KR20120006513A

KR20120006513A - 신규 용매화물 결정

Info

Publication number: KR20120006513A
Application number: KR1020117025160A
Authority: KR
Inventors: 히로시 기요타; 히데아키 이시카와
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2009-04-28
Filing date: 2010-04-27
Publication date: 2012-01-18
Also published as: US8859600B2; US20120059172A1; CN102414201A; US20160102079A1; EP2426127A1; MY158090A; AU2010242635A2; RU2011148101A; AU2010242635A1; MX2011011540A; CN102414201B; SG10201501131SA; TWI464162B; NZ596326A; RU2563631C2; CA2760031A1; IL215965A0; EP2426127A4; JPWO2010126014A1; TW201043616A

Abstract

신규한 트리틸올메살탄메독소밀 함유 결정을 제공한다. 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 제공한다.

Description

신규 용매화물 결정{NOVEL SOLVATE CRYSTALS}

본 발명은 신규 용매화물 결정에 관한 것이다.

안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 올메살탄메독소밀은 고혈압증의 치료나 예방을 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다 (예를 들어, 특허문헌 1 내지 5, 그리고 비특허문헌 1 및 2).

올메살탄메독소밀은 올메살탄으로부터 하기 공정을 거쳐 제조되는데, 최종 생성물의 전구체인 트리틸올메살탄메독소밀에 관해서는, 조작성의 개선, 그리고 고순도 최종 생성물의 고효율 생산을 달성하기 위해서 신규한 결정을 얻는 것이 요망되고 있었다.

[화학식 1]

일본 특허공보 평7-121918호 (일본 특허공보 제2082519호) 미국 특허 제5616599호 국제 공개 제2006/029056호 팜플렛 국제 공개 제2006/029057호 팜플렛 국제 공개 제2006/073519호 팜플렛

J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996) Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55, 1-91 (2003)

본 발명의 과제는 신규한 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 함수 아세톤 중에서 트리틸화 및 DMDO 에스테르화 공정을 실시한 다음 반응물을 냉각함으로써 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정이 석출되는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 양태에는 하기 (1) 내지 (23) 이 포함된다.

(1) 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정.

(2) 분말 X 선 결정 회절에서 도 1 또는 도 2 와 동등한 패턴을 나타내는 (1) 에 기재된 결정.

(3) 결정의 열분석에서 도 4 또는 도 5 와 동등한 패턴을 나타내는 (1) 또는 (2) 에 기재된 결정.

(4) 트리틸올메살탄메독소밀 1 몰당 아세톤 1 몰을 함유하는 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 결정.

(5) 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤 함유 용액으로부터 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 석출시키는 공정을 포함하여 이루어지는 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법.

(6) 아세톤 함유 용액의 용매가 물을 함유하고 있어도 되는 아세톤인 (5) 에 기재된 방법.

(7) 아세톤 함유 용액의 용매가 20 ％(w/w) 이하의 물을 함유하는 아세톤인 (5) 에 기재된 방법.

(8) 아세톤 함유 용액의 용매가 10 ％(w/w) 이하의 물을 함유하는 아세톤인 (5) 에 기재된 방법.

(9) 아세톤 함유 용액의 용매가 5 ％(w/w) 이하의 물을 함유하는 아세톤인 (5) 에 기재된 방법.

(10) 아세톤 함유 용액의 용매가 2 ％(w/w) 이하의 물을 함유하는 아세톤인 (5) 에 기재된 방법.

(11) 아세톤 함유 용액의 용매가 아세톤인 (5) 에 기재된 방법.

(12) 종자결정을 접종하는 것을 특징으로 하는 (5) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 방법.

(13) 하기 공정을 포함하여 이루어지는 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법 :

[제 1 공정] 물을 함유하고 있어도 되는 아세톤 용매 중에서 올메살탄을 트리틸화 및 DMDO 에스테르화하는 공정 ;

[제 2 공정] [제 1 공정] 에서 얻어진 반응물로부터 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 석출시키는 공정.

(14) 결정 석출시의 아세톤 용매 중의 수분 함량이 20 ％(w/w) 이하인 (13) 에 기재된 방법.

(15) 결정 석출시의 아세톤 용매 중의 수분 함량이 10 ％(w/w) 이하인 (13) 에 기재된 방법.

(16) 결정 석출시의 아세톤 용매 중의 수분 함량이 5 ％(w/w) 이하인 (13) 에 기재된 방법.

(17) 결정 석출시의 아세톤 용매 중의 수분 함량이 2 ％(w/w) 이하인 (13) 에 기재된 방법.

(18) [제 1 공정] 에서 얻어진 반응물을 0 내지 25 ℃ 로 냉각함으로써 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 (13) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 방법.

(19) [제 1 공정] 에서 얻어진 반응물을 15 내지 25 ℃ 로 냉각함으로써 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 (13) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 방법.

(20) 종자결정을 접종하는 것을 특징으로 하는 (13) 내지 (19) 중 어느 한 항에 기재된 방법.

(21) (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 결정으로부터 트리틸기를 제거하는 공정을 포함하여 이루어지는 올메살탄메독소밀의 제조 방법.

(22) (5) 에 기재된 공정을 포함하여 이루어지는 (21) 에 기재된 방법.

(23) (13) 에 기재된 제 1 공정 및 제 2 공정을 포함하여 이루어지는 (21) 에 기재된 방법.

본 발명에 있어서, 올메살탄, 트리틸올메살탄메독소밀, 올메살탄메독소밀, 올메살탄메독소밀데하이드레이트, 트리틸할라이드, 및 DMDO 할라이드는 각각 상기 도 (圖) 에 기재된 구조식으로 나타내는 화합물을 나타낸다. 트리틸할라이드 및 DMDO 할라이드의 구조식에 있어서, X 는 독립적으로 클로로, 브로모, 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다. Tr 은 트리페닐메틸을 나타낸다. DMDO 는 DMDO 할라이드의 구조식에 있어서 X 를 제외한 부분을 나타낸다. 트리틸올메살탄은 하기 도에 기재된 구조식으로 나타내는 화합물을 나타낸다.

[화학식 2]

올메살탄, 트리틸올메살탄메독소밀, 올메살탄메독소밀, 및 DMDO 클로라이드 (DMDO-Cl) 의 화합물명은 하기 실시예에 있어서 나타내며, 다음과 같다.

올메살탄 : 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-[1H-테트라졸-5-일]비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 ;

트리틸올메살탄메독소밀 : (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일]비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 ;

올메살탄메독소밀 : (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 ;

DMDO 클로라이드 (DMDO-Cl) : 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온.

본 발명의 결정은 그 내부 구조가 3 차원적으로 구성 원자 (또는 그 집단) 가 규칙적으로 반복되어 생긴 고체를 가리키며, 그와 같은 규칙적인 내부 구조를 갖지 않은 무정형의 고체와는 구별된다.

같은 화합물의 결정이라도, 결정화의 조건에 따라 복수의 상이한 내부 구조 및 물리 화학적 성질을 갖는 결정 (결정다형) 이 생성되는 경우가 있는데, 본 발명의 결정은 이들 결정다형 중 어느 것이어도 되고, 2 이상의 결정다형의 혼합물이어도 된다.

본 발명의 결정의 형태로서, 예를 들어, X 선 결정 회절에서 도 1 또는 도 2 의 패턴을 나타내는 것, 열분석에서 도 4 또는 도 5 의 패턴을 나타내는 것을 들 수 있지만, 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정이면 그들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명이 제공하는 신규 용매화물 결정은 취급하기 쉬워, 올메살탄메독소밀의 합성 중간체로서 유용하다.

도 1 은 실시예 1 에서 얻어진 결정의 X 선 결정 회절 패턴.
도 2 는 실시예 2 에서 얻어진 결정의 X 선 결정 회절 패턴.
도 3 은 참고예에서 얻어진 결정의 X 선 결정 회절 패턴.
도 4 는 실시예 1 에서 얻어진 결정의 열분석 (DSC) 패턴.
도 5 는 실시예 2 에서 얻어진 결정의 열분석 (DSC) 패턴.
도 6 은 참고예에서 얻어진 결정의 열분석 (DSC) 패턴.
도 7 은 실시예 1 및 2 그리고 참고예에서 얻어진 결정의 아세톤 함량.

본 발명의 제조 방법에 사용하는 출발 원료인 올메살탄은 일본 특허공보 평7-121918호 (일본 특허 제2082519호 ; 미국 특허 제5616599호) 등에 기재된 방법에 따라서, 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정은 예를 들어 다음 공정을 거쳐 얻을 수 있다.

(트리틸화 공정)

본 공정은 올메살탄에 아세톤 용매 중 염기의 존재하에 트리틸할라이드를 반응시켜 트리틸올메살탄을 제조하는 공정이다.

트리틸할라이드로는, 통상 트리틸클로라이드, 트리틸브로마이드가 사용되는데, 바람직하게는 트리틸클로라이드이다.

반응 용매는 통상적으로 올메살탄에 대하여 5 내지 20 (v/w) 배량이 사용되지만, 특별히 제한되는 것은 아니다.

사용되는 염기는 특별히 제한은 없지만, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU) 과 같은 아민류를 사용하는 것이 바람직하고, DBU 가 최적이다.

반응 온도는 특별히 제한은 없지만, 통상 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도의 범위에서 행해지고, 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 이다.

반응 종료 후, 유기 합성 화학의 분야에서 통상적으로 행해지는 수법에 의해 트리틸올메살탄을 단리할 수 있는데, 본 발명에서는 트리틸올메살탄을 단리하지 않고 반응액을 그대로 다음의 DMDO 에스테르화 공정에 사용하는 것이 바람직하다.

(DMDO 에스테르화 공정)

본 공정은 트리틸올메살탄에 아세톤 용매 중 염기의 존재하에 DMDO 할라이드를 반응시켜 트리틸올메살탄메독소밀을 제조하는 공정이다.

DMDO 할라이드로는, 통상적으로 DMDO 클로라이드, DMDO 브로마이드가 사용되는데, DMDO 클로라이드가 바람직하다.

사용되는 염기는 앞선 트리틸화 공정과 동일하고, DBU 가 바람직하다.

본 발명은 상기한 트리틸화 공정과 DMDO 에스테르화 공정에서 반응계에 물을 함유시키는 것이 바람직하다.

반응계에 함유시키는 물의 양은, 통상, 반응계에 물을 첨가하는 것에 의해 조정할 수 있다. 물은 트리틸화 공정에서 한꺼번에 첨가할 수 있지만, 트리틸화 공정과 DMDO 에스테르화 공정으로 나누어 첨가할 수도 있다.

반응계에 첨가하는 물의 양은 출발 원료, 반응 시약 및 용매에 함유되는 수분량을 고려하여, 반응계 전체에 함유되는 수분 함량 (반응계 내의 수분 함량) 이 적절한 양이 되도록 조정하는 것이 바람직하다.

반응계 내의 수분 함량은, 출발 원료, 반응 시약 및 반응 용매에 함유되는 수분량을 총계하여, 반응 혼합물 전체의 총 중량에 대한 총 수분량 (중량) 의 비율 (w/w)％ [또는 ％(w/w)] 로서 정의된다.

출발 원료, 반응 시약 및 반응 용매에 함유되는 수분량은 칼피셔 수분 측정 장치에 의해 측정할 수 있다. 또한, 시판되는 시약이나 용매에 관해서는 제공자에 의한 첨부 문서에 기재된 측정치 또는 규격치를 사용하여 산출할 수도 있다.

반응계 내의 수분 함량은 하한에 관해서는 통상 0.3 (w/w)％ 이상이고, 바람직하게는 0.4 (w/w)％ 이상이며, 가장 바람직하게는 0.5 (w/w)％ 이상이다.

상한에 관해서는, 통상 3 (w/w)％ 이하, 바람직하게는 2 (w/w)％ 이하, 가장 바람직하게는 1.5 (w/w)％ 이하이다.

반응계 내의 수분 함량이 증가하면, 트리틸화, DMDO 에스테르화 반응의 효율이 저하되어, 반응 시간의 연장이나 반응 수율의 저하로 이어진다. 따라서, 불순물 함량의 저감과 반응 효율의 양쪽을 고려한 경우, 반응계 내의 수분 함량을 1.3 (w/w)％ 이하로 하는 것이 바람직하다.

따라서, 불순물 함량의 저감과 반응 효율의 양쪽을 고려한 경우의 반응계 내의 수분 함량은 통상 0.3 내지 3.0 (w/w)％ 이고, 바람직하게는 0.3 내지 1.5 (w/w)％ 이고, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1.5 (w/w)％ 이고, 가장 바람직하게는 0.4 내지 1.3 (w/w)％ 이다.

반응계에 첨가하는 물의 양은, 보다 간편하게는, 출발 원료인 올메살탄 (중량) 에 대한 비율 (w/w)％ 로서 조정할 수 있다.

출발 원료인 올메살탄은 통상 수분 함량 0.3 내지 0.5 (w/w)％ 인 것이 사용된다. DBU 는 통상 수분 함량약 0.5 ％ 인 것이 사용된다. 트리페닐메틸클로라이드 (TPC) 와 DMDO 클로라이드에는, 통상 거의 물이 함유되지 않는다. 용매로서 아세톤을 사용하는 경우, 통상 약 0.2 ％ 의 수분을 함유하는 것이 사용된다. 아세톤은 통상적으로 올메살탄에 대하여 5 내지 20 (v/w) 배량을 사용한다.

이러한 조건으로 반응을 실시하는 경우, 첨가하는 물의 양은 하한에 관해서는 올메살탄에 대하여 통상 1.0 (w/w)％ 이상이고, 바람직하게는 2.0 (w/w)％ 이상이며, 가장 바람직하게는 4.0 (w/w)％ 이상이다. 단, 출발 원료, 시약 및 용매에 함유되는 수분이 상기와 비교하여 많은 경우에는, 반응계에 첨가하는 물의 양은 적어도 된다.

상한에 관해서는, 통상 28 (w/w)％ 이하, 바람직하게는 18 (w/w)％ 이하, 가장 바람직하게는 13 (w/w)％ 이하이다. 불순물 함량의 저감과 반응 효율의 양쪽을 고려한 경우, 10 (w/w)％ 이하인 것이 바람직하다.

반응계에 첨가하는 물의 양은 올메살탄에 대하여 통상 1.0 내지 28 (w/w)％ 이고, 바람직하게는 1.0 내지 13 (w/w)％ 이며, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 13 (w/w)％ 이고 가장 바람직하게는 2.0 내지 10 (w/w)％ 이다.

(결정을 석출시키는 공정)

상기한 공정에서 얻어진 반응물 (반응액) 을 냉각함으로써, 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 석출시킬 수 있다.

아세톤화물의 결정은 반응 용액을 농축 또는 냉각함으로써 석출시킬 수 있다. 또한, 반응액에 적당량의 물을 첨가하는 것에 의해서도 석출시킬 수 있다.결정 석출시의 아세톤 용매 중의 수분 함량은 통상 20 ％(w/w) 이하이고, 바람직하게는 10 ％(w/w) 이하이고, 더욱 바람직하게는 5 ％(w/w) 이하이며, 가장 바람직하게는 2 ％(w/w) 이하이다.

냉각 온도는 0 내지 25 ℃ 가 바람직하고, 15 내지 25 ℃ 가 보다 바람직하다.

냉각 시간은 통상 10 분간 이상이고, 바람직하게는 30 분간 이상이다. 6 시간 이상 냉각하는 것도 가능하다.

효율적으로 원하는 결정을 석출시키기 위해서는, 냉각할 때에 교반하는 것이 바람직하다.

결정의 석출은 반응 용기 중에서 자연스럽게 개시할 수 있지만, 종자결정의 접종, 초음파 자극, 반응기의 표면을 문지르는 등의 기계적 자극을 주는 것에 의해서도 개시 또는 촉진시킬 수 있다. 아세톤 용매 중의 수분 함량이 5 ％(w/w) 를 초과하는 경우에는, 종자결정을 접종하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정은, 상기한 공정을 거치는 제조 방법과는 독립적으로, 하기 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

즉, 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정은, 기존의 방법으로 제조된 트리틸올메살탄메독소밀 또는 그 염을 아세톤 함유 용매에 용해시켜, pH 의 조정, 용액의 농축, 빈(貧)용매의 혼합, 종자결정의 첨가 등을 실시하여 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물을 과포화 상태로 유도하여 석출시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.

아세톤 함유 용매는 물을 함유하고 있어도 되는 아세톤이 바람직하다. 트리틸올메살탄메독소밀을 아세톤에 용해시킨 후에 물을 첨가할 수도 있다.

아세톤에 함유되는 물의 양은 아세톤화물 결정의 석출을 방해하지 않는 범위이면 특별히 제한은 없지만, 통상 20 ％(w/w) 이하이고, 바람직하게는 10 ％(w/w) 이하이고, 바람직하게는 5 ％(w/w) 이하이며, 보다 바람직하게는 2 ％(w/w) 이하이다.

결정의 석출은 반응 용기 중에서 자연스럽게 개시할 수 있지만, 종자결정의 접종, 초음파 자극, 반응기의 표면을 문지르는 등의 기계적 자극을 주는 것에 의해서도 개시 또는 촉진시킬 수 있다. 아세톤에 함유되는 물의 양이 5 ％(w/w) 를 초과하는 경우에는, 종자결정을 접종하는 것이 바람직하다.

또한, 필요에 따라 pH 의 조절, 농축, 냉각 등의 조작을 실시해도 된다.

예를 들어, 트리틸올메살탄메독소밀을 아세톤에 용해시켜, 적당량의 물을 첨가하여 수분 함량을 조정하고, 용액을 농축 또는 냉각함으로써, 아세톤화물 결정을 석출시킬 수 있다.

예를 들어, 트리틸올메살탄메독소밀을 아세톤에 용해시켜, 용액을 농축 또는 용액을 냉각함으로써, 아세톤화물 결정을 석출시킬 수 있다.

예를 들어, 20 ％(w/w) 이하의 물을 함유하는 아세톤에 트리틸올메살탄메독소밀을 용해시켜, 용액을 농축 또는 용액을 냉각함으로써, 아세톤화물 결정을 석출시킬 수 있다.

석출된 결정은, 예를 들어, 여과, 원심분리, 또는 경사법에 의해 단리할 수 있다. 단리한 결정은 필요에 따라서 적당한 용매로 세정할 수 있다.

아세톤화물 결정을 세정하는 경우, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세트산에틸, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세트산메틸 또는 에테르와 같은 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 물 또는 함수 아세톤이다.

단리한 결정은, 통상 10 내지 100 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 30 내지 50 ℃ 의 온도에서 중량이 거의 일정해질 때까지 건조시킬 수 있다. 결정의 건조는, 필요에 따라서 실리카 겔 또는 염화칼슘과 같은 건조제의 존재하, 또는 감압하에서 실시할 수도 있다.

건조된 결정은 통상 10 내지 30 ℃ 의 온도, 20 ％ 내지 90 ％ 의 상대습도에서 바람직하게는 20 내지 30 ℃ 의 온도, 50 ％ 내지 80 ％ 의 상대습도에서 중량이 거의 일정해질 때까지 흡습시켜도 된다. 본 발명의 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정은, X 선 회절에 있어서 도 1 또는 도 2 와, 열분석 (DSC) 에 있어서 도 4 또는 도 5 와 각각 동등한 패턴을 나타낸다.

본 발명에 있어서 「동등한 패턴」이란, 주요 피크의 거동에 유의인 차가 없는 패턴을 의미한다.

본 발명의 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정은 그 건조체에 있어서 트리틸올메살탄메독소밀 1 몰당 아세톤 1 몰을 함유한다.

본 발명의 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정은 탈(脫)트리틸화 공정 (트리틸기를 제거하는 공정) 을 거쳐 올메살탄메독소밀로 유도할 수 있다. 즉, 본 발명의 올메살탄메독소밀의 제조 방법은 상기한 공정에서 얻어진 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 탈트리틸화 공정에 이용함으로써 올메살탄메독소밀을 얻는 공정도 포함하는 것이다. 본 발명의 특징은 신규 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 탈트리틸화 공정의 출발 원료로서 사용하는 것에 있다. 탈트리틸화 공정으로는, 예를 들어, 특허문헌 1, 특허문헌 2, 비특허문헌 1, 비특허문헌 2 에 기재된 방법을 들 수 있는데, 특별히 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 합성 중간체로서 사용함으로써, 불순물 또는 유연 (類緣) 물질의 함량이 저감된 고순도 올메살탄메독소밀을 제조할 수 있다. 함량이 저감되는 불순물 또는 유연 물질로는, 예를 들어, 올메살탄, 올메살탄메독소밀데하이드레이트를 들 수 있다.

본 발명에서 얻어진 고순도 올메살탄메독소밀을 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등의 여러 가지 조건에 따라 변화할 수 있다. 그 투여량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구 투여의 경우에는 1 일당 하한 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏), 상한 10 ㎎/㎏ (바람직하게는 1 ㎎/㎏) 이고, 이것을 하루 1 내지 6 회 증상에 따라서 투여할 수 있다.

성인에게 사용하는 경우, 통상 5 내지 40 ㎎ 을 1 일 1 회 경구 투여하고, 가장 바람직하게는, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 40 ㎎ 에서 선택되는 투여량을 함유하는 정제를 1 일 1 회 경구 투여한다.

본 발명에서 얻어진 고순도 올메살탄메독소밀을 함유하는 의약은, 예를 들어, 고혈압증 또는 고혈압증에서 유래하는 질환 (보다 구체적으로는, 고혈압증, 심장질환 [협심증, 심근경색, 부정맥, 심부전 혹은 심비대], 신장질환 [당뇨병성 신장질환, 사구체신염 혹은 신장경화증] 또는 뇌혈관성 질환 [뇌경색 혹은 뇌출혈]) 등의 예방 또는 치료에 유효하다.

실시예

이하, 실시예 등에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것이 아니다.

(실시예 1)

(1) 트리틸화 및 DMDO 에스테르화 반응

4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-[1H-테트라졸-5-일]비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 (30 g), 아세톤 (210 ㎖), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 [DBU] (25.5 g) 및 트리페닐메틸클로라이드 [TPC] (23.79 g) 를 혼합하여, 물 (0.6 ㎖) 을 첨가하고, 아세톤 (30 ㎖) 으로 잘 씻어내어, 48 ∼ 52 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 물 (0.9 ㎖) 을 첨가하고, 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 [DMDO-Cl] (18.5 g) 을 부어 첨가하여, 48 ∼ 52 ℃ 에서 5 시간 교반하였다.

(2) 트리틸올메살탄메독소밀 미정제 결정 (아세톤화물 결정) 취득

반응액을 20 ℃ 로 냉각, 정석 후, 15 ∼ 25 ℃ 에서 40 분간 교반하고, 물 (96 ㎖) 을 25 min 에 걸쳐 적하 후, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각하여, 30 분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세톤수 (150 ㎖) 로 세정하여, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일]비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 미정제 결정 (습기 있는 것) (57.83 g) 을 취득하였다. 그 후, 진공하에 60 ℃ 에서 약 15 시간 건조시켜, 건조품의 (57.50 g) 아세톤화물 결정을 취득하였다.

(실시예 2)

(1) 트리틸화 및 DMDO 에스테르화 반응

4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-[1H-테트라졸-5-일]비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 (700 ㎏), 아세톤 (4630 ℓ), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 [DBU] (610 ℓ) 및 트리페닐메틸클로라이드 [TPC] (570 ㎏) 를 혼합하여, 물 (14 ℓ) 을 첨가하고, 아세톤 (800 ℓ) 으로 잘 씻어내어, 48 ∼ 52 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 물 (20 ℓ) 을 첨가하고, 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 [DMDO-Cl] (315 ℓ) 을 부어 첨가하여, 48 ∼ 52 ℃ 에서 5 시간 교반하였다.

반응액을 15 ∼ 25 ℃ 에서 하룻밤 교반 정석한 후, 30 ℃ 에서 물 (2170 ℓ) 을 첨가하고, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각하여, 30 분간 교반하였다. 석출된 결정을여과 채취하고, 아세톤수 (3360 ℓ) 로 세정하여, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일]비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 미정제 결정 아세톤화물 결정 (습기 있는 것) (1360 ㎏) 을 취득하였다.

(참고예)

(1) 트리틸화 및 DMDO 에스테르화 반응

4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-[1H-테트라졸-5-일]비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실산 (700 ㎏), 아세톤 (5300 ℓ), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 [DBU] (614 ℓ) 및 트리페닐메틸클로라이드 [TPC] (570 ㎏) 를 혼합하고, 아세톤 (140 ℓ) 으로 잘 씻어내어, 물 (14 ℓ) 을 첨가하고, 30 ∼ 45 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 48 ∼ 54 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 10 ∼ 20 ℃ 에서 물 (20 ℓ) 을 첨가하고, 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 [DMDO-Cl] (316 ℓ) 을 부어 첨가하여, 28 ∼ 32 ℃ 에서 3 시간 교반하고, 그 후, 48 ∼ 52 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다.

(2) 트리틸올메살탄메독소밀 미정제 결정 취득

반응액을 28 ∼ 32 ℃ 에서 하룻밤 교반 후, 25 ℃ 에서 물 (2240 ℓ) 을 첨가하고, 15 ∼ 25 ℃ 에서 교반 정석 후, 0 ∼ 5 ℃ 로 냉각하여, 30 분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세톤수 (3420 ℓ) 로 세정하여, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일]비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 미정제 결정 (습기 있는 것) (1460 ㎏) 을 취득하였다.

(실시예 3) 아세톤화물 결정의 X 선 결정 회절

실시예 1 에서 얻어진 건조품의 결정, 그리고 실시예 2 및 참고예에서 얻어진 결정 (습기 있는 것) 을 진공하 60 ℃ 에서 약 15 시간 건조시켜 얻어진 건조품의 결정에 관해서, 분말 X 선 결정 회절을 측정하였다.

실시예 1 에서 얻어진 결정의 X 선 결정 회절 패턴을 도 1 에 나타낸다.

실시예 2 에서 얻어진 결정의 X 선 결정 회절 패턴을 도 2 에 나타낸다.

참고예에서 얻어진 결정의 X 선 결정 회절의 패턴을 도 3 에 나타낸다.

(실시예 4) 아세톤화물 결정의 열분석 (DSC)

실시예 1 에서 얻어진 건조품의 결정, 그리고 실시예 2 및 참고예에서 얻어진 결정 (습기 있는 것) 을 진공하 60 ℃ 에서 약 15 시간 건조시켜 얻어진 건조품의 결정을, 열분석 (DSC) 에 이용하였다.

실시예 1 에서 얻어진 결정의 열분석 (DSC) 패턴을 도 4 에 나타낸다.

실시예 2 에서 얻어진 결정의 열분석 (DSC) 패턴을 도 5 에 나타낸다.

참고예에서 얻어진 결정의 열분석 (DSC) 패턴을 도 6 에 나타낸다.

(실시예 5) 아세톤화물 결정의 아세톤 함량

실시예 1 에서 얻어진 건조품의 결정, 그리고 실시예 2 및 참고예에서 얻어진 결정 (습기 있는 것) 을 진공하 60 ℃ 에서 약 15 시간 건조시켜 얻어진 건조품의 결정에 관해서, 하기 조건으로 아세톤 함량을 측정하였다.

시험 조건

검출기 : 수소 이온화 검출기

칼럼 : 내경 0.53 ㎜, 길이 30 m 의 퓨즈드 실리카관의 내면에 가스 크로마토그래프용 폴리에틸렌글리콜을 두께 1 ㎛ 로 피복한다.

칼럼 온도 : 50 ℃ 를 5 분간, 그 후, 매분 10 ℃ 로 180 ℃ 까지 승온하여, 180 ℃ 를 5 분간 유지한다.

주입구 온도 : 200 ℃ 부근의 일정 온도.

검출기 온도 : 200 ℃ 부근의 일정 온도.

캐리어 가스 : 헬륨

유량 : 아세톤의 유지 시간이 약 2.5 분이 되도록 조정한다.

스플릿비 : 1 : 5

헤드 스페이스 시료 도입 장치의 조작 조건

바이알 내 평형 온도 : 80 ℃ 부근의 일정 온도

바이알 내 평형 시간 : 30 분간

주입 라인 온도 : 90 ℃ 부근의 일정 온도

캐리어 가스 : 헬륨

시료 주입량 : 1 ㎖

도 7 에 나타내는 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2 에서 얻어진 결정의 아세톤 함량은 6.8 ％ 였다. 트리틸올메살탄메독소밀은 분자량 800.91, 아세톤은 분자량 58.08 이고, 후자 1 몰은 6.76 ％ 상당인 점에서, 실시예 1 및 실시예 2 에서 얻어진 결정 중에는 트리틸올메살탄메독소밀 1 몰당 아세톤 1 몰이 함유되어 있음이 시사되었다.

이에 대해, 참고예에서 얻어진 결정의 아세톤 함량은 0.4 ％ 였다.

Claims

트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정.
제 1 항에 있어서,
분말 X 선 결정 회절에서 도 1 또는 도 2 와 동등한 패턴을 나타내는 결정.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
결정의 열분석에서 도 4 또는 도 5 와 동등한 패턴을 나타내는 결정.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
트리틸올메살탄메독소밀 1 몰당 아세톤 1 몰을 함유하는 것을 특징으로 하는 결정.
트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤 함유 용액으로부터 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 석출시키는 공정을 포함하여 이루어지는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법.
제 5 항에 있어서,
아세톤 함유 용액의 용매가 물을 함유하고 있어도 되는 아세톤인 방법.
제 5 항에 있어서,
아세톤 함유 용액의 용매가 20 ％(w/w) 이하의 물을 함유하는 아세톤인 방법.
제 5 항에 있어서,
아세톤 함유 용액의 용매가 10 ％(w/w) 이하의 물을 함유하는 아세톤인 방법.
제 5 항에 있어서,
아세톤 함유 용액의 용매가 5 ％(w/w) 이하의 물을 함유하는 아세톤인 방법.
제 5 항에 있어서,
아세톤 함유 용액의 용매가 2 ％(w/w) 이하의 물을 함유하는 아세톤인 방법.
제 5 항에 있어서,
아세톤 함유 용액의 용매가 아세톤인 방법.
제 5 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
종자결정을 접종하는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 공정을 포함하여 이루어지는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법 :
[제 1 공정] 물을 함유하고 있어도 되는 아세톤 용매 중에서 올메살탄을 트리틸화 및 DMDO 에스테르화하는 공정 ;
[제 2 공정] [제 1 공정] 에서 얻어진 반응물로부터 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 석출시키는 공정.
제 13 항에 있어서,
결정 석출시의 아세톤 용매 중의 수분 함량이 20 ％(w/w) 이하인 방법.
제 13 항에 있어서,
결정 석출시의 아세톤 용매 중의 수분 함량이 10 ％(w/w) 이하인 방법.
제 13 항에 있어서,
결정 석출시의 아세톤 용매 중의 수분 함량이 5 ％(w/w) 이하인 방법.
제 13 항에 있어서,
결정 석출시의 아세톤 용매 중의 수분 함량이 2 ％(w/w) 이하인 방법.
제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
[제 1 공정] 에서 얻어진 반응물을 0 내지 25 ℃ 로 냉각함으로써 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
[제 1 공정] 에서 얻어진 반응물을 15 내지 25 ℃ 로 냉각함으로써 트리틸올메살탄메독소밀의 아세톤화물 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
종자결정을 접종하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 결정으로부터 트리틸기를 제거하는 공정을 포함하여 이루어지는 올메살탄메독소밀의 제조 방법.
제 21 항에 있어서,
제 5 항에 기재된 공정을 포함하여 이루어지는 방법.
제 21 항에 있어서,
제 13 항에 기재된 제 1 공정 및 제 2 공정을 포함하여 이루어지는 방법.