MX2014001298A - Procedimiento para la preparacion de olmesartan medoxomilo. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) considerablemente libre de impureza de ácido olmesartán (II) que comprende, hacer la reacción del tritilo olmesartan medoxomilo (III) con acido, filtrar el precipitado de alcohol de tritilo, someter el filtrado para el secado agitado de la película delgada y recuperar el olmersartan medoxomilo (I).

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE OLMESARTÁN MEDOXOMILO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos procesos para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) considerablemente libre de impureza de ácido olmesartán (II) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Olmesartán medoxomilo se conoce químicamente como ácido 4- (1-hidroxi-l-metiletil) -2-propil-l- [ [2 ' - (1H-tetrazol-5-il) [1 , 1 ' -bifenil] -4-il ] metil] -lH-imidazol-5-carboxílico (5-metil-2-oxo-l , 3-dioxol-4-il) éster de metilo y representado por la fórmula I (I) Olmesaratán medoxomilo (I) es un profármaco que es antagonista del receptor II de la angiotensina de subtipo ATi selectivo y farmacéuticamente utilizado como un antihipertensivo para el tratamiento y la profilaxis de la hipertensión.

Olmesartán medoxomilo (I) fue descrito por primera vez en la patente de E.U. 5,616,599, junto con el proceso para su preparación por tratamiento de tritilo olmesartán medoxomilo (III) con ácido acético acuoso. El filtrado obtenido después de la eliminación del alcohol de tritilo se concentró para dar olmesartán medoxomilo (I) que contiene aproximadamente 4-5% de impureza de ácido olmesartán (II) . Este método no es viable industrialmente ya que, en una escala comercial la extracción de gran cantidad de ácido acético acuoso requeriría duraciones más largas causando una mayor tasa de hidrólisis de olmesartán medoxomilo (I) y la producción en exceso de impureza de ácido olmesartán (II) Otra patente de E.U. 7,528,258 proporciona un procedimiento para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) en donde tritilo olmesartán medoxomilo (III) está en contacto con ácido sulfúrico en un disolvente orgánico miscible en agua. El alcohol de tritilo se separó por filtración, la base se añadió al filtrado y olmesartán medoxomilo (I) con aproximadamente 1% de impureza de ácido olmesartán (II) se recuperó. Este método utiliza ácido fuerte y corrosivo como el ácido sulfúrico y el paso adicional incorporado de neutralizar el ácido con una base.

Otra solicitud E.U. 2008/0214637, describe el proceso para la preparación de olmesartán medoxomilo (I), que implica la reacción de tritilo olmesartán medoxomilo (III) con una cantidad catalítica de ácido seleccionado entre ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico , etc.

El proceso implica además el ajuste del pH de la mezcla de reacción de la utilización de una base, seguido por múltiples extracciones y concentración de disolventes y, posteriormente, la recuperación del producto por cristalización/precipitación.

La solicitud PCT WO 2010/067913 describe el proceso para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) de tritilo olmesartán (III) , en el que el grupo de trifenilmetano se elimina mediante el uso de una resina de intercambio catiónico de ácido. Este proceso implica la resina que se trata previamente con ácido y después de la reacción, la resina se filtra y el filtrado se concentró, el producto se recupera por cristalización. Este proceso implica pasos adicionales como tratamiento de la resina con un ácido, filtraciones, recuperación de la resina etc.

Las solicitudes de patente E.U. 2006/0074117 y E.U. 2010/0076200 describe el proceso de purificación para producir olmesartán medoxomilo (I) que contiene menos de 0.05% de impureza de ácido olmesartán (II), por cristalización a partir de C3-6 mezcla de agua y cetona. Sin embargo, este proceso utiliza los volúmenes de exceso de disolventes .

Por lo tanto, existe una necesidad de mejorar el proceso para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) que puede evitar el uso de ácido fuerte, múltiples pasos, trabajo laborioso, gran exceso de volumen de los disolventes etc.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevo procedimiento para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) considerablemente libre de impureza de ácido olmesartán (II) que comprende, hacer reacción del tritilo olmesartán medoxomilo (III) con un ácido, filtrar el precipitado de alcohol de tritilo, someter el filtrado al secado agitado de la película delgada, recuperar el olmesartán medoxomilo (I) y, opcionalmente, cristalizar olmesartán medoxomilo (I) de un disolvente orgánico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) que comprende: a) hacer reaccionar tritilo olmesartán medoxomilo (III) con un ácido, b) filtrar el precipitado de alcohol de tritilo, c) someter el filtrado al secado agitado de la película delgada, y d) recuperar olmesartán medoxomilo (I).

En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) considerablemente libre de impureza de ácido olmesartán (II) que comprende: a) hacer reaccionar tritilo olmesartán medoxomilo (III) con un ácido, b) filtrar el precipitado de alcohol de tritilo, c) someter el filtrado al secado agitado de la película delgada, d) recuperar olmesartán medoxomilo (I), y e) cristalizar opcionalmente olmesartán medoxomilo (I) a partir de un disolvente orgánico.

Olmesartán medoxomilo (I) considerablemente libre de impureza de ácido olmesartán (II) se refiere al compuesto (I) con menos de 1%, preferiblemente menos de 0.5%, más preferiblemente menos de 0.1%, área de porcentaje del HPLC del compuesto (II) .

En la presente invención, el ácido se selecciona entre ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, etc., preferiblemente ácido acético. La reacción de la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,4 - dioxano, agua y mezclas de los mismos, preferiblemente agua. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-100°C, preferiblemente 20-60°C, más preferiblemente 40-45°C.

El filtrado se somete a evaporación en secador agitado de la película delgada (ATFD, por sus siglas en inglés) al vacío. La velocidad de alimentación del filtrado se mantiene en 4 a 10 mi por minuto. El medio de calentamiento está encamisado de agua caliente a temperatura de 40-90°C, preferiblemente 45-50°C. El vacío se mantuvo a 20-100 mm/Hg, preferiblemente 70-75 mm/Hg.

El olmesartán medoxomilo (I) se cristalizó en un disolvente orgánico seleccionado entre acetona, acetonitrilo , acetato de etilo y mezclas de los mismos.

Mediante el uso del presente procedimiento de olmesartán medoxomilo (I) considerablemente libre de impureza de ácido olmesartán (II) se puede obtener ya que el proceso evita la destilación de la mezcla de reacción para eliminar el ácido acuoso a diferencia del método de la técnica anterior. La patente de E.U. 5,616,599 proporciona un procedimiento en el que se elimina el ácido acético acuoso por concentración bajo presión reducida, por otra parte para eliminar las trazas de ácido acético y agua, se añade tolueno y se concentró adicionalmente . En este método, la mezcla de reacción ácida se expone al calor durante un período prolongado causando la hidrólisis del producto (I) , por lo tanto, el olmesartán medoxomilo (I) obtenido contiene impureza de ácido olmesartán (II) en el intervalo de 4-5 porcentaje de área de HPLC.

Durante el secado agitado de la película delgada el ácido orgánico acuoso se elimina a una temperatura baja, lo que evita la hidrólisis de olmesartán medoxomilo (I) y los resultados en olmesartán medoxomilo (I) que está considerablemente libre de impureza de ácido olmesartán (II) .

La fabricación de olmesartán medoxomilo (II) según el proceso de la presente invención, tiene las siguientes ventajas sobre los métodos de la técnica anterior: a. El proceso no utiliza ácidos fuertes y corrosivos como el ácido sulfúrico, b. El proceso evita múltiples pasos como el ajuste del pH, extracciones y concentración de disolventes, etc . , c. Evita el uso de la resina y los múltiples parámetros de operación relacionados con este y, d. Evita el uso de cantidad en exceso de disolventes para la purificación, y e. El proceso es adecuado para la fabricación a escala de planta.

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos representativos y no limita el alcance de la invención.

EJEMPLOS Detalles del método HPLC: Columna: Waters Symmetry C-8, 4.6 x 100 mm, 3.5 µp? Detector: UV a 250 nm Temperatura de la columna: 40 °C Tampón: ajuste del pH del fosfato de potasio monobásico 0.015 M con ácido fosfórico diluido (0.2%) Fase móvil: A) acetonitrilo y tampón (1:4) B) acetonitrilo y tampón (4:1) Muestra 1 mg/ml de olmesartán medoxomilo en la preparación de acetonitrilo: Volumen de inyección: 10 µ? Modo de elución: Gradiente Flujo: 1.0 ml/min Tiempo de ejecución: 55.0 minutos Impureza de ácido olmesartán (II) tiene un RRT de 0.16 con respecto a olmesartán medoxomilo (I) .

Ejemplo 1: preparación de olmesartán medoxomilo (I) de acuerdo con E.U. 5616599: A una mezcla de ácido acético (76.8 mi) y agua (25.6 mi) se añadió tritilo olmesartán medoxomilo (III) (10 g) y se calentó a 60°C durante 1.5 horas. Se añadió agua (25.6 mi) y la mezcla de reacción se filtró para eliminar el alcohol de tritilo. El filtrado se concentró mediante evaporador rotatorio a 45-50°C, a la masa residual se añadió tolueno (20 mi) y la mezcla se concentró a 45-50°C. El olmesartán medoxomilo (I) así obtenido tenía una pureza HPLC: El olmesartán medoxomilo (I) (92.41%); impureza de ácido olmesartán (II) (4.58%) .

Al residuo se le añadió acetato de etilo (40 mi) y se agitó a 25-30° durante 1-2 horas y 0-5° durante 1-2 horas. El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó. El rendimiento 5.1 g (73.9%), pureza por HPLC: olmesartán medoxomilo (I) (94.11%); impureza de ácido olmesartán (II) (4.31%).

Ejemplo 2: preparación de olmesartán medoxomilo (I) como por la presente invención: A una mezcla de ácido acético (37.5 mi) y agua (12.5 mi) se añadió tritilo olmesartán medoxomilo (III) (10 g) y se calentó a 40-45°C durante 2 horas. Se añadió agua (12.5 mi) y la mezcla de reacción se filtró para eliminar el alcohol de tritilo. El filtrado se sometió al secador agitado de la película delgada, en el que la velocidad de alimentación fue de alrededor de 4 a 10 mi por minuto, el medio de calentamiento está encamisado de agua caliente a 45-50°C y el vacío fue de 70-75 mm/Hg. Olmesartán medoxomilo crudo (I) se recuperó de ATFD. Pureza HPLC: olmesartán medoxomilo (I) (97.81%); impureza del ácido olmesartán (II) (0.97%).

Para la acetona (40 mi) se añadió olmesartán medoxomilo crudo (I) , la suspensión se calentó a 54-58°C durante 30 minutos y después se agitó durante 1-2 horas a 0-5°C, el sólido se filtró. El sólido húmedo se añadió a la acetona (120 mi) y se calentó a 55-60°C. La solución se filtró. Del filtrado aproximadamente 95 mi de acetona se separó por destilación a presión atmosférica. La masa concentrada se agitó a 25-30°C durante 8-12 horas y luego a 0-5°C durante 1-3 horas. El sólido se filtró, se lavó con acetona y se secó. Rendimiento 5.3 g (76.81%). Pureza HPLC: olmesartán medoxomilo (I) (99.67%); impureza del ácido olmesartán (II) (0.07 (%) .

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) que comprende: (i) a) hacer reaccionar tritilo olmesartán medoxomilo (III) con un ácido, b) filtrar el precipitado de alcohol de tritilo, c) someter el filtrado al secado de película delgada agitada, y d) recuperar olmesartán medoxomilo (I) .

2. Un proceso para la preparación de olmesartán medoxomilo (I) considerablemente libre de impureza de ácido olmesartán (II) que comprende: di) a) hacer reaccionar tritilo olmesartán medoxomilo (III) con un ácido, b) filtrar el precipitado de alcohol de tritilo, c) someter el filtrado al secado agitado de la película delgada, d) recuperar el olmesartán medoxomilo (I) , y e) cristalizar opcionalmente olmesartán medoxomilo (I) a partir de un disolvente orgánico.

3. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el ácido se selecciona entre el ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el ácido es ácido acético .

5. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, agua y mezclas de los mismos .

6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el disolvente es agua .

7. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de 0-100°C.

8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la temperatura es de 20-60°C.

9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la temperatura es de 40-45°C.

10. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la velocidad de alimentación del sometimiento del filtrado al secador agitado de la película delgada es de 4 a 10 mi por minuto.

11. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el medio de calentamiento para el secador agitado de la película delgada está encamisado de agua caliente a temperatura de 40-90°C.

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la temperatura es de 45-50°C.

13. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el secado agitado de la película delgada se lleva a cabo a un vacío de 20-100 mm/Hg.

14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el vacío es de 70-75 mm/Hg.

15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque olmesartán medoxomilo (I) se cristaliza de un disolvente orgánico seleccionado entre acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o mezclas de los mismos.