CN103214469B - 一种奥美沙坦酯化合物及其制备方法 - Google Patents
一种奥美沙坦酯化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103214469B CN103214469B CN201310155093.0A CN201310155093A CN103214469B CN 103214469 B CN103214469 B CN 103214469B CN 201310155093 A CN201310155093 A CN 201310155093A CN 103214469 B CN103214469 B CN 103214469B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- parts
- filter
- add
- cooled
- filtrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种奥美沙坦酯化合物及其制备方法，其特征是选用三氮唑和四甲基乙二胺为催化剂，在超声条件下进行合成与结晶，获得了一种新的奥美沙坦酯化合物及其制备方法，其反应条件温和，产品收率高，反应时间短，产品稳定性好，有效期延长，取得了满意效果。
Description
技术领域
本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种奥美沙坦酯化合物及其制备方法。
背景技术
奥美沙坦酯是一种理想的抗高血压药物,对各型高压均有较好疗效,具有剂量小、起效快、降压作用强、不良反应发生率低等明显优点。目前，奥美沙坦酯采用化学方法合成，合成方法中均存在摩尔收率低、生产周期长，生产成本高，产品不够稳定，有效期短等不足。
发明内容
本发明为克服上述不足，对奥美沙坦酯合成工艺进行了探索和优化，采用三氮唑和四甲基乙二胺为催化剂，采用超声条件下进行合成，采用真空超声进行结晶，并对合成路线中的工艺参数和物料配比进行了优选，获得了一种新的奥美沙坦酯四水化合物及其制备方法，反应条件温和，产品收率提高，反应时间缩短，成本降低，产品稳定性增加，产品有效期延长，取得了满意效果。
发明实施方案如下：
取20份4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10份氧化钙、40份4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2份三氮唑、100份N,N-二甲基乙酰胺，置超声化学反应器中，选择超声频率20～30kHz，室温反应1小时，过滤，滤液倒入500份的冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣倒入500份丙酮中，选择超声频率10～20kHz，溶解，过滤，滤液冷却至0～4℃，过滤，滤渣60℃烘干，加入4份氢氧化钠，300份N,N-二甲基乙酰胺,选择超声频率20～30kHz，室温反应30分钟，将反应混合物冷却至0℃，加入7份碳酸钾，1份四甲基乙二胺、20份4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、30份N,N-二甲基乙酰胺，将反应物加热至80℃，保温反应2小时，将反应混合物冷却至5℃，倒入800份冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣溶于200份丙酮中，选择超声频率10～20kHz，溶解，过滤，滤液冷却至0～5℃，过滤，滤渣加入60份50%（V/V）甲酸水溶液中，室温搅拌2小时，向反应混合物中加入100份纯化水，冷却至0℃，过滤，向滤液中加入100份二氯甲烷，搅拌溶解，加入40份碳酸钠，搅拌，分出有机相，加入10份无水硫酸镁，干燥2小时，过滤，滤液减压蒸干，滤渣溶于20份无水乙醇中，选择超声频率40～50kHz，温度0～2℃，真空度0.02～0.04MPa，保持20分钟，析晶1小时，滤出，40～50℃真空干燥，得奥美沙坦酯四水化合物。
本发明方案和现有技术相比，实质上的特点和显著的进步是：
1 选用三氮唑和四甲基乙二胺为反应催化剂，提高了反应收率，降低了生产成本。
2 选用超声条件下进行化学反应，缩短了反应时间，降低了生产成本。
3 选用真空超声析晶，得到新的奥美沙坦酯四水化合物，增加了产品的稳定性，延长了产品有效期。
本发明方案中所涉及的术语如无特殊说明，均以中国药典、国家食品药品监督管理局标准等药品相关规范解释为准。
上述发明方案中所述的“份”指重量份。
上述发明方案中设备的功率选择根据所生产样品量的大小确定，按生产厂家设备说明书规定即可实现本发明。
上述实施方案所提到的原料如下：
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯：CAS号：144689-93-0 ；企业标准；
氧化钙：1305-78-8；中国药典2010年版二部标准；
三氮唑：CAS号: 288-88-0；企业标准；
N,N-二甲基乙酰胺：CAS号：127-19-5；中国药典2010年版二部标准；
丙酮：CAS号: 67-64-1；中国药典2010年版二部标准；
氢氧化钠：CAS号:1310-73-2；中国药典2010年版二部标准；
碳酸钾：CAS号: 584-08-7；中国药典2010年版二部标准；
四甲基乙二胺：CAS号: 110-18-9；企业标准；
4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮：CAS号: 80841-78-7；企业标准；
甲酸：CAS号: 64-18-6；中国药典2010年版二部标准；
二氯甲烷：CAS号: 75-09-2；中国药典2010年版二部标准；
碳酸钠：CAS号: 497-19-8；中国药典2010年版二部标准；
硫酸镁：CAS号: 7487-88-9；中国药典2010年版二部标准；
乙醇：CAS号: 64-17-5；中国药典2010年版二部标准；
以上奥美沙坦酯所用到的原料无特殊要求，均可从医药公司购买得到，只要满足质量标准均可用来实施本发明。
上述实施方案所提到的关键设备如下：
真空超声仪：频率5kHz～100kHz，功率50～5000W；
（典型生产厂商：北京弘祥隆生物技术开发有限公司）
以上奥美沙坦酯所用到的设备无特殊要求，市场均有销售，只要满足参数范围均可用来实施本发明。
四 具体实施方式
本发明的具体实施例1
取20kg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10kg氧化钙、40kg4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2kg三氮唑、100kgN,N-二甲基乙酰胺，置超声化学反应器中，选择超声频率20kHz，室温反应1小时，过滤，滤液倒入500kg的冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣倒入500kg丙酮中，选择超声频率10kHz，溶解，过滤，滤液冷却至0℃，过滤，滤渣60℃烘干，加入4kg氢氧化钠，300kgN,N-二甲基乙酰胺,选择超声频率20kHz，室温反应30分钟，将反应混合物冷却至0℃，加入7kg碳酸钾，1kg四甲基乙二胺、20kg4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、30kgN,N-二甲基乙酰胺，将反应物加热至80℃，保温反应2小时，将反应混合物冷却至5℃，倒入800kg冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣溶于200kg丙酮中，选择超声频率10kHz，溶解，过滤，滤液冷却至0℃，过滤，滤渣加入60kg50%（V/V）甲酸水溶液中，室温搅拌2小时，向反应混合物中加入100kg纯化水，冷却至0℃，过滤，向滤液中加入100kg二氯甲烷，搅拌溶解，加入40kg碳酸钠，搅拌，分出有机相，加入10kg无水硫酸镁，干燥2小时，过滤，滤液减压蒸干，滤渣溶于20kg无水乙醇中，选择超声频率40kHz，温度0℃，真空度0.02MPa，保持20分钟，析晶1小时，滤出，40℃真空干燥，得奥美沙坦酯四水化合物35.43kg,摩尔收率为67.42%。
本发明的具体实施例2
取20kg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10kg氧化钙、40kg4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2kg三氮唑、100kgN,N-二甲基乙酰胺，置超声化学反应器中，选择超声频率30kHz，室温反应1小时，过滤，滤液倒入500kg的冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣倒入500kg丙酮中，选择超声频率20kHz，溶解，过滤，滤液冷却至4℃，过滤，滤渣60℃烘干，加入4kg氢氧化钠，300kgN,N-二甲基乙酰胺,选择超声频率30kHz，室温反应30分钟，将反应混合物冷却至0℃，加入7kg碳酸钾，1kg四甲基乙二胺、20kg4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、30kgN,N-二甲基乙酰胺，将反应物加热至80℃，保温反应2小时，将反应混合物冷却至5℃，倒入800kg冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣溶于200kg丙酮中，选择超声频率20kHz，溶解，过滤，滤液冷却至5℃，过滤，滤渣加入60kg50%（V/V）甲酸水溶液中，室温搅拌2小时，向反应混合物中加入100kg纯化水，冷却至0℃，过滤，向滤液中加入100kg二氯甲烷，搅拌溶解，加入40kg碳酸钠，搅拌，分出有机相，加入10kg无水硫酸镁，干燥2小时，过滤，滤液减压蒸干，滤渣溶于20kg无水乙醇中，选择超声频率50kHz，温度2℃，真空度0.04MPa，保持20分钟，析晶1小时，滤出，50℃真空干燥，得奥美沙坦酯四水化合物34.95kg, 摩尔收率为66.5%。
本发明优选的具体实施例3
取20kg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10kg氧化钙、40kg4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2kg三氮唑、100kgN,N-二甲基乙酰胺，置超声化学反应器中，选择超声频率25kHz，室温反应1小时，过滤，滤液倒入500kg的冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣倒入500kg丙酮中，选择超声频率15kHz，溶解，过滤，滤液冷却至2℃，过滤，滤渣60℃烘干，加入4kg氢氧化钠，300kgN,N-二甲基乙酰胺,选择超声频率25kHz，室温反应30分钟，将反应混合物冷却至0℃，加入7kg碳酸钾，1kg四甲基乙二胺、20kg4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、30kgN,N-二甲基乙酰胺，将反应物加热至80℃，保温反应2小时，将反应混合物冷却至5℃，倒入800kg冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣溶于200kg丙酮中，选择超声频率15kHz，溶解，过滤，滤液冷却至3℃，过滤，滤渣加入60kg50%（V/V）甲酸水溶液中，室温搅拌2小时，向反应混合物中加入100kg纯化水，冷却至0℃，过滤，向滤液中加入100kg二氯甲烷，搅拌溶解，加入40kg碳酸钠，搅拌，分出有机相，加入10kg无水硫酸镁，干燥2小时，过滤，滤液减压蒸干，滤渣溶于20kg无水乙醇中，选择超声频率45kHz，温度1℃，真空度0.03MPa，保持20分钟，析晶1小时，滤出，45℃真空干燥，得奥美沙坦酯四水化合物36.75kg，摩尔收率为69.93%。
以上实施例说明，采用本发明实施方案的极端条件和优化条件均能制成奥美沙坦酯四水化合物，下面以实施例3制得的奥美沙坦酯考察本发明的实际效果：
1 本发明方案制备奥美沙坦酯与采用现有技术方法制备奥美沙坦酯生产周期对比。
表1生产周期对比表
上述结果表明, 本发明制备奥美沙坦酯比采用现有技术方法制备奥美沙坦酯生产周期显著缩短。
2 本发明方案制备奥美沙坦酯与采用现有技术方法制备奥美沙坦酯生产成本对比。
表2 生产成本对比表
上述结果表明, 本发明制备奥美沙坦酯比采用现有技术方法制备奥美沙坦酯生产成本显著降低。
3本发明方案制备奥美沙坦酯与采用现有技术方法制备奥美沙坦酯总摩尔收率对比。
表3 总摩尔收率对比表
上述结果表明, 本发明制备奥美沙坦酯比采用现有技术方法制备奥美沙坦酯总摩尔收率显著提高，进一步降低生产成本。
4 本发明方案制备奥美沙坦酯与采用现有技术制备奥美沙坦酯有效期对比。
方法：
按中国药典2010年版二部附录Ⅷ Q热重分析法测定，本发明制备的奥美沙坦酯为四个结晶水，分子式为C29H30N6O6.4H2O,按现有技术制备的奥美沙坦酯分子式为C29H30N6O6。
取本发明方案制备的奥美沙坦酯样品和现有技术制备的奥美沙坦酯样品置于温度25℃±2℃，RH60%±10%环境中，于第0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样，按照奥美沙坦酯标准项目进行检测。
结果：
表4 有效期对比表
上述结果表明, 本发明制备奥美沙坦酯比采用现有技术制备奥美沙坦酯有效期限显著延长，稳定性增加。
5 发明方案制备的奥美沙坦酯安全性试验。
方法：
按照国家食品药品监督管理局公布的《化学药物急性、长期毒性研究技术指导原则》所附方法进行试验。
结果：
本发明方案制备的奥美沙坦酯对试验白鼠未发现急性、长期毒性反应，作用安全可靠。
Claims (3)
1.一种奥美沙坦酯四水化合物，其特征是奥美沙坦酯带有四个化学结晶水。
2.根据权利要求1所述奥美沙坦酯四水化合物的制备方法，其特征是取20份4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10份氧化钙、40份4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2份三氮唑、100份N,N-二甲基乙酰胺，置超声化学反应器中，选择超声频率20～30kHz，室温反应1小时，过滤，滤液倒入500份的冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣倒入500份丙酮中，选择超声频率10～20kHz，溶解，过滤，滤液冷却至0～4℃，过滤，滤渣60℃烘干，加入4份氢氧化钠，300份N,N-二甲基乙酰胺,选择超声频率20～30kHz，室温反应30分钟，将反应混合物冷却至0℃，加入7份碳酸钾，1份四甲基乙二胺、20份4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、30份N,N-二甲基乙酰胺，将反应物加热至80℃，保温反应2小时，将反应混合物冷却至5℃，倒入800份冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣溶于200份丙酮中，选择超声频率10～20kHz，溶解，过滤，滤液冷却至0～5℃，过滤，滤渣加入60份50%（V/V）甲酸水溶液中，室温搅拌2小时，向反应混合物中加入100份纯化水，冷却至0℃，过滤，向滤液中加入100份二氯甲烷，搅拌溶解，加入40份碳酸钠，搅拌，分出有机相，加入10份无水硫酸镁，干燥2小时，过滤，滤液减压蒸干，滤渣溶于20份无水乙醇中，选择超声频率40～50kHz，温度0～2℃，真空度0.02～0.04MPa，保持20分钟，析晶1小时，滤出，40～50℃真空干燥，得奥美沙坦酯四水化合物。
3.根据权利要求1所述奥美沙坦酯四水化合物的制备方法，其特征是取20份4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10份氧化钙、40份4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2份三氮唑、100份N,N-二甲基乙酰胺，置超声化学反应器中，选择超声频率25kHz，室温反应1小时，过滤，滤液倒入500份的冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣倒入500份丙酮中，选择超声频率15kHz，溶解，过滤，滤液冷却至2℃，过滤，滤渣60℃烘干，加入4份氢氧化钠，300份N,N-二甲基乙酰胺,选择超声频率25kHz，室温反应30分钟，将反应混合物冷却至0℃，加入7份碳酸钾，1份四甲基乙二胺、20份4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、30份N,N-二甲基乙酰胺，将反应物加热至80℃，保温反应2小时，将反应混合物冷却至5℃，倒入800份冰水混合物中，析晶，过滤，滤渣溶于200份丙酮中，选择超声频率15kHz，溶解，过滤，滤液冷却至3℃，过滤，滤渣加入60份50%（V/V）甲酸水溶液中，室温搅拌2小时，向反应混合物中加入100份纯化水，冷却至0℃，过滤，向滤液中加入100份二氯甲烷，搅拌溶解，加入40份碳酸钠，搅拌，分出有机相，加入10份无水硫酸镁，干燥2小时，过滤，滤液减压蒸干，滤渣溶于20份无水乙醇中，选择超声频率45kHz，温度1℃，真空度0.03MPa，保持20分钟，析晶1小时，滤出，45℃真空干燥，得奥美沙坦酯四水化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310155093.0A CN103214469B (zh) | 2013-04-29 | 2013-04-29 | 一种奥美沙坦酯化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310155093.0A CN103214469B (zh) | 2013-04-29 | 2013-04-29 | 一种奥美沙坦酯化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103214469A CN103214469A (zh) | 2013-07-24 |
| CN103214469B true CN103214469B (zh) | 2014-12-10 |
Family
ID=48812684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310155093.0A Active CN103214469B (zh) | 2013-04-29 | 2013-04-29 | 一种奥美沙坦酯化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103214469B (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8048904B2 (en) * | 2006-06-19 | 2011-11-01 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| BRPI1013336B1 (pt) * | 2009-04-28 | 2020-02-04 | Daiichi Sankyo Co Ltd | cristais solvatos de acetona, métodos para produção dos referidos cristais e método para produção de olmesartana medoxomila |
| WO2011036674A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Inogent Laboratories Private Limited | A new process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| US20130190506A1 (en) * | 2010-06-28 | 2013-07-25 | Hetero Research Foundation | Process for olmesartan medoxomil |
-
2013
- 2013-04-29 CN CN201310155093.0A patent/CN103214469B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103214469A (zh) | 2013-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102382013B (zh) | 一种卡巴匹林钙的制备方法 | |
| AU2013330603B2 (en) | Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same | |
| WO2015180060A1 (zh) | 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物 | |
| CN107915738A (zh) | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法 | |
| CN106045892B (zh) | 赛洛多辛及其中间体的新制备方法 | |
| CN103214469B (zh) | 一种奥美沙坦酯化合物及其制备方法 | |
| CN102442972B (zh) | 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法 | |
| Prashar et al. | Structural and biopharmaceutical evaluation of newly synthesized norfloxacin co-crystals using crystal engineering approach | |
| CN103420887B (zh) | 一种左舒必利化合物及其制备方法 | |
| CN103204875B (zh) | 一种磷酸肌酸钠化合物及其制备方法 | |
| CN103038238B (zh) | 噻吩并嘧啶衍生物的结晶 | |
| CN103588724A (zh) | 一种非布司他晶型a及其制备方法 | |
| CN103086956B (zh) | 一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法 | |
| JP2018104312A (ja) | イミダゾピロロキノリン塩及びその製造方法、並びに、医薬品、化粧品及び食品 | |
| CN109053562B (zh) | 一种制备a晶型高堆密度的马来酸氟吡汀的方法 | |
| CN104193730A (zh) | 琥珀酸普卡必利ⅰ晶型及其制备 | |
| CN102321083B (zh) | 一种无水盐酸莫西沙星晶型f的制备方法 | |
| CN103588756A (zh) | 三苯甲基奥美沙坦的制备方法 | |
| KR20200024302A (ko) | 페닐 피리미돈 화합물의 염, 다형체 및 이의 약학 조성물 및 용도 | |
| CN101613317B (zh) | 治疗充血性心力衰竭(chf)的莫扎伐普坦的合成工艺 | |
| CN112898168B (zh) | 一种2-羟基苄胺-丁二酸的盐及其制备方法 | |
| CN110724276B (zh) | 一种酸-碱双功能MOFs材料的制备方法及其作为催化剂合成3,4-二甲基呋咱的方法 | |
| CN110724095B (zh) | 一种茚达特罗乙酸盐的制备方法 | |
| WO2022067724A1 (zh) | 一种sglt-2抑制剂·肌氨酸共晶体及其制备方法和应用 | |
| CN105232483A (zh) | 一种治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物片剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181106 Address after: 537200 Xishan Town, Guiping City, Guigang, the Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. 122 Cheng Bei Road. Patentee after: GUIPING PRODUCTIVITY PROMOTION CENTER Address before: 150000 room 710, 90 Xiangjiang Road, Harbin Development Zone, Heilongjiang. Patentee before: Sun Wei |