用水洗涤，用二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，其中，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与咪唑的摩尔比为1：1.2，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和二氯甲烷的重量体积(g/ml)比为1：5；
在氮气氛围中，将三巯基均三嗪、碳酸钠、1,4-二氧六环、(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，升温至100℃，保温反应12h，蒸除1,4-二氧六环，加乙酸乙酯和水萃取有机相，用质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到物质A，其中，(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、三巯基均三嗪、碳酸钠的摩尔比为3：1：3.3，(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和1,4-二氧六环的重量体积(g/ml)比为1：6；
将物质A、二氯甲烷、间氯过氧苯甲酸混匀，室温反应27h，用亚硫酸钠淬灭反应，加水萃取有机相，干燥，浓缩得到物质B，其中，物质A与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：15，物质A与二氯甲烷的重量体积(g/ml)比为3：20；
将物质B、四氢呋喃、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛混匀，降温至0℃，分4批加入含量为60wt％氢化钠，保温反应12h，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到物质C，其中，物质B与氢化钠的摩尔比为1：4.2，物质B与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1：3.6，物质B与四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：10；
将物质C、乙腈混匀，缓慢滴加质量分数为0.5wt％盐酸，室温搅拌反应2h，用乙酸乙酯萃取有机相，浓缩，干燥得到脱保护固体；用乙醇溶解脱保护固体，加氢氧化钠，室温水解成盐2h，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚盐析，过滤，洗涤，干燥得到瑞舒伐他汀钠，其中，物质C与盐酸的摩尔比为1：1.05，物质C与氢氧化钠的摩尔比为1：1.05，物质C、乙腈的重量体积(g/ml)比为1：1，乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚的体积比为5：3：3。
统计实施例4、5的中间体和瑞舒伐他汀钠的收率，并检测纯度，结果如下表：
Figure BDA0001422986210000151
由上表可以看出，本发明收率高，制备得到的瑞舒伐他汀钠纯度好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、三乙胺、二氯甲烷混匀，降温至0℃，滴加浓度为2mol/L对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加时，保持温度不超过5℃，滴加完毕后回流12h，用水洗涤，用二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，其中，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与三乙胺的摩尔比为1：1.2，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.05，(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和二氯甲烷的重量体积g/ml比为1：5；
在氮气氛围中，将三巯基均三嗪、碳酸钾、1,4-二氧六环、(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，升温至90℃，保温反应12h，蒸除1,4-二氧六环，加乙酸乙酯和水萃取有机相，用质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到物质A，其中，(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、三巯基均三嗪、碳酸钾的摩尔比为3：1：3.3，(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和1,4-二氧六环的重量体积g/ml比为1：6；
将物质A、异丙醇、四水钼酸铵和质量分数为30wt％双氧水混匀，室温反应27h，过滤得到物质B，其中，物质A、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比1：0.15：15，物质A与异丙醇的重量体积g/ml比为3：20；
将物质B、四氢呋喃、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛混匀，降温至-30℃，分4批加入含量为60wt％氢化钠，保温反应12h，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到物质C，其中，物质B与氢化钠的摩尔比为1：4.5，物质B与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1：3.6，物质B与四氢呋喃的重量体积g/ml比为1：10；
将物质C、乙腈混匀，缓慢滴加质量分数为0.2wt％盐酸，室温搅拌反应2h，用乙酸乙酯萃取有机相，浓缩，干燥得到脱保护固体；用乙醇溶解脱保护固体，加氢氧化钠，室温水解成盐2h，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚盐析，过滤，洗涤，干燥得到瑞舒伐他汀钠，其中，物质C与盐酸的摩尔比为1：1.05，物质C与氢氧化钠的摩尔比为1：1.05，物质C、乙腈的重量体积g/ml比为1：10，乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚的体积比为5：3：3；其中，物质A、物质B、物质C的结构式如下：
Figure FDA0003584813320000021
本发明的合成路线如下：
Figure FDA0003584813320000031
上述TsCl为对甲苯磺酰氯。
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