KR20130118220A - 광학 활성 디아민 유도체의 염의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

FXa 저해약인 화합물 (X), 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 제조에 있어서의 중요 중간체인 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 고수율 또한 고순도로 제조하는 것이 과제이다. FXa 저해제인 화합물 (X), 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 제조를 위한 중간체인 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 고순도로 제조하기 위한 공업적 제조 방법을 제공한다. (식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)

Description

광학 활성 디아민 유도체의 염의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE DIAMINE DERIVATIVE SALT}
본 발명은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해약인 식 (X) 로 나타내는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 제조를 위해 중요한 광학 활성인 디아민 유도체의 공업적 제조법에 관한 것이다.
하기 식 (X) 로 나타내는 화합물 [이하, 화합물 (X) 라고 표기하는 경우가 있다], 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물은, 특허문헌 1 ∼ 3 에 개시되어 있는 바와 같이, FXa 의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 및/또는 색전성 질환의 예방·치료약으로서 유용한 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에는, FXa 저해약인 화합물 (X), 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 제조 방법이 개시되어 있다. 화합물 (X) 의 제조 방법은, 하기의 [스킴 A] 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (2) 를 아지드화하여 아지드체인 화합물 (3) 을 제조하고, 이어서 화합물 (3) 을 환원하여 아미노체인 화합물 (1a) 로 하고, 이어서 화합물 (1a) 를 무수 옥살산과 처리하여 얻어지는 화합물 (1) 을 염기의 존재하에 에틸[5-클로로피리딘-2-일]아미노](옥소)아세테이트염산염인 화합물 (4) 와 처리하여 화합물 (5) 를 제조하고, 그리고 화합물 (5) 로부터 수 공정을 거쳐 제조하는 것으로, 제조 중간체로서 화합물 (1) 의 옥살산염의 결정이 개시되어 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
국제 공개 제2004/058715호 팜플렛 국제 공개 제2003/016302호 팜플렛 국제 공개 제2003/000680호 팜플렛 국제 공개 제2007/032498호 팜플렛
본 발명자들은 FXa 저해약인 화합물 (X), 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 효율적인 제조 방법의 검토를 거듭해 왔다. 화합물 (1) 은 FXa 저해약인 화합물 (X), 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 수화물의 제조에 있어서의 중요 중간체의 하나로서, 화합물 (1) 을 고수율 또한 고순도로 제조하는 것은 중요한 과제이다.
본 발명자들은 화합물 (1) 의 제조 방법의 검토 중에서, 이하의 (a) ∼ (c) 의 3 개의 해결해야 할 새로운 과제를 찾아내었다.
(a) : 화합물 (1) 의 무수도 : 상기 스킴에서 화합물 (1) 로부터 옥살산디아미드 유도체인 화합물 (5) 를 제조하는 공정은 무수 조건에서 실시하는 것이 생성물인 화합물 (5) 를 고수율로 얻기 위해 중요하고, 그 때문에 화합물 (1) 이 부착수로서 수분을 함유하는 것이나, 수화물 결정을 사용한 경우에는, 화합물 (5) 의 수율이 크게 저하되기 때문에, 화합물 (1) 의 무수도를 유지하는 것이 과제이다.
(b) : cis-디아미노 유도체인 화합물 (1) 의 순도 : 화합물 (2) 로부터 아지드체인 화합물 (3) 의 제조에서는, 목적으로 하는 cis-체인 화합물 (3) 이외에, 유연 (類緣) 물질로서 이성체인 trans-체의 화합물 (3-trans) 가 생성된다 (국제 공개 제2001/74774호 팜플렛 참조). 따라서, 조 (粗) 아지드체를 환원하여 얻어지는 아미노체 (1a) 에도 아지드화 공정에서 생성된 trans 이성체를 동일한 비율로 함유하는 것으로부터, trans 이성체의 화합물 (1a-trans) 의 제거가 과제이다.
(c) : 반응수율, 조작성 등, 공업적 스케일로 실시 가능한 제조법의 제공이 과제이다.
상기 (b) 의 과제 해결에는 결정화에 의한 정제를 생각할 수 있으며, 국제 공개 2007/032498호 팜플렛에는, 아미노체인 화합물 (1a) 와 무수 옥살산으로부터 식 (1) 로 나타내는 화합물을 결정으로 얻은 것이 기재되어 있다. 그러나, 상기 제조 방법에는, 이하의 (d) ∼ (h) 의 새로운 해결해야 할 문제점이 있는 것이 명백해졌다.
(d) : 국제 공개 2007/032498호 팜플렛에 있어서의 화합물 (1) 의 제조법은, 무수 옥살산 용액을 첨가할 때 적하 근방에서 비정질의 석출이 관찰되는 것으로부터, 비정질을 경유하여 결정화가 서서히 진행되는 것이 명백해져, 결정화에 장시간을 필요로 하고, 또 비정질이 생성되었을 때의 교반이 곤란해진다.
(e) : 무수 옥살산 용액의 적하 시간에 따라 다형 결정이 석출되는 것이 명백해져, 제조 공정의 안정성이 없고, 또 다형 결정이 있는 것으로부터 단일 결정형에서의 결정화의 완결에 장시간을 필요로 한다.
(f) : (e) 에 있어서, 결정화가 완결되지 않는 경우에는 비정질을 함유하기 때문에, 여과 조작이 불가능해질 정도로 조작성이 저하된다.
(g) : 장시간 교반함으로써, 교반 용액 중에 존재하는 유연 물질인 trans-이성체의 화합물 (1-trans) 의 결정이 과포화 상태에 의해 석출이 개시되는 것을 알 수 있어, 화합물 (1-trans) 의 혼재에 의한 cis-디아미노 유도체인 화합물 (1) 의 순도가 저하된다.
(h) : trans 이성체인 화합물 (1-trans) 의 혼입은 교반 시간이나 온도의 컨트롤, 또 결정화 용매의 변경이나 용매량의 증량인 정도는 방지가 가능하지만, 용매량의 증가는 생산 장치의 대형화를 수반하여 바람직하지 않고, 또 교반 시간의 더 장시간화에 의한 화합물 (1-trans) 의 재혼입 현상이 관찰되어, 견뢰한 공업적 제조 방법으로서 문제점이 잠재되어 있는 것이 명백해졌다.
따라서, 상기의 새로운 문제점을 해결할 수 있는 발본적인 결정화 방법을 알아내어, 고순도의 식 (1) 로 나타내는 무수물 결정을 제조한다는 새로운 과제를 찾아내었다.
한편, 화합물 (1) 의 결정의 검토를 실시하고 있는 가운데, cis-유도체인 화합물 (1) 과 trans-이성체인 화합물 (1-trans) 에는, 무수물 결정과 함수 결정의 여러 종류의 결정 다형이 존재하는 것이 명백해졌다. 그 중에서, 1 수화물 결정인 식 (1b) 로 나타내는 1 수화물 결정과 그 trans-이성체인 식 (1b-trans) 로 나타내는 1 수화물 결정은 양자의 물에 대한 용해성이 크게 상이하며, 식 (1b-trans) 로 나타내는 1 수화물 결정이 높은 수용성을 갖는 것을 알 수 있었다. 그래서 본원 발명자들은, 식 (1b) 로 나타내는 1 수화물 결정과, 식 (1-trans) 의 1 수화물 결정의 수용성의 차이를 이용하여, 즉, 정석 용매에 물을 첨가함으로써, 원하는 cis-디아미노 유도체인 식 (1b) 로 나타내는 1 수화물 결정을 고순도 또한 고선택적으로 제조할 수 있는 것을 알아내었다. 또한, cis-디아미노 유도체인 식 (1b) 로 나타내는 1 수화물 결정으로부터, 식 (1) 로 나타내는 무수물 결정을 제조하는 새로운 결정 전이 (결정 전환) 방법을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, Ms 는 메탄술포닐기를 나타내고 ; Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
본 발명은 하기의 (1) ∼ (36) 을 제공하는 것이다.
(1) : 하기 식 (1)
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 제조 방법으로서, 하기 식 (1b)
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 가온하, 1 중량％ 미만의 수분 함량의 유기 용매 중에서 교반하는 공정을 포함하는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 제조 방법.
(2) : 하기 식 (1)
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 제조 방법으로서, 하기 식 (1a)
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
로 나타내는 화합물을 함수 유기 용매 중에서 무수 옥살산과 처리하여, 하기 식 (1b)
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 얻는 공정 ; 및
식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 가온하, 1 중량％ 미만의 수분 함량의 유기 용매 중에서 교반하는 공정을 포함하는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 제조 방법.
(2a) : 하기 식 (1)
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 무수 결정의 제조 방법으로서, 하기 식 (2)
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, Ms 는 메탄술포닐기를 나타내고 ; Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
로 나타내는 화합물을 용매 중에서 아지화 시약과 처리하여, 하기 식 (3)
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
으로 나타내는 화합물을 얻는 공정 ;
식 (3) 으로 나타내는 화합물을 환원하여, 하기 식 (1a)
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
로 나타내는 화합물을 얻는 공정 ;
식 (1a) 로 나타내는 화합물을 함수 유기 용매 중에서 무수 옥살산과 처리하여, 하기 식 (1b)
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 얻는 공정 ; 및
식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 가온하, 1 중량％ 미만의 수분 함량의 유기 용매 중에서 교반하는 공정을 포함하는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수 결정의 제조 방법.
(3) : 가온이 50 ∼ 80 ℃ 인 (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법.
(4) : 가온이 70 ∼ 75 ℃ 인 (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법.
(5) : 추가로, 교반 공정에 있어서, 유기 용매 전체에 대해 1/2 ∼ 4/7 용량의 유기 용매를 40 ∼ 75 ℃ 의 범위에서 감압 증류 제거하고, 그 후, 증류 제거한 양에 상당하는 양의 유기 용매를 재첨가하는 것을 포함하는 (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(6) : 유기 용매의 감압 증류 제거 및 재첨가에 있어서, 유기 용매 중의 수분 함량을 0.2 중량％ 미만으로 하는 것을 특징으로 하는 (5) 에 기재된 제조 방법.
(7) : 하기 식 (1b)
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정의 제조 방법으로서, 하기 식 (1a)
[화학식 16]
Figure pct00016
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
로 나타내는 화합물을 함수 유기 용매 중에서 무수 옥살산과 처리하는 것을 특징으로 하는 고순도의 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정의 제조 방법.
(8) : 함수 유기 용매가 4 ％ 이상의 함수 유기 용매인 (2) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(9) : 함수 유기 용매가 4 ∼ 10 ％ 의 함수 유기 용매인 (2) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(10) : 무수 옥살산과의 처리가 무수 옥살산의 유기 용매 용액을 적하하는 것인 (2) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(11) : 적하를 50 ∼ 80 ℃ 에서 실시하는 (10) 에 기재된 제조 방법.
(12) : 적하 종료 후, 추가로 50 ∼ 80 ℃ 에서 2 ∼ 5 시간 교반을 실시하는 (11) 에 기재된 제조 방법.
(13) : 유기 용매가 아세트산 C1 ∼ C5 알킬에스테르계 용매, 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1 ∼ C8 알코올계 용매, C1 ∼ C6 케톤계 용매, 톨루엔계 용매, 및 C2 ∼ C5 니트릴계 용매로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 용매인 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(14) : 유기 용매가 아세토니트릴, 톨루엔, 또는 아세토니트릴과 톨루엔의 혼합 용매인 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(15) : 유기 용매가 아세토니트릴인 (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(16) : 고순도의 식 (1b) 로 나타내는 화합물.
(17) : 1 수화물 결정인 (16) 에 기재된 화합물.
(18) : 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 순도가 97.0 ％ 이상인 (7) 에 기재된 제조 방법.
(19) : 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 순도가 99.0 ％ 이상인 (7) 에 기재된 제조 방법.
(20) : 고순도의 식 (1) 로 나타내는 화합물.
(21) : 무수물 결정인 (20) 에 기재된 화합물.
(22) : 식 (1) 로 나타내는 화합물의 순도가 97.0 ％ 이상인 (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법.
(23) : 식 (1) 로 나타내는 화합물의 순도가 99.0 ％ 이상인 (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법.
(24) : 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 5.6 및 27.7°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖는 하기 식 (1)
[화학식 17]
Figure pct00017
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 무수물 결정.
(25) : 분말 X 선 회절 스펙트럼이 도 2 에 나타내는 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 (24) 에 기재된 식 (1) 로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 무수물 결정.
(26) : 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 7.0 및 22.9°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖는 하기 식 (1b)
[화학식 18]
Figure pct00018
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 1 수화물 결정.
(27) : 분말 X 선 회절 스펙트럼이 도 4 에 나타내는 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 (26) 에 기재된 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 1 수화물 결정.
(28) : 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 8.5 및 26.5°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖는 하기 식 (1b)
[화학식 19]
Figure pct00019
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 Form-1 형의 1 수화물 결정.
(29) : 분말 X 선 회절 스펙트럼이 도 3 에 나타내는 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 (28) 에 기재된 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 Form-1 형의 1 수화물 결정.
(30) : (1) 에 기재된 방법으로 제조한 하기 식 (1)
[화학식 20]
Figure pct00020
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 사용하는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (X-a)
[화학식 21]
Figure pct00021
로 나타내는 화합물의 제조 방법.
(31) : (1) 에 기재된 방법으로 제조한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 사용하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (X-a)
[화학식 22]
Figure pct00022
로 나타내는 화합물을 제조하는 방법으로서,
식 (1) 로 나타내는 무수물 결정을 염기의 존재하에 하기 식 (4)
[화학식 23]
Figure pct00023
로 나타내는 화합물과 처리하여, 하기 식 (5)
[화학식 24]
Figure pct00024
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물을 얻는 공정 ;
식 (5) 의 화합물의 Boc 기를 탈보호한 후, 염기의 존재하에 하기 식 (7)
[화학식 25]
Figure pct00025
로 나타내는 화합물과 처리하여, 하기 식 (X)
[화학식 26]
Figure pct00026
으로 나타내는 프리체의 화합물을 얻는 공정 ; 및
식 (X) 으로 나타내는 화합물을 용매 중, p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물과 처리하여, 식 (X-a) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (X-a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
(32) : 고순도의 식 (X-a) 로 나타내는 화합물.
(33) : 순도가 99.50 중량％ 이상인 (32) 에 기재된 화합물.
(34) : 순도가 99.75 중량％ 이상인 (32) 에 기재된 화합물.
(35) : 식 (X-a) 로 나타내는 화합물의 순도가 99.50 중량％ 이상인 (30) 또는 (31) 에 기재된 제조 방법.
(36) : 식 (X-a) 로 나타내는 화합물의 순도가 99.75 중량％ 이상인 (30) 또는 (31) 에 기재된 제조 방법.
본 발명에 의하면, FXa 저해약 (X), 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 제조에 있어서의 중요 중간체인 cis-디아미노 유도체인 식 (1) 로 나타내는 무수물 결정을 고순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 FXa 저해약 (X), 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 제조 방법으로서 유용하다.
도 1 은 식 (1) 로 나타내는 화합물의 Form 1 형의 무수물 결정의 분말 X 선도를 나타낸 것이다.
도 2 는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 Form 2 형의 무수물 결정의 분말 X 선도를 나타낸 것이다.
도 3 은 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 Form 1 형의 1 수화물 결정의 분말 X 선도를 나타낸 것이다.
도 4 는 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 Form 2 형의 1 수화물 결정의 분말 X 선도를 나타낸 것이다.
도 5 는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정 (Form 1 형) 의 열분석 차트를 나타낸 것이다.
도 6 은 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정 (Form 2 형) 의 열분석 차트를 나타낸 것이다.
도 7 은 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정 (Form 1 형) 의 열분석 차트를 나타낸 것이다.
도 8 은 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정 (Form 2 형) 의 열분석 차트를 나타낸 것이다.
도 9 는 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정, 식 (1-trans) 로 나타내는 trans-이성체의 무수물 결정, 및 식 (1b-trans) 로 나타내는 trans-이성체의 1 수화물 결정의 3 종의 결정의 수용성을 비교한 도면이다.
이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서의 「FXa 저해약」의 구체적인 예로는, 상기 화합물 (X) 가 바람직하다. 화합물 (X) 는 프리체 (유리 염기) 혹은 그 수화물이어도 되고, 또 화합물 (X) 는 약리학상 허용되는 염 혹은 그 염의 수화물이어도 된다.
화합물 (X) 의 약리상 허용되는 염으로는, 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 2-하이드록시에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 만델산염 등을 들 수 있다.
화합물 (X) 의 염으로는, 염산염 또는 p-톨루엔술폰산염이 바람직하고 ; p-톨루엔술폰산염이 특히 바람직하다.
화합물 (X) 또는 그 염, 그것들의 수화물로는, 이하의
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 ;
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·염산염 ;
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·모노p-톨루엔술폰산염 ; 및
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·모노p-톨루엔술폰산염·1 수화물
이 바람직하고 ;
하기 식 (X-a)
[화학식 27]
Figure pct00027
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·모노p-톨루엔술폰산염·1 수화물이 특히 바람직하다.
아미노체인 식 (1a) 로 나타내는 화합물은 국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (1a) 는 메실옥시체인 화합물 (2) 를 아지드화하여 화합물 (3) 을 제조하고, 계속해서 아지드체인 화합물 (3) 을 환원하여 제조할 수 있다.
[화학식 28]
Figure pct00028
(식 중, Ms 는 메탄술포닐기를 나타내고 ; Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
여기서, 상기의 제조 방법에서는, 아지드화 공정에서 트랜스 이성체인 화합물 (3-trans) 가 부생되기 때문에, 어느 공정에서 정제 조작을 실시하지 않는 한, 화합물 (3), 화합물 (1a) 및 그 옥살산염인 화합물 (1) 에는, 하기의 유연 물질인 trans-이성체의 화합물 (3-trans), 화합물 (1a-trans), 및 화합물 (1-trans) 가 부생물로서 혼재하는 것이 알려져 있다 (국제 공개 제2001/74774호 팜플렛 참조). FXa 저해약인 식 (X) 로 나타내는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 제조에 있어서, 제조 중간체의 유연 물질의 분리 제거는 최종물인 의약품 화합물의 품질 향상에 중요하고, 또 분리 제거에 있어서의 효율성은 원약 제조의 수율의 향상에 매우 중요하다.
[화학식 29]
Figure pct00029
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
국제 공개 제2001/74774호 팜플렛에 있어서, 메실옥시체인 화합물 (2) 의 아지드화에 의한 아지드체의 화합물 (3) 의 제조에서는, 목적으로 하는 cis-체인 화합물 (3) 이외에, 유연 물질로서 trans-체의 이성체인 화합물 (3-trans) 가 생성되는 것이 개시되어 있다. 또, 아지드화 공정의 종료 후에는, 화합물 (3) 의 정제 조작을 실시하지 않기 때문에, 화합물 (3) 을 환원하여 얻어지는 아미노체 (1a) 에도 trans-이성체인 화합물 (1a-trans) 가 유연 물질로서 함유되어 있다.
본원 발명은 고순도의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 제조에 관한 것으로, 하기의 (A 공정) 및 (B 공정) 의 2 공정에 의해 구성되는 것이다.
제 1 공정인 (A 공정) 은 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 제조한다. 즉, 상기 화합물 (2) 로부터 제조한 아미노체인 화합물 (1a) 를 함수 유기 용매 중에서 무수 옥살산과 처리하여, 유연 물질의 함유율을 저감시킨 고순도의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 제조한다.
(A-1) : 화합물 (1a) 에, 유기 용매 및 4 용량％ 이상의 함수 유기 용매가 되도록 물을 첨가하여, 현탁 또는 슬러리로 한다.
(A-2) : 교반하면서 내온을 50 ∼ 70 ℃ 로 가온한다.
(A-3) : 옥살산을 유기 용매에 용해시킨 용액을 조제하고, 상기 (A-2) 의 용액 중에, 내온 50 ∼ 70 ℃ 의 범위에서 1 ∼ 2 시간에 걸쳐 적하하여 현탁액 또는 슬러리로 한다.
(A-4) : 적하 종료 후, 반응 혼합액을 50 ∼ 70 ℃ 의 범위에서 2 ∼ 5 시간 교반한다.
(A-5) : 반응 혼합액을 교반하에 20 ∼ 40 ℃ 로 냉각시킨다.
(A-6) : 석출되는 결정을 여과 채취하여, 유기 용매로 결정을 세정 후, 건조시킨다.
이하에, (A-1) ∼ (A-6) 의 각 조작의 바람직한 양태에 대하여 설명한다.
(A-1) 의 조작에 있어서의 유기 용매로서는, 단독 또는 혼합 용매로서 수용성이 있는 유기 용매이어도 되고, 예를 들어, 아세트산 C1 ∼ C5 알킬에스테르계 용매, 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1 ∼ C8 알코올계 용매, C1 ∼ C6 케톤계 용매, 톨루엔계 용매, 및 C2 ∼ C5 니트릴계 용매에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 아세트산 C1 ∼ C5 알킬에스테르계 용매로서는, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸, 아세트산펜틸 등을 들 수 있고 ; 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1 ∼ C8 알코올계 용매로서는, 직사슬형 또는 분지 사슬형의 탄소수 1 ∼ 8 의 알코올이어도 되고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올을 들 수 있고 ; C1 ∼ C6 케톤계 용매로서는, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등을 들 수 있고 ; 톨루엔계 용매로서는, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있고 ; C2 ∼ C5 니트릴계 용매로서는, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독 용매로서 또는 2 종 이상을 혼합 유기 용매로서 사용해도 되고, 본 조작에서 물을 첨가하기 때문에, 상기 서술한 유기 용매는 물과 분리되지 않는 것이 좋다. 이들 유기 용매 중, 아세토니트릴 및 톨루엔이 바람직하고 ; 단독 유기 용매로서는 아세토니트릴이 특히 바람직하다. 수화물 결정의 제조를 위한 유기 용매 중의 함수율로서는, 4 용량％ (v/v) 이상이면 되고 ; 4 ∼ 10 용량％ (v/v) 정도가 바람직하고 ; 4 ∼ 6 용량％ (v/v) 정도가 바람직하다. 사용하는 용매 전체의 양으로서는, 화합물 (1a) 에 대해 5 ∼ 30 용량부 (V/W) 의 범위에서 실시할 수 있고 ; 7 ∼ 15 용량부 (V/W) 의 범위가 바람직하다.
(A-2) 의 조작에 있어서의 내온으로서는, 50 ∼ 70 ℃ 의 범위가 바람직하고 ; 60±5 ℃ 정도가 보다 바람직하다. 또, 교반되어 있는 혼합물은 현탁 혹은 슬러리 상태에서 실시할 수 있다.
(A-3) 의 조작에 있어서의 옥살산으로서는, 무수 옥살산으로서 시판되는 것을 사용하면 된다. 무수 옥살산의 사용량은 화합물 (2) 에 대해 0.8 ∼ 1 몰 당량이 바람직하고 ; 화합물 (2) 에 대해 0.9 몰 당량이 보다 바람직하다. 무수 옥살산은 용액으로서 적하하는 것이 바람직하다. 무수 옥살산 용액의 용매는 상기 (A-1) 의 용매를 사용하면 되고, 아세토니트릴이 바람직하다. 무수 옥살산 용액에 사용하는 용매량으로서는, 화합물 (2) 에 대해 2 ∼ 5 배 용량부 (2 ∼ 5 V/W) 의 범위가 바람직하고 ; 3 배 용량부 (3 V/W) 정도가 보다 바람직하다. 무수 옥살산 용액을 적하하는 온도로서는, 반응액의 교반의 조작성을 향상시키기 위해 가온하는 것이 바람직하고 ; 상기 (A-2) 공정에서의 가온을 유지하는 것이 보다 바람직하다. 즉, 반응액의 내온이 50 ∼ 70 ℃ 의 범위가 보다 바람직하고 ; 60±5 ℃ 정도가 더욱 바람직하다. 무수 옥살산 용액을 적하하는 시간으로서는, 1 ∼ 2 시간 정도가 바람직하고 ; 1 시간 정도가 보다 바람직하다.
(A-4) 의 조작은, 무수 옥살산 용액을 적하 종료 후, 결정화가 진행되어 교반성의 저하를 방지하기 위해 가온하에서 실시하는 것이 바람직하다. 가열하는 온도로서는, 상기 (A-2) 및 (A-3) 공정과 마찬가지로, 반응액의 내온이 50 ∼ 70 ℃ 의 범위가 바람직하고 ; 60±5 ℃ 정도가 보다 바람직하다. 교반 시간으로서는, 2 ∼ 5 시간이 바람직하고, 2 ∼ 3 시간이 보다 바람직하다. 여기서, (A 공정) 이 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 제조하는 공정이기 때문에, 종래법에 비해 비정질의 혼재가 적고, 교반 효율이 양호하여 교반 시간을 단축할 수 있다.
(A-5) 의 조작은 결정화를 완결시켜 결정을 여과하기 위해 반응액을 냉각시키는 공정이다. 냉각시키는 온도로는, 여과성을 유지하기 위해 반응액의 내온을 20 ∼ 40 ℃ 의 범위에서 냉각시키는 것이 바람직하고 ; 30 ℃ 정도가 보다 바람직하다. 여과는 통상적인 자연 여과, 또는 감압 여과를 실시하면 된다.
(A-6) 의 조작은 석출 결정을 여과하여, 결정을 세정 후, 건조시킨다. 세정에 사용하는 용매는 상기에서 사용한 용매이어도 되고 ; 아세토니트릴이 바람직하다. 세정에 사용하는 용매량은 화합물 (2) 에 대해 1 배 용량부 (V/W) 정도가 바람직하다. 여과에 의해 얻어진 결정은 건조시켜 다음의 (B 공정) 에 사용한다.
상기 (A 공정) 에서 제조한 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정에는 2 종의 결정 다형을 확인할 수 있는데, 그것들은 후술하는 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 7.0 및 22.9°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖고, 도 4 에 나타낸 분말 X 선 회절 스펙트럼의 패턴을 갖는 Form-2 형의 1 수화물 결정과, 마찬가지로 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 8.5 및 26.5°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖고, 도 3 에 나타낸 분말 X 선 회절 스펙트럼의 패턴을 갖는 Form-1 형의 1 수화물 결정의 2 종을 조제할 수 있다. 상기 서술한 (A 공정) 의 제조법의 바람직한 양태에 있어서는, 다음의 (B 공정) 에 있어서 보다 바람직한 출발 물질이 되는 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 1 수화물 결정을 선택적으로 제조할 수 있다.
제 2 공정인 (B 공정) 은 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 가온하, 1 중량％ 미만의 수분 함량의 유기 용매 중에서 교반하는 것에 의한 결정 전이에 의해 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 제조한다.
또한, 본 명세서에 있어서의 「결정 전이」란, 일반적으로 결정 전위 또는 결정 전환이라고도 칭해지며, 예를 들어 가열 등, 외부로부터의 에너지에 의해, 결정 구조의 안정화 에너지의 장벽 (임계값) 을 넘어 다른 결정 구조로 변화하는 것을 나타내고, 화합물의 결정에 다형 결정이 존재하는 경우에 발생하는 현상인데, 「결정 전이」를 일으켜, 다형을 각각 만드는 기술, 조건은 화합물에 따라 상이한 경우가 많다.
(B-1) : 제 1 공정인 (A 공정) 에서 제조한 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정에 용매를 첨가하고, 용매 중의 수분 함량을 1 ％ (1 중량％) 미만이 되도록, 용매의 무수도, 반응계 내에 수분이 들어가지 않도록 현탁 또는 슬러리로 한다.
(B-2) : 내온을 60 ℃ ∼ 80 ℃ 로 가온하여, 용매 중의 수분 함량이 1 중량％ 미만인 것을 확인하고 교반한다.
(B-3) : 내온을 40 ℃ 이상, 외온 80 ℃ 이하로 가온하여, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 반응 용매 중의 수분을 공비 탈수하여 반응 혼합액의 용매 중의 수분 함량을 0.2 중량％ 미만으로 하기 위해, 사용 용매의 총 용량의 반량 이상을 증류 제거한다.
(B-4) : 증류 제거한 양과 동량의 용매를 첨가하고, 반응 혼합액의 용매 중의 수분 함량을 0.2 중량％ 미만인 것을 확인 후, 혼합액의 내온을 40 ∼ 75 ℃ 에서 첨가하고 교반한다. 수분 함량을 0.2 중량％ 미만으로 하기 위해서는, 첨가하는 용매의 무수도, 외부의 습도를 반응계 내에 받아들이지 않도록 한다.
(B-5) : 혼합액의 수분 함량을 0.2 중량％ 미만에서, 20 ∼ 40 ℃ 로 냉각시킨다. 냉각 중에 외부 습도를 받아들이지 않도록, 반응을 습도 (수분) 가 낮은 불활성 가스의 환경하에서 실시해도 된다.
(B-6) : 석출된 결정을 모아, 사용한 용매로 결정을 세정한 후, 건조시킨다.
이하에 (B-1) ∼ (B-6) 의 각 조작의 바람직한 양태에 대하여 설명한다.
(B-1) 의 조작은 제 1 공정인 (A 공정) 에서 제조한 식 (1) 로 나타내는 1 수화물 결정에, 용매를 첨가하여 현탁 또는 슬러리로 한다. 사용하는 용매는 단독 또는 혼합 유기 용매를 사용할 수 있지만, 제 2 공정인 (B 공정) 이 무수물 결정을 제조하는 공정이기 때문에, 무수의 유기 용매가 바람직하고, 무수의 유기 용매로서는 시판되는 무수 유기 용매를 사용하면 된다.
유기 용매로서는, 단독 또는 혼합 용매로 사용할 수 있으면 되고, 예를 들어, 아세트산 C1 ∼ C5 알킬에스테르계 용매, 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1 ∼ C8 알코올계 용매, C1 ∼ C6 케톤계 용매, 톨루엔계 용매, 및 C2 ∼ C5 니트릴계 용매에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 용매의 예시로서는, 상기 서술한 바와 동일하다. 이들 용매는 단독 용매이거나 또는 2 종 이상을 혼합 유기 용매로서 사용해도 되고, 본 조작에 있어서 저수분 함량이 필요하기 때문에, 시판되는 무수의 유기 용매를 사용하면 된다. 이들 유기 용매 중, 아세토니트릴, 톨루엔, 및 아세토니트릴과 톨루엔의 혼합 용매가 바람직하고, 아세토니트릴이 특히 바람직하다. 사용하는 용매량은 화합물 (2) 에 대해 5 ∼ 30 배 용량부 (V/W) 의 범위가 바람직하고 ; 7 ∼ 10 배 용량부 (V/W) 의 범위가 보다 바람직하다.
여기서, 용매 중의 수분 함량을 1 ％ (1 중량％) 미만의 확인 방법으로서는, 용매 중의 수분 함량을 측정하는 방법으로서 공지된 예를 들어 컬·피셔법 등으로 실시할 수 있고, 예를 들어, 컬·피셔 수분계 등의 시판되는 측정 장치를 이용하여 실시하면 된다.
(B-2) 의 조작은 상기 (B-1) 의 현탁액 또는 슬러리를 가온하여, 교반하는 조작이다. 이 조작에서, 결정 전이가 진행된다. 결정 전이를 위해 교반 온도는 내온 60 ∼ 80 ℃ 의 범위가 바람직하고 ; 내온 70 ∼ 75 ℃ 의 범위가 보다 바람직하다. 교반 시간은 1 시간 이상이 필요하고, 1 ∼ 5 시간 정도 교반하는 것이 바람직하다. 여기서, 상기 (B-1) 및 (B-2) 의 조작에 있어서의 교반 혼합액의 용매 중의 수분 함량을 1 중량％ 미만으로 유지함으로써, 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정으로부터, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정으로의 결정 전이를 진행시킨다. 용매 중의 수분 함량을 1 중량％ 미만으로 유지하기 위해서는, 상기 서술한 용매의 무수도, 외기의 습도의 반응계 내로의 혼입을 방지하면 된다.
(B-3) 의 조작은 용매를 농축 증류 제거한다. 농축 증류 제거할 때의 온도로서는, 바람직하게는 내온 40 ∼ 75 ℃, 외온 80 ℃ 이하 ; 보다 바람직하게는 내온 45 ∼ 60 ℃, 외온 80 ℃ 이하이다. 농축 증류 제거로서는, 감압 또는 상압에서 실시할 수 있지만, 감압하에서 실시하는 것이 바람직하다. 농축 증류 제거하는 양은 총량의 반량 이하로 하는 것이 바람직하고, 구체적으로는 (B-1) 의 조작에서 첨가한 양의 반량 이상을 농축 증류 제거하는 것이 바람직하다. 이 용매의 농축 증류 제거 조작은 계내의 수분 함량을 유기 용매와의 공비 증류 제거에 의해 혼합액계 내의 수분량을 줄여, 무수물 결정으로부터, 다시 1 수화물 결정으로 다시 수화물화되는 것을 방지한다. 혼합액의 용매 중의 수분 함량으로서는, 0.2 중량％ 미만이 바람직하고 ; 0.15 중량％ 이하가 보다 바람직하다.
(B-4) 조작은 (B-3) 의 조작에서 농축 증류 제거한 양과 동량의 용매를 (B-3) 의 조작에서 가온한 온도를 유지하며 첨가한 후, 교반한다. 첨가하는 용매로서는, 농축 증류 제거한 것과 동일한 용매이어도 되고 상이한 용매이어도 되고, 또 향후 용매이어도 된다. 첨가하는 용매로서는, 아세토니트릴, 메탄올 및 톨루엔의 단일 또는 혼합 용매가 바람직하고 ; 아세토니트릴 및 톨루엔의 단일 또는 혼합 용매가 보다 바람직하고 ; 아세토니트릴의 단일 용매가 특히 바람직하다. 용매를 첨가한 후의 현탁액 또는 슬러리는 동 온도에서 1 시간 정도 교반하는 것이 바람직하다.
(B-5) 의 조작은, (B-4) 의 조작에서 용매를 첨가 후, 교반한 혼합액을 냉각시킨다. 냉각은 반응 장치의 외부를 물 등으로 냉각시키거나, 또는 자연 방랭시켜도 되고, 냉각시키는 온도로서는, 내온을 20 ∼ 40 ℃ 의 범위가 되도록 냉각시키면 된다. 상기 (B-4) 의 조작 및 (B-5) 의 냉각 조작에서는, 혼합액의 용매 중의 수분 함량을 0.2 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 0.15 중량％ 이하로 유지한다. 수분 함량을 0.2 중량％ 미만으로 유지하기 위해서는 상기 서술한 바와 같이, 반응 조작을 불활성 가스의 환경하에서 실시하는 등의 방책을 채택하면 된다. 이와 같이, 용매 중의 수분 함량을 0.2 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 0.15 중량％ 이하로 유지함으로써, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정이 재수화화되어, 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정으로 전이되는 것을 방지한다. 따라서, (B-5) 의 조작에 있어서의 교반 시간은 특별히 문제되지는 않으며, 제조 스케줄에 합치된 시간동안 교반하면 된다.
(B-6) 의 조작은 석출 결정을 여과에 의해 모아, 결정을 세정 후, 건조시킨다. 세정에 사용하는 용매는 상기에서 사용한 용매이어도 되고 ; 아세토니트릴이 바람직하다. 세정에 사용하는 용매량은 화합물 (2) 에 대해 1 배 용량부 (V/W) 정도가 바람직하다. 건조는 상압 또는 감압이어도 되고, 온도는 40 ℃ 정도가 바람직하다. 여기서, 건조 후, 목적으로 하는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 화합물 (2) 로부터의 통산 수율로서 60 ％ 이상으로 얻을 수 있다.
상기 (B 공정) 에서 제조한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정에는 2 종의 결정 다형을 확인할 수 있으며, 그것들은 후술하는 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 5.1 및 20.4°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖고, 도 1 에 나타낸 분말 X 선 회절 스펙트럼의 패턴을 갖는 Form-1 형의 무수물 결정과, 마찬가지로 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 5.6 및 27.7°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖고, 도 2 에 나타낸 분말 X 선 회절 스펙트럼의 패턴을 갖는 Form-2 형의 무수물 결정의 2 종을 조제할 수 있다. 상기 서술한 (B 공정) 의 제조법의 바람직한 양태에 있어서는, 실시예에 나타내는 바와 같이, 보다 흡습성이 적은 바람직한 다형 결정의 일방의, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 무수물 결정을 선택적으로 제조할 수 있다.
제 2 공정인 상기 (B 공정) 의 대체법으로서, 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 40 ℃ 에서 가온하, 감압 건조시킴으로써, 다음의 제조 공정에 사용 가능한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 수분 함량과 동 정도의 수분 함량으로 건조시킨 식 (1) 로 나타내는 화합물을 고체로 얻을 수 있다. 그러나, 건조 시간에 극히 장시간을 필요로 하기 때문에, 실험실적인 소량 스케일로는 실시할 수 있지만, 공업적인 스케일에 있어서는, 재현성이 낮기 때문에, 실제 의약품 중간체의 제조 방법으로서는 채용할 수 없다. 또, 제 2 공정인 (B 공정) 은 식 (1b) 로 나타내는 1 수화물 결정을 염기 처리하여 프리체 (1a) 로 하고, 이것을 톨루엔 등의 유기 용매로 추출 조작을 실시하고, 추출액의 농축 조작에 의해, 저수분 함량의 프리체 (1a) 를 얻을 수 있다. 그러나, 화합물 (1a) 의 추출 효율이 매우 낮고, 조작 수율은 대폭 저하되었다.
본원 발명의 특징은 FXa 저해약인 화합물 (X) 또는 화합물 (X-a) 의 제조를 위한 중요 중간체인 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정의 cis-이성체와 trans-이성체 (1-trans) 의 수용성이 상이한 점을 이용하여, 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 고순도로 제조하는 공정을 경유하여, 계속해서, 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 결정 전이를 이용하여 종래법보다 고순도 또한 고수율로 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 제조하는 것에 있다.
본원 발명의 하나의 특징은 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 결정 전이시켜 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 제조하는 상기 제 2 공정 (B 공정) 에 있다. 제 2 공정인 (B 공정) 의 바람직한 양태로서 구체적으로는 하기의 조작 스킴을 들 수 있다.
[수학식 1]
Figure pct00030
*1 : 아세토니트릴을 화합물 (2) 에 대해 10 배 용량부 (V/W) 를 첨가한다. 아세토니트릴 용매 중의 수분 함량은 1 중량％ 이하를 유지한다. ＜용매 총량은 10 배 용량부＞
*2 : * 1 에서 첨가한 아세토니트릴의 반량 (V) 을 농축 증류 제거하여 반량 (V) 으로 한다. 이 농축 조작에 의해, 결정 전이에서 탈리된 결정수도 증류 제거하는 것이 가능하기 때문에, 증류 제거 후 아세토니트릴 용매 중의 수분 함량은 0.2 중량％ 미만으로 저감된다. ＜용매 총량은 5 배 용량부＞
*3 : *2 에서 농축 증류 제거한 양의 톨루엔을 첨가한다. ＜용매 총량은 10 배 용량부＞
*4 : 용매량을 농축 증류 제거하여, 초기량 (10 배 용량부) 의 3/10 으로 한다. 농축 후는 고비등점의 톨루엔이 3/10 ＜용매 총량은 3 배 용량부＞
*5 : *4 에서 농축 증류 제거한 동량의 아세토니트릴을 첨가한다. 첨가 후의 아세토니트릴 용매 중의 수분 함량은 0.2 중량％ 미만. ＜용매 총량은 10 배 용량부＞
*6 : 여과한 결정을 아세토니트릴을 화합물 (2) 에 대해 1 용량부 (V/W) 로 세정한다.
상기 (B 공정) 의 바람직한 양태에 의하면, 바람직한 다형 결정의 일방의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 무수물 결정을 선택적으로 제조할 수 있다.
본원 발명의 하나의 특징인 제 2 공정인 (B 공정) 의 더욱 바람직한 양태로서, 구체적으로는 이하의 조작 스킴을 들 수 있다.
[수학식 2]
Figure pct00031
*1 : 아세토니트릴을 화합물 (2) 에 대해 7 배 용량부 (V/W) 를 첨가한다. 아세토니트릴 용매 중의 수분 함량은 1 중량％ 이하를 유지한다. ＜용매 총량은 7 배 용량부＞
*2 : *1 에서 첨가한 아세토니트릴의 4/7 용량 (V) 을 농축 증류 제거한다. 이 농축 조작에 의해, 결정 전이로 탈리된 결정수도 증류 제거하는 것이 가능하기 때문에, 증류 제거 후 아세토니트릴 용매 중의 수분 함량은 0.2 중량％ 미만으로 저감된다. ＜용매 총량은 3/7 배 용량부＞
*3 : *2 에서 농축 증류 제거한 것과 동량의 아세토니트릴을 첨가한다. 첨가 후의 잔류 아세토니트릴 용매 중의 수분 함량은 0.2 중량％ 미만. ＜용매 총량은 7 배 용량부＞
*4 : 여과한 결정을 아세토니트릴을 화합물 (2) 에 대해 1 용량부 (V/W) 로 세정한다.
상기 (B 공정) 의 더욱 바람직한 양태에 의하면, 바람직한 다형 결정의 일방의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 무수물 결정을 선택적으로 제조할 수 있다.
본원 발명은 하기의 스킴으로 나타내는 바와 같이 화합물 (2) 로부터 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 경유하여, 이것을 결정 전이시켜 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
[화학식 30]
Figure pct00032
(식 중, Ms 는 메탄술포닐기를 나타내고 ; Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
[아지드화 공정] : 화합물 (2) 를 용매 중에서 아지화 시약과 처리하여 화합물 (3) 을 제조한다.
4 급 암모늄염 및 아지화 금속염을 물에 첨가하여 4 급 암모늄염-아지드화 금속염으로 이루어지는 아지화 시약 복합체의 수용액을 조제하고, 계속해서 그 수용액을 방향족 탄화수소계 용매를 이용하여 탈수 처리를 실시하여, 수분 함량이 0.2 중량％ 이하의 4 급 암모늄염-아지화 금속염으로 이루어지는 아지화 시약 복합체의 방향족 탄화수소계 용매 혼합액으로 하고, 이어서 화합물 (2) 와 처리하여 화합물 (3) 을 제조한다.
4 급 암모늄염으로서는, 알킬아민의 4 급 암모늄염, 및 피리디늄염이 바람직하고 ; 구체적으로는 염화암모늄, 1-도데실피리디늄클로라이드 (별명 : 1-라우릴피리디늄클로라이드) 등이 특히 바람직하다. 아지화 금속염으로서는, 아지화 알칼리 금속염이 바람직하고 ; 아지화 나트륨 및 아지화 리튬이 보다 바람직하고 ; 아지화 나트륨이 특히 바람직하다.
4 급 암모늄염의 사용량으로서는, 화합물 (2) 에 대해 0.5 몰 당량 정도가 바람직하고, 아지화 금속염의 사용량으로서는, 화합물 (2) 에 대해 2.0 몰 당량 정도가 바람직하지만, 전혀 이 범위에 한정되는 것은 아니다.
4 급 암모늄염 및 아지화 금속염으로부터, 아지화 시약 복합체를 조제할 때의 물의 사용량으로서는, 화합물 (2) 의 1 중량부에 대해 1 ∼ 2 용량부 [1.0 (v／w)] 정도가 바람직하지만, 전혀 이 범위에 한정되는 것은 아니다. 물은 다음의 공비 탈수 조작에서 제거하기 때문에 적은 양이 바람직하다.
아지화 시약 복합체를 조제하는 온도로서는, 실온이어도 되고, 20 ∼ 40 ℃ 의 범위가 바람직하다. 탈수 처리로서는, 물을 공비시키는 유기 용매를 사용한 공비 탈수 처리를 의미하고, 방향족 탄화수소계 용매를 사용한 공비 탈수가 바람직하다. 방향족 탄화수소계 용매로서는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로르벤젠 및 디클로르벤젠이 바람직하고, 이들 용매를 단독 (1 종류) 으로, 또는 2 종 이상을 혼합한 혼합 용매로서 사용해도 된다. 방향족 탄화수소계 용매로서는, 톨루엔이 보다 바람직하다. 공비 탈수 처리에 의해, 수분 함량을 0.2 중량％ 미만으로 하는 것이 바람직하고 ; 0.1 중량％ 이하로 하는 것이 보다 바람직하고 ; 0.1 중량％ 이하가 특히 바람직하다.
계속해서, 화합물 (2) 를 상기 아지화 시약 복합체의 방향족 탄화수소계 용매 혼합액에 첨가하고, 반응 혼합물의 내온으로서 70 ℃ 에서 교반하에 18 시간 정도 처리하는 것이 바람직하다.
반응 종료 후의 후처리로서는, 반응 혼합액을 알칼리 수용액으로 처리하는 것이 바람직하다. 방향족 탄화수소계 용매로 추출하여, 화합물 (3) 방향족 탄화수소계 용액으로 한다. 방향족 탄화수소계 용매로서는 톨루엔이 가장 바람직하다. 제조의 구체예로서는, 참고예 2 에 기재된 방법을 들 수 있다.
[환원 공정] : 화합물 (3) 을 환원하여 아미노체인 화합물 (1a) 를 제조하는 공정이며, 국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 방법을 이용하면 된다. 화합물 (1a) 는, 화합물 (3) 을 용매 중, 금속 촉매 및 수소원의 존재하, 수소화 분해를 실시함으로써 얻을 수 있다. 용매는 각종 용매를 사용할 수 있는데, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 (IPA), n-부탄올, t-부탄올 등의 탄소수 1 ∼ 4 의 알코올계 용매가 바람직하고 ; 메탄올, 에탄올이 특히 바람직하다. 반응 온도는 실온 ∼ 70 ℃ 가 바람직하다. 수소원으로서는, 포름산, 포름산염이 바람직하고 ; 포름산암모늄이 특히 바람직하다. 포름산암모늄은 화합물 (3) 에 대해 5 ∼ 10 배량 (몰비) 정도의 범위에서 사용하면 된다. 금속 촉매로서는, 이 종류의 수소화 분해에서 통상 사용하는 금속 촉매이어도 되고, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 라니니켈, 라니코발트 등을 들 수 있고, 팔라듐-탄소가 바람직하다.
(A 공정) 및 (B 공정) : 상기 서술한 (A 공정) 및 (B 공정) 과 동일하게 실시한다.
본원 발명의 특징인 화합물 (2) 로부터 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 경유하여, 이것을 결정 전이시켜 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 제조하는 구체적 양태에 대해서는 실시예로서 후술한다.
상기 메탄술포닐옥시 유도체인 화합물 (2) 는, 예를 들어, 하기의 [스킴 1] 에 나타내는 바와 같이 제조할 수 있고, 제조의 구체예로서는, 참고예 1 에 기재된 방법을 들 수 있다.
즉, 화합물 (2) 는 화합물 (10) 으로부터 화합물 (11) 을 제조하고, 이것을 메탄술포닐화하여 제조할 수 있다. 화합물 (10) 및 화합물 (11) 은 국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 31]
Figure pct00033
(식 중, Ms 는 메탄술포닐기를 나타내고 ; Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
본원 발명에서 제조한 고순도의 식 (1) 로 나타내는 무수물 결정을 사용한 FXa 저해약인 화합물 (X) 또는 화합물 (X-a) 의 제조는 이하에 나타내는 바와 같고, 고순도의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 사용함으로써, 고순도의 화합물 (X) 또는 화합물 (X-a) 를 제조할 수 있다.
아미드 유도체인 화합물 (5) 는, 하기의 스킴에 나타내는 바와 같이, 3 급 아민의 존재하에 본원 발명의 고순도의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정으로부터 제조할 수 있다.
[화학식 32]
Figure pct00034
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
화합물 (4) 는 하기에 나타내는 바와 같이 제조할 수 있고, 제조의 구체예로서는, 예를 들어 참고예 4 에 기재된 방법을 들 수 있다. 즉, 화합물 (4) 는 시판되고 있는 아닐린 유도체의 화합물 (4b) 를 C2-C4 니트릴계 용매 중에서 교반하에 화합물 (4c) 를 첨가하여 제조할 수 있다.
[화학식 33]
Figure pct00035
본 반응의 C2-C4 니트릴계 용매로서는, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴을 들 수 있고, 아세토니트릴이 바람직하다. 용매의 사용량으로서는, 화합물 (4b) 의 1 중량부에 대해, 10 ∼ 17 용량부의 범위 [10 ∼ 17 (V/W)] 가 바람직하다. 화합물 (4c) 의 사용량으로서는, 화학량론적으로 화합물 (4b) 에 대해 1.06 ∼ 1.21 몰 당량의 범위가 바람직하다. 반응 온도로서는, 40 ∼ 80 ℃ 의 범위가 바람직하다. 반응 시간으로서는, 1 시간 이상이 바람직하고 ; 1 ∼ 7 시간 정도가 바람직하다. 이와 같이 제조한 화합물 (4) 는 정석에 의해, 결정으로 여과 채취하여 단리할 수 있다. 정석의 온도로서는, －25 ∼ 35 ℃ 의 범위가 바람직하다. 정석된 화합물 (4) 는 여과 채취하여 단리할 수 있다. 여과 채취한 화합물 (4) 는 상압 또는 감압하에서 건조시켜, 건조체 (건체) 로서 사용해도 되고 ; 습윤체 (습체) 로서 사용해도 된다.
본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정으로부터 제조한 화합물 (5) 를 이용하여, 고순도의 FXa 저해약의 화합물 (X) 및 화합물 (X) 의 모노p-톨루엔술폰산염·1 수화물인 식 (X-a) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법으로서는, 특허문헌 1 또는 특허문헌 3 에 개시되어 있는 방법을 이용하면 되고, 구체적으로는 하기의 스킴 및 후술하는 참고예 6 및 7 에 나타내는 바와 같다.
[화학식 34]
Figure pct00036
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
본원 발명의 특징인 고순도의 화합물 (1) 의 화합물의 무수물 결정을 사용함으로써, 고순도의 FXa 저해약의 화합물 (X) 및 화합물 (X) 의 모노p-톨루엔술폰산염·1 수화물인 화합물 (X-a) 를 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법으로 제조한 화합물 (X-a) 의 순도는 통상 HPLC 를 사용하여 제조 공정에서 유래하는 유연 물질, 불순물 등의 피크 면적을 통상적인 방법에 따라 정량 측정하였다. HPLC 에 사용하는 분석 정량용의 칼럼으로서는, 시판되는 순상, 역상, 및 그것들의 키랄 칼럼을 사용하고, 유동층으로서는, 상기 유연 물질, 불순물의 유지 시간 (retention time : Rt) 이 중복되지 않는 용매계를 선택하여 사용하였다. 또, 상기 유연 물질, 불순물은 각각의 순품의 표준품을 제조하고, 그것들 유연 물질 및 불순물의 정량을 위한 검량선을 작성하여, 본 발명의 제조 방법으로 제조한 화합물 (X-a) 의 순도 분석을 실시하였다. 그 결과, 본 발명의 제조 방법으로 제조한 원약인 화합물 (X-a) 에는, 각각의 유연 물질, 불순물로서 0.1 중량％ 를 초과하는 것은 포함되지 않고, 유연 물질 및 불순물의 총량은 제조 로트에 의해 다소의 차는 있지만, 측정한 2 로트에서는 0.17 ∼ 0.19 중량％ 정도였다.
본 발명의 제조 방법으로 제조한 화합물 (X-a) 의 순도로서는, 98.5 중량％ 이상, 99.0 중량％ 이상, 99.30 중량％ 이상, 99.50 중량％ 이상, 99.60 중량％ 이상, 99.70 중량％ 이상, 99.75 중량％ 이상, 99.80 중량％ 이상, 99.85 중량％ 이상, 99.90 중량％ 이상, 99.95 중량％ 이상, 또는 99.99 중량％ 이상이 바람직하다.
실시예
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하는데, 본 발명은 전혀 이것에 한정되지 않는다.
자기 공명 스펙트럼 (NMR) 에 있어서의 내부 표준 물질로서는, 테트라메틸실란을 사용하고, 다중도를 나타내는 약어는, s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet 및 br s = broad singlet 를 나타낸다.
(참고예 1) (1R,2R,4S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실메탄술포네이트 (2)
[화학식 35]
Figure pct00037
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, Ms 는 메탄술포닐기를 나타낸다)
[공정 1] tert-부틸{(1R,2R,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-하이드록시시클로헥실카르보닐}카르바마이트 (11) 의 합성
[화학식 36]
Figure pct00038
(식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
(1S,3S,6R)-N,N-디메틸-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사마이드 (10) (1 g) 에 28 ％ 암모니아 수용액 (5 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 시간 교반 후, 용매를 감압 농축하여, (1S,3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시-N,N-디메틸시클로헥산카르복사마이드 (1.18 g) 를 얻었다.
얻어진 (1S,3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시-N,N-디메틸시클로헥산카르복사마이드 (1.18 g) 를 물 (5 ㎖) 에 용해 후, 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.93 g), 10 N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합액을 40 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 4-메틸-2-펜타논 (MIBK) (5 ㎖) 으로 3 회 추출하고, 추출액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 4-메틸-2-펜타논 (MIBK) (3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취, 건조시켜 표제 화합물 (11) (1.26 g) 을 얻었다.
Figure pct00039
[공정 2] (1R,2R,4S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실메탄술포네이트 (2) 의 합성
[화학식 37]
Figure pct00040
(식 중, Boc 및 Ms 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
tert-부틸{(1R,2R,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-하이드록시시클로헥실카르보닐}카르바마이트 (11) (214.59 g) 의 4-메틸-2-펜타논 (MIBK) 용액 (1875 ㎖) 에, 실온 교반하에서 염화메탄술포닐 (159.07 g) 을 첨가하였다. 혼합액에, 실온에서 트리에틸아민 (170.62 g) 을 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 유기층을 분취하였다. 용매를 감압 농축 후, 농축 잔류물에 MIBK (750 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취, 건조시켜 표제 화합물 (2) (242.57 g) 를 얻었다.
Figure pct00041
(참고예 2) tert-부틸{(1R,2R,5S)-2-아지드-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르바마이트 (3) (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 제조 방법)
[화학식 38]
Figure pct00042
(식 중, Ms 는 메탄술포닐기를 나타내고 ; Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
(1R,2R,4S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실메탄술포네이트 (2) (20.0 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 용액 (40 ㎖) 에, 실온에서, 아지화 나트륨 (7.14 g) 및 도데실피리디늄클로라이드 (7.80 g) 를 첨가하였다. 혼합액을 60 ℃ 에서 72 시간 교반 후, 실온으로 방랭시켰다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸에스테르로 추출하였다. 추출액을 포화 중층수, 물로 세정 후, 용매를 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 n-헥산-아세트산에틸에스테르 (5 : 1) 의 혼합 용매 (300 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정에 n-헥산-아세트산에틸에스테르 (5 : 1) 의 혼합 용매 (300 ㎖) 를 첨가하고, 교반·결정 여과의 조작을 2 회 반복하여, 표제 화합물 (3) (4.6 g, 26.9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00043
(참고예 3) tert-부틸{(1R, 2S, 5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르바마이트옥살레이트 (1) (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 제조 방법)
[화학식 39]
Figure pct00044
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
(1R,2R,4S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실메탄술포네이트 (2) (20.0 g) 의 톨루엔 용액 (100 ㎖) 에, 실온에서 아지화 나트륨 (7.14 g) 및 도데실피리디늄클로라이드 (7.80 g) 를 첨가하였다. 혼합액을 60 ℃ 에서 72 시간 교반 후, 실온으로 방랭시켰다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화 중층수, 물로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다.
잔류물에 메탄올을 첨가하고, 7.5 ％ Pd-C 및 포름산암모늄을 첨가하고 40 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. Pd-C 를 여과에 의해 제거 후, 용매를 감압 농축하고, 이것에 함수 아세토니트릴 (200 ㎖) 및 무수 옥살산 (4.94 g) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 아세토니트릴 (200 ㎖) 에 첨가하고, 40 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취·건조시켜 표제 화합물 (1) (12.7 g) 을 얻었다.
Figure pct00045
원소 분석 : C16H29N3O7.
이론값 : C ; 50.70 ％, H ; 7.75 ％, N ; 10.96 ％.
실측값 : C ; 51.19 ％, H ; 7.79 ％, N ; 11.19 ％.
(참고예 4) 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세테이트에틸에스테르 1 ·염산염 (4) (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 제조 방법)
[화학식 40]
Figure pct00046
2-아미노-5-클로로피리딘 (10.0 g) 의 아세토니트릴 현탁액 (120 ㎖) 에, 50 ℃ 에서 에틸옥살릴클로라이드 (11.7 g) 를 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 냉각시켜 10 ℃ 에서 결정을 여과 채취하여, 결정을 아세토니트릴 (40 ㎖) 로 세정 후, 감압하 건조시켜 표기 화합물 (4) (19.7 g) 를 얻었다.
(참고예 5) tert-부틸(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-클로로-2-피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실카르바마이트 (5) (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 제조 방법)
[화학식 41]
Figure pct00047
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
tert-부틸(1R,2S,5S)-2-아미노-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실카르바마이트 1·옥살산염 (1) (100.1 g) 의 아세토니트릴 현탁액 (550 ㎖) 에, 60 ℃ 에서 트리에틸아민 (169 ㎖) 을 첨가하였다. 그 상태의 온도에서, 2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-2-옥소아세테이트에틸에스테르1·염산염 (4) (84.2 g) 을 첨가하고, 6 시간 교반 후, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 10 ℃ 에서 1 시간 30 분 교반 후, 결정을 여과 채취하여 표제 화합물 (5) (106.6 g) 를 얻었다.
Figure pct00048
(참고예 6) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (X) (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 제조 방법)
[화학식 42]
Figure pct00049
tert-부틸[(1R,2S,5S)-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르바마이트 (5) (95.1 g) 의 아세토니트릴 (1900 ㎖) 현탁액에, 실온하, 메탄술폰산 (66 ㎖) 을 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 빙랭하, 트리에틸아민 (155 ㎖), 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산·염산염 (8) (52.5 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (33.0 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (46.8 g) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 트리에틸아민, 물을 첨가하고, 빙랭하, 1 시간 교반 후, 결정을 여과 채취하여, 표제 화합물 (X) (103.2 g) 를 얻었다.
Figure pct00050
(참고예 7) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·모노p-톨루엔술폰산염·1 수화물 (X-a) (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 제조 방법)
[화학식 43]
Figure pct00051
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (X) (6.2 g) 를 염화메틸렌 (120 ㎖) 에 용해시켜, p-톨루엔술폰산-에탄올 용액 (1 ㏖/ℓ 용액 : 11.28 ㎖) 을 첨가하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 15 ％ 함수 에탄올 (95 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 교반하고, 용해시켰다. 그 후, 실온까지 냉각시켜, 1 일 교반하였다. 석출정을 여과 채취하여, 에탄올로 세정 후, 실온에서 2 시간 감압 건조시켜 표제 화합물 (X-a) (7.4 g) 를 얻었다.
Figure pct00052
원소 분석 : C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O
이론값 : C ; 50.43, H ; 5.46, N ; 13.28, Cl ; 4.80, S ; 8.69.
실측값 : C ; 50.25, H ; 5.36, N ; 13.32, Cl ; 4.93, S ; 8.79.
mp (분해) : 245 ∼ 248 ℃.
(참고예 8)
국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 바에 따라, 화합물 (1a) 와 무수 옥살산으로부터, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 제조하여, 화합물 (1) 에 혼재하는 trans-이성체인 화합물 (1-trans) 의 비율을 측정하였다. 또한, 기질은 상이하지만, 국제 공개 제2001/74774호 팜플렛의 참고예 157 에 기재된 아지드화에 의한 cis-이성체와 trans-이성체의 생성비와 거의 동일한 비율로, 화합물 (1a) 중에는, 화합물 (1a) 의 trans-이성체인 화합물 (1a-trans) 를 약 10 ％ 정도 함유한다.
Figure pct00053
＜결과＞
국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 2 회의 결정화 공정을 경유하는 화합물 (1) 의 제조에 있어서의 제 1 회째의 결정화에 있어서의 유연 물질인 화합물 (1-trans) 의 시간 경과적인 혼입의 비율을 검토한 결과, Run1 에서는 1 ∼ 3 ％ 정도였지만, Run2 및 Run3 에서는, 각각 4.2 ％ 이상 및 3.7 ∼ 6.7 ％ (교반 시간에 비례하여 증가) 가 되어, 유연 물질 (1-trans) 의 혼입 비율이 교반 시간이 늘어남에 따라 급격히 증가하여, 국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 함유율에 비해 약 1.5 ∼ 2.5 배로 증가하는 결과였다.
(참고예 9)
국제 공개 제2007/032498호 팜플렛의 기재에 따라, 화합물 (1a) 와 무수 옥살산으로부터 화합물 (1) 을 제조하고, 교반 시간에 따른 화합물 (1) 에 혼재하는 trans-이성체인 화합물 (1-trans) 의 비율을 측정하였다. 결과는 표 2 에 나타내었다.
Figure pct00054
＜결과＞
상기 표 1 에 나타낸 유연 물질인 화합물 (1-trans) 의 혼입 비율의 저감을 목적으로, (제 2 회째의 결정화) 에 있어서의 결정화의 용매량을 증량하여, 그 효과를 검토하였다. 표 2 에 검토 결과를 나타내었는데, 용매량을 증량해도, 교반 시간이 길어지면 유연 물질 (1-trans) 의 혼입 비율이 급격하게 증가하는 것이 명백해져, 결정화에 의한 제조 방법의 견뢰성에 우려를 남기는 결과였다.
표 1, 2 에 나타낸 바와 같이, 종래법 (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛에 기재된 제조 방법) 의 2 회의 결정화 공정을 경유하는 화합물 (1) 의 제조에 있어서, 제 1 회째의 결정화에 있어서의 유연 물질인 화합물 (1-trans) 의 혼입 비율의 시간 경과적 변화를 검토한 결과, 교반 시간이 길어지면 유연 물질 (1-trans) 의 혼입 비율이 급격하게 증가하고, 그 비율은 약 1.5 ∼ 2.5 배로 증가하는 것을 알 수 있었다. 또, 사용 용매량을 증가시킨 경우, 증가에 비례하여 유연 물질 (1-trans) 의 혼입 비율은 낮아지지만, 교반 시간을 길게 하면 혼입 비율이 급격하게 증가되었다. 공업적 생산에 있어서 불순물 등의 품질 관리의 관점에서, 제조 공정의 견뢰성에 우려를 남기는 결과였다.
(참고예 10)
화합물 (1a) 와 무수 옥살산으로부터, 종래법 (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛) 의 제 1 회째의 결정화에 있어서의 석출 결정의 결정형의 시간 경과적 변화를 분말 X 선으로 측정하였다.
＜결과＞
종래법 (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛) 의 제 1 회째의 결정화에 있어서, 결정 석출 직후는 아모르퍼스인 것이 분말 X 선 결정 회석도로부터 명백해졌다. 또, 제 1 회째의 결정화에 있어서의 결정 석출 직후에, 옥살산 용액 적하 지점에서의 국소적인 과포화에 의해 비정화가 육안으로 관찰되었다. 또한, 옥살산 용액의 적하 속도 (적하 시간) 에 따라 결정형이 상이하여, 결정화 공정의 안정성에 문제가 있는 것이 명백해져, 공업적 제조 방법으로서는 적합하지 않은 것이 판명되었다.
(실시예 1) tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르바마이트옥살레이트 (1) 의 무수물 결정의 다형 결정 (Form 1 형의 무수물 결정 및 Form 2 형의 무수물 결정)
[화학식 44]
Figure pct00055
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
상기 참고예 3 에 기재된 방법으로 제조한 화합물 (1) 의 무수물 결정은, 25 ℃ 에서 교반을 실시하면 모액의 수분 함유율에 따라, 1 수화물로 결정 전이되는 것을 알 수 있었다. 한편, 상기 참고예 3 의 제조 방법과는 달리, 아세토니트릴 용액 중의 수분 함유율을 0.65 ％ 이하로 유지하고, 교반 온도를 60 ∼ 80 ℃ 에서 1 시간 이상 처리하는 방법에서는, 앞선 Form 1 형의 무수물 결정과는 달리, 1 수화물로 결정 전이되기 어려운 Form 2 형의 무수물 결정이 얻어졌다. Form 2 형의 무수물 결정은 여과성 등의 조작성도 우수한 것을 알 수 있었다. 화합물 (1) 의 무수물 결정의 Form 1 형 및 Form 2 형의 분말 X 선 회석도를 도 1, 2 에, 열분석에 의한 회석도를 각각 도 5, 6 에 나타내었다.
(실시예 2) tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르바마이트옥살레이트 1 수화물 (1b) 의 다형 결정 (Form 1 형의 1 수화물 결정 및 Form 2 형의 1 수화물 결정)
[화학식 45]
Figure pct00056
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
화합물 (1a) 를 6 ％ 함수 아세토니트릴 중에서, 무수 옥살산과 처리하여, 표제의 2 종의 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정의 다형 결정이 얻어졌다 (제조 방법은 하기의 실시예 3 에 기재하였다). Form 1 형 및 Form 2 형의 1 수화물 결정의 분말 X 선 회석을 도 3, 4 에, 열분석에 의한 회석도를 각각 도 7, 8 에 나타내었다. Form 1 형의 1 수화물 결정은 실온에서 약 2 시간 방치하면 Form 2 형의 1 수화물 결정으로 전이되는 것을 알 수 있고, Form 2 형의 1 수화물 결정이 준안정정인 것을 알 수 있었다. 또한, Form 1 형의 1 수화물 결정을 화합물 (1) 의 화합물의 무수물 결정으로 결정 전이를 실시한 경우, Form 1 형의 1 수화물 결정이, 1 수화물 결정의 준안정정인 Form 2 형으로의 결정 전이를 경유하여 무수물 결정으로 전이되는 것으로부터, 화합물 (1) 의 무수물 결정을 제조하는 경우, 출발 물질로서 사용하는 1 수화물 결정으로서는, Form 2 형의 1 수화물 결정이 바람직한 것을 알 수 있었다.
(실시예 3) tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르바마이트옥살레이트 1 수화물 (1b) 의 결정
[화학식 46]
Figure pct00057
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
[A 공정]
화합물 (1a) (45.61 g, 0.16 ㏖) 에 아세토니트릴 (595 ㎖) 및 물 (43 ㎖) 을 첨가하고, 교반하에 내온이 50 ∼ 70 ℃ 가 되도록 가열하였다. 미리 무수 옥살산 (18.87 g, 0.21 ㏖) 과 아세토니트릴 (255 ㎖) 로부터 조제한 용액을 상기 용액에, 내온을 50 ∼ 70 ℃ 로 유지하면서, 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 혼합액을 50 ∼ 70 ℃ 에서 5 시간 교반한 후, 내온이 20 ∼ 40 ℃ 가 되도록 냉각시켰다. 석출 결정을 모아, 아세토니트릴로 세정 후, 건조시켜 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정 (59.14 g, 94.1 ％) 을 얻었다. 얻어진 식 (1b) 로 나타내는 1 수화물 결정의 분말 X 선 회석도, 및 열분석의 결과는 도 4, 8 에 나타낸 실시예 2 의 Form 2 형의 1 수화물 결정의 것과 동일하였다.
(실시예 4) tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르바마이트옥살레이트 (1) 의 무수물 결정
[화학식 47]
Figure pct00058
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
[B 공정]
식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정 (13.25 g, 33.68 mmol) 에, 아세토니트릴 (126 ㎖) 을 첨가하고, 반응계 내의 수분 함량이 약 0.7 ％ 인 것을 확인 후, 내온 70 ∼ 75 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 내온 40 ∼ 70 ℃ (외온은 80 ℃ 이하) 로 유지하고, 아세토니트릴 (66 ㎖) 을 감압 증류 제거하였다. 다음으로, 농축 증류 제거한 양과 동량의 시판되는 무수 아세토니트릴 (66 ㎖) 을 반응 혼합액에 첨가한 후, 반응 혼합액의 수분 함량이 약 0.15 ％ 인 것을 확인 후, 반응 혼합액을 50 ∼ 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 내온 20 ∼ 40 ℃ 로 냉각 후, 석출 결정을 여과 채취하여, 아세토니트릴로 세정 및 건조시켜 표제물인 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정 (12.46 g, 98.6 ％) 을 얻었다. 얻어진 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 분말 X 선 회석도 및 열분석의 결과는 도 2, 6 에 나타낸 실시예 1 의 Form 2 형의 무수물 결정의 것과 동일하였다.
(실시예 5)
[도 9] 에 나타낸 바와 같이, 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물의 결정, 새로 조제한 trans-이성체인 식 (1b-trans) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정 및 식 (1-trans) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 trans-이성체 3 종의 결정의 수용성을 비교하였다.
13 ％ 톨루엔/아세토니트릴 용액에 물을 첨가하여 함수율을 변화시켜, 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물의 결정, 및 trans-이성체인 식 (1b-trans) 로 나타내는 화합물의 1 수화물의 수용성을 비교하였다.
＜결과＞ 식 (1b-trans) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정은, cis-체인 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정보다 수용성이 높아, 용매 중의 함수율의 상승에 따라, cis-체인 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정과, trans-이성체인 식 (1b-trans) 로 나타내는 1 수화물 결정의 수용성의 차가 증대되었다. 이로부터, 물에 대한 용해성의 차를 이용하여, 함수 용매계를 사용한 양 이성체의 분리 가능성이 나타났다.
(실시예 6)
종래법 (국제 공개 제2007/032498호 팜플렛) 의 제 1 회째의 결정화에 있어서의 유연 물질인 trans-이성체의 식 (1-trans) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 비율과, 본원 발명의 (A 법) 에 의해 제조한 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정 중의 trans-이성체 (1-trans) 의 함유 비율을 비교하였다.
Figure pct00059
＜결과＞ 본원 발명의 (A 법) 인 물을 첨가하여 1 수화물을 제조하는 방법에서는, trans-이성체의 함유율이 대폭 저감되었다. 또, 가온하에 있어서는 옥살산 용액의 적하 시간에 따른 조작성 등의 문제는 발생하지 않고, 또 결정의 단리에 있어서의 여과액에 대한 로스는 종래법과 동등하였다. 본원 발명의 (A 법) 은 고순도의 화합물 (1) 의 1 수화물 결정을 제조하는 방법인 것을 알 수 있었다.
(실시예 7) tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르바마이트옥살레이트 (1) 의 무수물 결정
[화학식 48]
Figure pct00060
(식 중, Ms 는 메탄술포닐기를 나타내고 ; Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
[아지드화 공정]
아지화 나트륨 (32.82 g) 및 도데실피디늄클로라이드 (35.83 g) 에 물 (184 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 톨루엔 (460 ㎖) 을 첨가하고, 동 온도에서 감압하에 물을 딘·스탁 장치를 이용하여 공비 탈수하였다. 톨루엔 현탁액의 수분이 0.1 ％ 정도인 것을 확인 후, 증류 제거한 톨루엔량을 첨가하였다. (1R,2R,4S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실메탄술포네이트 (2) 를 첨가하고, 내온 60 ∼ 65 ℃ 에서 48 시간 교반하였다. 반응액을 40 ℃ 로 냉각 후, 5 ％ 탄산수소나트륨 수용액 (460 ㎖) 을 첨가하고, 40 ℃ 로 가온한 톨루엔 (184 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 추출액을 합하여 40 ℃ 로 가온한 물 (138 ㎖) 로 2 회 세정 후, 추출액을 약 절반의 용량까지 농축하였다. 얻어진 화합물 (3) 의 톨루엔 용액은 더 이상의 정제를 실시하지 않고 다음의 공정에서 사용하였다.
[환원 공정]
상기 [아지드화 공정] 에서 얻어진 화합물 (3) 의 톨루엔 용액에, 메탄올 (460 ㎖), 시판되고 있는 7.5 ％ 팔라듐-탄소 (카와켄 파인 케미컬 주식회사 제조 : 12.88 g) 및 포름산암모늄 (17.48 g) 을 첨가하고, 내온 30 ∼ 50 ℃ 의 범위에서 1 시간 교반하였다. 불용물인 금속 촉매를 여과에 의해 제거하고, 이것을 메탄올 (184 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 감압 농축하여, 농축 잔류물에 톨루엔 (230 ㎖) 을 첨가하고, 감압 농축을 실시하여, 미정제 생성물인 화합물 (1a) 를 얻었다. 얻어진 미정제 생성물의 화합물 (1a) 는 더 이상의 정제를 실시하지 않고 다음의 공정에서 사용하였다.
[A 공정]
상기 [환원 공정] 에서 얻어진 화합물 (1a) 에 아세토니트릴 (644 ㎖) 및 물 (46 ㎖) 을 첨가하고, 교반하에 내온이 50 ∼ 70 ℃ 가 되도록 가열하였다. 여기에, 미리 무수 옥살산 (18.18 g) 과 아세토니트릴 (276 ㎖) 로부터 조제한 용액을 내온을 50 ∼ 70 ℃ 로 유지하고, 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 혼합액을 50 ∼ 70 ℃ 에서 5 시간 교반한 후, 내온이 20 ∼ 40 ℃ 가 되도록 냉각시켰다. 석출 결정을 모아, 아세토니트릴 (92 ㎖) 로 세정 후, 건조시켜 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 얻었다.
[B 공정]
상기 [A 공정] 에서 얻어진 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정에, 아세토니트릴 (920 ㎖) 을 첨가하고, 반응계 내의 수분 함량이 약 0.7 ％ 인 것을 확인 후, 내온이 70 ∼ 75 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 내온 40 ∼ 70 ℃ (외온은 80 ℃ 이하) 로 유지하고, 아세토니트릴 (526 ㎖) 을 감압 증류 제거하였다. 새로 증류 제거한 양과 동 용량의 아세토니트릴 (526 ㎖) 을 첨가하고, 반응 혼합액의 수분 함량이 약 0.15 ％ 인 것을 확인 후, 반응 혼합액을 50 ∼ 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 내온 20 ∼ 40 ℃ 로 냉각 후, 석출 결정을 여과 채취하여, 건조시켜 표제물 [52.12 g, 화합물 (2) 로부터 55 ％] 을 얻었다.
(실시예 8) N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드·모노p-톨루엔술폰산염·1 수화물 (X-a) 의 순도의 측정
본 발명의 실시예 7 에서 제조한 tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르바마이트옥살레이트 (1) 의 무수물 결정을 사용하고, 참고예 7 에 기재된 방법을 이용하여 식 (X-a) 로 나타낸 화합물의 순도 측정을 HPLC 법으로 실시하였다.
합계 3 로트의 측정 결과로부터, 유연 물질 등의 불순물은 총량으로 0.17 ∼ 0.19 중량％ 의 범위였다. 따라서, 식 (X-a) 로 나타낸 화합물의 순도는 99.81 중량％ ∼ 99.83 중량％ 였다.
산업상 이용가능성
본 발명의 제조법은 FXa 의 저해약으로서 유용한 화합물 (X), 그 약리상 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 신규한 공업적 제조 방법으로서 이용할 수 있다.

Claims (36)

  1. 하기 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00061

    (식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 제조 방법으로서, 하기 식 (1b)
    [화학식 2]
    Figure pct00062

    (식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 가온하, 1 중량％ 미만의 수분 함량의 유기 용매 중에서 교반하는 공정을 포함하는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 제조 방법.
  2. 하기 식 (1)
    [화학식 3]
    Figure pct00063

    (식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 제조 방법으로서, 하기 식 (1a)
    [화학식 4]
    Figure pct00064

    (식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
    로 나타내는 화합물을 함수 유기 용매 중에서 무수 옥살산과 처리하여, 하기 식 (1b)
    [화학식 5]
    Figure pct00065

    (식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 얻는 공정 ; 및
    식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정을 가온하, 1 중량％ 미만의 수분 함량의 유기 용매 중에서 교반하는 공정을 포함하는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가온이 50 ∼ 80 ℃ 인 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가온이 70 ∼ 75 ℃ 인 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 교반 공정에 있어서, 유기 용매 전체에 대해 1/2 ∼ 4/7 용량의 유기 용매를 40 ∼ 75 ℃ 의 범위에서 감압 증류 제거하고, 그 후, 증류 제거한 양에 상당하는 양의 유기 용매를 재첨가하는 것을 포함하는 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    유기 용매의 감압 증류 제거 및 재첨가에 있어서, 유기 용매 중의 수분 함량을 0.2 중량％ 미만으로 하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 하기 식 (1b)
    [화학식 6]
    Figure pct00066

    (식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정의 제조 방법으로서, 하기 식 (1a)
    [화학식 7]
    Figure pct00067

    (식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
    로 나타내는 화합물을 함수 유기 용매 중에서 무수 옥살산과 처리하는 것을 특징으로 하는 고순도의 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 1 수화물 결정의 제조 방법.
  8. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    함수 유기 용매가 4 ％ 이상의 함수 유기 용매인 제조 방법.
  9. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    함수 유기 용매가 4 ∼ 10 ％ 의 함수 유기 용매인 제조 방법.
  10. 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    무수 옥살산과의 처리가 무수 옥살산의 유기 용매 용액을 적하하는 것인 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    적하를 50 ∼ 80 ℃ 에서 실시하는 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    적하 종료 후, 추가로 50 ∼ 80 ℃ 에서 2 ∼ 5 시간 교반을 실시하는 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 용매가 아세트산 C1 ∼ C5 알킬에스테르계 용매, 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1 ∼ C8 알코올계 용매, C1 ∼ C6 케톤계 용매, 톨루엔계 용매, 및 C2 ∼ C5 니트릴계 용매로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 용매인 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 용매가 아세토니트릴, 톨루엔, 또는 아세토니트릴과 톨루엔의 혼합 용매인 제조 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 용매가 아세토니트릴인 제조 방법.
  16. 고순도의 식 (1b) 로 나타내는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    1 수화물 결정인 화합물.
  18. 제 7 항에 있어서,
    식 (1b) 로 나타내는 화합물의 순도가 97.0 ％ 이상인 제조 방법.
  19. 제 7 항에 있어서,
    식 (1b) 로 나타내는 화합물의 순도가 99.0 ％ 이상인 제조 방법.
  20. 고순도의 식 (1) 로 나타내는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    무수물 결정인 화합물.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (1) 로 나타내는 화합물의 순도가 97.0 ％ 이상인 제조 방법.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (1) 로 나타내는 화합물의 순도가 99.0 ％ 이상인 제조 방법.
  24. 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 5.6 및 27.7°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖는 하기 식 (1)
    [화학식 8]
    Figure pct00068

    (식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 무수물 결정.
  25. 제 24 항에 있어서,
    분말 X 선 회절 스펙트럼이 도 2 에 나타내는 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 무수물 결정.
  26. 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 7.0 및 22.9°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖는 하기 식 (1b)
    [화학식 9]
    Figure pct00069

    (식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 1 수화물 결정.
  27. 제 26 항에 있어서,
    분말 X 선 회절 스펙트럼이 도 4 에 나타내는 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 Form-2 형의 1 수화물 결정.
  28. 분말 X 선 회절에 의한 회절각 (2θ) 으로서, 8.5 및 26.5°(±0.2°) 에 특징적 피크를 갖는 하기 식 (1b)
    [화학식 10]
    Figure pct00070

    (식 중, Boc 는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 Form-1 형의 1 수화물 결정.
  29. 제 28 항에 있어서,
    분말 X 선 회절 스펙트럼이 도 3 에 나타내는 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (1b) 로 나타내는 화합물의 Form-1 형의 1 수화물 결정.
  30. 제 1 항에 기재된 방법으로 제조한 하기 식 (1)
    [화학식 11]
    Figure pct00071

    (식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 사용하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (X-a)
    [화학식 12]
    Figure pct00072

    로 나타내는 화합물의 제조 방법.
  31. 제 1 항에 기재된 방법으로 제조한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 무수물 결정을 사용하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (X-a)
    [화학식 13]
    Figure pct00073

    로 나타내는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    식 (1) 로 나타내는 무수물 결정을 염기의 존재하에 하기 식 (4)
    [화학식 14]
    Figure pct00074

    로 나타내는 화합물과 처리하여, 화학식 (5)
    [화학식 15]
    Figure pct00075

    (식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정 ;
    식 (5) 의 화합물 Boc 기를 탈보호한 후, 염기의 존재하에 하기 식 (7)
    [화학식 16]
    Figure pct00076

    로 나타내는 화합물과 처리하여, 하기 식 (X)
    [화학식 17]
    Figure pct00077

    으로 나타내는 프리체의 화합물을 얻는 공정 ; 및
    식 (X) 으로 나타내는 화합물을 용매 중, p-톨루엔술폰산 또는 그 수화물과 처리하여, 식 (X-a) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 식 (X-a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
  32. 고순도의 식 (X-a) 로 나타내는 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    순도가 99.50 중량％ 이상인 화합물.
  34. 제 32 항에 있어서,
    순도가 99.75 중량％ 이상인 화합물.
  35. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,
    식 (X-a) 로 나타내는 화합물의 순도가 99.50 중량％ 이상인 제조 방법.
  36. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,
    식 (X-a) 로 나타내는 화합물의 순도가 99.75 중량％ 이상인 제조 방법.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5652879B2 (ja) 2009-03-13 2015-01-14 第一三共株式会社 光学活性なジアミン誘導体の製造方法
JP2016503389A (ja) * 2012-11-23 2016-02-04 第一三共株式会社 （１ｓ，４ｓ，５ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの調製方法
TWI602803B (zh) * 2013-03-29 2017-10-21 第一三共股份有限公司 光學活性二胺衍生物之製造方法
KR20150138214A (ko) * 2013-03-29 2015-12-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 (1s,4s,5s)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법
US9806380B2 (en) 2013-05-31 2017-10-31 General Electric Company High temperature electrochemical cell structures, and methods for making
JPWO2015129603A1 (ja) * 2014-02-25 2017-03-30 第一三共株式会社 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤の高純度結晶
CN104761571B (zh) * 2015-03-10 2017-03-08 山东科兴生物制品有限公司 一种依度沙班的合成方法
CN106316889B (zh) * 2015-06-15 2020-07-10 上海阳帆医药科技有限公司 依度沙班中间体的制备方法
CN107033163A (zh) * 2015-07-16 2017-08-11 浙江海正药业股份有限公司 一种依度沙班对苯甲磺酸盐新晶型及其制备方法和应用
JP6831447B2 (ja) * 2016-07-13 2021-02-17 マイラン ラボラトリーズ リミテッドＭｙｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ アミン保護（１ｓ，２ｒ，４ｓ）−１，２ーアミノ−ｎ，ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドの塩
EP3318568A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-09 Esteve Química, S.A. Preparation process of edoxaban tosylate monohydrate
ES2722854B2 (es) * 2018-02-14 2019-12-20 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-oxoacetil)amino)-5-(dimetilcarbamoil) ciclohexil)carbamato de terc-butilo
CN109942600B (zh) * 2019-04-15 2021-08-20 内蒙古京东药业有限公司 一种依度沙班的制备方法
WO2021001728A1 (en) * 2019-07-04 2021-01-07 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of edoxaban
KR102090912B1 (ko) * 2019-12-18 2020-03-18 유니셀랩 주식회사 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법
CN111606827B (zh) * 2020-06-23 2022-10-25 内蒙古京东药业有限公司 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
CN111606826B (zh) * 2020-07-02 2022-02-22 沧州那瑞化学科技有限公司 一种依度沙班中间体的制备方法
CN112940012B (zh) * 2021-05-17 2021-09-03 上海翰森生物医药科技有限公司 一种依度沙班及其中间体的制备方法
CN116102465A (zh) * 2023-02-17 2023-05-12 珠海市海瑞德生物科技有限公司 光学活性二胺化合物的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582570A (en) * 1981-07-24 1986-04-15 Merix Corporation Azeotropic dehydration distillation process
FR2590575B1 (fr) * 1985-11-25 1988-01-29 Interox Sa Procede pour la fabrication d'oxydes d'amines tertiaires aromatiques et produits ainsi obtenus
US5149855A (en) 1989-12-26 1992-09-22 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Process for racemizing optically active carboxylic acid esters
US5055600A (en) 1990-04-24 1991-10-08 Rockwell International Corporation Glycidyl azide polymer (gap) synthesis by molten salt method
US5677469A (en) 1995-05-18 1997-10-14 Sepracor, Inc. Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols
JPH11180899A (ja) 1997-12-15 1999-07-06 Mitsui Chem Inc 活性メチレンアルキル化化合物の製造法
JP3680203B2 (ja) 1999-06-01 2005-08-10 東洋化成工業株式会社 ４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジドの製造方法
JP2001151724A (ja) 1999-11-19 2001-06-05 Kuraray Co Ltd 光学活性な２，２，４−トリメチル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
PL214669B1 (pl) 2001-06-20 2013-08-30 Daiichi Sankyo Company Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie
EP1415992B1 (en) 2001-08-09 2012-05-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
JP4109288B2 (ja) 2002-12-25 2008-07-02 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
KR101367574B1 (ko) 2003-04-08 2014-02-25 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 Ｓ1ｐ 수용체 아고니스트 및 당 알콜을 포함하는 고형 제약 조성물
EP1683800A4 (en) 2003-11-12 2010-08-25 Daiichi Sankyo Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING THIAZOLE DERIVATIVE
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
KR101361441B1 (ko) * 2005-09-16 2014-02-10 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 광학활성인 디아민 유도체 및 그의 제조방법
CN101652139A (zh) * 2007-03-29 2010-02-17 第一三共株式会社 药物组合物
TW200909437A (en) 2007-06-21 2009-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Process for the preparation of diamine-derivatives
WO2010021093A1 (ja) * 2008-08-18 2010-02-25 第一三共株式会社 不斉有機触媒
CN102325528A (zh) 2008-12-19 2012-01-18 第一三共株式会社 活化凝血因子X（FXa）抑制剂
JP2010254615A (ja) 2009-04-24 2010-11-11 Daiichi Sankyo Co Ltd ジアミン誘導体の結晶

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