CZ2004733A3 - Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) - Google Patents
Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004733A3 CZ2004733A3 CZ20040733A CZ2004733A CZ2004733A3 CZ 2004733 A3 CZ2004733 A3 CZ 2004733A3 CZ 20040733 A CZ20040733 A CZ 20040733A CZ 2004733 A CZ2004733 A CZ 2004733A CZ 2004733 A3 CZ2004733 A3 CZ 2004733A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- formula
- methyl
- mixture
- aliphatic
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 7
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 title description 7
- -1 cyclohexyloxycarbonyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N [methoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C1=CC=CC=C1 IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- BCPWNYREAURMOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(OCC)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 BCPWNYREAURMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 2
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I, pri nemz se1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(N-trifenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce II nechá reagovat v bezvodém alkoholu s poctem uhlíku C1 az C5 v neutrálním nebo mírne bazickém prostredí, poprípade ve smesi C1 az C5 alkoholu se s ním mísitelnýmorganickým rozpoustedlem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) vzorce I
ΟολΑ
(i)
Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Candesasartan cilexetil se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patent 5,196,444 a US patent 5,763,619) následujícím postupem:
Syntéza vychází z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-eťhoxy-l-[[2'-(7V-trifenylmethyl-l/7tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II, který se v methanolu pomocí kyseliny chlorovodíkové převádí na candesartan cilexetil. Tato výchozí látka se připravuje podle původního patentu (US patent 5,196,444) a dnes je komerčně dostupná. Postup popsaný v původním patentu (US patent 5,196,444) má velmi nízký výtěžek a produkt se musí čistit chromatograficky. Firma Takeda vylepšila tento klíčový krok použitím
99 > 9 9 » 9 9 99 » 9 9 « » 9 9 4
9 9 9 » -9
9999
9 9
9 999
9 9 9
9 9
999 bezvodého chlorovodíku v methanolu (US patent 5,763,619), kdy podíl rozkladných produktů je menší a výtěžek vyšší.
Nevýhodou výše uvedených postupů je použití silně korozivních kyselin a také nutnost zpracovávat reakční směs složitými extrakcemi. Taková výroba je poté ekonomicky nevýhodná.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2ethoxy-l-[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I (známého pod nechráněným názvem candesartan cilexetil). Podstata spočívá na překvapivém zjištění, že odstranění chránící tritylové skupiny z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2ethoxy-l-[[2'-(/V-trifenylmethyl-l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7karboxylátu vzorce II lze provést solvolýzou varem v bezvodém Cl až C5 alkoholu, s výhodou v bezvodém methanolu, nebo ve směsi methanolu se s ním místitelným rozpouštědlem.
Dalším významným zjištěním bylo, že lze produkt výhodně krystalizovat z rozpouštědel, ve kterých je dobře rozpustný, nebo z rozpouštědel, ve kterých je omezeně rozpustný. Zvláště výhodná je krystalizace z jejich směsí.
Následuje podrobný popis vynálezu:
Detritylace, výhodně v samotném methanolu bez přidání jakéhokoliv katalyzátoru, probíhá mícháním tritylovaného intermediátu vzorce II s methanolem při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu methanolu, s výhodou při refluxu, kdy reakce dosáhne vyhovující konverze během několika hodin až desítek hodin. Při dodržení striktně bezvodých podmínek vzniká při reakci methyltrifenylmeťhylether vzorce III
99 99 9999 » 9 9 9 9 9 » 9999 9 9999 »999999 9 » 9 9 9 9 9 9
99 99 999
(III)
který se po skončení reakce snadno odstraní filtrací po ochlazení methanolového roztoku. Reakci lze také provádět ve směsi methanolu s jinými rozpouštědly, například s jinými alkoholy, s výhodou s ethanolem, halogenovanými rozpouštědly, s výhodou dichlormethanem a chloroformem, alifatickými ketony, s výhodou acetonem nebo 2-butanonem, dialkylethery, s výhodou diisopropyletherem a methyl-Z-butyletherem, a estery karboxylových kyselin s alifatickými alkoholy, s výhodou methylacetátem, ethylacetátem, isopropylacetátem nebo ethylpropionátem. V tom případě se po skončení reakce směs odpaří k suchu a poté se za horka rozpustí v methanolu a po ochlazení se směs zpracuje tak, jak je popsáno výše. Filtrát získaný po odsátí methyltrifenylmethyletheru vzorce III se odpaří k suchu a poté se krystalizací z vhodného rozpouštědla získá candesartan cilexetil vzorce I. Alternativně se methyltrifenylether odstraní krystalizací produktu z vhodného rozpouštědla, s výhodou z cyklohexanu, nebo ze směsi vhodných rozpouštědel. Jako směsná rozpouštědla se zvláště osvědčily směsi rozpouštědel, v nichž se candesartan cilexetil dobře rozpouští, s rozpouštědly, v nichž je tato látka rozpustná omezeně. Jako rozpouštědla, v nichž je cendesartan cilexetil dobře rozpustný, lze použít alkoholy C1-C4, s výhodou methanol, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla C1-C2, s výhodou dichlormethan a chloroform, alifatické ketony C1-C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dialkylethery s alkyly C1-C4, s výhodou diisopropylether a methyl-Z-butylether, a estery karboxylo vých kyselin C1-C5 s alifatickými alkoholy C1-C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát nebo ethylpropionát. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil omezeně rozpustný, lze použít cykloalkany, například cyklohexan, alifatické uhlovodíky C5-C8, například pentan, hexan, heptan nebo isooktan.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
i
99
9 9
9 999
9 9 9 9
9 9 9
99
9999
9 9
9 999
9 9
9 9
999 • · · φφφ · · φ
ΦΦΦΦ 9 ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ
ΦΦ Φ· ·
Φ ΦΦΦ 9 9 9 9
9 9
999 99
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[ [2'-(177-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Směs 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[[2 '-(V-trifenylmethyl- lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (II) (2 g) a methanolu (40 ml) se za míchání refluxuje po dobu 24 hodin. Vzniklý roztok byl zahuštěn na % svého objemu a po ochlazení vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím methanolu vychlazeného na 0 °C (0,5 g). Matečný louh byl odpařen (1,5 g) a jeho krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 1,1 g (76 %) produktu ve formě bílých krystalů.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,13 - l,50(12H,m); l,64(2H,m); l,79(2H,m); 4,104,50(3H,m); 5,62(2h,d); 6,65-6,93(7H,m); 7,27-7,28(lH,m); 7,46-7,48(lH,m); 7,567,59(2H,m); 7,98-8,02(1 H,m)
Příklad 2
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[[2 '-(l#-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství 2propanolu, přidáním hexanu pak došlo k vyloučení 1,25 g (87 %) bílého práškovitého produktu.
9999
9 9
9 999
9 9
9 9
999
99 99 99
9 9 9 9
9999 9 · 999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
Příklad 3
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l -[[2'-(177-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství dichlormethanu, přidáním hexanu pak došlo k vyloučení 1,3 g (91 %) bílého práškovitého produktu.
Příklad 4
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[ [2'-(1 J7-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství acetonu, přidáním hexanu pak došlo k vyloučení 1,28 g (90 %) bílého práškovitého produktu.
Příklad 5 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(177-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7 -karboxylát (I)
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství methyl-Z-butyletheru, dále byl přidán heptan k dosažení hustého zákalu. Po zahřátí došlo k vytvoření čirého roztoku, který potom po ochlazení a naočkování krystalem získaným dle příkladu 1 poskytl 1,2 g (84 %) bílého krystalického produktu.
• ·· ·· 91 19 9919
99 99 99 91 9 99 9 9 9 9 · · · ··· ··· · · · « ··· · · ··· · · ···
I · · · · · · · 1 9 9 11 11111111111 1
II 11111 9 9 1 19111 11 1 · ♦ · · · · · ··· 1 fl 9 1 9 9 9 9919 9 H 11 11 111
11111 ·ν ·· ·· ·
Příklad 6
-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[[2'-(l//-tetrazol-5 -yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství 2butanonu, dále byl přidán isooktan k dosažení hustého zákalu. Po zahřátí došlo k vytvoření čirého roztoku, který potom po ochlazení a naočkování krystalem získaným dle příkladu 1 poskytl 1,2 g (84 %) bílého krystalického produktu.
ROTT, RŮŽIČKA a GUTTMAMM, • ·9 ·· ·· ·· · ·· · 9 9 9 · · · • 999 9 · ··· · 9 9 9 • · · · · ·· ··· ···· ··· ·· ·7 ·· *··* 9
| 99 | 9« | 99 | 99 | 9 9 9 9 | ||
| • 9 | 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 | |
| • · | 99 | 9 | 9 | 9 99 | 9 9 | 999 |
| 9 9 | 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 9 | 9 |
| ·· | 9 9 | 9 9 | 99 | 9 9 | 999 |
2007 -Wi
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lA-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce IΟολΑ (l) vyznačující se tím, že se l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'(A-trifenylmethyl-l//-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce II nechá reagovat v bezvodém alkoholu s počtem uhlíků Cl až C5 v neutrálním nebo mírně bazickém prostředí, popřípadě ve směsi Cl až C5 alkoholu se s ním mísitelným organickým rozpouštědlem.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznač uj ící se tím, že se reakce provádí v bezvodém methanolu.
- 3. Způsob podle nároku 2,vyznač uj ící se tím, že se většina vzniklého methyltrityletheru odstraní filtrací po ochlazení zahuštěného methanolového roztoku, matečný louh se odpaří a produkt vzorce I vykrystaluje z organického rozpouštědla.
- 4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se ke krystalizací produktu vzorce I použije rozpouštědlo, ve kterém je produkt vzorce I dobře rozpustný.9 · ♦ ♦ ♦9 99 ·9 9999 9 9 9 9 • 999 9 99999 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9999 9 9 99 9 999 9999 • · • ··· • · • ·
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznač uj ící se tím, zeje rozpouštědlo zvoleno z řady alkoholy C1 až C4, s výhodou methanol, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla Cl až C2, s výhodou dichlomethan nebo chloroform, alifatické ketony Cl až C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dialkylethery Cl až C4, s výhodou diisopropylether nebo methyl terc.butylether, estery karboxylových kyselin Cl až C5 s alifatickými alkoholy C1 až C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát nebo isopropyl acetát, nebo jejich směsí.
- 6. Způsob podle nároku 3,vyznač uj ící se tím, že se ke krystalizací produktu vzorce I použije rozpouštědlo, ve kterém je produkt vzorce I omezeně rozpustný.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznač uj ící se tím, žeje rozpouštědlo zvoleno z řady alifatické uhlovodíky C5 až C8 nebo cyklické uhlovodíky C5 až Cl2, s výhodou cyklohexan nebo jejich směsi.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačuj ící se tím, že se ke krystalizací použije cyklohexan.
- 9. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se tím, že se pro krystalizací použije směs rozpouštědel, ve kterých je produkt vzorce I dobře rozpustný, s rozpouštědly, ve kterých je rozpustný omezeně.
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznač uj ící se tím, že se ke krystalizací produktu vzorce I použije směs alifatického alkoholu Cl až C4 a C5 až C8 alifatických uhlovodíků nebo C5 až Cl2 cyklických uhlovodíků.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se tím, ž e se ke krystalizací použije směs Cl až C2 halogenovaného rozpouštědla a C5 až C8 alifatických uhlovodíků nebo C5 až 02 cyklických uhlovodíků.
- 12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se ke krystalizací použijesměs acetonu nebo 2-butanonu a C5 až C8 alifatických uhlovodíků nebo C5 až C12 cyklických uhlovodíků.*4 : 9:• 99 99 99 ·· ····99 9 9 · · 9 9 9 •999 9 999» 9 99·· ·· · 9 · · · · · » · · • 99 9999 · · · •99 ·· ·· ·· ·· ···
- 13. Způsob podle nároku 9,vyznač uj ící se tím, že se ke krystalizaci použij e směs esterů karboxylových kyselin Cl až C5 s alifatickými alifatickým alkoholy Cl až C4 společně s C5 až C8 alifatickými uhlovodíky nebo C5 až 02 cyklickými uhlovodíky.
- 14. Způsob podle nároku 9, vyznač uj ící se tím, že se ke krystalizaci použij e směs hexanu s rozpouštědly vybranými z řady aceton, dichlormethan, 2-propanon nebo methyl terc.butylether.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040733A CZ298329B6 (cs) | 2004-06-16 | 2004-06-16 | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
| HR20060119A HRP20060119A2 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| PCT/CZ2004/000051 WO2005021535A2 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| AT04762303T ATE482950T1 (de) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Verfahren zur entfernung der triphenylmethanschutzgruppe |
| SK5014-2006A SK50142006A3 (sk) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Spôsob odstraňovania trifenylmetánovej ochrannej skupiny |
| YUP-2006/0125A RS20060125A (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| PL04762303T PL1658281T3 (pl) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Sposób usuwania trifenylometanowej grupy zabezpieczającej |
| ES04762303T ES2348300T3 (es) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Procedimiento para eliminar el grupo protector trifenilmetano. |
| PT04762303T PT1658281E (pt) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Método de remoção do grupo protector trifenilmetano |
| CA002536781A CA2536781A1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| EP04762303A EP1658281B1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| DE602004029373T DE602004029373D1 (de) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Verfahren zur entfernung der triphenylmethanschutzgruppe |
| US10/569,428 US20060287537A1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Method of removing the triphenylmethane protecting group |
| EA200600079A EA011507B1 (ru) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Способ получения калиевой соли лосартана |
| PL379886A PL379886A1 (pl) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Sposób usuwania trifenylometanowej grupy zabezpieczającej |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040733A CZ298329B6 (cs) | 2004-06-16 | 2004-06-16 | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004733A3 true CZ2004733A3 (cs) | 2006-02-15 |
| CZ298329B6 CZ298329B6 (cs) | 2007-08-29 |
Family
ID=36952705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040733A CZ298329B6 (cs) | 2003-08-27 | 2004-06-16 | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298329B6 (cs) |
-
2004
- 2004-06-16 CZ CZ20040733A patent/CZ298329B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ298329B6 (cs) | 2007-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5535082B2 (ja) | ボセンタン、その多形形態及びその塩の合成方法 | |
| TW201200513A (en) | Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate and its purification for use as pharmaceutically active compound | |
| WO2011014611A2 (en) | Preparation of olmesartan medoxomil | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| CZ2005679A3 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv | |
| US6710183B2 (en) | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative | |
| JP2004520446A (ja) | ロサルタンカリウムの結晶化方法 | |
| DE60304175T2 (de) | Verfahren zur herstellung von losartan und losartan-kaliumsalz | |
| CZ2004733A3 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| CZ2005664A3 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| AU2010313521B2 (en) | Methods of preparing 1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanone | |
| KR101184433B1 (ko) | 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법 | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| CZ302240B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekursoru antihypertensiv majících labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu | |
| KR101009383B1 (ko) | 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 | |
| KR101266224B1 (ko) | 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 | |
| CZ279005B6 (en) | Optically active 2-methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl) -3-pyrrolidino-1-propanone, and process for preparing thereof | |
| KR20230081455A (ko) | 정제된 로사탄 칼륨의 제조방법 | |
| CZ297016B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím | |
| KR20140069378A (ko) | 로수바스타틴 아연 염 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150616 |