CZ285452B6 - Bicyklický komplex b-laktam/paraben a způsob jeho přípravy - Google Patents

Bicyklický komplex b-laktam/paraben a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ285452B6
CZ285452B6 CZ941519A CZ151994A CZ285452B6 CZ 285452 B6 CZ285452 B6 CZ 285452B6 CZ 941519 A CZ941519 A CZ 941519A CZ 151994 A CZ151994 A CZ 151994A CZ 285452 B6 CZ285452 B6 CZ 285452B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
loracarbef
formula
lactam
cefaclor
organic solvent
Prior art date
Application number
CZ941519A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ151994A3 (en
Inventor
Jane Goedde Amos
Joseph Michael Indelicato
Carol Elaine Pasini
Susan Marie Reutzel
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ151994A3 publication Critical patent/CZ151994A3/cs
Publication of CZ285452B6 publication Critical patent/CZ285452B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Bicyklický komplex .beta.-laktam/paraben obecného vzoírce V, kde znamená X Cl, H, vinyl methyl, Z methylen, S nebo 0, n 0 až 5, Y fenyl nebo 1,4-cyklohexadien-1-yl, R.sub.1.n. a R.sub.2.n. H nebo OH za podmínky že R.sub.1.n. a R.sub.2.n. neznamenají oba H a R.sub.3.n. skupinu -COOH, -COO(C.sub.1-4.n.alkyl), NO.sub.2.n. nebo vzorce (a), kde znamená R.sub.4 .n.C.sub.1-4.n.alkylalkyl, umožňuje izolaci a(nebo čištění těchto .beta.-laktamových sloučenin.ŕ

Description

Způsob izolace a čištění β laktamového antibiotika a meziprodukt pro tento způsob (57) Anotace:
Způsob izolace a čištění β laktamového antibiotika obecného vzorce VI, kde X znamená atom chloru, atom vodíku, vinylovou nebo methylovou skupinu, Z představuje methylenovou skupinu, atom síry nebo atom kyslíku, Y znamená fenylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadien-1-ylovou skupinu, spočívá v tom, že se rozpouští bicykllcký komplex β-laktam/paraben obecného vzorce V, kde X, Y a Z mají shora uvedený význam a n znamená 0 až 5, R| a R2 znamenají atom vodíku nebo hydroxyskupinu za podmínky, že Ri a R2 neznamenají oba atom vodíku, a R3 Je skupina -COOH, -COO(Ci-4alkyl), NO2 nebo -C(O)R4, kde R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v organickém rozpouštědle nebo ve vodné organické rozpouštědlové směsi v přítomnosti kyseliny nebo zásady, načež se vysráží sloučenina obecného vzorce VI změnou hodnoty pH z kyselé do zásadité oblasti nebo ze zásadité do kyselé oblasti. Komplex β-laktam/paraben obecného vzorce V, Jako meziprodukt pro uvedený způsob.
R,
»HjO (V)
V<)
Způsob izolace a čištění β laktamového antibiotika a meziprodukt pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu izolace a čištění beta laktamového antibiotika a meziproduktu, umožňujícího tento způsob.
Dosavadní stav techniky
Cefaclor, cephalexin, cephradin a loracarbef mají následující vzorce
(II)
(III)
Cephradin
-1 CZ 285452 B6
Čtyři β-laktamové sloučeniny, ve kterých jsou C-2' (x) asymetrickými centry, mají R absolutní konfiguraci a jsou obchodně významnými orálně podávanými antibiotiky.
Způsob izolace a/nebo čištění β-laktamových sloučenin jsou popsány například v evropské přihlášce vynálezu číslo 0 341991, zveřejněné 15. Listopadu 1989, kde se popisuje použití antrachinon-l,5-disulfonové kyseliny pro přípravu farmaceuticky vhodné soli s určitým cephalosporinem nebo carbacephalosporinem, umožňující získat β-laktam z matečných louhů po krystalizací.
Jelikož je výroba těchto antibiotik nákladná, hledají se stále nové a zlepšené způsoby pro jejich získání v celkovém maximálním výtěžku.
Obchodně významná antibiotika cefaclor, cephalexin, cephradin a loracarbef vytvářejí krystalické komplexy s parabeny a s příbuznými sloučeninami.
Podstata vynálezu
Způsob izolace a čištění β laktamového antibiotika obecného vzorce VI
(VI), kde znamená asymetrické centrum,
X atom chloru, atom vodíku, vinylovou nebo methylovou skupinu,
Z methylenovou skupinu, atom síry nebo atom kyslíku,
Y fenylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadien-l-ylovou skupinu, spočívá podle vynálezu v tom, že se rozpouští bicyklický komplex β-laktam/paraben obecného vzorce V
-2 CZ 285452 B6 (V),
kde X, Y a Z mají shora uvedený význam a kde znamená n 0 až 5,
Ri až R2 atom vodíku nebo hydroxyskupinu za podmínky, že R] a R2 neznamenají oba atom vodíku, a
R3 představuje skupinu -COOH, -COO(Ci^alky 1), NO2 nebo
-C-R4
II o
kde R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v organickém rozpouštědle nebo ve vodné organické rozpouštědlové směsi v přítomnosti kyseliny nebo zásady, načež se vysráží sloučenina obecného vzorce VI změnou hodnoty pH z kyselé do zásadité oblasti nebo ze zásadité do kyselé oblasti. K vysrážení sloučeniny obecného vzorce Vije třeba použít dostatečného množství zásady nebo kyseliny.
Výrazy „komplex“ nebo „kokiystal“ se zde vždy míní jedna pevná fáze, získaná ze směsi antibiotika a parabenu nebo příbuzné sloučeniny.
Způsob přípravy a izolace komplexů cefacloru, cephalexinu, cephradinu a loracarbefu s parabenem je jednoduchý a dobře probíhá. Vodné a v podstatě vodné roztoky nebo suspenze β-laktamu a parabenu nebo příbuzné sloučeniny se smísí a složky se nechávají kokrystalovat při teplotě v rozmezí od 0 až do 65 °C. Výhodným přidávaným množstvím parabenu nebo příbuzné sloučeniny jsou 1 až 3 ekvivalenty najeden ekvivalent použitého β-laktamu.
V každém případě se vytvoření kokrystalů dokládá jejich jedinečným obrazcem práškové rentgenové difrakce, který se liší od zveřejněných obrazců práškové rentgenové difrakce pro cephalexin (L. P. Marelli, Analytical Profiles of Drug Substances 4, str. 21 až 46 (1975)); pro cepharadin (K. Florey, Analytical Profiles of Drug Substances 5, str. 21 až 59 (1976)); pro cefaclor (L. S. Lorenz, Analytical Profiles of Drug Substances 9, str. 107 až 123 (1980)); pro loracarbefmonohydrát (Pasini, evropská patentová přihláška číslo EP 0 311 366, zveřejněná 12. Dubna 1989); pro loracarbefdihyrát (Eckrich a kol., evropská přihláška vynálezu číslo EP 0369686, zveřejněná 23. května 1990); a pro methylparaben, ethylparaben a propylparaben, pro methyl-3-hydroxybenzoát a pro acetofenony.
Ani cefadroxin ani arylglycinpenicilliny, amoxicillin a ampicillin nevytvořily významnější množství buď methylparabenových nebo propylparabenových kokiystalů při laboratorních zkouškách.
Krystalické komplexy β-laktamů s parabeny a s příbuznými sloučeninami se mohou používat pro způsoby získání, izolace a/nebo čištění β-laktamu. Kokrystalů se používá k vysrážení βlaktamu ze zředěných roztoků (například z matečných louhů nebo z reakčních roztoků). Kokrystaly se mohou izolovat filtrací. K získání β-laktamu se kokrystaly rozpouštějí v kyselém organickém rozpouštědle nebo v kyselém vodném organickém rozpouštědlovém systému. Vhodné kyseliny jsou v oboru známy a příkladně se uvádějí kyselina chlorovodíková, sírová a bromovodíková. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí ethanol, n-butanol, methylizobutylketon, diethylether, diizopropylether, ethylacetát, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a jejich vodné směsi. Ze získaného roztoku se izoluje β-laktam zvýšením hodnoty pH směsi k vysrážení β-laktamu, zatímco paraben nebo příbuzná sloučenina zůstává v roztoku. Vhodné zásady jsou v oboru dobře známy a příkladně se uvádějí hydroxid amonný, hydroxid sodný a triethylamin. Izolace β-laktamu se provádí při teplotě 0 a 50 °C. Nebo se kokrystaly mohou rozpustit v zásaditém organickém rozpouštědle nebo v zásaditém organickém vodném systému a β-laktam se vysráží snížením hodnoty pH. V každém případě se β-laktam shromáždí odfiltrováním a může se ho používat jako takového nebo po převedení na vhodnější krystalickou formu.
Tabulka I objasňuje obrazce práškové rentgenové difrakce pro produkty podle následujících příkladů 1 až 15, přičemž ve sloupci „A“ se vždy uvádí vzdálenost atomových rovin (d) v desetinásobku nanometrů (nm x 10), ve sloupci „B“ se vždy uvádějí relativní intenzity (I/Io). Ve sloupci „I“ jsou hodnoty pro komplex cephalexin/methylparabenmonohydrát, ve sloupci „II“ jsou hodnoty pro komplex cepharadon/methylparabenmonohydrát, ve sloupci „III“ jsou hodnoty pro komplex loracerbef/propylparaben, ve sloupci „IV“ jsou hodnoty pro komplex loracerbef/methylparaben, ve sloupci „V“ jsou hodnoty pro komplex cefaclor/methylparabentrihydrát.
Tabulka I
I A B II III IV V
A B A B A B A B
12,40 100 12,49 100 12,36 46 11,89 100 13,62 61
10,77 43 10,77 43 9,33 21 10,54 12 10,18 59
7,48 6 7,51 4 9,08 5 8,82 29 9,99 83
7,10 6 7,14 4 7,59 8 7,21 20 8,88 20
6,31 17 6,33 12 7,04 6 6,97 17 8,77 25
6,09 9 6,13 7 6,72 7 6,24 13 8,17 10
6,01 22 6,00 19 6,12 39 5,97 16 6,67 18
5,55 66 5,54 74 5,63 8 5,90 13 6,59 11
5,11 25 5,00 25 5,17 48 5,69 33 6,27 100
4,79 27 4,79 23 4,86 40 5,47 27 5,76 25
4,69 13 4,68 7 4,67 17 5,33 18 5,52 19
4,49 11 4,51 10 4,51 7 5,16 9 5,37 61
4,42 21 4,43 15 4,39 39 5,09 8 5,02 55
4,33 29 4,34 20 4,31 24 4,75 50 4,87 47
4,29 9 4,26 5 4,22 12 4,64 63 4,50 28
4,13 35 4,13 25 4,09 51 4,57 61 4,39 9
4,10 54 4,10 57 3,99 7 4,39 21 4,28 20
4,03 8 4,05 9 3,58 100 4,28 27 4,11 79
3,86 40 3,95 5 3,54 9 4,17 26 4,00 29
3,75 13 3,87 32 3,45 11 4,10 19 3,93 34
-4CZ 285452 B6
Tabulka - pokračování
I II ΠΙ IV V
A B A B A B A B A B
3,73 14 3,76 13 3,36 8 3,96 60 3,78 12
3,64 11 3,72 29 3,26 17 3,92 46 3,73 33
3,60 16 3,64 9 3,12 14 3,79 12 3,54 84
3,54 9 3,60 13 3,07 15 3,61 87 3,49 34
3,47 11 3,54 8 2,92 17 3,49 25 3,44 25
3,41 10 3,47 9 2,9 6 3,36 33 3,35 64
3,36 12 3,41 10 2,82 5 3,13 19 3,30 97
3,31 6 3,36 13 2,68 12 3,00 21 3,21 36
3,23 12 3,31 5 2,57 12 2,88 15 3,18 66
3,16 40 3,23 9 2,54 6 2,80 21 3,15 16
3,08 20 3,16 28 2,43 10 2,72 20 3,09 14
3,06 18 3,07 21 2,38 11 2,70 19 3,06 20
3,03 15 3,02 17 2,18 5 2,64 17 3,03 35
2,97 8 2,97 8 2,55 16 3,00 31
2,92 10 2,93 8 2,29 16 2,97 24
2,89 7 2,89 11 2,24 15 2,93 48
2,76 12 2,85 5 2,03 14 2,86 12
2,69 12 2,77 13 2,85 10
2,67 9 2,71 6 2,77 47
2,58 6 2,68 13 2,74 15
2,55 9 2,67 9 2,69 21
2,53 9 2,58 7 2,67 19
2,50 10 2,55 10 2,64 9
2,46 12 2,54 6 2,61 14
2,45 8 2,52 6 2,56 27
2,37 16 2,50 7 2,52 31
2,32 11 2,46 13 2,49 14
2,28 10 2,44 6 2,43 20
2,28 9 2,37 14 2,41 13
2,25 18 2,35 13 2,36 16
2,17 6 2,32 10 2,33 10
2,11 6 2,28 9 2,30 26
2,07 10 2,25 11 2,29 16
2,05 9 2,18 5 2,26 12
2,11 5 2,24 21
2,09 4 2,22 21
2,07 8 2,20 12
2,05 5 2,17 19
2,15 33
2,12 8
2,10 13
2,08 17
2,03 10
- 5 CZ 285452 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Cephalexin:methylparaben. H2O
Methylparaben (375 mg, 2,5 mmol) ve 150 ml vody se přidá do cephalexin monohydrátu (2,4 g, 6,6 mmol), čímž se získá suspenze. Po pěti dnech při teplotě 5 °C se krystaly infiltrují a promyjí se vodou, čímž se získá 1,06 g (2,0 mmol) kokrystalů o teplotě tání 168 až 169 °C.
Analýza pro C24H25N3O7S . H2O;
vypočteno: C 55,70; H 5,26; N 8,12;
nalezeno: C 55,65; H 5,28; N 8,13.
HPLC zkouška (vypočteno), nalezeno: (67,1), 67,1 % cephalexinu, (29,4), 28,7 % methylparabenu.
KF (vypočteno), nalezeno: (3,5), 4,0 % vody.
Příklad 2
Cephradin: methylparaben . H2O
Methylparaben (250 mg, 1,6 mmol) ve 100 ml vody se přidá do cephradin monohydrátu (1,6 g, 4,4 mmol), čímž se získá suspenze. Po třech dnech při teplotě 25 °C se krystaly odfiltrují a promyjí se vodou, čímž se získá 0,609 g (1,2 mmol) kokrystalů s 1 mol vody o teplotě tání 167 až 168 °C.
Analýza pro C^H^NjChS . H2O:
vypočteno: C 55,48; H 5,63; N 8,09;
nalezeno: C 55,58; H 5,57; N 8,08.
HPLC zkouška (vypočteno), nalezeno: (67,2), 67,7 % cephradinu, (29,3), 28,9 % methylparabenu.
KF (vypočteno), nalezeno: (3,5), 3,7 % vody.
Příklad 3
Cefaclor: methylparaben . 3 H2O
Methylparaben (250 mg, 1,6 mmol) ve 100 ml vody se přidá do cefaclor monohydrátu (1,3 g, 3,4 mmol), čímž se získá suspenze. Po pěti dnech při teplotě 5 °C se krystaly odfiltrují a promyjí se vodou, čímž se získají kokrystaly se 3 mol vody o teplotě tání 142 °C (za rozkladu).
Analýza pro C23H22C1N3O7S . 3 H2O: vypočteno: C 48,13; H 4,92; N 7,32;
nalezeno: C 48,01; H 4,92; N 6,99.
HPLC zkouška (vypočteno), nalezeno: (64,1), 65,0 % cefacloru, (26,5), 25,4 % methylparabenu. KF (vypočteno), nalezeno: (9,4), 9,9 % vody.
-6CZ 285452 B6
Příklad 4
Loracarbef:methylparaben
Methylparaben (460 mg, 3,0 mmol) ve 230 ml vody se přidá do loracarbef monohydrátu (3,0 g, 8,2 mmol), čímž se získá suspenze. Po 25 dnech při teplotě 25 °C se krystaly odfiltrují a promyjí se vodou, čímž se získá 0,72 g (1,4 mmol) kokrystalů o teplotě tání 191 °C za rozkladu.
Analýza pro C24H24CIN3O7: vypočteno: C 57,44; H 4,82; N 8,37;
nalezeno: C 57,16; H 4,92; N 8,59.
HPLC zkouška (vypočteno), nalezeno: (69,7), 70,6% loracarbefu, (30,3), 30,0% methylparabenu.
Příklad 5
Loracarbefipropylparaben
Propylparaben (500 mg, 2,8 mmol) ve 500 ml vody se přidá do loracarbef monohydrátu (5,5 g, 14,9 mmol), čímž se získá suspenze. Po 20 dnech při teplotě 5 °C se krystaly odfiltrují a promyjí se vodou, čímž se získá 1,31 g (2,5 mmol) kokrystalů o teplotě tání 178 °C za rozkladu.
Analýza pro C26H28C1N3O7:
vypočteno: C 58,92; H 5,32; N 7,93;
nalezeno: C 58,69; H 5,31; N 7,90.
HPLC zkouška (vypočteno), nalezeno: (66,0), 64,31 % loracarbefu, (34,0), 33,3 % methylparabenu.
Příklad 6
Loracarbef:ethylparaben
Hodnota pH vodného matečného louhu loracarbef monohydrátu (100 ml o obsahu 9,23 mg/ml) loracarbef monohydrátu) se nastaví na 3,6 kyselinou chlorovodíkovou. Po kapkách se v průběhu 15 minut přidá ethyl-p-hydroxybenzoát (ethylparaben) (4,52 g) v ethanolu (36 ml). Po přibližně 5 minutách se objeví sraženina, přecházející v bílé krystaly. Směs se míchá přes noc (15 hodin) při teplotě místnosti, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžek je 11,72 g s potencí 73,5%, vztaženo na loracarbef, tedy 98,2% se zřetelem na teoretický výtěžek 8,78 g loracarbefu. Loracarbef: ethylparaben vykazuje následující obrazce práškové rentgenové difrakce:
d (nm x 10) (I/Io)
12,03778 100,0
10,51978 2,7
8,878979 28,6
7,24748 4,0
6,04328 1,6
5,77434 39,3
5,27012 2,9
4,95456 3,6
-7CZ 285452 B6
4,80014 4,60833 4,50920 4,03255 3,57845 3,54171 3,35279 3,20988 3,16843 3,02715 2,89099 2,83791 2,80444 2,76760 2,69465 2,621614
0,6
2,7
2,6
38,1
38,9
4.3
22,4
1.4
0,7
4,6
3.9
0,5
1,0
1.9
1.5
1.6
Příklad 7
Loracarbef:methyl-3-hydroxybenzoát. 5H2O
Methyl-3-hydroxbenzoát (496 mg, 3,3 mmol) ve 3 ml 95% ethanolu se přidá do loracarbef monohydrátu (1,2 g, 3,3 mmol) ve 200 ml vody. Po 19 dnech při teplotě 25 °C se krystaly odfiltrují a promyjí se vodou, čímž se získá 576 mg (0,97 mmol) kokrystalů.
Analýza pro C24H24C1N3O7.5 H2O: vypočteno: C 48,69; H 5,79; N 7,10;
nalezeno: C 48,84; H 5,56; N 7,23.
Příklad 8
Loracarbefimethylparaben
Loracarbefethanolát (2,55 g, 74,7 % vztaženo na loracarbef) se suspenduje ve 100 ml vody. Přidá se roztok hydroxidu sodného (1,0 N, 1,08 ml) a hodnota pH se zvýší na 8,9. Směs se míchá tak dlouho, až se loracarbef téměř rozpustí. Přidá se methyl-p-hydroxybenzoát (methylparaben) (0,83 g) v 7 ml ethanolu a hodnota pH poklesne na 8,1 v průběhu několika minut. Jakmile začne srážení pevné látky, směs se zakalí. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžek je 1,92 g kokiystalů, tedy 67,8 % se zřetelem na teoretický výtěžek 2,83 g.
Příklad 9
Loracarbefibutylparaben
Loracarbefethanolát (2,55 g, 74,6% vztaženo na n loracarbef) se suspenduje ve 100 ml vody. Hodnota pH se upraví na 8,4 roztokem hydroxidu sodného (1,0 M, 1,08 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, přičemž se roztok téměř vyčeří. Do směsi se přidá se butylp-hydroxybenzoát (butylparaben) (1,06 g) v 7 ml ethanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se bílý produkt. Výtěžek je 1,78 g (58,2 % teorie) kokrystalů.
- 8 CZ 285452 B6
Příklad 10
Loracarbef:ethylparaben
Loracarbefethanolát (2,55 g, 74,7 % vztaženo na na loracarbef) se suspenduje ve 100 ml vody. Hodnota pH se upraví na 8,4 roztokem hydroxidu sodného v molámím nadbytku, čímž se získá čirá směs. Do směsi se přidá se ethyl-p-hydroxybenzoát (ethylparaben) (0,90 g, 5,44 mmol) v 7 ml ethanolu a v průběhu několika minut se vytvoří hustá sraženina. Hodnota pH směsi je 9,95. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžek je 2,08 g kokrystalů (71,7 % teoretického výtěžku 2,90 g).
Příklad 11
Loracarbef: propylparaben
Loracarbefethanolát (2,55 g, 74,7 % vztaženo na na loracarbef) se suspenduje ve 100 ml vody. Přidá se roztok hydroxidu sodného (1,0 N, 1,08 ml) a hodnota pH se zvýší na 7,2. Přidá se další množství roztoku hydroxidu sodného a hodnota pH se zvýší na 8,2. Přidá se propyl-phydroxybenzoát (0,90 g, 5,44 mmol) v 7 ml ethanolu a bezprostředně se vysráží bílá pevná látka. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C. Hodnota pH filtrátu se sníží na 4,9, nepozoruje se však již žádné vytváření sraženiny. Výtěžek je 0,90 g kokrystalů, tedy 30,2 % se zřetelem na teoretický výtěžek 2,98 g.
Příklad 12
Loracarbefiethylparaben
Provádí se acylační reakce podle amerických patentových spisů číslo 4 313958, 4 332896 a 4 335211. Acylační reakční směs se extrahuje methylenchloridem a vodná fáze se zfiltruje. Rozpustí se ethylparaben (3,82 g) ve 3 ml ethylalkoholu a přidá se do vodného roztoku, obsahujícího 4,23 g loracarbefu ve formě monohydrátu. Roztok začne krystalovat a hodnota pH se sníží na 4,3 kyselinou chlorovodíkovou. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin, ochladí se přes noc v chladničce, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 45 °C. Výtěžek je 8,37 g s potencí 39 %, vztaženo na loracarbef, tedy 81,2 % se zřetelem na teoretický výtěžek 3,99 g loracarbefu.
Příklad 13
Loracarbef: ethylparaben
Ethylparaben (3,5 g) se rozpustí ve 30 ml ethanolu a přidá se do vodného roztoku loracarbef monohydrátu (3,88 g, 10,55 mmol). Hodnota pH se sníží na 3,5 kyselinou chlorovodíkovou a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin, ochladí se na teplotu 5 °C na několik hodin, zfiltruje se a vysuší se ve vakuu při teplotě 55 °C. Výtěžek je 6,35 g s potencí 55,3 %, vztaženo na loracarbef, tedy 95,1 % se zřetelem na teoretický výtěžek 3,69 g loracarbefu.
-9CZ 285452 B6
Příklad 14
Loracarbefdimethylfonnamidový disolvát
Do směsi loracarbefiethylparaben (1,34 g, 65,5% potence, vztaženo na loracarbef) v 18 ml dimethylformamidu a 1,8 ml vody se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková v dostatečném množství k získání čirého roztoku. Hodnota pH roztoku se pomalu zvýší na 6,9 triethylaminem a rychle dojde k vykrystalování loracarbefdimethylformamidového disolvátu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, filtruje se, promyje se roztokem systému 10:1 dimethylformamid : voda a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Podle analýzy HPLC nejí již obsažen žádný ethylparaben. Výtěžek je 1,01 g s potencí 73,9% vztaženo na loracarbef, tedy 85,3 % se zřetelem na teoretický výtěžek 0,87 g loracarbefu.
Příklad 15
Loracarbefdimethylfonnamidový disolvát
Do směsi loracarbef:ethylparaben (15,0 g, 49,1% potence, vztaženo na loracarbef), předem rozpuštěné ve 150 ml dimethylformamidu a 15 ml vody se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,53 ml) po kapkách. Roztok se zahřeje na teplotu 45 °C a hodnota pH se zvýší z 1,84 na 4,0 v průběhu 45 minut za použití triethylaminu. Když začne krystalizace, přidává se pomalu triethylamin až do dosažení hodnoty pH 6,7. Směs se míchá při teplotě 45 °C po dobu jedné hodiny, filtruje se, promyje se dimethylformamidem a ethanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Podle analýzy HPLC není již obsažen žádný ethylparaben. Výtěžek je 10,07 g s potencí 72 %, vztaženo na loracarbef, tedy 98,4 % se zřetelem na teoretický výtěžek 7,37 g loracarbefu.
Příklad 16
Loracarbef
Loracarbefiethylparaben (3,0 g, 49,1% potence, vztaženo na loracarbef) se suspenduje ve 30 ml systému 1 : 1 acetonitril : voda. Hodnota pH směsi se sníží na 1,9 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá čirý roztok. Hodnota pH se zvýší na 4,9 triethylaminem a rychle se vytvoří bílá sraženina. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, filtruje se, promyje se systémem 1 : 1 acetonitril: voda a vysuší se ve vakuu při teplotě 45 °C. Výtěžek je 1,36 g s potencí 98,1 % vztaženo na loracarbef, tedy 90,3 % se zřetelem na teoretický výtěžek 1,47 g loracarbefu.
Příklad 17
Loracarbefethanolát
Loracarbefiethylparaben (11,26 g, 72,9% potence, vztaženo na loracarbef) se suspenduje ve 90 ml ethanolu a 9 ml vody. Přidá se kyselina chlorovodíková (3,5 ml) k získání čirého roztoku a hodnota pH je přibližně 0,80. Do směsi se přidá 5,0 ml triethylaminu ve 30 ml ethanolu. Směs se míchá po dobu dvou hodin, filtruje se, promyje se ethanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžek je 8,22 g s potencí 94,8 %, vztaženo na loracarbef, tedy 95,0 % se zřetelem na teoretický výtěžek 8,21 g.
-10CZ 285452 B6
Příklad 18
Loracarbefmonohydrát
Loracarbef-.ethylparaben (30,0 g, 72,7% potence, vztaženo na loracarbef) se suspenduje ve 240 ml ethanolu a 24 ml vody. Do směsi se přidá 9,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3,5 ml) k získání čirého roztoku. Do směsi se přidá 15,0 ml triethylaminu v 84 ml ethanolu. Směs se míchá po dobu jedno hodiny, filtruje se, promyje se ethanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá loracarbefethanolát. Výtěžek je 22,59 g s potencí 86,2 % vztaženo na loracarbef, tedy 89,3 % se zřetelem na teoretický výtěžek 21,81 g.
Loracarbefethanolát (5,0 g s potencí 86,2 %, vztaženo na loracarbef), shora připravený, se suspenduje v 70 ml vody a suspenze se zahřeje na teplotu 50 °C. Suspenze velmi zhoustne, což znamená konverzi na monohydrát. Suspenze se míchá při teplotě 50 °C po dobu jedno hodiny, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžek loracarbefmonohydrátu je 3,06 g s potencí 102,8 %, vztaženo na loracarbefmonohydrát, tedy 69,3 % se zřetelem na teoretický výtěžek 4,53 g.
Příklad 19
Cefaclor:4-hydroxyacetopfenon
Roztok 265 mg (1,04 mmol) 4—hydroxyacetofenonu v 1 ml ethanolu se přidá do 750 mg (1,94 mmol) cefaclormonohydrátu, předem rozpuštěného v 81 ml vody. Kalný roztok se přikryje a nechá se stát při teplotě místnosti přes noc, načež se velmi velké, bledě žluté krystaly oddělí filtrací. Teplota tání cefaclor:4-hydroxyacetopfenonu je 198 až 203 °C (za rozkladu).
Analýza pro C23H22CIN3O6S: vypočteno: C 54,81; H 4,36; N 8,34;
nalezeno: C 54,95; H 4,51; N 8,63.
Cefaclor: 4-hydroxyacetopfenon vykazuje následující obrazce práškové rentgenové difrakce:
d (nm x 10) (I/Io)
11,4958 100,00
10,1960 10,80
8,7598 16,87
7,3321 10,70
6,9139 8,61
6,8571 6,32
6,4493 7,76
5,6711 89,55
5,5743 30,10
5,1132 10,55
4,9524 11,19
4,8824 13,13
4,7479 63,18
4,5850 26,57
4,5361 45,42
4,3973 27,41
4,3076 17,56
4,1818 5,97
-11CZ 285452 B6
4,1310
4,0050
3,9243
3.8845
3,6794
3,5963
3,5070
3,4101
3,3658
3,3072
3,2420
3,1725
3,1421
3,0758
3,0452
2,9962
2,9223
2.8845
2,8232
2,7527
2,7286
2,6418
2,5815
7,86 41,00 30,40
37.66 14,88
22.29
42.29 11,74
14.28 46,17 49,50 13,58 14,48 10,95
11.29 13,28 59,60
15.67 14,38 14,63
7,46 21,14 14,73
Průmyslová využitelnost
Příprava krystalických komplexů obchodně významných antibiotik cefaclor, cephalexin, cephradin a loracarbef s parabeny a s příbuznými sloučeninami umožňuje izolaci a/nebo čištění těchto β-laktamových sloučenin.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Způsob izolace a čištění β laktamového antibiotika obecného vzorce VI (VI), kde znamená asymetrické centrum,
X znamená atom chloru, atom vodíku, vinylovou nebo methylovou skupinu,
Z představuje methylenovou skupinu, atom síry nebo atom kyslíku,
-12CZ 285452 B6
Y znamená fenylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadien-l-ylovou skupinu, vyznačující se tím, že se rozpouští bicyklický komplex β-laktam/paraben obecného vzorce V (V), kde
X, Y a Z mají shora uvedený význam, a n znamená 0 až 5,
Ri a R2 znamenají atom vodíku nebo hydroxyskupinu za podmínky, že Ri a R2 neznamenají oba atom vodíku, a
R3 představuje skupinu -COOH, -COO(Cí^alky 1), NO2 nebo
-C -R4,
II o
kde R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v organickém rozpouštědle nebo ve vodné organické rozpouštědlové směsi v přítomnosti kyseliny nebo zásady, načež se vysráží sloučenina obecného vzorce VI změnou hodnoty pH z kyselé do zásadité oblasti nebo ze zásadité do kyselé oblasti.
2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že se rozpouští bicyklický komplex β-laktam/paralen obecného vzorce V v kyselém organickém rozpouštědle nebo v kyselé vodné organické rozpouštědlové směsi, načež se přidá báze k vysrážení sloučeniny obecného vzorce VI obrácením hodnoty pH.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští bicyklický komplex β-laktam/paraben obecného vzorce V v zásaditém organickém rozpouštědle nebo v zásadité vodné organické rozpouštědlové směsi, načež se přidá kyselina k vysrážení sloučeniny obecného vzorce VI obrácením hodnoty pH.
-13CZ 285452 B6 nH2O <v>’
4. Bicyklický komplex β-laktam/paraben obecného vzorce V
R2 kde * znamená asymetrické centrum
X znamená atom chloru, atom vodíku, vinylovou nebo methylovou skupinu,
Z představuje methylenovou skupinu, atom síry nebo atom kyslíku,
Y znamená fenylovou skupinu nebo 1,4-cykohexadien-l-ylovou skupinu, n znamená 0 až 5,
Ri a R2 znamenají atom vodíku nebo hydroxyskupinu za podmínky, že R] a R2 neznamenají oba atom vodíku, a
R3 představuje skupinu -COOH, -COO(Ci^alkyl), NO2 nebo — C — R4,
II o
kde R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakožto meziprodukt pro způsob podle nároku 1.
5. Bicyklický komplex β-laktam/paraben podle nároku 4 obecného vzorce V, zvolený ze souboru, zahrnujícího cephradin :methylparaben . H2O, cefaclor:methylparaben . 3 H2O, cefaclor:ethylparaben, 2 cefaclor:4-hydroxybenzoovou kyselinu . 4 H2O, cefaclor: methylester 4hydroxybenzoové kyseliny . (1 nebo 5) H2O, cefaclor:4—hydroxyacetopfenon, cefaclor:3-hydroxyacetopfenon, cephalexin:methylparaben . H2O, cephalexin:ethylparaben . 2 H2O, cephalexin:methylester 3-hydroxybenzoové kyseliny . (0,1 nebo 5) H2O, cephalexin:4-nitrofenol, cephalexin:3-hydroxyacetofenon, loracarbef:methylparaben, loracarbef:ethylparaben, loracarbefipropylparaben, loracarbef:methylester 3-hydroxybenzoové kyseliny . (1 nebo 5) H2O, loracarbef:4-hydroxyacetopfenon nebo loracarbef:3-hydroxyacetofenon, jakožto meziprodukt pro způsob podle nároku 1.
CZ941519A 1993-06-28 1994-06-20 Bicyklický komplex b-laktam/paraben a způsob jeho přípravy CZ285452B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/084,651 US5412094A (en) 1993-06-28 1993-06-28 Bicyclic beta-lactam/paraben complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ151994A3 CZ151994A3 (en) 1995-01-18
CZ285452B6 true CZ285452B6 (cs) 1999-08-11

Family

ID=22186328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941519A CZ285452B6 (cs) 1993-06-28 1994-06-20 Bicyklický komplex b-laktam/paraben a způsob jeho přípravy

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5412094A (cs)
EP (1) EP0637587B1 (cs)
JP (1) JPH0748383A (cs)
KR (1) KR950000707A (cs)
CN (1) CN1044246C (cs)
AT (1) ATE159942T1 (cs)
AU (1) AU674226B2 (cs)
BR (1) BR9402561A (cs)
CA (1) CA2126401A1 (cs)
CO (1) CO4230098A1 (cs)
CZ (1) CZ285452B6 (cs)
DE (1) DE69406607T2 (cs)
DK (1) DK0637587T3 (cs)
ES (1) ES2110185T3 (cs)
FI (1) FI106460B (cs)
GR (1) GR3025563T3 (cs)
HU (1) HU219484B (cs)
IL (1) IL110103A (cs)
NO (1) NO305480B1 (cs)
NZ (1) NZ260791A (cs)
PE (1) PE57294A1 (cs)
PL (1) PL177317B1 (cs)
RU (1) RU2134265C1 (cs)
YU (1) YU40694A (cs)
ZA (1) ZA944376B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550231A (en) * 1993-06-15 1996-08-27 Eli Lilly And Company Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof
US6001996A (en) * 1995-05-11 1999-12-14 Eli Lilly And Company Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
JP2006500377A (ja) * 2002-06-21 2006-01-05 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された溶解性を有する医薬組成物
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
KR20120115492A (ko) * 2009-11-06 2012-10-18 바스프 에스이 ４―히드록시 벤조산 및 선택된 살충제의 결정질 복합체
CN105997931A (zh) * 2016-07-19 2016-10-12 南京正宽医药科技有限公司 一种头孢克肟胶囊及其制备方法
CN113845529B (zh) * 2021-10-15 2024-02-27 东南大学 一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531481A (en) * 1969-04-21 1970-09-29 Lilly Co Eli Method for manufacture of crystalline cephalosporin
GB1510794A (en) * 1974-08-06 1978-05-17 Univ Kingston 1-oxacephems and intermediates therefor
AT363594B (de) * 1978-02-01 1981-08-10 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-emcarbonsaeure
US4534898A (en) * 1982-07-23 1985-08-13 Merck & Co., Inc. 1-Oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives
US4782144A (en) * 1987-09-14 1988-11-01 Eli Lilly And Company 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof
YU46699B (sh) * 1987-10-06 1994-04-05 Eli Lilly And Co. Kristalni monohidratni oblik 1-karbacefalosporina
EP0341991A3 (en) * 1988-05-13 1991-08-28 Eli Lilly And Company Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof
US4977257A (en) * 1988-11-14 1990-12-11 Eli Lilly And Company DMF solvates of a β-lactam antibiotic
CA2002596A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-14 Thomas M. Eckrich Hydrates of b-lactam antibiotic
US5142042A (en) * 1989-01-23 1992-08-25 Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing well crystallized alkali metal salts of 3, 7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2126401A1 (en) 1994-12-29
DE69406607T2 (de) 1998-03-26
JPH0748383A (ja) 1995-02-21
DK0637587T3 (da) 1997-12-15
CO4230098A1 (es) 1995-10-19
PL303977A1 (en) 1995-01-09
IL110103A0 (en) 1994-10-07
ES2110185T3 (es) 1998-02-01
US5412094A (en) 1995-05-02
HUT68087A (en) 1995-05-29
NZ260791A (en) 1997-01-29
DE69406607D1 (de) 1997-12-11
AU674226B2 (en) 1996-12-12
EP0637587B1 (en) 1997-11-05
EP0637587A1 (en) 1995-02-08
IL110103A (en) 1999-04-11
PE57294A1 (es) 1995-02-07
CN1044246C (zh) 1999-07-21
YU40694A (sh) 1996-10-18
HU9401935D0 (en) 1994-09-28
ATE159942T1 (de) 1997-11-15
KR950000707A (ko) 1995-01-03
FI943081A0 (fi) 1994-06-27
ZA944376B (en) 1995-12-20
BR9402561A (pt) 1995-03-28
NO942364D0 (cs) 1994-06-21
FI106460B (fi) 2001-02-15
PL177317B1 (pl) 1999-10-29
RU2134265C1 (ru) 1999-08-10
CZ151994A3 (en) 1995-01-18
HU219484B (hu) 2001-04-28
FI943081A (fi) 1994-12-29
GR3025563T3 (en) 1998-03-31
NO942364L (no) 1994-12-29
AU6595094A (en) 1995-01-05
CN1106410A (zh) 1995-08-09
NO305480B1 (no) 1999-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285452B6 (cs) Bicyklický komplex b-laktam/paraben a způsob jeho přípravy
NO743777L (cs)
DE3233377A1 (de) Cephalosporinisochinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel
US6001996A (en) Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
US6825345B2 (en) Process for purification of a cephalosporin derivative
JPS61263990A (ja) ３−ホスホニウムメチル−３−セフエム化合物の製造法
US6800756B2 (en) Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates
US6894162B2 (en) Intermediates in cephalosporin production
US4080451A (en) Cephalosporin derivatives
JPH0516437B2 (cs)
US4124762A (en) 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives
EP0341991A2 (en) Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof
CA1104560A (en) Pyrrole cephalosporin derivatives
US4190581A (en) Novel penicillin derivatives
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
US4144240A (en) Substituted mercaptothiadiazole compounds
DE69011702T2 (de) Derivate von Aminocarboxylsäure.
KR900006810B1 (ko) 세푸록심 및 그 중간체의 제조 방법
SU1336949A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
EP0001041A2 (en) Alpha(pyridonecarboxylamino)-alpha substituted acetamido penicillins and -cephalosporins, process for their preparation, their use in pharmaceuticals; pyridones used in the process
KR960011778B1 (ko) 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법
FI72123B (fi) 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxiamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidadduktoch foerfarande foer framstaellning av denna
US4407750A (en) Unsymmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process
KR790001023B1 (ko) 아실 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020620