KR970009227B1

KR970009227B1 - 2-(2-티에닐) 에틸아민의 제조방법 및 티에노(3.2-c) 피리딘 유도체의 합성방법

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Publication number: KR970009227B1
Application number: KR1019890006293A
Authority: KR
Inventors: 로 데비크 에릭; 엔.카트리 히라랄
Original assignee: 사노피 소시에떼아노님; 미쉘 드 아스
Priority date: 1988-05-10
Filing date: 1989-05-10
Publication date: 1997-06-09
Also published as: PT90491B; JPH01319485A; DK227689D0; PT90491A; AU3454689A; AU626861B2; DK227689A; NZ229046A; US4906756A; EP0342118A1; KR890017260A

Abstract

내용 없음.

Description

2-(2-티에닐) 에틸아민의 제조방법 및 티에노(3.2-C) 피리딘 유도체의 합성방법

본 발명은 티에노[3,2-c]피리딘 유도체, 특히 티클로 피딘의 합성방법 및 2-(2-니트로비닐)티오펜을 환원시켜 2-(2-티에닐)에틸아민을 제조하는 개량된 방법에 관한 것이다.

종래의 기술로 티클로피딘을 제조하는 경우 수율이 낮았고, 힘이드는 과정을 수반하고, 위험성이 있고 값이 비싼 물질을 사용해야 하는 문제점이 있어서 그 결과 티클로피딘의 제조비용이 비싸다.

다음에 기술되는 합성방법의 여러단계에 대한 개량으로 구성되는 티클로피딘을 제조하는 여러 합성법이 종래 기술에 알려져 있다.

티클로피딘은 캐스태인에 의해 처음으로 미국특허 제4,051,141호에 기술되었으며, 티에노[3.2-c] 피리딘과 O-클로로벤질 클로라이드를 축합함으로써 합성되었다.

브레이(Braye)의 미국특허 제4,127,580호에는 2-(2-티에닐)에탄올을 제조하고, 그것을 2-(2-티에닐)에틸 파라톨루엔설포네이트로 전환시키고, O-클로로벤질아민으로 벤질화 하여 N-(2-클로로-벤질)-2-(2-티에닐)에틸 아민·염산을 제조하고, 이를 고리화하여 티클로피딘 유리염기를 제조하는 합성과정에 대해 기술되어 있다.

일본국 Kokai J6 1271-291A에는 3급 아민(트리에틸아민)의 존재하에 4,5,6,7-테트라하이드로 티에노 [3.2-c]-피리딘과 O-클로로벤질 클로라이드의 축합에 대해 기술되어 있다.

메프란드 등의

483-6(1974)에 티에노 [3.2-c]피리딘의 벤질화 및 그 결과 생성된 4급염의 NaBH₄에 의한 환원, 탄산칼륨 존재하에 4,5,6,7-테트라 하이드로티에노 [3.2-c] 피리딘과 O-클로로벤질 클로라이드의 축합, 4,5,6,7-테트라하이드로 티에노 [3,2-c] 피리딘의 벤조일화 및 그후의 LiAlH₄에 의한 환원에 대해 기술되어 있다.

알킬화/벤질화 반응의 상전이촉매의 사용에 대해 예를들어 베르크 등의

4130(1972) 및 페리스 등의

173(1979)의 문헌에 알려져 있다.

상기 조건에서의 티클로피딘의 합성에 대해 영국특허 GB2,166,730에 기술되어 있다.

2-(2-티에닐)에틸아민의 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘으로의 고리화 반응에 대해 그로노비쯔등의

(19), 217-227(1970)에 기술되어 있다. N-(2-클로로벤질)-2-(2-티에닐)에틸아민과 포름알데히드와의 고리화반응으로 티클로피딘을 생성하는 것에 대해 NL7801-004에 기술되어 있으며, 디메톡시메탄과의 고리화반응에 대해서는 부스켓 등의 미합중국 특허 제4,174,448호에 전반적으로 기술되어 있다.

2-(2-니트로비닐)-티오펜을 전기화학적 환원시켜 2-(2-티에닐)에틸아민을 제조하는 과정이 영국특허 GB2,013,196A에 기술되어 있다.

본 발명의 일면은 바람직하게는 디보란과 같은 불소함유환원제를 사용하여 2-(2-니크로비닐)티오펜을 환원시켜 식 Ⅰ의 2-(2-티에닐)에틸아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 면은 상기의 방법으로 제조된 2-(2-티에닐)에틸아민으로부터 식 Ⅱ의 테이노 [3.2-c] 피리딘 유도체 및 그의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.

n은 1또는 2이고 R은 1-3의 할로겐원자, 1-6탄소원자를 가질 알킬, 1-6의 수산기 또는 탄소원자를 가진 알콕시, 또는 질소로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤조일 라디칼이다.

또 다른면에서, 본 발명은 상기의 방법으로 제조된 2-(2-티에닐) 에틸아민으로 부터 식 Ⅱ의 범위내의 염인 식 Ⅲ의 티클로피딘·염산의 합성 방법에 관한 것이다.

다른 면에서 본 발명은 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 특히 티클로피딘과 같은 티에노-[3.2-c] 피리딘 유도체 및 그 치료 방법에 관한 것이다.

다음의 정의는 본 발명을 기술하기 위하여 사용된 여러 용어의 의미와 범위를 설명하고 한정하기 위하여 제공된다. 티에노 [3.2-c] 피리딘 유도체의 약학적으로 수용가능한 산첨가염은 예를들어 티클로피딘·염산과 같이 무기 또는 유기산으로 부터 유도된 염이다.

약학적으로 수용가능한 음이온이라는 용어는 상기 산첨가염의 음이온을 의미한다.

생물학적이지 않은 염 및/음이온이 선택되었으며 그렇지 않으면 바람직하지 않다.

음이온은 염산, 브롬산, 황산(황산염 또는 이황산염을 생성), 질산등과 같은 무기산 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루빈산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 벤조인산, 신나민산, 만델산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탈설폰산, P-톨루엔설폰산등과 같은 유기산으로 부터 유도된다.

할로라는 용어는 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.

여기에서 사용된 치료 또는 치유라는 용어는 다음의 포유동물의 질병치료를 의미한다.

ⅰ) 질병의 임상적 증후가 나타나지 않도록 질병은 예방, ⅱ) 임상적 증후의 진전을 억제하는 질병의 억제 및/또는 ⅲ) 임상적 증후의 퇴보를 유도하는 질병의 경감. 여기에서 사용된 유효량이라는 용어는 질병을 치료하기 위해서 제공되는 충분한 용량을 의미한다.

이 양은 환자, 질병, 행해질 치료에 따라 변화한다.

본 발명에 따라 제조된 티에노 [3.2-c] 피리딘 유도체의 항염작용, 혈관확장작용, 혈소판 응집억제 작용뿐만 아니라 그 독물학적 및 약리학적 연구에 대한 자세한 기술에 대해서는 캐스테인의 미극특허 제4,051,141호를 참고로 하며, 그 적절한 부분이 본 발명에 참고로 사용되었다.

여기에서 사용된 불활성 유기용매 또는 불활성용매는 기술된반응의 상태에서 불활성인 용매를 의미하며 예를들면 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로 푸란(THF) 디메틸포름아미드(DMF), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 이염 화메탄), 디에틸에테르, 메탄올, 피리딘 등이다.

그렇지 않다는 규정이 없으면 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이다.

그렇지 않다는 규정이 없으면 기술된 반응은 약 10℃~100℃ 온도범위 및 대기압하에서 일어나며 약 10℃~50℃ 사이가 바람직하며, 상온 또는 주의온도인 약 20℃가 가장 바람직하다.

필요하다면 예를들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 얇은막 크로마토그래피, 두꺼운 막 크로마토그래피 또는 이들 과정의 결합과 같은 적당한 분리 또는 정제과정에 의해 이곳에 기술된 화합물 또는 중간체의 정제가 행해질 수 있다.

적절한 분리 및 유리과정에 대한 상세한 설명은 다음의 실시예를 참고로 기술되어 있다.

그러나 또한 다른 동등한 분리 또는 유리과정도 물론 사용될수 있다.

식 Ⅰ,Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물의 합성

식 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ의 화합물이 반응단계 1-3을 참고로 기술된대로 합성되었다.

반응단계 1은 2-(2-니트로비닐)티오펜을 환원하여 2-(2-티에닐)에틸아민을 제조하는 것을 나타낸다.

반응단계 2는 2-(2-티에닐)에틸아민이 4,5,6,7-테트라하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘과의 벤질화 반응에 의해 티에노 [3.2-c] 피리딘 유도체로 전환되는 것을 나타낸다.

반응단계 3은 2-(2-티에닐)에틸아민이 2-(2-티에닐)에틸아민의 벤질화 반응 및 그후의 고리화반응에 의해 티에노 [3.2-c] 피리딘 유도체로 전환되는 또 다른 합성방법을 나타낸다.

2-(2-티에닐) 에틸아민(Ⅰ)의 제조

식 Ⅰ의 2-(2-니트로비닐) 티오펜은 뉴욕 N.Y.,의 비들소여 코오포레이션 또는 쉘의 자회사인 바드브렌킨숍 주식회사로부터 상업적으로 입수 가능하다.

이는 그로노비쯔 등의

, 217-227(1970)에 기술된 과정에 따라 제조된다.

2-(2-니트로비닐)티오펜을 제조하는 하나의 방법은 알드리히로부터 입수가능한 2-티오펜 카르복스 알데히드로 시작되고, 이는 예를들어 메탄올과 같은 저급알코올의 용매에서 니트로메탄과 혼합되고 약 0℃로 냉각된다.

바람직하게는 NaOH와 같은 수용성 염기와 그 온도를 약 0~5℃로 유지하면서 혼합물에 첨가된다.

염기는 바람직하게는 염산과 같은 산으로 중화되어 노란색 침전물을 생성하고 이는 여과되고, 세척되고 진공상태에서 건조되어 2-(2-니트로비닐)티오펜을 생성하고, 이는 다시 바람직하게는 디보란과 같은 붕소함유 환원제로 환원된다.

디보란은 본 발명의 기술분야에 공지된 방법, 예를들어 The Merck Index, loth Ed, 2987에 기재된 방법을 참고로 하여 제조된다.

소디움 보로하이드라이드(알드리히에서 입수가능)와 과량의 보론 트리플로라이드 에터레이트(알드리히에서 입수 가능)를 예를들어, THF와 같은 극성용매의 용매에서 및 질소와 같은 불활성 대기하에서, -20~10℃ 바람직하게는 0∼-10℃의 낮은 온도에서, 2~6시간 바람직하게는 약 3~4시간동안의 교반에 의하여 반응시킴으로써 제조하는 것이 현재의 바람직한 제조법이다.

반응단계 1

반응단계 1에 나타낸 바와같이 THF, 디옥산 또는 글라임과 같은 극성용매, 바람직하게는 THF의 용매에서 식 Ⅰ의 2-(2-니트로비닐)티오펜이 동일 또는 다른 용매에 용해된 교반된 과량의 몰(3-5:1)의 디보란용액엑, 약 5~15℃ 바람직하게는 8~10℃의 온도를 유지하면서 약 30분~2시간 바람직하게는 60~90분의 시간동안 천천히 첨가된다.

2-(2-니트로비닐)-티오펜/디보란 혼합물은 약 5~20℃ 바람직하게는 약 10~15℃의 온도를 유지하면서 약 8~72시간 바람직하게는 약 18~40시간동안 교반된다.

예를들어 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠과 같은 비극성용매, 바람직하기로는 톨루엔의 다른 용매가 첨가되고, 용매는 온도가 90℃~95℃에 도달되기까지 증류에 의해 제거된다.

혼합물은 예를들어 톨루엔사용시 90℃~93℃와 같이 사용된 용매의 환류 온도에서 약 15~90분간 바람직하게는 약 30~60분간 환류된다.

그 혼합물은 약 -20℃~20℃ 바람직하게는 약 -10℃~10℃ 가장 바람직하게는 0℃로 냉각되고, 예를들어 염산, 황산, 아세트산과 같은 수용성의 묽은산 및 물(바람직하게는 물과 20% 염산 수용액의 1:5 혼합물)을 그 혼합물에 천천히 첨가한다.

혼합물은 다시 약 70℃~90℃ 바람직하게는 약 80℃의 온도로, 약 1~2시간 바람직하게는 약 90분동안 가열된다. 그 혼합물은 다시 약 40℃~60℃로, 바람직하게는 50℃로 냉각되고 수상이 분리된다.

유기상은 예를들어 염산, 황산, 아세트산, 바람직하게는 10% 염산과 묽은 산으로 세척된다.

아민염을 함유한 결합된 수층은 -5℃~10℃ 바람직하게는 0~5℃로 냉각되고, 예를들어 NaOH, KOH 또는 NH₄OH의 첨가에 의해 pH 약 10~14로 알칼리화 된다.

아민은 메틸렌클로라이드 또는 톨루엔, 이염화에탄, 클로로포름과 비슷한 용매로 추출되고, 세척되고, 건조된다.

진공상태에서 추출물을 농축하여 식 Ⅰ의 2-(2-티에닐)에틸아민을 80~94%의 수율로 연한 노란색 오일의 상태로 생성하고 이는 특히 티클로피딘과 같은 티에노 [3.2-c] 피리딘 유도체의 합성에 더 이상의 정제과정없이 사용된다.

반응단계 2

4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘(3)의 제조

4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘은 그로노비쯔 등의

217~227(1970)]의 과정에 의해 제조될 수 있다.

반응단계 2에 나타난 바와같이 예를들어 37% 수용액의 포름 알데히드 과량의 몰의 약간량의 방울씩 2-(2-티에닐)에틸아민에 고반되면서 첨가된다.

반응 혼합물은 약 1~5시간 바람직하게는 약 3시간동안 사용된 용매의 환류온도에서 교반되었다.

상온으로 냉각후에 생성물은 예를들어 톨루엔 또는 이염화메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트 중의 다른 하나로 추출되고, 세척되고, 진공에서 농축되어 2-(2-티에닐)에틸아민의 포름아민(식 Ⅱ의 화합물로 90~95%수율)을 생성한다.

포름이민(2)을 염산, 황산과 같은 묽은 수용성산으로 흔들고, 또는 THF, 톨루엔 바람직하게는 THF와 같은 유기용매에 포름이민(2)의 용액을 포름산, 옥살산, 파라톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산 바람직하게는 메탄설폰산과 같은 유기용매로 3~10시간 바람직하게는 약 6시간 동안 흔든다.

그다음 혼합물은 예를들어 수산화나트륨으로 염기화되고 예를들어 메틸렌 클로라이드 또는 다른 용매로 추출된다. 추출물은 세척되고 진공에서 농축되어 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘(식 3의 화합물로 80~90% 수율)을 생성한다.

식 Ⅱ의 화합물의 제조

반응단계 2를 참고로 하여 THF, 이염화메탄 또는 아세토니트릴 바람직하게는 THF와 같은 극성용매에 용해된 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 2-(2-티에닐)피리딘의 용액이 예를들어 같은 또는 비슷한 용매에 용해된 리튬 수소화물, 50% 나트륨수소화물 또는 칼륨수소화물 바람직하게는 50% 나트륨 수소화물과 같은 금속수소화물의 염기현탁액의 과량의 몰에 첨가된다.

혼합물은 약 15~30℃ 바람직하게는 상온에서, 10분~2시간동안 바람직하게는 약 30분동안 교반되고, 예를들어 그 비율이 1.1~0.7인 약간의 과량의 몰의 선택적으로 치환된 식 4의 펜알킬 또는 펜이실 할라이드(여기서 X는 할로, n은 1또는 2, R은 선택적으로 1~3할로겐원자, 또는 1~6의 탄소원자를 가진 알킬, 1~6의 수산기 또는 탄소를 가진 알콕시 또는 질소로 치환된 페닐 또는 벤조일 라디칼을 의미한다.)가 첨가되며, 식 Ⅲ의 할라이드의 예는 미국특허 제4,051,141호에 기술되어 있다.

상온에서 약 1~2시간동안 바람직하게는 약 90분간 교반한후에 그 혼합물은 바람직하게는 사용된 용매의 환류온도로 가열된다.

예를들어 톨루엔 크실렌 에테르 바람직하게는 톨루엔과 같은 또 하나의 용매가 첨가되고 그 혼합물은 약 2~48시간 동안 바람직하게는 10~30시간, 가장 바람직하게는 약 20시간동안 환류된다.

그 혼합물은 상온으로 냉각되고 예를들어 묽은 염산 또는 아세트산 바람직하게는 염산으로 산성화된다.

유기층은 분리되고, 수층은 예를들어 톨루엔, 이염화메탄, 에틸아세테이트, 1-프로필 아세테이트 바람직하게는 톨루엔으로 추출되고, 결합된 수층은 NaOH 수용액 또는 고체 NaOH로 pH 약 13~14염기화된다.

생성물은 예를들어 메틸렌 옥사이드 또는 다른 용매로 추출되고, 그 추출물은 선택적으로 염용액을 함유한 물로 세척되고, 건조되어 진공상태에서 농축되어 식 Ⅱ의 화합물을 생성한다.

식 4의 화합물이 O-클로로벤질 클로라이드 일 때 식 Ⅲ의 리클로피딘 유리염기가 약 80%의 수율로 밝은 노란색 오일로 제조되었다.

상전이 알킬화

알킬화는 다른 방법으로 예를들어 GB 2,166,730에 기술된 상전이 조건하에서 이루어질수 있으며 그에 관계된 부분이 여기에 참고로 기술된다.

바람직하게는 O-클로로벤질 클로라이드인 식 4의 화합물과 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘(3)이 상전이촉매(예를들어 트리메틸 벤질암모늄 하이드록사이드, 하이드로젠 설페이트 테트라-n-부틸암모늄, 트리옥틸메틸-암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 또는 3차-부틸 암모늄 요오드 TABI와 같은 4급 암모늄염, 테트라부틸 포스포 늄 클로라이드와 같은 인산염, 18-크라운-6 또는 디벤조-18-크라운-6과 같은 크라운 에테르 이중 TBAI가 바람직)와 결합된 용매시스템(수상유기상의 2상 용매시스템이 바람직하며 물에 녹지 않는 유기상은 벤젠·톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소와 이소프로필 에테르 및 디에틸에테르와 같은 에테르이며 톨루엔이 바람직)에 염기(예를들어 NaOH, KOH, LiOH, K₂CO₃, Na₃CO₃나트륨수소화물, NaOH가 바람직)의 존재하에 용해되고 약 24~72시간 바람직하게는 약 40시간동안 상온에서 교반된다.

이론수율 75%의 생성물이 통상의 방법에 의하여 분리되고, 농축되고, 정제된다.

바람직한 알킬화

바람직한 알킬화 과정에서, 용매(예를들어 THF, 이염화메탄, 아세토니트릴과 같은 극성용매로 이중 5~15%의 습산 THF가 바람직)에 용해된 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘과 식 4의 화합물(O-클로로벤질 클로라이드가 바람직)이 물로 습윤된(약 5~15%, 부피의 약 10%가 바람직)과량의 몰의 염기(예를들어 K₂CO₃, Na₂CO₃또는 Li₂CO₃이중 K₂CO₃가 바람직)에 첨가되고 그 반응 혼합물은 TLC에 의해 확인되는 출발물질이 사라질 때까지 약 8~42시간 바람직하게는 약 18~24시간동안 환류된다

용매는 진공 또는 톨루엔과 같은 다른 용매로 치환됨으로써 제거되고, 그 생성물은 물로 세척되고 진공상태에서 농축된다. 식 4의 바람직한 화합물을 사용함으로써 식 Ⅲ의 티클로피딘 자유염기가 약 90~95% 수율로 밝은 노란색 오일로 생성된다.

반응단계 3

다른 방법에 의한 식 Ⅱ의 화합물의 제조 2-(2-티에닐)에틸아민의 알킬화 및 그후의 고리화반응

식 Ⅰ의 화합물의 다른 제법이 반응 단계 3에 나타나 있으며, 여기에서 반응단계 1을 참고로 하여 제조된 식의 화합물을 상기의 조건하에서 식 4의 화합물과 접촉시켜 식 5의 2급아민을 생성하고, 다시 그 생성물을 반응단계 3의 식 6의 화합물(즉 포름알데히드, 파라 포름알데히드, 트리옥산, 또는 디메톡시 메탄과 같은 미국특허 제4,174,448호의 식 Ⅲ의 화합물)과 미국특허 제4,174,448호에 기술된 조건하에서 접촉시킴으로써 고리화하며, 그에 관계된 부분이 참고로 여기에 도입되었다.

식 Ⅱ의 화합물의 염의 제조

식 Ⅱ의 화합물중의 어떤것들은 그에 해당하는 산첨가염으로 전환될 수 있다.

전환반응은 염산, 황산, 메탄설폰산, HBr(티클로피딘의 경우 바람직한 산은 염산이다)등과 같은 적당한 산을 화학량론 처치함으로써 일어난다.

전형적으로 유리염기는 에탄올, 메탄올과 같은 극성 유기용매에 용해되고 산은 물, 에탄올 또는 메탄올에 첨가된다. 온도는 0~50℃로 유기된다.

그 결과 생성된 염은 저절로 침전되거나 또는 톨루엔, 에테르, 에틸아세테이트(톨루엔이 바람직)와 같은 비극성용매의 용액에 의해 침전된다.

티클로피딘·염산을 제조하는데 있어서 약 1.3당량의 염화수소기체가 이소프로판올에 포말상태로 첨가되는 것이 바람직하며, 이는 다시 톨루엔에 용해된 티클로피딘 유리 염기에 첨가하는 동안 온도를 약 40℃ 이하로 유지하면서 저어주면서 천천히 첨가된다.

약 30~90분 바람직하게는 약 1시간동안 45~50℃에서 계속 교반되어 지고 5~10℃로 약 30~90분간 바람직하게는 약 1시간동안 냉각했을때 티클로피딘,염산이 침전된다.

그것은 예를들어 원심분리에 의해 분리되고, 톨루엔, 이소프로판을 바람직하게는 아세톤에 의해 침지(digest)되고, 진공상태에서 약 65~70℃에서 건조되고, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급알코올로 재결정된다.

식 Ⅱ의 화합물의 산 첨가염은 특징적으로 수성용매의 존재 및 0~50℃의 온도에서, 암모니아 탄산 수소나트륨과 같은 적당한 염기의 과량으로 처리함으로써 그에 해당하는 유리염기로 전환될 수 있다.

유리 염기형은 유기용매로의 추출과 같은 종래의 방법에 의해 분리된다.

바람직한 제조방법 및 마지막 단계

2-(2-티에닐)에틸 아민을 제조하는 바람직한 방법은 2-(2-니트로비닐)티오펜을 바람직하게는 디보란과 같은 붕소함유 환원제와 반응시키는 과정을 포함한다.

티클로피딘을 제조하는 바람직한 과정은 다음의 단계를 포함한다.

a. 2-(2-니트로비닐)티오펜을 디보란과 반응시켜 2-(2-티에닐)에틸아민을 생성하고, b. 2-(2-티에닐)에틸아민을 티클로피딘으로 전환, 상기의 티클로피딘의 바람직한 것은 2-(2-티에닐)에틸아민을 티클로 피딘으로 전환시키는 과정이 다음의 단계를 포함한다. c. 2-(2-티에닐)에틸아민을 포름알데히드와 접촉시켜 포름이민을 생성하고, d. 포름아민을 수용성의 무기산과 접촉시켜 고리화하여 4,5,6,7-테트라하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘을 생성하고, e. 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘을 i)상전이 상태 또는 ii) 종래의 알킬화 조건을 이용하여 바람직하게는 염기로 가장 바람직하게는 탄산칼륨으로의 환류하에서 O-클로로벤질 클로라이드와 접촉시킴으로써 일킬화하여 티클로피딘을 생성.

상기의 제조과정에서 가장 바람직한 것은 2-(2-니트로비닐) 티오펜을 붕소함유환원제와 반응시켜 얻어진 2-(2-티에닐) 에틸아민으로부터 제조된 티클로피딘을 염산염으로 전환시키는 별도의 반응을 포함한다.

바람직한 화합물

본 발명의 제조 방법에 의하여 제조되는 바람직한 화합물은 티클로피딘이라고 알려진 5-(2-티클로벤질)-4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘이고 특히 바람직한 것은 그들의 염산염이다.

실시예

다음의 제조 과정과 실시예에 의하여 본 발명의 기술분야에 통상의 지식을 가진자는 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시하게 된다.

이들은 본 발명의 범위를 한계짓는 것은 아니며 단순히 그들을 설명하고 기술하고자 하는 것이다.

실시예 1

2-(2-니크로비닐) 티오펜의 제조

기계적인 스터러, 온도계, 질소공기가 부착된 2리터 용량의 목이 3개의 둥근 플라스크에 51.6g의 2-티오펜카르복스알데히드, 1리터의 메탄올 및 34.6g의 니트로메탄을 넣고 0℃로 냉각시켰다.

36.0g의 NaOH와 물 91ml의 용액이 제조되었고 5℃로 냉각되었으며 온도를 0~5℃로 유지하면서 위의 용액을 반응 플라스크에 천천히 첨가하였다.

반응혼합물은 상기온도의 범위에서 약 4시간 동안 교반되었다.

다시 상기 온도 범위를 유지하면서 300ml의 물의 반응 플라스크에 첨가되었다.

기계적인 스터러, 온도계, 질소공기가 부착된 3리터 용량의 목이 3개의 둥근 반응 플라스크에 질한 염산 108.0ml 및 물 200.0ml를 넣고 0℃로 냉각시켰다.

2리터 용량 플라스크의 반응 혼합물이 온도를 0~5℃로 유지하는 속도로 염산을 함유한 3리터용량의 플라스크에 천천히 첨가되어 노란 침전이 생성되었다.

침전물은 부후너 깔대기로 속히 여과되고 500ml의 물로 세척되고 40℃ 진공상태에서 12시간동안 건조되어 원하는 생성물이 생성되었다.

상기의 제조 과정을 따라서 51.7g의 2-(2-니트로비닐) 티오펜(72.4%T, 100.2%W/W)이 얻어졌으며, GC에 의해 99.98%의 순도를 갖는 것으로 분석되었다.

실시예 2

2-(2-티에닐) 에틸아민의 제조

질소 분위기하에서 -5~10℃로 냉각된 THF 70ml에 존재한 소디움 보로하이드라이드(7.0g, 0.185몰)의 슬러리에 온도를 0~-5℃로 유지하면서 보론 트리폴로라이드 에터레이트(30ml, 0,24몰)이 천천히 첨가되었다.

첨가후에 혼합물은 -5~10℃에서 3~4시간동안 교반되었다. THF 60ml에 존재하는 2-(2-니트로비닐) 티오펜(6.0g, 0.038몰)의 용액이 첨가되고 그 혼합물은 온도를 8~10℃로 유지하면서 60~90분 동안 교반되었다.

반응혼합물은 10~15℃로 가열되고 2시간동안 교반되었으며, 교반은 상온에서 18~20시간동안 계속 되었다.

출발 물질이 존재하지 않음이 TLC에 의해 확인되었다.

톨루엔 50ml가 첨가되고 플라스크의 온도가 60℃에 도달할때까지의 증류에 의해 용매가 제거되었다.

톨루엔 50ml가 다시 첨가되고, 플라스크 온도가 90℃가 될 때까지의 증류에 의해 용매가 제거되었다.

혼합물은 다시 90~93℃에서 30~60분동안 환류되었다. 0~-10℃로 냉각후 물 20.0ml 및 그다음에 묽은 염산 100ml가 천천히 그리고 주의깊게 첨가되었다.

혼합물은 80℃로 90분간 가열되고, 50℃로 냉각되고, 수상이 분리되었다.

유기상은 10% HCl 50ml로 세척되고, 수층은 결합되었으며, 0~-5℃로 냉각되고 부식제로 천천히 pH13-14로 염기화되었다.

수상은 메틸렌 클로라이드(3×100ml)로 추출되고, 결합된 추출물은 100ml의 물로 세척되고, 무수 황산 마그네슘으로 건조되고, 원하는 생성물은 얻도록 농축되었다.

상기 과정에서 의해서 4.1g(83.4%)의 2-(2-티에닐)에틸아민이 연한 노란색 오일로 생성되었다.

(b.p. 115~130℃/20~22mm)

NMR(CDCl₃)δ:6.8~7.2(m,3H),2.92(br.S,4H),1.28(br.s,2H)

실시예 3

티클로피딘의 제조

3A 2-(2-티에닐) 에틸아민의 포름이민

37% 포름알데히드 수용액(2.7g, 0.033몰)이 3.4f(0.027몰)의 2-(2-티에닐) 에틸아민에 방울씩 저어주면서 첨가되었다.

반응혼합물은 환류시 3시간동안 교반되었다.

상온으로 냉각후 생성물은 톨루엔(2×50ml)으로 추출되고 톨루엔 추출물은 물(50ml)로 세척되고 농축되어 원하는 생성물을 얻었다.

상기 제조 과정에 의해서 2-(2-티에닐) 에틸아민의 포름이민 3.4g(91%)이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ : 7.2~6.8(m,3H),3.46(S,2H),3.0~2.7(m,4H)

3B. 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘

예를들어 실시예 3A에 기술된 대로 제조된 2-(2-티에닐) 에틸아민의 포름이민을 6N 염산 7ml와 6시간동안 흔들어 섞었다.

혼합물은 NaOH 60ml로 염기화되고 메틸렌 클로라이드 3×70ml로 추출되었다.

메틸렌클로라이드 추출물은 물(1×50ml)로 세척되고 농축되어 원하는 생성물을 생성했다.

상기 과정에서 따라 정제되지 않은 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노-[3.2-c] 피리딘 3.4g(약 100%)이 제조되었다.

NMR(CDCl₃)δ:7.06(d.1H),6.72(d.1H),(br.s,2H),3.2-2.7(m,4H),2.10(br.s,-NH).

3c.티클로피딘 자유 염기

예를들어 실시예 3B에 기술된 대로 제조된 THF 10ml중의 4,5,6,7-테트라하이드로 티에노 (3.2-c) 피리딘(1.0g, 7.2밀리몰)용액이 THF 5ml중의 나트륨 수소화물(0.42g, 8.6밀리몰)의 현탁액에 첨가되었다. 혼합물은 상온, 질소분위기하에서 30분동안 교반되고 O-클로로벤질 클로라이드(1.74g, 10.8밀리몰)가 첨가되었다.

상온에서 90분간 교반한 후에 톨루엔 15ml가 첨가되고 혼합물은 가열되어 15~20시간동안 환류되었다.

출발물질이 존재하지 않음이 TLC에 의해 확인되었다.

반응혼합물은 상온으로 냉각되고 1NHcl 40ml로 산성으로 되었다.

유기층은 분리되엇고 수층은 50ml의 톨루엔으로 추출되었다.

수층은 다시 분리되고 묽은 NaOH수용액으로 pH13-14로 염기화 되었다.

생성물은 메틸렌 클로라이드(3×40ml)로 추출되고, 그 추출물은 물(1×50ml)로 세척되고(1×50ml), 염용액은 다시 무수 황산 마그네슘으로 건조되고, 농축되어 원하는 생성물을 생성했다.

상기 제조 과정에 의하여 5-(2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘(티클로피딘자유염기) 1.5g(80%)이 밝은 노란색 오일로 얻어졌다.

NMR(CDCl3)δ:7.7-7.15(m, 4H), 7.05(d, 1H), 6.65(d, 1H), 3.8(s, 2H), 2.85(br.s, 4H)

3D 티클로 피딘·염산

염화수소기체(0.22g,0.006몰)가 이소프로판올 50ml에 기포로 첨가되었다.

그 결과 생성된 용액이, 첨가하는 동안 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 예를들어 실시예 3℃에 기술된 대로 제조된 50ml 톨루엔의 티클로피딘 유리염기에 방울씩 첨가된다.

반응혼합물은 1시간동안 교반되고, 1시간동안 약 5~10℃로 냉각되고, 침전물은 원심분리로 분리된다.

침전에서 만들어진 아세톤 슬러리는 1시간동안 환류되고, 약 5~10℃로 1시간동안 냉각된다.

침전물, 식 Ⅲ의 티클로피딘·염산은 원심분리로 분리되고, 진공상태에서 65~70℃로 건조되며, 메탄올로 재결정된다.(m.p. 206.5~207.5℃)

3E 식 Ⅱ의 다른 화합물

m-클로로벤질 클로라이드, O-브로모벤질 브로마이드, 3,4,5-트리메톡시 벤질 클로라이드 펜아실 브로마이드 및 O-메톡시펜아실 브로마이드로 O-클로로벤질 클로라이드를 치환하고, 실시예 3℃의 과정을 실시함으로써 각각 5-(3-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 (3.2-C)-피리딘, 5-(2-브로모벤질)-4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c]-피리딘, 5-(3,4,5-트리메톡시 벤질)-4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘, 5-펜아실-4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘, 5-(O-메톡시펜아실)-4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 [3.2-c] 피리딘의 화합물이 생성되었다.

본 발명이 구체적인 실시예를 참고로 하여 기술되었으므로 본 기술분야에 통상의 지식을 가진자는 여러 변화를 가할 수 있고 본 발명의 요지와 범위를 벗어남이 없이 동등물로 치환하는 것이 가능하다.

더욱이 특정한 상태, 물질, 조성물, 제조방법, 제조단계를 본 발명의 목적, 요지, 범위내에서 변형시키는 것이 가능하다.

그러한 모든 변형은 여기에 첨부되는 특허청구의 범위내에 포함된다.

Claims

2-(2-니트로비닐)-티오펜과 붕소함유 환원제와의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 2-(2-티에닐)에틸아민의 제조방법.
제1항에 있어서, 붕소함유 환원제가 디보란 인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 불활성 유기 용매내에서 8~15℃의 온도로 1~40시간동안에 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
a. 2-(2-니트로비닐)티오펜을 디보란과 반응시켜 2-(2-티에닐)에틸아민을 생성하고, b. 2-(2-티에닐)에틸아민을 티클로피딘으로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 티클로피딘의 제조방법.
제4항에 있어서, 티클로피딘을 그 염산염으로 전환시키는 별도의 단계를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 2-(2-티에닐)에틸아민을 티클로피딘으로 전환시키는 단계가, c. 2-(2-티에닐)에틸아민을 포름알데히드와 접촉시켜 포름아민을 생성하고, d. 포름이민을 염산수용액과 접촉시켜 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 (3.2-c) 피리딘을 생성하여 고리화하고, e. 4,5,6,7-테트라하이드로 티에노 (3.2-c) 피리딘을 i)상전이 조건하에서 또는 ii) 염기로 환류함에 의해 O-클로로벤질클로라이드와 접촉시켜 티클로피딘을 생성하는 알킬화의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 단계 e의 알킬화반응이 4,5,6,7-테트라 하이드로 티에노 (3.2-c) 피리딘을 종래의 알킬화 조건을 이용하여 K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃중의 하나의 염기와 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 티클로피딘을 그 염산염으로 전환시키는 별도의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.