HU192983B

HU192983B - Process for production of cefem compounds

Info

Publication number: HU192983B
Application number: HU841702A
Authority: HU
Inventors: Rudolf Lattler; Walter Duerckheimer; Reiner Kirrstetter; Willfried Schwab
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1983-05-07
Filing date: 1984-05-02
Publication date: 1987-08-28
Also published as: KR840009112A; CA1225954A; DK119984A; ES532185A0; PT78546A; DK119984D0; DE3316796A1; FI841766A0; NO841791L; HUT34508A; ES8502444A1; DD216936A5; CS246079B2; GR81611B; PT78546B; FI841766A

Description

A találmány tárgya új eljárás az ismert (I) általános képletű 7-amino-cefem-vegyületek előállítására (például a T/27 197 számon közzétett) 1467/82 sz. magyar szabadalmi bejelentés. Az (I) általános képletben

Hi jelentése hidrogénatom,

A jelentése egy (a) képletű piridiniumcsoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol két ortoállású alkilcsoport, mely 2-6 tagú alkiléncsoporttá kapcsolódhat össze, amely egy vagy két kettőskőtést tartalmazhat; valamint egy (b) képletű kinolinium- vagy egy (c) képletű izokinoliniumcsoport.

A piridiniumcBoporttal kondenzált gyűrű

4-8 tagú, előnyösen 3-5 tagú, és példaként említhető a ciklopenteno-, ciklohexeno- vagy cikloheptenogyűrű. Ha ez a kondenzált gyűrű kettőskötést tartalmaz, úgy példaként említhető a dehidro-ciklopentadieno-, dehidro-ciklohexadieno- vagy dehidro-cikloheptadienogyűrű.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyűletek, melyek képletében A jelentése egy kinolinium- vagy egy izokinoliniumcsoport, vagy egy piridiniumcsoport, amely egy vagy több, előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1-2 szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet:

metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butilcsoport, dimetilcsoport, trimetílcsoport, metil- és etilcsoport, metil- és propilcsoport, metil- és izopropilcsoport, etil- és etilcsoport.

Abban az esetben, ha A egy piridiniumcsoportot jelent, amely két, egymással 2-6 tagú alkiléncsoporttá összekapcsolódó alkilcsoporttal szubsztituálva van, ahol ez utóbbi gyűrű egy vagy két kettőskőtést tartalmazhat, úgy különösen előnyösek a következő kondenzált gyűrürendszerek: ciklobuteno-, ciklopenteno-, ciklohexeno-, ciklohepteno-, dehidro-ciklopenteno-, dehidro-ciklohexenovagy dehidro-cikloheptenogyűrű,

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyűletek előállíthatók, ha egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom

R² egy olyan csoportot jelent, amely az

A csoport jelentésébe eső bázissal kicserélhető,

R³CO jelentése acilcsoport, például egy a cefalosporin- és penicillin-kémiából ismert acilcsoport, egy, az A csoport alapját képező bázissal egy (III) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben

A, R¹ és R³ jelentése a fenti, majd az acilcsoportot a cefalosporin- és penicillin-kémiában általánosan ismert kémiai vagy enzimatikus úton eltávolítjuk, oly módon, hogy az átalakítást a bázis feleslegében és 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilán jelenlétében végezzük.

Az R² jelentése előnyösen rövid szénlár cu, különösen 1-4 szénatomos karbonsavadból származó aciloxicsoport, például ac.etoxi- vagy propíoniloxicsoport, különösen acetoxicsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, például klór-aeetoxi- vagy acctil-acetoxicsoport.

R² jelenthet azonban más csoportokat is, például karbamoiloxicsoportot.

Az R³CO- ac.ilcsoportban lí³ jelentése hidrogénatom vagy egy R⁴-(CH2)n-általános képletű csoport, amelyben n jelentése 0 vagy 1, és R⁴ jelentése 1-10 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilceoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, így adott esetben szubsztituált karbocikulsos vagy heterociklusos csoporttal, például fenil- vagy tienilcsoporttal; adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroariloxicsopcrttal, például feniloxicsoporttal; adott esetben szubsztituált aril- vagy hetero ariltiocsoporttal, például feniltio- vagy imidazoliltiocsoporttal; 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy

4-6 szénatomos cikloalkenilcsoporttal; adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkiloxicsoporttal, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal, cianocsoport tál, halogénatommal, trifluor-metil-, szulfo-, hidroxil-, amino- vagy karboxicsoporttal, ahol a hidroxil-, amino- vagy karboxiesoport lehet védett vagy blokkolt, például eg'y (d) általános képletű csoporttal, amelyben Z jelentése adott eeetben szubsztituált aril-karbonilcsoport, például tién-2-il-karbonilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonilcsoport vagy a -ΟΗ=Ο(ΟΟ2ΟϊΗ5)2 csoport, valamint adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-szulfonilcsoport, például fenil-karbonilcsoport, vagy hetero aril-karbonilcsoport például 4-metil-fenil-szulfenil- vagy 4-klór-fenil- szulfonilcsoport, vagy R’ jelentése adott esetben szubsztituált karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, például fenil-, tienil vagy furilcsoport. R³ jelentése továbbá egy (e) általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R* jelentése a fenti. R³ jelentése továbbá egy (f) általános képletű csoport, ahol R® jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Különösen előnyős kiindulási vegyűletek azok, melyekben az R³CO- acilcsoport jelentése tienil-acetil- vagy fenil-acetilcsoport, melyek a penícillin-G-amídohídrolézzal enzimatikusan lehasithatók. Előnyösek továbbá azok a preparative könnyen előállítható és Így olcsó kiindulási vegyűletek, melyekben R³C0- jelentése például tienil-acetil-, fenil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoport. Különösen előnyösek továbbá a Cephalosporin C termé3 szetes termékei, valamint ezek (g) általános képletü védett vagy blokkolt származékai, a képletben Z jelentése a fenti.

A kiindulási vegyületek az irodalomban ismertek, vagy irodalmi módszerekkel előállít— hatók.

A (TI) általános képletü vegyületek és az A csoport alapját képező bázis reakciója megvalósítható vízben vagy víz és a vízzel jól elegyedő szerves oldószer, például aceton, dioxán, acetonitril, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy etanol elegyében. A reakcióhőmérséklet általában 10-100 ’C között, előnyösen 20-80 ’C között van. A bázis mennyisége közel ekvimoláris és hússzoros felesleg között lehet. Az R² csoport kicserélését semleges sóionok, például jodid- vagy tiocianátionok jelenlétével megkönnyíthetjük. Előnyösen mintegy 10-30 ekvivalens káliumjodidot, nátriumjodidot, káliumtiocianátot vagy nátriumtiocianátot adunk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen a semleges pH közelében, pH = 5-8 között végezzük. A reakció elvégezhető nem-vizes közegben is 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilán, például trlmetil- vagy trietil-jód-szilán jelenlétében is.

A (II) általános képletü vegyületek reakciója piridin bázissal ismert. Ismert például, hogy a 3-jódmetil-cefalosporin-származékok, például az A helyén jódatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek piridin bázissal a megfelelő piridin-vegyületté alakíthatók (60 144 EP szabadalmi leírás). Az ilyen jódalkil-vegyületek általában észterekből, például acetátból trimetil-jód-szilánnal előállíthatók [J. Amer. Chem. Soc. 99, 968 (1977), Angew. Chemie 91, 648 (1979)], ezt a reakciót a cefalosporinoknál is alkalmazzák f34 924 EP, 4 266 049 US szabadalmi leírás; Tetrahedron Letters 3915 (1981) és 70 706 EP szabadalmi leírási.

A 60 144 EP szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint például a (II) általános képletnek megfelelő acetátokat (R²=OCOCHa) először 3-jódmetil-vegyületté alakítják, ezt izolálják, majd a kívánt piridin bázissal reagáltatják. A végtermék izolálásához kromatográfiás tisztítás szükséges, így az eljárás maximális kitermelése 10% alatt van. A 70 706 EP szabadalmi leírás 5. példájában ismertetett eljárás során is, ahol a 3-jódmetil-vegyületet nem izolálják, piridines reakció után kromatográfiásan izolálják a végterméket a nyert komponensek közül.

Meglepő, hogy az (I) általános képletü végtermék kitermelése több mint tízszeresére növelhető, ha a nukleofil csereátalakulást kezdettől fogva az A csoport alapját képező bázis feleslegében végezzük, vagyis 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilánt, előnyösen trimetil-jód-szilánt adunk a reakcióelegyhez a bázis adagolása után.

Az eljárás megvalósítása során a (II) általános képletü vegyület alkalmas oldószer4 ben felvett oldatához vagy szuszpenziójához hozzáadjuk az A csoportnak megfelelő bázist, majd a trimetil-jód-szilánt. A triinetil-jódszilán helyett alkalmazhatunk például egy jódból és hexametil-diszilánból álló reakcióelegyet is, melyet előzőleg mintegy 60-120 “C közötti hőmérsékleten az irdaloniban ismert módon reagáltatunk, melynek során Irimetil-jód-szilán keletkezik. Trimetil-jód-szilán helyett ugyan ilyen jó eredmények érhetők el trimetil-jód-szilánnal is, amely az irodalomban ismert módon állítható elő.

A reakció hőmérsékletét mintegy -5 ’C és +100 ’C közé, előnyösen 10-80 ’C közé állítjuk be.

Alkalmas inért aprotikus oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így a metilénklorid, kloroform, diklóretán, triklóretán, széntetraklorid, vagy rövid szénláncü alkilnitrilek, így acetonitril vagy propionitril, valamint a frigének, különösen a metilénklorid.

Az A csoportnak megfelelő bázis menynyisége a sztöchiometriai mennyiség és húszszoros felesleg között lehet. Előnyösen azonban olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a keletkezető hidrogénjodid mennyisége lekötődjön, és még legalább 1 mól, előnyösen 2-5 mól bázis maradjon a szubsztitúcióhoz.

Mivel a (II) általános képletü vegyületen a kicserélendő R² csoport mellett más funkciós csoport, így amino-, karboxi- vagy amidcsoportok is reagálnak a trimetil-jód-szilánnal, ez utóbbi legalább 4-20-szoros, előnyösen 5-10-szeres feleslegben alkalmazzuk.

A (II) általános képletü vegyületek karboxil- és N-aniino-funkcióscsoportjai egy szililező szer, például bisz-trimetil-szilil-acetainid, bisz-lrimetil-szilil-trifluor-acetamid, trimetil-klór-szilán, hexametil-diszilazán vagy bisz- trimetil-szilil-karbamid hozzáadásával elŐBzililezhetók, bázis, előnyösen az A csoportnak megfelelő bázis fenti mennyiségének jelen- vagy tévollétében. Ezután a trimetil-jód-szilánt legalább sztöchiometriai mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen 2-10-szeres feleslegben adjuk hozzá.

Abban az esetben, ha az (I) általános képlet A csoportjának megfelelő bázis funkciós csoporttal, például hidroxilcsoporttal vagy ehhez hasonló csoporttal rendelkezik, ezt előnyösen a fent megnevezett szililező szerekkel előszililezzük, és ezután visszük reakcióba.

A (III) általános képletü reakciótermékek a vizes fázisból például víz vagy vizes ásványi sav, úgy hígított HC1, HBr, HJ vagy H2SO4, hozzáadáséval a szokásos módon, például a vizes fázis fagyasztva szárításával, kromatográfiával vagy más hasonló módon izolálhatók. A poláros reakciótermékeket a vizes oldatból előnyösen nehezen oldható sók, például hidrojodidsó formájában csapatjuk ki.

A kapott (III) általános képletű vegyület az R³ CO- acilcsoportot az általánosan ismert kémiai, például hígított ásványi savval, így sósavval vagy kónsavval végzett hidrolízis vagy imidkloriddá alakítás útján; vagy enzimatikus módszerekkel, például a 3 019 838 DE közrebocsátási iratban ismertetett módon lehasítjuk.

Az imidklorid-hasításra alkalmazása során a (III) általános képletű vegyületeket például foszforpentakloriddal reagáltatjuk, a keletkező imidkloridot alkohol segítségével iminoéterré alakítjuk és ezt hidrolízissel vagy alkoholízissel hasítjuk. A reakciót előnyösen szililezószer, így trimetil-klór-szilán jelenlétében valósítjuk meg. A képződött (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegy vízzel végzett hidrolízise után a vizes fázisból a szokásos módon, például fagyasztva szárítással vagy kromatográfiásan Kiesel-gélen vagy más hasonló módon izoláljuk. A reakciótermékeket a reakcióelegyböl nehezen oldható só, például hidroklorid vagy hidrojodíd só formájában izoláljuk.

Az enzimatikus hasításnál az R³C0-helyén például CeHsCHjCO- vagy (h) képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket fixált penicillin-G-amidohidrolázzal hasítjuk. A reakciót vizes oldatban valósítjuk meg mintegy 25-40 “C közötti, előnyösen 35-37 °C közötti hőmérsékleten mintegy 6,5-8,0 közötti, előnyösen 7,2-7,8 közötti pH-értéken. A pH-t 1 N NaOH adagolásával állandó értéken tartjuk. A reakció befejeződése utána fixált enzimet szűréssel elkülönítjük.

A kapott (I) általános képletű reakcióterméket a vizes fázisból a szokásos módon, például fagyasztva szárítással, kromatográfiásan vagy nehezen oldódó só formájában történő kicsapással izoláljuk.

A találmány szerinti előállítható (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók a számos nagy hatékonyságú antibiotikumot magába foglaló (III’) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben R¹ jelentése például hidrogénatom vagy metoxicsoport ós R³'COjelentóse előnyösen 2-(amino-hetero ciklusos)-2-oxi-imino-acetil-, például 2-(2-amino-tiazolil)-2-oxi-imino-acetilcsoport (3 118 732 DE közrebocsátási irat, P 3 207 840.4, P 3 247 614,0 és P 3 247 613.2 DE szabadalmi bejelentések).

A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy a találmány a példákra korlátozódna.

A kiindulási vegyületek előállítása

I, példa

3-[ (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metill-7-(2-tienil-acetainido)-cef~3-em~4~karboxilát

a) eljárás

150 g (0,36 mól) 7-(2-tienil-acetamido)-c.efalosporánsav-nátriumsót (c.efalotin), 680 g (7 mól) káliumtiocianát, 66,5 g (65 ml, 0,56 mól) 2,3-ciklopenteno-piridin, 150 ml víz és 30 g 85%-os foszforsav elegyét 4 órán keresztül 66-68 “C hőmérsékleten kevertetjük. Ezalatt a pH értéke 6,6-ról 6,0-ra csökken. A sárgás színű sűrűn folyó oldatot 3 liter vízzel hígítjuk és 4x400 ml metilénkloriddal extraháljuk. Hűtés és kevertetés közben 5-10 “C-on 110 ml 18%-os sósavat csepegtetünk hozzá 30 perc alatt, melynek hatására nagy térfogatú csapadék keletkezik. A reakcióelegyet 2 órán keresztül jeges fürdőn ta -tjük, majd leszűrjük, 3x500 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 130 g (0,245 mól) világossárga kristályt (az elméleti 68%-a) kapunk, melynek bomláspontja 156-158 °C.

Elemanalizis a C22H21N3O4S2XHSCNXH2O öszszegképletre számolt: C 51,86 H 4,54 N 10,52 S 18,06

HzO 3,38% talált: C 51,8 H 4,3 N 10,2 S 18,0

H2O 2,9%.

ÍR (KBr): 1775 (laklám-CO), 2040 (SCN) cnr¹iH-NMR (CP3CO2D): S = 2,3-2,8 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,15-3,95 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,06 (s, 2H, CH2C0), 5,2-6,2 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktóm-H), 6,8-7,4 (m, 3H, tiofén), 7,65-8,70 (m,

3H, piridin) ppm

b) eljárás

3,96 g (10 mmól) 7-(2-tienil-acetamido)oefalosporánsavat 90 ml metilénkloridban oldunk és 10,2 g (10 ml, 86 mmól) 2,3-ciklopentano-piridint adunk hozzá. Hűtés és kevertetés közben 14 g (10 ml, 70 mmól) trimetil-jód-szilánt csepegtetünk hozzá és az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután -15 “C-ra hűljük, 25 ml 2 N sósavat adunk hozzá és a szerves ‘ázistól elválasztjuk. A vizes fázist nátrium'hidrogén-karbonáttal pH = 6,0-ra állítjuk és Kiesel-gólen (Grace, 0,1 min) aceton/viz 3 : 1 eleggyel kromatografáljuk. A termék-frakció fagyasztva szárítása után világossárga amorf szilárd anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet. Kitermelés 3,2 g (az elméleti 70,5%-a).

ÍR (KBr): 1775 (laktám-CO) cm’¹ ’H-NMR (CFbCChD): S = 2,3-2,8 (in, 2Η, ciklopentén-H), 3,1-3,95 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,09 (s, 2H,

CIhCO), 5,2-6,25 (m,

4H, CHí-piridin és 2 laktám-H), 6,8-7,4 (m,

3ÍÍ, tiofén), 7,65-8,85 (m, 3H, piridin) ppm

2. példa

3-f (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metili-7-fenil-acetamido-cef-3-em-4-kar boxilát

a) eljárás

14,4 g 7-fenil-acetamido-cefalosporánsav-nátriumsó, 68 g káliumtiocianát, 6,5 ml

2,3-ciklopenteno-piridin, 15 ml víz és 3,4 g 85%-os foszforsav elegyével az l.a. példával analóg módon járunk el. A reakcióelegyet 120 ml acetonnal hígítjuk és Kiesel-gélen (Grace, 0,1 mm) aceton/víz 8 : 1 elegyével, majd aceton/víz 2 : 1 elegyével kromatografáljuk. A termék-frakciót fagyasztva szárítva

7,5 g (az elméleti 48%-a) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk.

IR (KBr): 1770 (laktám-CO) cm'¹ ’H-NMR (CFaCOaD): á - 2,25-2,85 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,1-3,75 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCHz), 3,87 (s, 2H, CH2CO), 3,2-6,25 (m,

4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,38 (s, 5H, fenil), 7,6-8,7 (m, 3H, piridin) ppm

b) eljárás

3,9 g 7-fenil-acetamido-cefalosporánsav, ml 2,3-ciklopenteno-piridin és 10 ml trimetil-jód-szilán 90 ml metilénkloridban felvett elegyével az l.b. példával analóg módon járunk el. A hidrolízis után a fenti módon Kiesel-gélen aceton/víz 3 : 1 elegyével kromatografálunk. Kitermelés 2,4 g (az elméleti 53,5%-a) amorf szilárd anyag. A termék minden tulajdonságával azonos a 2.a. példa szerinti termékkel.

3. példa

3-[ (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metili-7-fenoxi-acetamido-cef-3-em-4-kar boxilát

a) eljárás

21,4 g 7-fenoxi-acetamido-cefalosporánsav-nátriumsó, 95 g káliumtiocianát, 9 ml 2,3-ciklopenteno-piridin és 1,5 g 85%-os HaPOt 21 ml vízben felvett elegyével az l.a. példával analóg módon járunk el. Acetonnal végzett hígítás után 600 g Kiesel-gélen aceton/víz 8 : 1 elegyével, majd aceton/víz : 1 elegyével kromatografáljuk. A termék-frakciót fagyasztva szárítjuk, fgy 11,9 g (az elméleti 51%-a) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.

IR (KBr): 1770 (laktám-CO) cm-’ ’H-NMR (CF3CO2D): i = 2,25-2,85 (m, 211, ciklopentén-H), 3,15-3,9 (m, 6H, ciklopentén-H és SCHz), 4,81 (s, 2H, SH2CO2), 5,25-6,20 (m,

4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 6,8-7,5 (m, 5 fenil-H), 7,65-8,7 (m,

3H, piridin) ppm

b) eljárás

2,5 g 7-fenoxi-acetainido-cefalosporánsav, 5 ml 2,3-ciklopenteno-piridin és 5 ml trimetií-jód-szilán 45 ml metilénkloridban felvett elegyével az l.b. példával analóg módon járunk el. A hidrolízis után a vizes fázist Kiesel-gélen aceton/víz 3 : 1 elegyével kromatografáljuk. A termék-frakció fagyasztva szárítása után 1,8 g (az elméleti 61,5%-a) barnás amorf szilárd anyagot kapunk. A termék minden tulajdonságéban azonos a 3.a. példa szerinti termékkel.

4. példa

7-(D-5-benzamido-5-karboxi-pentánamido)-3-T (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metill-cef-3-em-4-kar boxilát

a) eljárás

5,2 g (10 mmól) 7-(D-5-benzainido-5-karboxi-pentánamido)-cefalosporánsav,

11,9 g (11,7 ml, 0,1 mól) 2,3-cikopenteno-piridin, 66 g (0,4 mól) káliumjodid és 30 mg aszkorbinsav 75 ml víz és 25 ml aceton elegyében felvett keverékét 4 órán keresztül 66-68 “C melegítjük. Lehűlés után 500 ml acetonnal hígítjuk és 300 g Kiesel-gélen kromatografáljuk. Aceton/viz 7 : 1 elegyével eluáljuk a sót, és aceton/víz 2 : 1 elegyével a cím szerinti vegyületet. Fagyasztva szárítás után 3,2 g (az elméleti 55%-a) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.

IR (KBr): 1770 (laktám-CO) cm-’ ’H-NMR (OF3CO2D): 5 = 1,8-3,9 (m, 15H, 6 ciklopentén-H, SCH2 és pentán-H), 4,8-6,2 (m,

4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,3-8,7 (m,

8H, piridin és fenil) ppm

b) eljárás

5,1 g (4 ml, 28 mmól) triinetil-jód-Bzilánt hűtés közben egy adagban 2,1 g (4 mmól) 7-(D-5-benzamido-5-karboxi-pentánamido)-ce-511 falosporánsav, 4,06 g (4 ml, 34 mmól) 2,3-ciklopenteno-piridin és 40 ml metiiénklorid elegyébe öntünk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forralok, majd 5 ml 2 N HCI hozzáadásával hidrolizáljuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 6-ra állítjuk és 150 g Kiesel-gélen aceton/víz 5 : 1 eleggyel, majd aceton/víz 2 : 1 eleggyel kromatografáljuk. A termék-frakció fagyasztva szárításával 1,9 g (az elméleti 47,5%-a) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk. A termék minden tulajdonságában azonos a 4.a. példa szerinti termékkel.

5. példa

7-(D-5-(4-klór-benzamido)-5-karboxi-pentánamido)-3-f (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metill-cef-3-em-4-karboxilát

a) eljárás

A 4.a. példával analóg módon 5,5 g (10 mmól) 7-fD-5-(4-klór-benzamido)-5-karboxi-pentánamidol-cefalosporánsav, 11,9 g (0,1 mól) 2,3-ciklopenteno-piridin, 66 g (0,4 mól) kéliumjodid, 30 mg aszkorbinsav 100 ml aceton/víz 3 : 1 elegyében felvett keverékéből 48%-os kitermeléssel amorf szilárd anyagot kapunk.

IR (KBr): 1770 (laktám-CO) cm'¹

H-NMR (CF3CO2D): S - 1,9-2,9 [m, 8H, (CHzJs és 2 ciklopentén-H], 3,1-3,8 (m, 7H, 4 ciklopentén-H, SCH2 és CH), 4,9-6,3 (m, 411, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,3-8,7 (m, 7H, fenil- és piridin) ppm

b) eljárás

A 4.b. példával analóg módon 2,2 g 7-ÍD-5-(4-klór-benzamido)-5-karboxi-pentánamidol-cefalosporánsav, 4,06 g 2,3-ciklopenteno-piridin és 5,1 g trimetil-jód-szilán 40 ml metilénkloridban felvett elegyéből kromatográfia után 51%-os kitermeléssel amorf szilárd anyagot kapunk. A termék minden tulajdonságában azonos az 5.a. példa szerinti termékkel.

A 4. példa a) eljárásával (csereátalakulás vízben), illetve a 4. példa b) eljárásával (trimelil-jód-szilános módszer) analóg módon kapjuk a megfelelő cefalosporinszármazékból és ciklopenteno-piridinből a 6-12. példa szerinti vegyületeket.

6. példa

7-f (D-5-benzol-szulfonamido)-5-karboxi-penlánamidol-3-[ (2,3-ciklopenleno-l-piridinio)-nietill-cef-3-em-4-karboxilát

Kitermelés: a) eljárásnál 45%, b) eljárásnál 52%.

H-NMR (CFaCOiD): 5 = 1,6-4,4 (m, 15H, 6

c.iklopentén-H, 7 pontán-H és SCH2), 5,15-6,2 (m, 4H, Cft-piridin és 2 laktám-H),

7,4-8,65 (m, 8H, fenj] és piridin) ppm

7. példa

7-fD-5-(4-metil-benzol-8zulfonan)ido)-5-karboxi-pentánamidol-3-f (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metíll-cef-3-em-4-karboxilát

Kitermelés: a) eljárásnál 38%.

H-NMR (De-DMSO): = 1,2-4,1 (m, 18H, s

2,36-CH3-nál, 6 ciklopentén-H, 7 pentán-H, és CH₂S), 4,8-5,7 (4H,

CH2 piridin és 2 laktám-H), 7,2-9,4 (9H, 3 piridin-H, 4-fenil-H és 2 NH) ppm

8. példa

7-fD-5-(4-klór-benzol-szulfonamido)-5-karboxi-pentánamidol~3-(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-inetil-c,ef-3-em-4-karboxilát

Kitermelés: a) eljárásnál 48%, b) eljárásnál 55%.

H-NMR (CF3CO2D): é = 1,6-4,4 (m, 15H, 6 ciklopentén-H, 7 pentán-H és SCH2), 5,1-6,25 (m, 4H, CHí-piridin és 2 laktám-H),

7,4-8,7 (m, 7H, fenil és piridin) ppm

9. példa

7-(D-5-ainino-5-karboxi-pentánamido)-3-(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metil-cef-3-em-4-kar boxilá t

Kitermelés; a) eljárásnál 19%.

‘H-NMR (D2O): 5 = 1,6-2,7 [in, 811, (0112)3 és 2 ciklopentén-Hl, 2,9-3,9 (m, 7H, 4 ciklopentén-H, SCH2 és CH N) 5,9-5,95 (m, 4H, CH2-piridin és 2

-613 laktám-H), 7,6-8,7 (ni, 3H, piridin) ppm

10. példa 5

7-(D-5-terc-butiloxi-karbonilamino-5-karboxi-pentánamido)-3-(2,3-ciklopenteno- l-piridinio)-metil-cef-3-em-4-karboxilát 10

Kitermelés: a) eljárásnál 15%.

Ή-NMR (De-DMSO): i = 1,2-1,9 fm, 15H, (CH₂)₃ és C(CH₃)₃1, 1,9-2,4 (m, 2 ciklopen- 15 tén-H), 2,7-4,0 (m, 711, CHN, SCHa és 4 ciklopentén-H), 4,8-5,7 (m,

4H, CHí-piridin és 2 laktám-H), 6,0-6,3 (NH), 20 7,7-8,9 (m, 3H, piridin), 9,1-9,4 (NH) ppm

11. példa 25

7-rD-5-karboxi-5-(2,2-dietoxi-karbonil)~ -vinilamino-pentánamidol-3-(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metil-cef-3-em-4-karboxilát 30

Kitermelés: a) eljárásnál 14%.

ifl-NMR (De-DMSO): i = 1,0-1,4 (t, 6H, etil),

1,4-1,8 fin, 6H, (CHabl, 1,9-2,4 (m, 2 ciklopentén-H), 2,8-4,3 (m, UH, 4 ciklopentón-H, CHNH, SCHa és 4 etil), 4,5-5,7 (4Ή, CHí-piridin és 2 laktám-H), 7,6-9,8 (6H, piridin-H, vinil-H és 2 NH) ppm

12. példa

7-(2-acetil-2-szin-metoxi-iinino-acetamido)-3-(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metil~cef-3-em-4-karboxilát

Kitermelés: a) eljárásnál 18%. ^rH-NMR (CF3CO2D): á = 2,3-2,9 (m, s 2,49-nél, 5H, CH3CO és 2 ciklopentén-H), 3,1-3,9 (m, 6H, SCH2 és 4 ciklopentén-H) 4,26 (s, 3H, NOCH3), 5,1-6,2 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,6-8,7 (m, 3H, piridin) ppm

A 4.b. példával (trimetil-jód-szilános eljárás) analóg módon állíthatók elő az alábbi (ΙΠ/a) általános képletű vegyületek.

1. táblázat

Példa szám	A (képletszám)	Kitermelés (%)	Ή-NMR (CP3CO2D): á (ppm)
13.	(l)	38	1.7- 3,9 (m, 9H, SCHa, 7 pentán-H) 4.8- 6,4 (m, 4H, CHa-piridin és 2 laktám-H), 7,4-9,2 (m, 10H, piridin és fenil)
14.	(2)	22	1.7- 3,9 (in, 9H, SCHa és 7 pentán-H), 4.8- 6,3 (m, 4H CH₂-pirÍdin és 2 laktám-H), 7,3-8,6 (ni, 10H, fenil ée kinolin), 8,9-9,4 (m, 2 kinolin-H)
15.	(3)	26	1,8-3,1 (m, 7H, pentán), 3,39 és 3,82 (AB, J = 19 Hz, SCHa), 4,8-6,3 (rn, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,3-8,7 (τη, UH, fenil és izokinolin), 9,5-9,85 (m, 1 izokinolin-H)
16.	(4)	32	1,6-4,1 (m, 17H, 8 ciklohexén-Il, 7 pentán-H, és SCH2), 4,9-6,4 (m, 4H, CHa-piridin és 2 laktám-H), 7,3-9,0 (m, 8H, fenil és piridin)
17.	(5)	35	1.7- 3,0 (m, 7H, pentán), 2,76 (β, 3H, CH₃), 3,65 és 3,73 (AB, J = 19 Hz, SCHa), 4.7- 6,3 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktóm-H), 7,3-8,9 (m, 911, fenil és piridin)
18.	(6)	62	1,8-2,9 (m, 7 pentán-H), 3,42 és 3,76 (AB, J = 19 Hz, SCHa, 4,9-6,4 (m, 4H, Cíla-piridin és 2 laktám-H), 7,3-9,25 (m, 14H, fenil és piridin)

-715

Az l.b. példával (trimetil-jód-szilános módszer) analóg módon állíthatók elő az alábbi (111/b) általános képletű vegyületek.

2. táblázat

Példaszám A (képletszám) Kitermelés (%) ^lK-NMR (CF3CO2D): £ (ppm)

19. (7) 84 2,66 (s, 3H, CHa), 3,40 és 3,72 (AB, J = 19 Hz,

2H, SCH2), 4,06 (s, 2H, CH₂C0), 5,05-6,40 (in, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 6,8-7,4 (m,

3H, tiofén), 7,95-9,20 (m, 4H, piridin)

20. (6) 65 3,38 és 3,72 (AB, J = 19 Hz, SCH2), 4,10 (s,

2H, CH2CO), 4,9-6,3 (m, 4H, Cfo-piridin és 2 laktám-H), 6,9-7,3 (m, 3H, tiopén), 7,66 (s,

5H, fenil), 8,0-9,4 (m, 4H, piridin)

21. (4)

1,7-2,4 (m, 4H, ciklohexén-H), 2,3-3,8 (m, 6H, c:klohexén-H, SCH₂), 4,05 (s, 2H, CH2CO) 5,15-6,25 (m, 4H, CHs-piridin és 2 laktám-H), 6,8- 7,5 (ni, 311, tiopén), 7,6-8,8 (m, 3H, pír din)

22.

(3)

3,40 és 3,78 (AB, J = 19 Hz, 2H, SHC₂), 4,08 (s, 2H, CH2CO), 5,15-6,35 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 6,8-7,4 (m, 3H, tiofén), 7,9-8,8 (m, 6H, izokinolin-H), 9,5-9,8 (m, 1 izokinolin-H)

23. (8) 28

3,42 és 3,75 (AB, J = 19 Hz, SCH2), 4,06 (s, 2H, CH2CO), 5,26-6,42 (m, 4H, CHí-piridin és 2 laktám-H), 6,8-7,4 (m, 3H, tiofén), 8,0-9,2 (m. 5H, piridin)

Az l.b. példával (trimetil-jód-szilános bi (Ill/c) általánoe képletű vegyületek.

módszer) analóg módon állíthatók elő az aláb3. táblázat

Példaszám R* R³ (képletszám) Kitermelés (%) ^lH-NMR (CFaCOíD): & (ppm)

24. H (9) 28 2,1-2,9 (m, 5H, CHa-szingulet, 2,33-nál és 2 ciklopentén-H), 3,1-3,9 (ni, 6H, SCH2 és 4 ciklopentén-H), 4,03 (s, 2H, CH2CO), 5,15-6,25 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,3-8,7 (m, 5H, piridin és imidazol)

25. H CNCH2- 32 2,1-2,9 (m, 2 ciklopentén-H), 3,1-3,8 (m, 6H, SCH2 és 4 ciklopentén-H), 3,88 (s, 2H, CH2CO), 5,2-6,25 (m ,4H CH₂piridin és 2 laktám-H), 7,65-8,7 (m,

3H, piridin)

26. H (10)

2,2-2,9 (m, 2 ciklopentén-H), 3,15-3,85 (m, 6H, SCH2 és 4 ciklopentén-H) 5,2-6,25 (m, 4H, CH2 piridin 2 laktám-H), 6,60, 6,98 és 7,57 (furán-H), 7,6-8,7 (in, 3H, piridin)

-817

27. OCHa (11) 65 2,2-2,9 (m, 2 ciklopentén-H), 2,9-3,8 (m, 611, SCH2 és 4 ciklopentén-H), 3,70 (s, 311, OCHa), 410 (s, CHaCO), 5,25-6,20 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 6,7-7,45 (m, 3 tiofén-H), 7,65-8,7 (m, 3H, piridin)

Példaszám R‘ R³ (kópletszám) Kitermelés (%) ‘H-NMR (CF3CO2D): í (ppm)

A végtermék előállítása

A példa

7-amino 3-f (2,3-ciklopenlano-l-piridi- 15 nio)-metill-cef-3-em-4-karboxilát

a) kémiai hasítás

5,53 (s, 2H, laktám-H), 5,55 és 6,03 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH₂-piridin), 7,65-8,70 (ni, 311, piridin) ppm

b) enzimatikus hasítás

5,6 g (10,5 mmól) 3-f (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metill-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karboxilát-hidrotiocianát só (1. példa) 40 ml száraz metilénkloridban Felvett szuszpenziójához kevertetés közben 5,6 ml (44 mmól) N,N-dimetil-anilint és 2,8 ml (22 mmól) trimetil-jód-szilánt adunk. A hőmérsékletet 27 °C-ra emeljük, miközben tiszta oldat keletkezik. Ezt 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd -40 ’C-ra hűtjük és egyszerre 4,6 g (22,2 mmól) PCls-t adunk hozzá, miközben a hőmérséklet -25 °C-ra emelkedik. A sötétbarna oldatot 1 órán keresztül -30 °C-on kevertetjük, majd 9 ml izobutanol 18 ml metilénkloridban felvett és -40 °C-ra hűtött oldatát öntjük hozzá. Csapadék keletkezik, melyet egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyunk. Ezután szűrjük, és metilénkloriddal mossuk. A nedves nyersterméket rögtön 15 ml -5 °C-os metanolban oldjuk és 80 ml metilénklorid/éter 1 : 1 elegyet csepegtetünk hozzá. A képződött csapadékot 2 órán keresztül -10 °C-on kevertetjük, majd szűrjük, acetonnal mossuk és PzOs felett vákuumban szárítjuk. így 3,3 g (az elméleti 78%-a) világosbarna kristályt kapunk.

Elemanalizis á Ci«HnN3O3Sx2HCl összegkép- letre:
számolt:	C 47,41 H 4,97 Cl 17,49	N 10,37%
talált:	C 46,2 H 5,6 Cl 16,6	N 9,8%
IR (KBr)	: 1785 (laktám-CO) cm^-1
‘H-NMR	(CFaCOaD): i = 2,55-2,95	(m, 2H,
	ciklopentén-H)	3,15-
	-3,95 (m, 6H,	4 ciklo-
	pentén-H és	SCHa), 4.

Példaszám A (képletszám)

106 g (0,2 mól) 3-f (2,3-ciklopenteno-l20 -piridinio)-metill-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karboxilát-hidrotiocianét sót (1. példa) 600 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadjuk 150 ml Amberlite LA-2 (Rohm and Haas) 800 ml etilacetatban felvett oldatát és a reakcióelegyet 30 percen keresztül jeges fürdőn kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes oldatot kétszer 50 ml LA-2 (acetátforma) 150 ml metilízobutilketonban felvett oldatával extraháljuk, majd 4x100 ml nietilénkloridal mossuk. A vizes fázist 500 ml térfogatra egészítjük ki és NaHCCL-tal (0,2 g) pH = 7-re állítjuk. Hozzáadunk 100 g fixált penicillin G-amidohídroláz enzimet és 37 ’C-on és pH = 7,1 mellett kevertetjük. A pH-értéket 1 N NaOH hozzácsepegtetésével stabilizáljuk. 2 óra alatt 90%-os átalakulás érhető el (VRK-rendszer: aceton/víz 5:1, Kiesel-gél lemezek). A fixált emziniet leszűrjük, 3x100 ml vízzé mossuk, a vizes fázist

2 N HCl-lel pH = 6-ra állítjuk és fagyasztva szárítjuk. Az amorf liofilizétumot 250 ml metanollal elkeverjük, a kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrlethez 300 ml 15%-os alkoholos sósavat, majd 1 liter étert adunk. Az elegyet 2 órán keresztül 0 ’C-on tartjuk, majd a csapadékot leszűrjük, éter/metanol 4 : 1 elegyével mossuk és vákuumban szárítjuk, igy 61 g (az elméleti 75%-a) színtelen terméket kapunk, amely minden tulajdonságában megegyezik az a) pont alatti termékkel.

Az A. példával analóg módon állíthatók elő a megfelelő 2-tienil-acetamid-cefalosporin-Bzármazékból az alábbi (I) általános vegyü55 letek.

táblázat

Módszer a (b)

Kitermelés <%) (69) ‘H-NMR (CFaCOiD): é (ppm)

1.7- 2,4 (m, 4H, ciklohexén-H),

2.7- 3,95 (m, 6H, 4 ciklohexén-H és SCHa), 5,35-6,25 (m, 4H, CHa-piridin és 2 laktám-H), 7,75-8,65 (m, 3H, piridin)

-919

4. táblázat

Példaszám A (képletszám) Módszer Kitermelés (%)

C 13 a (b) 81 (78;

’H-NMR (CF3CO2D): á (ppm)

2,69 (s, 3H, CH₃), 3,66 (s, 211, SCH2), 5,25-6,39 (m, 4H, Clh-piridin és 2 laktáin-11), 7,83-9,03 (m, 4 piridin-H) a (b) 77 (75)

3,4-3,9 (AB, 2H, SCH2), 5,2-6,4 (m, 4H, CIÍ2-piridin és 2 laktám-H), 7,9-8,8 (m, 5 kinolin-lí), 8,85-9,2 (m, 2 kinolin-H), a (b) 80 (74.

3,5-4,0 (AB, 2H, SOH2), 5,1-6,6 (m, 4H, CH2-piridin és 2 laktám-H), 7,9-8,8 (m, 6 izokinolin-H) 9,8-9,95 (bs, 1 izokinilin-H)

F példa

7-amino-3-(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)~ metil-cef-3-em-4-karboxilát ²⁵ g (5,2 mmól) 7-(D-5-benzamido-5-karboxi-pentánamido)-3-(2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metil-cef-3-em-4-karboxilát (4. példa) 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk. 3,9 ml (31,2 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilin és 30

3,9 ml (31,2 mmól) trimetil-klór-szilán hozzáadása után a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot 1 órán keresztül -30 “C-on kevertetjük, majd egyszerre 4,1 ml izobutanol 10 ml metilénklo- 35 ridban felvett és -40 “C-ra hűtött oldatát öntjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert forgó vákuum-bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot 5 g jeges vízben 40 oldjuk és NaHCOí segítségével pH = 6-ra állítjuk. Ezután Kiesel-gélen aceton/víz 2 : 1 elegyével kromatografáljuk. A termék-frakció fagyasztva szárításával 0,83 g (az elméleti 48%-a) terméket kapunk. 45 ^lH-NMR (CF3CO2D): é = 2,2-2,9 (m, 2H_riciklopenlén-H), 3,15-3,93 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCHi), 5,25-6,35 (m,

4H, CHí-piridin és 2 50 laktám-H), 7,65-8,0 (m,

IH, piridin) 8,23-8,7

	(m, 2H, piridin) ppm
G példa
Az F. példa mertetett módon	szerinti vegyület az ott iselőállítható a 6., 7. és 8.

példa szerinti benzol-szulfonamido-vegyüle- 60

tekből is.
Kitermlée:	55%	a 6. példa	szerinti	kiindu-
	lási	anyagból,
	62%	a 7. példa	szerinti	kiindu-
	lási	anyagból
	58%	a 8. példa	szerinti	kiindu-

lási anyagból.

A kapott termék minden tulajdonságában azonos az F példa szerinti termékkel.

H. példa

a) 3-( (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)-metil]-7-formilamino-cef-3-em-4-karboxilát-hidro jodid g (0,08 mól) vízmentes 7-formilamino-cefalosporánsavat 400 ml száraz metilénkloridban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 46,8 ml (0,4 mól) ciklopenteno-piridint adunk hozzá. A tiszta oldathoz kevertetés és a nedvesség kizárása mellett 45,6 ml (0,32 mól) trimetil-szilil-jodidot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatáB közben forraljuk. Ezután 0 ’C-ra hűtjük, hozzáadunk 200 ml vizet, és mintegy 400 ml telített NaHCCb oldattal semlegesítjük (pH = 6). A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 80 ml vízzel kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat 3x200 ml metilénkloriddal extraháljuk, szétválasztjuk, és a vizes fázisból a metilénklorid maradékát vákuumban eltávolítjuk, majd 4 g aktiv szénnel derítjük. A leszűrt vizes fázist 200 ml 1 N HJ-dal pH - 1,5-re állítjuk, majd forgó vákuum-bepárlóban mintegy 100 ml térfogatra beszűkítjük. A csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, és vákuumban P2O5 felett szárítjuk. így 24,1 g (az elméleti 59,6%-a) terméket kapunk.

Elemanalizis a CnHi7N3OtSxHJxH₂O (mólsúly 505,3) összegképletre:

számolt:	C 40,41	H 3,99 J 25,11	N	8,32
	S 6,35	ILO 3,56%
talált:	0 40,1	H 4,1 J 23,7	N	8,2
	S 6,4	H2O 4,2%
*H- NMR	(CF3CO2D):	i = 2,3-2,8 l	(m,

c,iklopentén-H) 3,15-3,95 (m, 611, 4 ciklopentén-H és SCH2) 5,25-6,30 (m, 4H, CILII

-1021

-piridin és 2 laktám-H), 7,65-8,75 (m, 4H, HCO és 3 piridin-H) ppm

b) 7-amino-3-( (2,3-ciklopenteno-l-piridinío)-metill-cef-3-em-4-kar boxilá t-dihidroklorid

20,2 g (0,04 mól) a. pont szerinti terméket 200 ml 2 N sósavban szuszpendálunk. Ezt 60 “C-ra melegítjük, miközben tiszta oldat keletkezik, melyet 5 percen keresztül ezen a hőmérsékleten hagyunk. Forgó vákuum-bepárlóban mintegy 40 ml térfogatra beszűkítjük. 120 ml aceton hozzáadása után a cím szerinti vegyület dihidroklorid ja kristályosán leválik. Ezt leszűrjük, acetonnal moseuk ée vákuumban P2O5 felett szárítjuk. így

15,4 g (az elméleti 86%-a) terméket kapunk, melynek bomláspontja 167 ’C.

Elemanalízis a Ci6Hi7N3O3Sx2HClxH2O (mólsűly 422,4) összegképletre:

számolt:	C 45,5 H2O 4,3%	H 5,0	Cl 16,8 N 9,9
talált:	C 44,0 H2O 3,3%	H 4,8	Cl 15,2 N 9,6
Az	NMR-spektrum minden jelében azonos

az A.a. példában kapott termék spektrumával.

Monohidrojodid és monohidroklorid

0,422 g (1 mmól) fenti dihidrokloridot 2 ml vízben szobahómérséketen oldunk. Hozzáadunk 84 mg NaHC03-t és 0,05 ml (mintegy 0,4 mmól) 57%-os HJ-t. A tiszta oldatból leválik a monohidrojodid kristály. Ezt leszűrjük, kevés vízzel mossuk és vákuumban IhSOt felett szárítjuk. így 0,2 g terméket kapunk.

Elemanalízis a CieHnNaOsSxHJxHzO (mólsűly 477,3) összegképletre:

számolt: C 40,26 H 4,22 J 26,59 N 8,80% talált: C 40,7 H 4,2 J 25,0 N 8,95%

A monoklorid az anyaglúgból nyerhető ki, oly módon, hogy acetont adunk hozzá a kriatálykiválás kezdetéig. 200 mg kripj-ályt aceton/víz 6 : 1 elegyéből átkristályositva 130 mg tiszta monoklorid-monohidrétot kapunk.

Elemanalízis a C16H17N3O3SXHCIXH2O (mólsúly 385,9) összegképletre:

számolt: C 49,80 H 5,22 Cl 9,18 N 10,89 S 8,31% talált: C 50,1 H 5,6 Cl 8,8 N 10,9

S 8,9%.

Claims

SZABADALMI ICÉNYPOTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű 7-aniino-cefalosporin-szérmazékok előállítására, a képletben ' R¹ jelentése hidrogénatom,

A jelentése egy (a) képletű piridiniumcsoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituélva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol két ortoállásu alkilcsoport egy 2-6 tagú alkiléncsoporttá kapcsolódhat össze, amely egy vagy két kettőskötést tartalmazhat, valamint egy (b) képletű kinoliniutu- vagy egy (c) képletű izokinoliniumcsoport, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, a képletben R¹ jelentése a fenti,

R² egy olyan csoportot jelent , amely az A jelentésébe eső bázissal kicserélhető,

R³CO- jelentése acilcsoport, egy, az A csoport alapját képező bázissal egy (ΙΠ) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben

A, R¹ és R³ jelentése a fenti, majd az, acilcsoportot a cefalosporin- és penicillin-kémiában általános ismert kémiai vagy

25 enzimatikus úton eltávolítjuk, azzal jellemezve, hogy az átalakítást a bázis feleslegében és 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilán jelenlétéiben végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R³CO- helyén formilcsoport vugy a cefalosporin- és penicillin-kémiában ismert acilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját alkalmazzuk.

15 3. A 2. igényont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R³CO- helyén tienilacetil—, fenilacetil-, fenoxiacetil- vagy funkciós csoportjain adott esetben védett (g) képletű vegyületet vagy annak sóját alkalmazzuk.
5Q 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilánkónl trimetil- vagy trietil-jód-szilént alkalmazunk.