SI22092A - Postopek za pripravo olmesartan medoksomila - Google Patents
Postopek za pripravo olmesartan medoksomila Download PDFInfo
- Publication number
- SI22092A SI22092A SI200500221A SI200500221A SI22092A SI 22092 A SI22092 A SI 22092A SI 200500221 A SI200500221 A SI 200500221A SI 200500221 A SI200500221 A SI 200500221A SI 22092 A SI22092 A SI 22092A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- olmesartan medoxomil
- preparation
- solvent
- methyl
- reaction
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Predlozeni izum se nanasa na izboljsan postopek za pripravo olmesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov kot ucinkovine zdravila za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj.
Description
Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pripravo olmesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soh in estrov kot učinkovin zdravila za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj.
Tehnični problem
Olmesartan medoksomil s formulo (I) je kemično opisan kot (5-metil-2-okso-l,3dioksolen-4-il)metil 4-( 1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5il)fenil]fenil}metilimidazol-5-karboksilat. Zaradi njegove sposobnosti, da inhibira encim, ki pretvori angiotenzin, se na široko uporablja za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj. Z olmesartan medoksomilom kot angiotenzin II receptorskim antagonistom se izognemo stranskim učinkom kalcijevih antagonistov, ima pa visoko stabilnost in očitne kurativne učinke.
(I)
Kot je tukaj spodaj navedeno, bi bilo zelo koristno, da zagotovimo skrajšan in bolj ekonomičen tehnološki postopek za pridobivanje olmesartan medoksomila.
Ozadje izuma
V EP O 503 785 BI opisujejo primeri 61, 70, 78 in 18 pripravo olmesartan medoksomila. V primeru 61 pripravijo olmesartan medoksomil z reakcijo (5-metil-2-okso-1,3 -dioksolen-4-il)metil 4-( 1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-propilimidazol5-karboksilata in 4-[2-tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromida v A^V-dimetilacetamidu in v prisotnosti kalijevega karbonata ter v primeru 18 etil 4-(l-hidroksi- l-metiletil)-2propilimidazol-5-karboksilat in 4-[2-tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromid presnovijo v /V,/V-dimetilformamidu in v prisotnosti natrijevega hidrida kot baze. Primer 70 opisuje alkiliranje etil 4-[l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5-karboksilata s 4'bromometilbifenil-2-karbonitrilom v Λζ/V-dimetilacetamidu in v prisotnosti kalijevega /-butoksida. Hiba teh postopkov je, da je treba uporabiti kolonsko kromatografijo, da dobijo zadovoljivo čistoto alkiliranega produkta. V primeru 78 dobljeni produkt nadalje hidrolizirajo s pomočjo alkalijskega hidroksida, sol izolirajo in nadalje zaestrijo, da dobijo medoksomil ester. V zadnji stopnji odstranijo tritilno zaščitno skupino z reakcijo tritil medoksomil estra v ocetni kislini. Hiba tega postopka je, da izvedejo dodatno dve izolaciji in da je treba uporabiti kolonsko kromatografijo, da dosežejo želeno čistoto. Nadalje, če kot topilo v zadnji reakcijski stopnji uporabijo ocetno kislino, je potrebna nadaljnja kristalizacija, ker lahko sicer ta vodi do tvorbe trdovratnih nečistot med postopkom sušenja in jo je tudi težko odstraniti iz farmacevtsko aktivne spojine, kadar je prisotna kot rezidualno topilo.
V J. Med. Chem., 1996, 39, 323-338 izvedejo alkilacijsko stopnjo med 4-[2tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom ali njegovimi analogi in imidazolnim intermediatom tudi v A,yV-dimetil acetamidu in v prisotnosti kalijevega /-butoksida. Hiba opisanega postopka je spet, daje treba reakcijski zmesi dodati EtOAc in vodo in da je treba produkt ekstrahirati v EtOAc. Čiščenje produkta dosežejo z uporabo flash kolonske kromatografije (EtOAc/heksan, 1:2) in po želji z dodatno kristalizacijo iz IPE, heksana, EtOAc ali njihovih zmesi.
V patentu EP O 796 852 BI je opisana varnejša in lažja priprava 5-substituiranih tetrazolov brez uporabe Bu3SnN3. Postopek obsega reakcijo nitrila z anorgansko azidno soljo v aromatskem ogljikovodičnem topilu v prisotnosti aminske soli.
V WO 2004/085428 je opisan nov postopek za pripravo olmesartan medoksomila. Pri postopku pride do razklenitve obroča 4,4-dimetil-2-propil-l-{4-[2-(trifenil metil terc.azol-5-il)fenil]fenil}metil-4,6-dihidrofuran[3,4d]imidazol-6-ona, dobljeno 4-(lhidroksi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(trifenil-metil terc.azol-5il)fenil]fenil}metilimidazol-5-karboksilno kislino nato kondenzirajo s 4-bromo(ali kloro)metil-5-metil-2-oksi-l,3-dioksiheterociklopentenom ob učinku alkalije in po deprotekciji trifenilmetilne zaščitne skupine dobijo olmesartan medoksomil.
WO 2004/083213 se nanaša na spojine, kijih predstavlja naslednja formula (II), in na njihove farmacevtsko sprejemljive soli ter na postopek za njihovo pripravo. Uporabljajo se kot intermediati za pripravo angiotenzin II receptorskega antagonista, npr. olmesartan medoksomila.
0 (H)
Gornji smoter rešimo s predloženim izumom.
Povzetek izuma
Pri predloženem izumu gre za izboljšano sintezo za pripravo olmesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov kot učinkovin zdravila za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj, ki obsega alkilacijsko stopnjo etil 4-(lhidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5-karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-54 il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer isto topilo uporabimo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo.
Prva izvedba predloženega izuma se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
alkilacijsko stopnjo etil 4-(l -hidroksi- l-metiletil)-2 -propilimidazol-5karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer isto topilo uporabimo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo, in postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra V, zaestrenje s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom.
Druga izvedba predloženega izuma se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
alkilacijsko stopnjo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer isto topilo uporabimo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo, in postopek, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4-substituiranim metil-5metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo cikloadicijsko reakcijo ciano dela v tetrazolno skupino.
Nepričakovano smo ugotovili, da pri pripravi olmesartan medoksomila vodi alkilacijska stopnja do mnogo višjih dobitkov in nižjega nivoja nečistot, če jo izvedemo v acetonitrilu in v prisotnosti kalijevega karbonata kot baze namesto ob uporabi Λζ/V-dimetilformamida kot topila, kot je znano v stanju tehnike. Na ta način lahko spustimo ekstrakcijo z drugim topilom, ki se ne meša z vodo, kot tudi čiščenje produkta s kolonsko kromatografijo, ker se je presenetljivo izkazalo, da lahko acetonitril zelo dobro uporabimo kot reakcijsko in kristalizacij sko topilo. Zlasti zadnja značilnost predstavlja važno prednost za industrijske postopke, ker se čiščenje s kolonsko kromatografijo redko uporablja v industrijskem merilu.
Shema 1:
Kadar alkilacijsko stopnjo izvedemo s 4'-bromometilbifenil-2-karbomtrilom (IVb), nadomestimo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine s cikloadicijsko reakcijo in jo lahko tudi izvedemo pred hidrolizo etil estra in zaestrenjem s 4-substituiranim metil5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI). Cikloadicijsko reakcijo v tetrazolni del lahko izvedemo po katerikoli proceduri, znani iz stanja tehnike, npr. z uporabo Bu3SnN3, NaN3/ZnCl2, ali kot je opisano v EP 0 796 852 BI. Po želji lahko tudi uporabimo tritilno zaščitno skupino ali katerokoli drugo primemo zaščitno skupino, znano strokovnjaku, da dosežemo čiščenje.
Shema 2:
(Vila) (D
Ί
Pri nadaljnjem vidiku gre pri predloženem izumu tudi za izboljšan postopek za pripravo farmacevtske formulacije, ki vsebuje zelo čist olmesartan medoksomil.
Pri nadaljnjem vidiku gre pri predloženem izumu za olmesartan medoksomil, ki je v bistvu brez dehidro in N-alkiliranih nečistot s strukturnimi formulami
V nadaljevanju so opisane prednostne izvedbe izuma.
Podroben opis izuma
Predloženi izum se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega alkilacijo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5-karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'-bromometilbifenil-2karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer isto topilo uporabimo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacijsko topilo, prednostno kot topilo uporabimo acetonitril.
Pri drugem vidiku predloženega izuma je opisan postopek v eni posodi, ki sledi alkilacijski stopnji, ki obsega hidrolizo etil estra (Va), zaestrenje s 4-substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom. Če alkilacijsko reakcijo izvedemo s 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb), vključuje drugi vidik predloženega izuma postopek, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo cikloadicijsko reakcijo ciano dela v tetrazolno skupino.
Prvi vidik predloženega izuma se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
i. alkilacijsko stopnjo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer uporabimo isto topilo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacijsko topilo, in ii. postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom.
Druga izvedba predloženega izuma se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
alkilacijsko stopnjo etil 4-(l -hidroksi- l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer uporabimo isto topilo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo in postopek, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4-substituiranim metil-5metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo cikloadicijsko reakcijo ciano dela v tetrazolno skupino.
Kadar alkilacijsko stopnjo izvedemo s 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb), deprotekcijo tritilne zaščitne skupine nadomestimo s cikloadicijsko reakcijo in jo lahko tudi izvedemo pred hidrolizo etil estra in zaestrenjem s 4-substituiranim metil5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI).
Po želji po tem, ko je alkilacijska stopnja etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2propilimidazol-5-karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) ali 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVD) končana, organsko topilo delno uparimo, da olajšamo kristalizacijo produkta. Po potrebi lahko alkiliran produkt (Vac) tudi suspendiramo v vodi in prekristaliziramo iz istega topila, kot je uporabljeno v alkilacijski reakciji.
Pri prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartam medoksomila, ki obsega:
i. alkilacijsko stopnjo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) v acetonitrilu in v prisotnosti kalijevega karbonata kot baze, da dobimo spojino Va, kjer uporabimo acetonitril kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo, in ii. postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI), prednostno 4-klorometil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenom, in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom, kjer deprotekcijo tritilne zaščitne skupine izvedemo v EtOAc ter v prisotnosti HCI in so-topila.
Po želji potem, ko je alkilacijska reakcija končana, acetonitril delno uparimo, da olajšamo kristalizacijo produkta (Va). Po potrebi lahko produkt tudi suspendiramo v vodi in prekristaliziramo iz acetonitrila.
Presenetljivo je uporaba istega organskega topila kot reakcijskega in kristalizacijskega topila med alkilacijsko reakcijo med 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilatom (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) vodila do mnogo višjih dobitkov (88 %) in nižjega nivoja nečistot kljub dejstvu, da smo spustili ekstrakcijsko stopnjo z drugim topilom, ki se ne meša z vodo, kot tudi čiščenje produkta s kolonsko kromatografijo. Prednostno uporabimo acetonitril kot reakcijsko in kristalizacijsko topilo med alkilacijsko stopnjo. Produkta, etil 4-(l-hidroksi-lmetiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil} -metil imidazol-5-karboksilat (Va) in etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-cianobifenil}metil imidazol-5karboksilat (Vb), izoliramo s kristalizacijo. Po želji reakcijsko zmes koncentriramo do približno 1/3 originalnega volumna in ohladimo na temperaturo pod 25 °C. Po tem, ko oborjeni produkt filtriramo, ga suspendiramo v vodi, da odstranimo prebitek anorganske baze. Produkt lahko prekristaliziramo iz organskega topila, npr. iz acetonitrila.
Pri drugem vidiku izuma je opisan postopek v eni posodi, ki sledi alkilacijski stopnji, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4-substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3dioksolenskim derivatom in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom. 4-substituiran 5-metil-2-okso-l,3-dioksolenski derivat (VI) je spojina, kjer R predstavlja dobro odhodno skupino, npr. halogen, kot Cl, Br in J, p-toluensulfoniloksi (tozilat), p-bromobenzensulfoniloksi (brozilat), pnitrobenzensulfoniloksi (nozilat) ali metilsulfoniloksi (mezilat) skupino. Pri prednostni izvedbi uporabimo 4-klorometil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolen.
Etil 4-( 1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil} -metil imidazol-5-karboksilat (Va) raztopimo v primernem topilu, dodamo prvo bazo in reakcijsko zmes mešamo 24 ur, prednostno 4 do 12 ur, pri temperaturi med 15 °C in 30 °C, prednostno pri sobni temperaturi.
Po tem, ko je hidroliza etilnega dela končana, lahko presenetljivo 4-substituiran metil5-metil-2-okso-l,3-dioksolenski derivat, prednostno 4-kloro metil-5-metil-2-okso-l,3dioksolen, preprosto dodamo k reakcijski zmesi skupaj z drugo bazo brez predhodne izolacije nastale soli. Pred dodatkom zmes hladimo pod 5 °C in pri tej temperaturi dodamo oba reagenta. Reakcijsko zmes segrevamo do 5 ur, prednostno 2 uri, pri temperaturi med sobno temperaturo in 100 °C, prednostno pri temperaturi pri 30 °C in 40 °C.
Kot topila za hidrolizno stopnjo in stopnjo zaestrenja lahko uporabimo Ν,Νdimetilacetamid, druga amidna topila, nitrile ali katerokoli drugo polarno topilo, ki se ne meša z vodo. Pri prednostni izvedbi je topilo DMA.
Kot prve baze uporabimo alkalijske hidrokside, kovinske alkokside ali karbonate v količini od 1 do 1,5 ekvivalentov. Pri prednostni izvedbi uporabimo kot prvo bazo natrijev hidroksid.
Kot druge baze uporabimo alkalijske ali zemeljskoalkalijske hidrokside, kovinske alkokside ali karbonate v količini od 0,5 do 1,5 ekvivalentov. Pri prednostni izvedbi uporabimo kot drugo bazo kalijev karbonat.
Pri prednostni izvedbi dobimo pri predloženem izumu olmesartan medoksomil v bistvu brez dehidro in /V-alkiliranih nečistot. Pri predloženem izumu gre tudi za postopek sintetiziranja olmesartan medoksomila, ki obsega količino dehidro in Nalkiliranih nečistot ne več kot 0,2 %, prednostno ne več kot 0,10 %, ki obsega:
analiziranje in izbiro komercialnih kopeli 4-substituiranega metil-5~metil-2okso-l,3-dioksolenskega derivata ali čiščenje 4-substituiranega metil-5-metil2-okso-l,3-dioksolenskega derivata ter analiziranje očiščenega produkta, uporabo šarž dioksolenskega derivata, ki imajo vsebnost več kot 90 %, prednostno več kot 95 %.
Po dokončanju stopnje zaestrenja reakcijsko zmes ohladimo pod 15 °C, reakcijski zmesi dodamo drugo topilo, ki se ne meša z vodo, skupaj z nekaj slanice in ekstrahiramo. Organske frakcije zberemo, izperemo s slanico in sušimo preko desikanta, npr. brezvodnega natrijevega ali magnezijevega sulfata (VI). Ekstrakcije izvedemo pri temperaturi pod 25 °C.
Kot topila za ekstrakcijo, ki se ne mešajo z vodo, lahko izberemo topila z nizko topnostjo za olmesartan medomoksil, kot estre, etre, halogenirane ogljikovodike. Prednostno je topilo, ki se ne meša z vodo, etil acetat.
V stopnji deprotekcije trdilnega dela lahko drugo topilo, ki se ne meša z vodo, ki smo ga dodali po stopnji zaestrenja, delno uparimo, in dodamo kislino, izbrano izmed organske kisline, anorganske kisline, njunih derivatov in njunih zmesi, in so-topilo. So-topilo lahko izberemo izmed alkoholov, ketonov, nitrilov ali vode. Koncentracija so-topila je do 30 % (v/v), prednostno do 20 % (v/v). Prednostno je so-topilo MeOH ali EtOH. Kot topila za stopnjo deprotekcije tritilnega dela uporabimo ista topila kot za ekstrakcijsko stopnjo, omenjeno zgoraj. Prednostno je topilo za stopnjo deprotekcije tritilnega dela etil acetat.
Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi med 15 in 30 °C, prednostno reakcijo izvajamo pri sobni temperaturi do 5 ur, prednostno 3 ure.
Kislino lahko izberemo izmed HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 ali drugih primernih anorganskih kislin. Prednostno dodamo HCI kot raztopino v vodi ali v organskem topilu ali v plinasti obliki.
Po dokončani deprotekciji reakcijsko zmes ohladimo, prednostno na sobno temperaturo, in nevtraliziramo z raztopino anorganske baze do vrednosti pH do 6, prednostno do vrednosti pH med 3 in 5. Faze ločimo in vodno fazo lahko preekstrahiramo z organskim topilom. Zbrane organske faze posušimo, filtriramo in koncentriramo. Zmes ohladimo in produkt se obori.
Končni produkt (I) filtriramo in zberemo s svežim organskim topilom in stranski produkt reakcije (tritil alkohol) ostane popolnoma raztopljen v filtratu.
Primerne anorganske baze, uporabljene za nevtralizacijo, so NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3 anorganski fosfati. Prednostno uporabimo vodno raztopino NaOH.
Surovi produkt lahko prekristaliziramo iz organskih topil, kot so: acetati, ketoni, alkoholi, nitrili in njihove zmesi. Kristalne oblike produktov, kristaliziranih iz gornjih topil, so bile enake, kot je opisano v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003). Če se raztopina olmesartan medoksomila počasi kristalizira iz izobutanola ali THF, dobimo novo obliko olmesartan medoksomila, ki je označena s talilnim intervalom 182-184 °C. S počasno kristalizacijo je mišljena kristalizacija, kjer pustimo raztopino olmesartan medoksomila kristalizirati več kot 8 ur.
Med kristalizacijskim procesom in med filtracijo se lahko tvorijo solvati olmesartan medoksomila.
Amorfno obliko olmesartan medoksomila pripravimo, kadar raztopino olmesartan medoksomila v organskem topilu, kot etrih, halogeniranih ogljikovodikih in alkoholih, uparimo, razpršilno posušimo ali liofiliziramo, in je označena s temperaturo steklastega prehoda okoli 120-140 °C.
Kadar olmesartan medoksomil kristaliziramo iz organskih topil pri vrednosti pH manj kot 2, izoliramo sol olmesartan metoksomila. To vrednost pH lahko dosežemo z dodatkom anorganskih kislin, kot HCI, H2SO4, H3PO4, HBr, ali močnih organskih kislin, kot CF3COOH, HCOOH, CH3COOH, acetanhidrida itd.
Važno je, da kontroliramo velikost delcev olmesartan medoksomila med njegovo pripravo. Povprečna velikost delcev, uporabljenih pri našem delu, je 10 do 80 pm, prednostno pod 30 pm, ki jih običajno dobimo s kristalizacijo olmesartan medoksomila iz organskih topil ali njihovih zmesi z vodo ob mešanju. Če ne mešamo, utegnemo s kristalizacijo iz organskih topil ali njihovih zmesi z vodo dobiti tudi večje delce, npr. s povprečnim premerom nad 100 pm, ki jih je treba mleti ali predelati na katerikoli drug način, ki zmanjša velikost delcev, pred njihovo uporabo v farmacevtskih formulacijah. Vendar ni dovolj kontrolirati le povprečne velikosti delcev, ampak tudi porazdelitev velikosti delcev. Definiramo naslednje parametre za kontrolo porazdelitve velikosti delcev:
% delcev manjših kot 20 pm, prednostno manjših kot 15 pm;
% delcev večjih kot 20 pm, prednostno večjih kot 40 pm;
% delcev večjih kot 10 pm, prednostno večjih kot 20 pm.
Povprečna velikost delcev in porazdelitev velikosti delcev sta pomembni, da zagotovimo, da je tehnološki postopek industrijsko primeren, t.j. da ne povzroči segregacije sestavin zmesi za tabletiranje, če je ne tabletiramo/komprimiramo takoj po pripravi zmesi za tabletiranje.
Formulacije olmesartan medoksomila lahko pripravimo po znanih tehnoloških postopkih, kot je direktno komprimiranje ali mokra granulacija (z vodo ali organskimi topili, npr. MeOH, ali njihovimi zmesmi), suha granulacija ali liofilizacija. Prednostno uporabimo postopek direktnega komprimiranja. Postopek direktnega komprimiranja lahko izvedemo na ta način, da (a) zmesi ekscipientov dodamo učinkovino in komprimiramo ali (b) učinkovino pomešamo skupaj z ekscipienti in komprimiramo.
Trdno dozirno obliko (npr. jedra tablet) lahko po želji obložimo.
Postopek direktnega komprimiranja izvedemo zaradi nizkega odstotka učinkovine v celotni masi tablete. Z odstotki so mišljeni mas.% učinkovine v celotni masi tablete. Z nizkim odstotkom učinkovine je mišljeno manj kot 20 mas.% učinkovine v celotni masi tablete.
Ekscipiente lahko po želji predelamo z mokro granulacijo ob uporabi bodisi vode ali organskega topila ali njune zmesi kot granulacijske tekočine. S predelavo ekscipientov z mokro granulacijo je mišljena homogenizacija ekscipientov in dodatek granulacijske tekočine k njihovi zmesi. Granulacijska tekočina lahko po želji vsebuje vezivo ali veziva, bodisi posamična ali njihove zmesi.
Po želji so lahko v trdno farmacevtsko formulacijo vključeni surfaktanti. Surfaktante lahko izberemo iz skupine neionskih ali ionskih surfaktantov ali njihovih zmesi.
Primerne neionske surfaktante izberemo iz skupine alkilglukozidi, alkilmaltozidi, alkiltioglukozidi, lavni makrogolgliceridi, polioksietilen alkilfenoli, polioksietilen alkiletri, polietilen glikol estri maščobnih kislin, polietilen glikol glicerol estri maščobnih kislin, polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin, polioksietilenpolioksipropilen blok kopolimeri, poligliceril estri maščobnih kislin, polioksietilen gliceridi, polioksietilenska rastlinska olja, polioksietilenska hidrogenirana rastlinska olja, steroli in njihove zmesi. Prednostni neionski surfaktanti so polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin, ki se prodajajo pod trgovskima imenoma Polysorbate ali Tween.
Primerne ionske surfaktante izberemo iz skupine soli maščobnih kislin, žolčne soli, fosfolipidi, estri fosfoijeve kisline, karboksilati, sulfati, sulfonati in njihove zmesi. Prednosten ionski surfaktant je natrijev lavni sulfat.
Farmacevtski sestavek v smislu izuma obsega 0,1 do 10 mas.%, prednostno 0,1 do 5 mas.% surfaktanta.
Primerna mešalna naprava pri direktnem komprimiranju ali po želji mokri granulaciji, kot je opisano zgoraj, je običajna oprema, uporabljena za mešanje učinkovin, ekscipientov ali kombinacije učinkovine (učinkovin) in ekscipientov. Običajna oprema so negibni (pasivni) mešalniki, fluidizirane blazine, difuzij ski, dvokonični difuzijski, dvokonični, turbula, kubični, planetni, Υ-, V-oblikovan mešalnik ali mešalnik z visokim strigom, boben itd. V primeru mokre granulacije, kot je opisano zgoraj, opremo izberemo izmed standardne opreme za sušenje, t.j. sušilnik s fluidizirano blazino, pladnje itd.
Trdna dozirna oblika je lahko npr. dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem, hitra talilna dozirna oblika, dozirna oblika s kontroliranim sproščanjem, liofilizirana dozirna oblika, dozirna oblika z zadrževanim sproščanjem, dozirna oblika z podaljšanim sproščanjem, dozirna oblika s pulznim sproščanjem, zmesna dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem in kontroliranim sproščanjem ali njihova kombinacija.
Trdna dozirna oblika je prednostno tabletna formulacija, kije lahko po želji obložena. Trdna dozirna oblika je prednostno dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem, ki nudi prednosti glede na biorazpoložljivost aktivne spojine.
Če izberemo dozirno obliko s takojšnjim sproščanjem, bo strokovnjaku jasno, da bo količina sredstva ali sredstev za kontroliranje sproščanja, bodisi posameznih ali njihove zmesi, ki naj bi jih uporabili pri tvorbi zunanjega dela, določena na osnovi različnih parametrov, kot so želene lastnosti oddajanja, vključno količina učinkovine ali snovi, ki jo je treba oddati, želena hitrost sproščanja učinkovine ali snovi in velikost delcev mikromatriksa.
Farmacevtski sestavek obstoji iz:
do 99 mas.%, prednostno 5-50 mas.%, bolj prednostno 5-15 mas.% olmesartan medoksomila, do 99 mas.%, prednostno 20-99 mas. %, bolj prednostno 50-99 mas.% razredčila, do 90 mas.%, prednostno 1-50 mas.% veziva, do 50 mas.%, prednostno 2-40 mas.% dezintegranta ali superdezintegranta, 0,1 do 10 % maziva,
0,1-10 mas.%, prednostno 0,1—5 mas.% surfaktanta, in po želji 0,1 do 10 % filmskega obložnega sloja.
Ekscipienti, prisotni v sestavku v smislu izuma, so lahko razredčila, kot mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza (brezvodna ali monohidrat), sladkor, ki se da komprimirati, fruktoza, dekstrati, drugi sladkoiji, kot manitol, silikonizirana mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogen fosfat, kalcijev karbonat, kalcijev laktat ali kombinirana razredčila. Prednostno vključujejo ekscipienti vsaj eno razredčilo, izbrano izmed mikrokristalne celuloze in monohidrata laktoze.
Sestavek v smislu izuma lahko tudi obsega veziva, kot povidon, mikrokristalno celulozo, hidroksietil celulozo, hidroksipropil celulozo, nizko substituirano hidroksipropil celulozo (ki obsega od 5 do 16 mas.% hidroksipropilnih skupin), hidroksipropilmetil celulozo ali drug celulozni eter, škrob, predželatiniziran škrob ali polimetakrilat ali zmes veziv. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno vezivo, izbrano izmed mikrokristalne celuloze in nizko substituirane hidroksipropil celuloze.
Nadalje so lahko tudi prisotni dezintegranti in/ali superdezintegranti, kot škrobi (npr. koruzni škrob, krompeijev škrob), modificirani škrobi (natrijev škrobni glikolat), modificirana celuloza (kroskarmeloza, t.j. premrežena natrijeva karboksimetilceluloza), premrežen polivinilpirolidon (krospovidon), mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza, Amberlite®, alginska kislina, natrijev alginat, gvar gumi, gellan gumi, Xanthan SM®. Če se uporablja kot dezintegrant, mikrokristalno celulozo prednostno uporabimo v količini 0,5 do 15 mas.%. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj en dezintegrant ali superdezintegrant, izbran izmed kroskarmeloze, krospovidona in mikrokristalne celuloze.
Nadalje so lahko kot ekscipienti prisotna tudi maziva, kot stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev lavril sulfat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, natrijev stearil fumarat, smukec, makrogoli.
Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno mazivo, izbrano izmed magnezijevega stearata, smukca in makrogolov.
Ekscipienti imajo lahko večkratne funkcije, t.j. en ekscipient je lahko razredčilo in dodatno vezivo, vezivo in dezintegrant itd.
Po želji lahko tabletna jedra obložimo z običajnimi materiali, uporabljenimi za filmsko oblaganje. Filmske obložne formulacije običajno vsebujejo naslednje komponente: polimer (polimere), mehčalo (mehčala), barvilo (barvila)/pomotnitveno sredstvo (pomotnitvena sredstva), vehikel (vehikle). V filmski obložni suspenziji lahko uporabimo manjše količine arom, surfaktantov in voskov. Ogromna večina polimerov, uporabljenih v filmski oblogi, so bodisi celulozni derivati, kot celulozni etri ali akrilni polimeri in kopolimeri. Občasno srečamo polietilenglikole z visoko molekulsko maso, polivinil pirolidon, polivinil alkohol in voskaste materiale.
Tipični celulozni etri so hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza. Akrilni polimeri obsegajo skupino sintetičnih polimerov z različnimi funkcionalnostmi. Nekatere od njih lahko nadalje modificiramo, da povečamo nabrekanje in permeabilnost z vdelavo materialov, kot so vodotopni celulozni etri in škrobi, da zagotovimo popolno dezintegracijo/raztapljanje filma.
Običajno uporabljena mehčala lahko kategoriziramo v tri skupine: polioli (glicerol, propilen glikol, makrogoli), organski estri (fitalatni estri, dibutil sebacetat, citratni estri, triacetin) in olja/gliceridi (ricinovo olje, acetilirani monogliceridi, frakcionirano kokosovo olje).
Barvila/pomotnitvena sredstva klasificiramo v več skupin: organske barve in njihovi laki, anorganska barvila, naravna barvila.
Kombinacijo različnih materialov iz vsake skupine lahko kombiniramo v definiranem razmerju. Filmske obložne suspenzije lahko uporabimo kot predpripravljene pripravke, ki so dostopni na tržišču.
Filmsko obložno disperzijo lahko pripravimo z uporabo različnih topil, kot vode, alkoholov, ketonov, estrov, kloriranih ogljikovodikov, prednostno vode.
Posebno prednosten je sestavek obložne suspenzije (preračunano na suh material), ki obsega:
1-99 mas.% polimera, prednostno 1-95 mas.% polimera,
1-50 mas.% mehčala, prednostno 1-40 mas.% meščala,
0,1-20 % barvila/pomotnitvenega sredstva, prednostno 0,1-10 % barvila/pomotnitvenega sredstva.
Dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem lahko tudi vključuje material, ki izboljša predelavo sredstva za kontrolo sproščanja. Take materiale na splošno imenujemo mehčala. Prednostna mehčala so acetilirani monogliceridi, butil ftalil butil glikolat, dibutil tartrat, dietil ftalat, dimetil ftalat, etil ftalil etil glikolat, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, trietil citrat, triacetin, tripropinoin, diacetin, dibutil ftalat, acetil monoglicerid, polietilen glikoli, ricinovo olje, trietil citrat, polihidrični alkoholi, acetatni estri, glicerol triacetat, acetil trietil citrat, dibenzil ftalat, diheksil ftalat, butil oktil ftalat, diizononil ftalat, butil oktil ftalat, dioktil azelat, epoksidiran talat, triizoktil trimelitat, dietilheksil ftalat, di-n-oktil ftalat, dioktil ftalat, di-i-decil ftalat, di-nundecil ftalat, di-n-tridecil ftalat, tri-2-etilheksil trimelitat, di-2-etilheksil adipat, di-2etilheksil sebacat, di-2-etilheksil azelat, dibutil sebacat, gliceril monokaprilat, glicerol distearat in gliceril monokaprat.
Predloženi izum ilustrirajo naslednji primeri, ne da bi bil nanje omejen.
Tališča smo posneli na Kofflerjevem aparatu za tališča in IR spektre smo posneli na Paragon 100 Perkin-Elmer FT-IR spektrometru.
Primeri
Priprava olmesartan medoksomila
Primer 1
17,3 g (124,8 mmol) K2CO3, 15 g (62,4 mmol) etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2propilimidazol-5-karboksilata (III) in 38,3 g (68,7 mmol) 4-[2-(tritiltetrazol-5il)fenil]-benzil bromida (IVa) suspendiramo v 750 ml acetonitrila. Suspenzijo nato segrevamo pod refluksom, dokler reakcija ni končana (7 ur). 510 ml acetonitrila oddestiliramo in koncentrat ohladimo na 23 do 25 °C. Zmes mešamo pri tej temperaturi preko noči, nato suspenzijo ohladimo na 0 °C in mešamo pri tej temperaturi 1 uro. Surovi produkt (Va) odfiltriramo in 2x izperemo z 20 ml ohlajenega acetonitrila. Moker produkt suspendiramo v 450 ml vode, mešamo 1,5 ure in po tem odfiltriramo. Masa posušenega produkta (Va) je 39,5 g (89 %).
T= 165-169 °C
IR: 1666, 1525, 1291, 1446, 1177, 881, 756, 699, 640
Primer 2
36,0 g (50,3 mmol) etil 4-(l-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-{4-[2-(tritiltetrazol-5il)fenil]fenil}-metil imidazol-5-karboksilata (Va) in 3,0 g (75,4 mmol) NaOH suspendiramo v 413 ml dimetilacetamida. Suspenzije nato mešamo pri sobni temperaturi 20 ur in potem dodamo 6,9 g (50,3 mmol) K2CO3. Zmes ohladimo na 0 °C in počasi dodamo raztopino 15,4 g (70,4 mmol) 4-klorometil-5-metil-2-okso-l,3dioksolena v 39 ml dimetilacetamida. Zmes počasi segrejemo na 50 °C in mešamo pri tej temperaturi 2 uri. Ko je zaestrenje končano, zmes ohladimo na 10 °C in vlijemo v zmes 625 ml etil acetata in 625 ml 10 % NaCl ter mešamo pri 25 °C 15 minut. Faze ločimo in organsko fazo izperemo 2x s 500 ml 10 % NaCl, sušimo nad Na2SO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo do 1/2 (približno 270 g) pri zmanjšanem tlaku.
Tako dobljeni raztopini dodamo 80 ml etanola in 8,3 ml (100 mmol) konc. HCI ter mešamo 3 ure pri 24-26 °C. K ohlajeni zmesi dodamo 600 ml vode in pH suspenzije naravnamo na 5 z dodatkom 5 M NaOH. Faze mešamo 15 minut in ločimo. Vodno fazo preekstrahiramo s 150 ml etil acetata. Združene organske faze sušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Dodamo 560 ml etil acetata in zmes spet uparimo. Potem dodamo 300 ml etil acetata, zmes ohladimo na 20 °C in mešamo 1 uro, odfiltriramo in izperemo z 20 ml svežega etil acetata. Dobitek produkta (I) je 21 g (75 %).
Kristalizacija olmesartan medoksomila:
Primer 3
1,11 g olmesartan medoksomila raztopimo v 12,5 ml 2-butanona pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo na sobno temperaturo in mešamo pri tej temperaturi 20 ur. Med tem postopkom olmesartan medoksomil počasi kristalizira. Produkt filtriramo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo 0,98 g olmesartan medoksomila.
Kristalna oblika produkta je enaka, kot je opisana v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003).
Primer 4
1,2 g olmesartan medoksomila raztopimo v 8,5 ml 2-butanona pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo na sobno temperaturo in mešamo pri tej temperaturi 20 ur. Med tem postopkom olmesartan medoksomil počasi kristalizira. Suspenzijo nato ohladimo na 0 °C in mešamo pri tej temperaturi 2 uri. Produkt filtriramo in sušimo pod zmanjšanim tlakom pri 30-40 °C 3 ure. Dobimo 0,98 g olmesartan medoksomila.
Kristalna oblika produkta je enaka, kot je opisana v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003).
Primer 5
0,5 g olmesartan medoksomila raztopimo v 4 ml izobutanola pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo na 0 °C in mešamo 3 ure pri tej temperaturi. Med tem postopkom olmesartan medoksomil počasi kristalizira. Produkt filtriramo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo kristalno obliko olmesartan medoksomila (0,45 g).
T= 182-184 °C.
Primer 6 g olmesartan medoksomila raztopimo v 30 ml THF pri temperaturi refluksa. Topilo počasi uparimo pri zmanjšanem tlaku do suhega ostanka. Med tem postopkom olmesartan medoksomil počasi kristalizira. Produkt zberemo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo kristalno obliko olmesartan medoksomila (1,86 g).
T= 182-184 °C.
Primer 7
0,5 g olmesartan medoksomila raztopimo v 18 ml metilen klorida pri temperaturi refluksa. Topilo počasi uparimo pri zmanjšanem tlaku do suhega ostanka. Dobimo amorfno obliko olmesartan medoksomila (0,43 g).
Primer 8 g olmesartan medoksomila raztopimo v 20 ml heptana pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo do sobne temperature in pri tej temperaturi mešamo 3 ure. Med tem postopkom se olmesartan medoksomil počasi obori. Produkt filtriramo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo amorfno obliko olmesartan medoksomila (0,45 g).
T = 120-140 °C.
Primer 9 g olmesartan medoksomila raztopimo v 45 ml izopropanola pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo do sobne temperature in mešamo pri tej temperaturi 3 ure. Med tem postopkom se olmesartan medoksomil počasi obori. Produkt filtriramo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo 1,96 g olmesartan medoksomila.
Povprečna velikost delcev: 40 pm.
Kristalna oblika produkta je enaka, kot je opisana v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003).
Primer 10 g olmesartan medoksomila raztopimo v 140 ml etanola pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo do sobne temperature brez mešanja. Zmes pustimo pri sobni temperaturi preko noči (18 ur). Produkt filtriramo in sušimo 3 ure v vakuumskem sušilniku. Dobimo 7,3 g olmesartan medoksomila.
Povprečna velikost delcev: 253 pm.
Kristalna oblika produkta je enaka, kot je opisana v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003).
Farmacevtska formulacija olmesartan medoksomila
Primer 11 g olmesartan medoksomila, 104 g mikrokristalne celuloze, 230 g monohidrata laktoze in 40 g nizko substituirane hidroksipropilceluloze homogeniziramo. Končno primešamo 6 g magnezijevega stearata, da pripravimo komprimimo zmes. Komprimimo zmes komprimiramo v jedra s teoretsko maso 210 mg. Jedra obložimo s filmsko obložno suspenzijo, ki vsebuje (preračunano na suh del filmske obložne suspenzije) hidroksipropilcelulozo (43,75 mas.%), hidroksipropilcelulozo (37,5 mas.%), smukec (6,25 mas.%) in titanov dioksid (12,5 mas.%). Teoretska masa filmsko obložene tablete je 218 mg.
Primer 12
Jedra primera 1 obložimo s predpripravljeno filmsko obložno suspenzijo, ki vsebuje (preračunano na suh del filmske obložne suspenzije) delno hidroliziran polivinilalkohol (40 mas.%), titanov dioksid (25 mas.%), makrogol (20,2 mas.%) in smukec (14,8 mas.%). Teoretska masa filmsko obložene tablete je 218 mg.
Primer 13 g mikrokristalne celuloze, 114 g monohidrata laktoze, 20 g nizko substituirane hidroksipropilceluloze in 2 g natrijevega lavrilsulfata homogeniziramo in razpršimo z očiščeno vodo v granulatorju s fluidizirano blazino. Granulat presejemo. Granulatu dodamo 40 g olmesartan medoksomila, 52 g mikrokristalne celuloze, 114 g monohidrata laktoze in 20 g nizko substituirane hidroksipropilceluloze in mešamo. Končno dodamo 6 g magnezijevega stearata, da pripravimo komprimimo zmes. Komprimimo zmes komprimiramo v jedra s teoretsko maso 210 mg.
Jedra obložimo z obložno suspenzijo primera 11 ali 12
Claims (27)
1. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega alkilacijsko reakcijo med etil 4-(l -hidroksi- l-metiletil)-2-propilimidazol-5-karboksilatom (III) in 4-[2(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) ali 4'-bromometilbifenil-2karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer uporabimo isto organsko topilo kot reakcijsko in kristalizacij sko topilo, da dobimo spojino s formulo (V); in pretvorbo dobljene spojine (V) v olmesartan medoksomil.
2. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 1, kjer je organsko topilo, uporabljeno kot reakcijsko in kristalizacij sko topilo, acetonitril.
3. Postopek po zahtevku 1, kjer alkilacijsko stopnjo izvedemo s 4'-bromometilbifenil2-karbonitrilom (IVb), čemur sledi cikloadicijska reakcija v tetrazolni del, in kjer lahko cikloadicijsko reakcijo izvedemo pred ali po hidrolizi etil estra in zaestrenju s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI).
4. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 1, kjer organsko topilo, ki se uporablja kot reakcijsko in kristalizacij sko topilo, delno oddestiliramo.
5. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevkih 1 in 2, kjer produkt alkilacijske reakcije med etil 4-(l -hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilatom (II) in 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) kristaliziramo iz reakcijske zmesi.
6. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 1, kjer produkt alkilacijske reakcije med etil 4-(l -hidroksi- l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilatom (III) in 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) po filtraciji suspendiramo v vodi in prekristaliziramo iz istega topila, kot je uporabljen v alkilacijski reakciji.
7. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 1 ali 2, kjer je uporabljena baza kalijev karbonat.
8. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 7, kjer produkt alkilacijske reakcije med etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilatom (III) in 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) suspendiramo v vodi po filtraciji in prekristaliziramo iz acetonitrila.
9. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra (V), zaestrenje s 4-substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3dioksolenom (VI), prednostno 4-klorometil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenom in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom.
10. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
i. ) alkilacijsko stopnjo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) v acetonitrilu in v prisotnosti kalijevega karbonata kot baze, in ii. ) postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4klorometil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenom in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom.
11. Postopek po zahtevkih 9 in 10, kjer hidrolizo etil estra in zaestrenje s 4-klorometil5-metil-2-okso-l,3-dioksolenom izvedemo v dimetilacetamidu.
12. Postopek po zahtevkih 9 in 10, kjer deprotekcijo tritilne zaščitne skupine s tritil olmesartan medoksomila izvedemo v prisotnosti kisline, izbrane izmed organske kisline, anorganske kisline, njihovih derivatov in njihovih zmesi, in so-topila.
13. Postopek po zahtevku 12, kjer lahko so-topilo izberemo izmed alkoholov, ketonov, nitrilov ali vode.
14. Postopek po zahtevku 13, kjer je koncentracija so-topila do 30 % (v/v), prednostno do 20 % (v/v).
15. Postopek po zahtevkih 10 in 12, kjer deprotekcijo tritilne zaščitne skupine s tritil olmesartan medoksomila izvedemo v etil acetatu in v prisotnosti klorovodikove kisline.
16. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila, označen s tem, da po končani deprotekciji tetrazolnega dela v etil acetatu reakcijsko zmes ohladimo, prednostno do sobne temperature, in nevtraliziramo z vodno raztopino anorganske baze do vrednosti pH do 6, prednostno do vrednosti pH med 3 in 5, in produkt izoliramo.
17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da faze topila ločimo, kjer lahko vodno fazo preekstrahiramo z organskim topilom, prednostno etil acetatom, zbrane organske faze koncentriramo in ohladimo ter izoliramo oboijeni olmesartan medoksomil.
18. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da tritil alkohol ostane raztopljen v reakcijski zmesi in se ne obori.
19. Postopek po zahtevkih 9 in 10, kjer reakcijsko zmes po deprotekciji nevtraliziramo do pH 6.
20. Olmesartan medoksomil v bistvu brez dehidro in /V-alkiliranih nečistot.
21. Olmesartan medoksomil po zahtevku 20, kjer je količina dehidro olmesartan medoksomila in količina A-alkiliranih nečistot manj kot 0,2 %, prednostno manj kot 0,1 %.
22. Uporaba 4-substituiranega metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskega derivata z vsebnostjo več kot 90 %, prednostno več kot 95 %, za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 20 in 21.
23. Nova oblika olmesartan medoksomila, označena s talilnim intervalom 182-184 °C.
24. Postopek za pripravo nove oblike olmesartan medoksomila po zahtevku 23, označen s tem, da olmesartan medoksomil počasi kristaliziramo iz izobutanola ali THF.
25. Amorfna oblika olmesartan medoksomila, označena s temperaturo steklastega prehoda okoli 120-140 °C.
26. Postopek za pripravo amorfne oblike olmesartan medoksomila po zahtevku 25, označen s tem, da raztopino olmesartan medoksomila v organskem topilu, kot etrih, halogeniranih ogljikovodikih in alkoholih, uparimo, razpršilno sušimo ali liofiliziramo.
27. Postopek po zahtevku 26, označen s tem, da raztopino olmesartan medoksomila v metilen kloridu ali heptanu uparimo.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200500221A SI22092A (sl) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila |
| EP06776466.2A EP1910343B1 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| US11/997,133 US7943779B2 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| CNA2006800277643A CN101238119A (zh) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | 用于制备奥美沙坦酯的方法 |
| UAA200801032A UA96575C2 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| CA002616466A CA2616466A1 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| EA200800147A EA014026B1 (ru) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Способ получения олмесартан медоксомила |
| PCT/EP2006/007453 WO2007017135A2 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200500221A SI22092A (sl) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22092A true SI22092A (sl) | 2007-02-28 |
Family
ID=37774952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200500221A SI22092A (sl) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101238119A (sl) |
| SI (1) | SI22092A (sl) |
| UA (1) | UA96575C2 (sl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009151016A1 (ja) | 2008-06-09 | 2009-12-17 | 第一三共株式会社 | １－ビフェニルメチルイミダゾール化合物の製造方法 |
| CA2759163C (en) | 2009-04-28 | 2015-02-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing olmesartan medoxomil |
| ES2753874T3 (es) | 2009-04-28 | 2020-04-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Cristales de solvato novedosos |
| CN102050816A (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-11 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种合成奥美沙坦酯的方法 |
| CN102206208A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-10-05 | 上海现代制药股份有限公司 | 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法 |
| CN102558161B (zh) * | 2011-12-07 | 2016-07-06 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺 |
| CN103880825B (zh) * | 2014-03-14 | 2019-03-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺 |
| CN104447715B (zh) * | 2014-11-28 | 2017-06-20 | 山东新华制药股份有限公司 | 奥美沙坦酯的制备方法 |
| CN107311990B (zh) * | 2017-07-25 | 2021-09-03 | 浙江华海致诚药业有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
| CN109761966A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-17 | 浙江省食品药品检验研究院 | 一种奥美沙坦酯晶体及其制备方法 |
| CN112321575B (zh) * | 2020-11-18 | 2023-07-21 | 福建天泉药业股份有限公司 | 一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法 |
| CN115887393B (zh) * | 2022-10-31 | 2024-05-24 | 修正药业集团股份有限公司 | 一种奥美沙坦酯片及其制备方法 |
-
2005
- 2005-07-29 SI SI200500221A patent/SI22092A/sl not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-27 UA UAA200801032A patent/UA96575C2/ru unknown
- 2006-07-27 CN CNA2006800277643A patent/CN101238119A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101238119A (zh) | 2008-08-06 |
| UA96575C2 (en) | 2011-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7943779B2 (en) | Process for the preparation of olmesartan medoxomil | |
| SI22092A (sl) | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila | |
| EP2334668B1 (en) | Process for preparing olmesartan medoxomil intermediate | |
| WO2006025070A2 (en) | Nebivolol and its pharmaceutically acceptable salts, process for preparation and pharmaceutical compositions of nebivolol | |
| US6737432B2 (en) | Crystalline form of telmisartan sodium | |
| KR100929502B1 (ko) | 텔미사탄의 결정질 나트륨 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 | |
| KR20220009414A (ko) | N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3r)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1h-피라졸-5-일)피리딘-3-카복사미드의 결정질 형태 | |
| EP2714676B1 (en) | A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib | |
| EP2303866B1 (en) | Crystalline forms of rabeprazole sodium | |
| EP1816131A1 (en) | Process for the preparation of olmesartan medoxomil | |
| EP2139866B1 (en) | Crystalline 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 1-((2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl)-2-ethoxy-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylate and a process for its preparation | |
| AU2016268477B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP6657223B2 (ja) | 医薬調製物用の（ｓ）−ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド組成物 | |
| SI22383A (sl) | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli | |
| EP1945629B1 (en) | Process for the preparation of candesartan cilexetil | |
| SG188376A1 (en) | Solid state forms of a potent hcv inhibitor | |
| EP2155732A1 (en) | Amorphous olmesartan medoxomil | |
| CA3235361A1 (en) | Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate | |
| EP2832723B1 (en) | Stabilised amorphous forms of Saxagliptin | |
| WO2012005709A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising valsartan | |
| ZA200401780B (en) | Crystalline sodium salt of telmisartan and the use of the same as an angiotensin antagonist | |
| KR20090060672A (ko) | 결정형의 지프라시돈 무기산 염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20060327 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20100308 |