NO841792L - Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelserInfo
- Publication number
- NO841792L NO841792L NO841792A NO841792A NO841792L NO 841792 L NO841792 L NO 841792L NO 841792 A NO841792 A NO 841792A NO 841792 A NO841792 A NO 841792A NO 841792 L NO841792 L NO 841792L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- optionally substituted
- substituted
- residue
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 cephem compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical group C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av cefemforbindelser med den generelle formel I
hvori R betyr en tiazolylrest, eller en 1,2,4-tiadiazolylrest
hvori R 3betyr hydrogen eller halogen og B betyr en eventuelt substituert aminogruppe, og hvori
R"*" betyr hydrogen eller metoksy,;R 2 betyr hydrogen, eventuelt substituert C± ,-Cfa,-alkyl, eventuelt substituert C2~Cg-alkenyl, C2_Cg-alkinyl, C-j-C^-cyklo-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C^-Cg-alkyl, C4-C7-cykloalkenyl, ;^4;gruppen ; ;
hvori m og n hver betyr 0 eller 1,;R 4 og R 5 kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, aryl, eller en C^-C^-alkylgruppe, eller sammen med karbonet hvortil de er bundet danner en metylen- eller en C^- C^-cykloalkylidengruppe, idet C^-C^-alkyl- og C^-C^-cykloalkyli-dengruppen dessuten kan være videresubstituert en eller flere ganger, ;R6 betyr en COOH-, CNt eller CONH2~gruppe, idet sistnevnte ved nitrogener kan være substituert en eller to ganger, ;A betyr en chinolinium ; eller en isochinoliniumrest som hver gang også kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellige, med eventuelt substituert C-^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy, halogen, trifluormetyl eller hydroksy, eller betyr en fenantridiniumrest, eller en pyridiniumrest ;
som kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig med eventuelt substituert C1- Cc-alkyl, idet 2 ortoplasserte alkylgrupper også kan være lukket til en eventuelt substituert di- til decametylenring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og videre dessuten også kan inneholde en eller to dobbeltbindinger, ;med eventuelt substituert C„-C,-alkenyl, med C_-C,-alkenyl, med C3-C7-cykloalkyl, eller C3-C7-cykloalkylmetyl, idet i begge substituenter ringen også kan være substituert med C4-C7-cykloalkenyl, med eventuelt substituert C^-Cg-alkoksy, med C2-Cg-alkenyloksy eller C2-Cg-alkinyloksy, med halogen, trifluormetyl eller hydroksy, med eventuelt substituert fenyl, benzyl eller heteroaryl, ;med formyl eller ketalisert formyl,;med eventuelt substituert C^-Cg-alkylkarbonyl, som også kan foreligge i ketalisert form, ;med arylkarbonyl, med karbamoyl, og hvori R<2>0-gruppen står i syn-stilling. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser hvori R og R"1" har overnevnte betydninger, og ;B betyr en aminogruppe, kan være substituert med aminobeskyttelsesgrupper, ;R o betyr hydrogen, Cx -,-Cb_-alkyl, som kan være substituert en eller flere ganger med halogen, C^-Cg-alkyltio, c^~c6~alkyloksy, aryl eller heteroaryl, C2-Cg-alkenyl, som kan være substituert en eller flere ganger med halogen, C2~C3~alkenyl, C^-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-alkyl, C^-C^-cykloalkenyl, og hvori gruppen ; ;
har overnevnte betydning,;A betyr en.chinolinium- eller en isochinoliniumrest, som hver gang også kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellige, med C^-Cg-alkyl, som kan være substituert med hydroksy, med C-^-Cg-alkoksy, ;med halogen, med trifluormetyl, med hydroksy, eller en pyridiniumrest ; ;
som kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig med C,-C,-alkyl, som kan være substituert en eller flere ganger med hydroksy, formyl eller C^-Cg-alkyl-kaarbonyl, hvis karbonylgrupper også kan foreligge i ketalisert form, sulfoV karbamoyl, C1 ,-Cb,-alkyloksy, hydroksy, C1 ,-Cb,-alkyloksy og idet 2 alkylgrupper også kan være lukket eller eventuelt substituert di- til decametylenring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og videre også dessuten kan være inneholdt en eller to dobbeltbindinger, med C2-Cg-alkenyl, som kan være substituert med hydroksy, ;med C2-Cg-alkenyl, med C3-C7-cykloalkyl eller C^-C^-cyklo-alkylmetyl, idet i begge substituentringer også kan være substituert med hydroksy, eller halogen, ;med C4-C7-cykloalkenyl, medC^-Cg-alkoksy, som kan være ;substituert med hydroksy, med Cz .-Cb,-alkenyloksy, eller C^-Cg-alkinyloksy, med halogen, trifluormetyl eller hydroksy, med fenyl#benzyl eller heteroaryl som også kan være substituert med halogen, med formyl eller ketalisert formyl, med C-^-Cg-alkylkarbonyl, som også kan være substituert med hydroksy, også kan foreligge i ketalisert form, med arylkarbonyl med karbamoyl, og idet også ved disse foretrukkede under den generelle formel I fallende forbindelse, R 2O-gruppen står i syn-stilling. ;Som eventuelt mulige substituenter den under A nevnte di-til decametylenring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og videre dessuten også kan inneholde en eller to dobbeltbindinger, kommer det spesielt følgende substituenter i betraktning som kan opptre en eller flere ganger fortrinnsvis imidlertid en gang: C^-Cg-alkyl, C^-C^-alkoksy, hydroksyrnety1, halogen, hydroksy, okso, eksometylen. ;Disse substituenter kan opptre på de nevnte til pyridiniumresten påkondenserte ringer, uavhengig om den respektive ring er mettet, umettet eller også dessuten er avbrutt med et heteroatom. ;Den på pyridiniumresten påkondenserte ring, kan inneholde 2 til 10 ringledd (di- til decametylen), fortrinnsvis imidlertid i 3 til 5 ringledd og således eksempelvis bety en cyklopenteno-, cyklohekseno-, eller cykloheptenoring. Inneholder en slik påkondensert ring en dobbeltbinding, så skal det som eksempler nevnes en dehydrocyklopentadieno-, dehydrocyklo-heksadieno-, eller dehydrocykloheptadienoring. Er i slike ringer et C-atom erstattet med et heteroatom, så kommer det som heteroatomer spesielt i betraktning oksygen eller svovel. Som en oksygenatomholdig påkondensert ring, som inneholder ;2 eller en dobbeltbinding, skal det eksempelvis nevnes furo, pyrano, dihydrofuro, og dihydropyrano som påkondenserte ringer med et svovelatom som inneholder 2 eller en dobbeltbinding, tieno, tiopyrano, dihydrotieno, og dihydrotiopyrano. ;Av de påkondenserte ringer som inneholder et heteroatom, kommer det for substitusjonen spesielt i betraktning med de ovenfor angitte substituenter spesielt de ringer som bare inneholder en dobbeltbinding. ;Som spesielt foretrukket kommer det eksempelvis i betraktning følgende substituenter: ;B: NH_, HCONH, CF-CONH, CC1-.C0NH, C,HcCH„CONH, (C,HC)_CNH;ZJJ DD Z DDO ;HS03NH, (CH3)2CH=N,; ;
R1: hydrogen, OCH3,;R 2: hydrogen, C-^-Cg-alkyl som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, fortrinnsvis metyl, etyl, C^-C2_halogen-alkyl, f. eks. klor, brom, jod eller fluorsubstituert alkyl, fortrinnsvis trifluoretyl, difluormetyl, 2,2,3,3-tetrafluor-propyl, med aryl, som f. eks. fenyl, tolyl, klorfenyl substituert alkyl, spesielt benzyl, ;med heteroarylsubstituert alkyl, som f. eks. 1,3-tiazol-4-yl-substituerte alkyl, spesielt 1,3-tiazol-4-yl-metyl, C2_Cg-alkenyl som f. eks. vinyl, allyl, isopropenyl, metallyl, spesielt allyl, metallyl, ;med halogen, som f. eks. klor eller brom, substituert C2~ C6~ alkenyl, spesielt 3-klor-propen-2-yl, 2-brom-propen-2-yl, 2-klorpropen-2-yl, ;C^-C-^-alkenyl, som spesielt propargyl,;C-j-C^-cykloalkyl, som spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo- ;pentyl,;C3-C7~cykloalkyl, C-^-Cg-alkyl, som spesielt ;cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, ;C^-C^-cykloalkenyl, som spesielt cyklopenten-l-yl, ;gruppen ; ;
idet R å og R 5 kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, aryl, fortrinnsvis fenyl, C-^-C^-alkyl, som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.obutyl, fortrinnsvis metyl, etyl., spesielt metyl, eller ;idet R 4 og R 5 sammen med karbonatomet hvortil de er bundet kan danne en metylengruppe eller en C^-C^-cykloalkyliden-gruppe, som f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, og idet cykloalkyliden-gruppen kan være substituert, f. eks. med C-^-C^-alkyl, fortrinnsvis metyl, med halogen, fortrinnsvis fluor og klor, også kan være substituert med alkylen med 3-6 C-atomer, ;m = 0 eller 1,;n = 0 eller 1, idet summen av m og n er 1 eller 2.;Foretrukkede eksempler på gruppen ; ;
er følgende:;For det tilfellet at n = 0 og m = 1, ;-CH(CH3), -C(CH3)2, -CH(C6H5),; ;
for det tilfellet at m = 0 og n = 0, er: - CU^- og hvis n og m = 1, er: -CH2~C(=CH2)-. ;R6 betyr gruppen COOH, CN, CONH^ med C^-Cg-alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, substituert karbamoyl. ;A betyr en chinolinium- eller isochinoliniumrest, som hver gang også kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig, med C,-C,-alkyl, som f. eks. metyl, ;etyl, propyl, isopropyl, fortrinnsvis metyl, med metoksy,;med hydroksy, med halogen eller trifluormetyl, en pyridiniumrest som kan være substituert en eller flere ganger fortrinnsvis en til 3 ganger, spesielt en til 2 ganger, eksempelvis med C^-C^-alkyl, som spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, dimetyl, trimetyl, metyl og etyl, metyl og propyl, metyl og isopropyl, etyl og etyl, hydroksy^-C^-C^-alkyl, som spesielt hydrok syrne tyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksy-butyl, hydroksy-sek.-butyl, eller hydroksy-tert.-butyl, og idet f. eks. også 3- eller 3-hydroksygrupper kan stå ved alkylresten, formyl-C^-C^-alkyl, som spesielt formylmetyl, C1-C4-alkyl-karbonyl-C-L-C4-alkyl, som spesielt metylkarbo-nylmetyl, etylkarbonylmetyl, metylkarbonyletyl og etyl-karbonyletyl. C^-C^-alkenyl, som spesielt allyl, 2-metyl-allyl og buten-3-yl, som dessuten også kan være substituert med hydroksy, som spesielt hydroksyallyl og hydroksybutenyl, C^-alkinyl, som spesielt propargyl, C^-Cg-cykloalkyl og C^-Cg-cykloalkylmetyl, idet karbontallet refererer seg til cykloalkyIdelen, som spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, og cyklopentylmetyl, idet ringene også kan være substituert f. eks. med hydroksy som spesielt 1-hydroksy-l-cyklopentyl og 1-hydroksy-l-cykloheksyl, med halogen, fortrinnsvis klor, ;C^-Cg-cykloalkenyl som spesielt cyklopenten-l-yl og cyklo-heksen-l-yl, ;C^-Cg-alkoksy, som spesielt metyl- og etyloksy, halogen, som spesielt 3-fluor, 3-klor, 3-brom, 3-jod, hydroksy, spesielt 3-hydroksy, trifluormetyl, spesielt 3-trifluormetyl, fenyl og benzyl, som også kan være substituert eksempelvis med halogen, spesielt klor, med f. eks. 4-klorbenzyl, 2<1->tienyl og 3'-tienyl, C-^-C^-alkylkarbonyl, spesielt acetyl og propionyl, fortrinnsvis acetyl, formyl, benzyl, karbamoyl. ;Betyr A en pyridiniumrest, som er substituert med to til en di- til decametylenring lukket alkylgrupper, som igjen kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang, og kan inneholde en eller 2 dobbeltbindinger, så kommer det hertil helt spesielt følgende-påkondenserte ringsystemer i betraktning: Cyklobuteno, cyklopenteno, hydroksycyklopenteno, okso-cyklopenteno, hydroksymetylcyklopenteno, eksometylencyklo-penteno, karboksycyklopenteno og karbamoylcyklopenteno, cyklohekseno, hydroksycyklohekseno, oksocyklohekseno, hydroksymetyl-cyklohekseno, eksometylen-cyklohekseno, karboksycyklohekseno og karbamoylcyklohekseno, ;cyklohepteno, hydroksy-, okso-, hydroksymetyl-, eksometylen-, karboksy-cyklohepteno, karbamoyl-cyklohepteno, dehydro-cyklopenteno, dehydro-cyklohekseno og dehydro-cyklohepteno. ;Er i overnevnte påkondenserte ringsystemer et ring-C-atom erstattet med et heteroatom, spesielt oksygen, så kommer det spesielt i betraktning: Furo/~2,3-b/pyridin, furo/~3,2-b7pyridin, furo/~2,3-g7pyridin, f uro/ 3 , 2 -g_7pyridin, f uro/~3 , 2-c7pyridin, tieno/~3 , 2-b/ pyridin, tieno/ 3,2-cf>7pyridin, tieno/~2,3-g/pyridin, tieno / 3,2-c7pyridin, tieno/~3,4-cf>7pyridin, tieno/~3,4-g7pyridin. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av for bindelse med formel I erkarakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel II ;
hvori R1 har den under formel I nevnte betydning,;R 7 betyr en med den base som tilsvarer resten A i formel;I utvekslbare gruppe, og;R g betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, omsettes med den base som ligger til grunn for den i formel I definerte rest A, og i nærvær av tri-C^-C^-alkyl-jodsilan, fortrinnsvis trimetyl-r eller trietyljodsilan, under dannelse av forbindelse med den generelle formel III ; ;
hvori R 1 , R 8 og A har overnevnte betydning, og;a) en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe avspaltes, og b) forbindelse med III, hvori R Q betyr hydrogen, omsettes enten spm sådan eller i form av et reaksjonsdyktig derivat med en 2-syn-oksyiminoeddiksyre med den generelle formel IV ;
hvori R og R 2 har den nevnte betydning, eller med ét ved ;karbonylgruppen aktivert derivat av denne forbindelse.;Spesielt foretrukket er anvendelsen av trimetyljodsilan. ;Utgangsforbindelsene er litteraturk j ent. eller kan frem-;stilles etter litteraturkjente fremgangsmåter (sml. f. eks. DE-OS 27.16707, 31.18.732, samt tyske søknad P 32 07 840 K P 32 47 613, P 32 47 614). ;Som rester R 7 kommer det spesielt i betraktning acyloksy-rester av lavere alifatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis med 1 til 4 C-atomer, som f. eks. acetoksy eller propionyl-oksy, spesielt acetoksy, som eventuelt kan være substituert som f.eks. kloracetoksy eller acetylacetoksy. For R<7>;kommer det også andre grupper i betraktning som eksempelvis;—■ Vy^- ^^>-^- ij karbamoyloksy. Det er fra EP 64 740 samt<*>vP, 32 07 840.4 kjent
tyi^v^oih^ / ( at forbindelser med den generelle formel I' hvori R betyr en 2-aminotiazol-4-yl-rest og deres fysiologisk tålbare syre-addisjonssalter har utmerket antibakteriell virkning. Disse forbindelser lar seg eksempelvis fremstilles fra for-
bindelse med den generelle formel II over forbindelsene med den generelle formel III som fåes fra II ved direkte omsetning med de tilsvarende baser, fortrinnsvis i vann eller vandige blandinger som oppløsningsmidler, og etterfølgende acylering med syrene-med formel IV.
Det er nå funnet at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fåes f orbindelseVmed den generelle formel I ,v i overraskende høye utbytter når den nukleofile utvékslingsreaksjon foretas på forbindelser med den generelle formel II således at reaksjonen ved begynnelsen foretas i nærvær av et overskudd av de tilsvarende til resten A i formel I tilgrunnliggende baser,, og at tri-C-^-C^-alkyl-l-re-sp-i trimetyl jodsilan^ og de dannede forbindelser med den generelle formel III deretter acyleres med forbindelsé^med den generelle formel IV.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres således at det til en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen II i et egnet oppløsningsmiddel settes den til resten A svarende base, etterfulgt av trimetyljodsilan. I steden for trimetyljodsilan kan det eksempelvis også anvendes en reak-sjonsblanding av jod og heksametyldisilan, som på for-
hånd ble brakt til reaksjon ved temperaturer mellom ca.
60 og 120°C på litteraturkjente måter, idet det oppstår trimetyl jodsilan . I steden for trimetyljodsilan kan det med samme gode resultat også anvendes trietyljodsilan som fremstilles på litteraturkjent måte.
Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom ca. - 5°C og +100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 80°C.
Egnede inerte appotoniske oppløsningsmidler er f. eks. klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, di-kloretan,trikloretan, karbontetraklorid, eller laverealkyl-nitriler, som acetonitril, eller propionitril, eller fri-gener, spesielt er metylenklorid et fremragende oppløsnings-middel.
Den til resten A svarende base, tilsettes i minst støkio-metrisk mengde inntil.et 2 0-ganger overskudd, fortrinnsvis arbeides med slike mengder at det frigjorte jodhydrogen-mengde bindes, og dessuten minst står til disposisjon et mol, fortrinnsvis 2-5 mol av basen for substitueringen.
Da ved siden av gruppen R 7 som skal utveksles i utgangs-forbindelser II, og som andre funksjonelle grupper som f. eks. karboksylgruppen reagerer med trimetyljodsilan, tilsettes sistnevnte i minst dobbelt inntil ca. 15-ganger, fortrinnsvis i 3- til 10-gangers overskudd.
Slike funksjonelle grupper kan også forsilyleres ved tilsetning av silyleringsmiddel som f. eks. bistrimetylsilyl-acetamid, bistrimetylsilyltrifluoracetamid, trimetylklorsilan, heksametyldisilazan, bistrimetylsilylurinstoff, enten
uten eller i nærvær av en base, fortrinnsvis den ønskede,
til gruppen A tilgrunnliggende base, i ovenfor angitte mengder. Deretter tilsettes trimetyljodsilan i minst støkio-metrisk mengde, eller også i overskudd, fortrinnsvis i et dobbelt til en 10-ganger overskudd. Når den til resten A
i formel I tilgrunnliggende base, foreligger funksjonelle grupper, som f. eks. hydroksygrupper o.l., så forsirku-leres disse fortrinnsvis i et av de ovenfor nevnte silyl-eringsmidler og således anordnes i reaksjonen.
Reaksjonsproduktet med formel III kan eksempelvis isoleres ved tilsetning av vann eller vandige mineralsyrer, f. eks. fortynnet HC1, HBr, HJ eller r^SO^fra den vandige fase på vanlig måte, f. eks. ved frysetørkning av vannfasen kromatografi utfelling ved tilsetning av organiske oppløs-ningsmidler, eller ved utfelling av den vandige oppløsning i form av et tungt oppløselig salt, eksempelvis et hydro-jodidsalt.
Forbindelsen med den generelle formel III acyleres der-
etter med karboksylsyre med den generelle formel IV, idet den eventuelt til bedre gjennomføring av utvekslingsreaksjonen tilstedeværende aminobeskyttelsesgrupper R o eksempelvis en tert.-butyl, benzyl, trityl, benzhydryl, formyl, tri-kloracetyl, trifluoracetyl, sulfo eller dimetylaminometylen-gruppe, avspaltes på forhånd på i og for seg kjent måte.
Anvendes karboksylsyren med den generelle formel IV selv som acyleringsmiddel, så arbeides hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eksempelvis i et karbodiimid som eksempelvis N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.
Aktiveringen av karboksylsyrene med den generelle formel
IV kan foregå på spesielt gunstig måte, for behandling med bestemte karboksylsyreamider og eksempelvis fosgen, fosforpentaklorid, tosylklorid, tionylklorid eller oksalylklorid slik det omtales i den tyske patent 28 04 040.
Som aktivert derivat av karboksylsyre med den generelle formel IV egner det seg spesielt også halogenider, fortrinnsvis klorider, som fåes på i og for seg kjent måte,
ved behandling med et halogeneringsmiddel som f. eks. fosforpentaklorid, fosgen eller tionylklocid, under de for cefalosporinkjemien litteraturkjente skånende reak-sjonsbetingelser.
Som aktiverte derivater av karboksylsyrene med den generelle formel IV egner det seg videre anhydridene og blandede anhydrider azidene og aktiverte estere, tioestere fortrinnsvis med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, metylen-cyanhydrid, N-hydroksysuccinimid og N-hydroksyftalimid, spesielt de med 1-hydroksybenzotriazol, 6-klor-l-hydroksybenzotriazol og 2-merkaptobenztiazol. Som blandede anhydrider er det spesielt egnet slike med en laverealkan-syre, som f. eks. eddiksyre, spesielt foretrukket slike med substituerte eddiksyrer som eksempelvis trikloreddiksyre, pivalinsyre, eller cyaneddiksyre. Spesielt egnet er imidlertid også de blandede anhydrider med karbonsyrehalvestere, som man eksempelvis får ved omsetning av karboksylsyrene med formel IV, hvori aminogruppen er beskyttet med klor-maursyrebenzylester, -p-nitrobenzylester, -isobutylester, -etylester, eller -allylester. De aktiverte derivater kan imidlertid også omsettes in situ som isolerte stoffer.
Vanligvis foregår omsetningen av cefemderivater med den generelle formel III med en karboksylsyre med den generelle formel IV eller et aktivert derivat herav, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel. Spesielt egner det seg klorerte hydrokarboner, som fortrinnsvis metylenklorid, kloroform, etere som f. eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, ketoner som fortrinnsvis aceton eller butanon, amider som fortrinnsvis dimetylformamid og dimetylacetamid eller pyridin. Det kan også vise seg fordelaktig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Dette er ofte tilfelle når cefemforbindelsene med den generelle formel III omsettes med et in situ frembragt aktivert derivat av en karboksylsyre med formel IV.
Omsetningen av cefemforbindelsen med formel III med karboksylsyre med formel IV resp. deres aktiverte derivater kan foregå i et temperaturområde fra ca. -80 til ca. +80°C, fortrinnsvis mellom -30 og +50°C, spesielt imidlertid mellom ca. -20°C og værelsestemperatur.
Reaksjonsvarigheten avhenger av reaksjonsdeltagerne tempera-turen og oppløsningsmidlet resp. oppløsningsmiddelblandingen og ligger normalt mellom ca. 1/4 og ca. 72 timer.
Reaksjonen med syrehalogenider kan eventuelt gjennomføres
i nærvær av et syrebindende middel til binding av frigjort halogenhydrogen. Som slike egner det seg spesielt tertiære aminer som f. eks. trietylamin, eller dimetylanilin,
uorganiske baser som f. eks. kaliumkarbonat eller natrium-karbonat, alkylenoksyder, f. eks. propylenoksyd.
Også nærvær av en katalysator som f. eks av dimetylamino-pyridin kan eventuelt være av fordel.
Foreligger i forbindelsene med den generelle formel III aminogruppen i form av ét reaksjonsdyktig derivat, så kan det dreie seg om et slikt, slik det er kjent fra litter-
turen for amideringer. Således kommer eksempelvis silyl-derivater i betraktning, som dannes ved omsetning av forbindelse med den generelle formel III med en silylforbindelse som f. eks. trimetylklorsilan eller bis-(trimetyl-silyl)-acetamid. Gjennomføres omsetningen med en slik ved aminogruppen aktivert forbindelse, så er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel som f. eks. metylenklorid, tetrahydrofuran eller dimetylformamdid.
Forbindelsene skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
7-/~2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido7
-3-/~(2,3-cyklopenteno-l-pyridino)raetyl7cef-3-em-4-karboksylat- dihydrojodid. 2,72 g (10 mmol) 7-aminocefalosporånsyre suspenderes i 160 ml tørr metylendiklorid, dertil settes 7,1 ml (60 mmol) 2,3-cyklo-pentenopyrIdin, deretter 7,1 ml (50 mmol) trimetyl jodsilan , og oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Den rødbrune farvede oppløsning, avkjøles til 0°C, og tilsettes iløpet av 2 timer porsjonsvis 4,77 g (15 mmol) av aktivesteren av 2-(2-amino-l,3-diazol-4-yl)-2-syn-metoksy-imino-eddiksyre med 1-hydroksybenzotriazol. Det omrøres 17 timer ved 20°C, og deretter tilsettes en oppløsning av 25 g kaliumjodid i 200 ml 2-N HC1 ved 0°C. Etter 3 timer ved 0° frasuges utfellingen, vaskes i rekkefølge med metylenklorid i isvann, aceton og eter, og tørkes over P2°5^ vakuum-Man får 5,35 g (68 %) av tittelforbindelsene i form av lysegule krystaller av spaltningspunkt 179-181°C.<C>22<H>22N6°5S2X 2HJ = H2° (788'43)-
I„ (KBr): 1785 cm<1>(lactam-CO).
<1>H-NMR (CF3C02D): 6= 2,30-2,85 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,10-4,05 (m, 6H,4 cyklopenten-H og SCH^: 4,41 (s. 3H, OCH3): 5,21-6,23 (m, 4H, CH Py og 2 lactam-H), 8,11 (s, 1H, tiazolf, 7,65-8,70 ppm (m, 3H, Py).
Eksempel 2
a) 7-amino-3-/ (2 , 3-cyklopenteno-l-pyridino)metyl7-cef-3- em- 4- karboksylat- hydrojodid.
Variant 1
Til en suspensjon av 13,6 g (0,05 mol) 7-aminocefalosporan-syre i 5 00 ml tørr metylendiklorid tørker man i rekkefølge først 35,7 g (35 ml, 0,3 mol) 2,3-cyklopentenopyridin og deretter 36 ml (0,25 mol) trimetyljodsilan. Det oppvarmes 2 timer under tilbakeløp, avkjøles og tildryppes under om-røring en blanding av 35 0 ml etanol og 50 ml vann. Under tildrypningen danner det seg en utfelling som etter henstand natten over i kjøleskap frasuges, vaskes i rekke-følge to ganger med hver gang 80 ml isopropanol og 80 ml aceton samt med 100 ml eter. Etter tørkning over P 2~. Cv O i vakuum, får man 19,5 g (92 % av det teoretiske) brunaktig, finkrystallinsk produkt av spaltningspunkt 160-165°C.
C16H17N3°3S x HJ x H2° (477,3).
I (KBr): 1785 cm 1 (lactam-CO).
^"H-NMR (CF3C02D) : 6= 2.3-2.8 fm. 2H. cyklopenten-H)
3,1-3,9 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2) 5,3-6,3 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H), 7,6-8,8 ppm (m, 3H, Py).
Variant 2
Til 43,8 g (0,30 mol) heksametyldisilan av 70-75°C settes porsjonsvis 63,5 g (0,5 mol) jod, oppløsningen oppvarmes etter tilsetning 1 time under tilbakeløp. Det avkjøles, fortynnes med 1 liter metylendiklorid, og tilsettes med en gang 71 ml (0,6 mol) 2,3-cyklopentenopyridin og deretter 27,2 g (0,1 mol) 7-amino-cefalosporansyre. Blandingen opp varmes 2 timer under tilbakeløp, avkjøles deretter til 0-5°C og opparbeides som omtalt ovenfor (variant 1). Man får 39,6 g (83 % av det teoretiske) lysebrune krystaller. Forbindelsen er i alle egenskaper identisk med den oven-
for omtalte.
b) 7-_~2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido7-3-_~2,3-cyklopenteno-l-pyridino)metyl/-cef-3-em-4-karboksylat-dihydrojodid
Fra 2 g (10 mmol) 2-(2-amino-l,3-diazol-4-yl)-2-syn-metoksy-iminoeddiksyre, 1,7 g (11 mol) 1-hydroksybenzotriazol-
hydrat og 2,3 g (11 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 30 ml N,N-dimetylformamid tilberedes en oppløsning av aktivesteren. Etter 3 timers omrøring ved værelsestemperatur filtreres fra dicykloheksylurinstoff og oppløsningen settes dråpvis ved 0-5°C til en opplesning av 2,4 g (5 mmol) og hydrojodidet fra trinn a, og 0,4 ml (5 mmol) pyridin i 5 ml vann, og 4 0 ml N<1>N-dimetylformamid. Etter 17 timer ved værelsestemperatur fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og residuet digereres med 20 ml vann. Filtreres fra litt uoppløst til filtratet settes en oppløsning av 3,3 g (20
mmol) kaliumjodid i 10 ml 2-N HC1, og den dannede utfelling frasuges etter henstand natten over i kjøleskap. Det vaskes med litt isvann, og tørkes over P2°5'Utbytte 1,9 g (48 % av det teoretiske). Lysegule krystaller. Forbindelsen er i alle egenskaper identisk med forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 3
7-_~2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido/- 3-/ (2,3-cyklopenteno-l-pyridino)metyl/-cef-3-em-4-karboksylat-monohydro jodid
1,1 g (5,5 mmol) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-syn-metoksy-iminoeddiksyre, 0,9 g (5,9 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol-hydrat og 1,2 g (5,8 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml N,N-dimetylformamid omrøres i 4 timer ved værelsestemperatur.
Det filtreres fra dicykloheksylurinstoff, og oppløsningen
av aktivesteren avkjøles til 0°C. Det tilsettes deretter 2,33 g (4,9 mmol) 7-amino-3-(2,3-cyklopenteno-l-pyridino) mety_7cef-3-em-4-karboksylat-hydrojodid (eksempel 2a) og 2,5 ml vann og blandingen omrøres i 17 timer ved værelsestemperatur. Det filtreres fra litt uoppløst, og filtratet befries for oppløsningsmiddel på rotasjonsvakuum-fordamper. Det oljeaktige residuet blandes med 30 ml etanol, den dannede utfelling frasuges, vaskes flere ganger med etanol og tørkes i vakuum.
Utbytte: 2,7 g (86 % av det teoretiske).
<C>22<H>22<N>6°5<S>2 X<HJ>
<1>H-NMR (CF3C02D): 6 = 2,3-2,85 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,15-3,95 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH21, 4,42 (s, 3H, 0CH3), 5,2-6,2
(m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H), 8,13 (s, 1H, tiazol), 7,65-9,0 ppm (m, 3H, Py).
Eksempel 4
7-/ -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido/-3-_ (2,3-cyklopenteno-l-pyridino)mety_7cef-3- em- 4- karboksylat
0,2 g (1 mmol) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-syn-metoksy-iminoeddiksyre, 14 0 mg (1,04 mmol) 1-hydroksybenzotriazol-hydrat og 2 06 mg (1 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 3 ml N,N-dimetyl-formamid omrøres 2,5 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløsningen filtreres i cykloheksylurinstoff og vaskes med 0,5 ml DMFA. Til filtratet settes en oppløsning av 365 mg (1,1 mmol) 7-amino-3-_~(2,3-cyklopenteno-l-pyri-dino)mety_7cef-3-em-4-karboksylat i 4 ml N,N-dimetylformamid og 0,4 ml vann og blandingen omrøres 3 timer ved værelses-
temperatur. Oppløsningsmidlet fjernes på rotasjonsfor-damper, residuet oppløses i 5 ml vann og kromatograferes over en Lobar-B-kiselgelsøyle (Firma Merck, Darmstadt,
art. 10401) med aceton : vann (2:1). Produktfraksjonene forenes og frysetørkes.
Utbytte: 284 ml (55 % av det teoretiske) farveløst, amorft produkt.
IR (KBr): 17770 cm<-1>(lactam-CO)
<1>H-NMR (CF3C02D): 6= 2,25-2,85 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,1-4,05 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2), 4,30 (s, 3H, OCH3), 5,2-6,2 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H), 7,66-8,0 (m, 1 Py-H), 8,16-8,7 ppm (m, 2H Py).
Analogt eksempel 2a fåes følgende forbindelser med den generelle formel III<1>der 7-amino-cefalosporahsyre
og de tilsvarende til resten A tilgrunnliggende baser. Eksempel 5 7-_ 2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido/ -3-_ (2,3-cyklopenteno-l-pyridino)mety_7cef-3-em-4-karboksylat.
Til en til 5°C avkjølte oppløsning fra 1,02 g (2,5 mmol) 7-amino-3-_~(2,3-cyklopenteno-l-pyridino)mety_7-cef-3-em-4-karboksylat-dihydroklorid i 12,5 ml N,N-dimetylformamid og 1,25 ml vann settes til 1,5 g (3 mmol) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-tioeddiksyre-S-2-benzotia-zolylester og omrøres 3 timer ved 5-10°C. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, residuet oppløses i 5 ml vann, innstilles med natriumbikarbonat på pH 6, oppløsningen kromatograferes over kiselgel (Lobar-C-søyle, firma Merck, art. 10402) med aceton:vann (2:1). Produktfraksjonene frysetørkes og man får 0,86 g (66 % av det teoretiske) lysegult produkt.
-""H-NMR (CF3C02D) : 6= 2, 40-2,75 (m, 2H, cyklopenten-H), 3,22-4,23 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2), 4,26 (s, 3H, OCH3), 5,25-6,36 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H), 7,38
(s, 1H, tiazol), 7,66-8,58 ppm (m, 3H, Py) .
Analogt eksempel 5, fåes følgende forbindelser med den generelle formel I' fra forbindelsen ifølge eks. I-VI (tabell 1) og 2 merkaptobenztiazolaktivesteren av 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-eddiksyre.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av cefemforbindelser med den generelle formel I
hvori R betyr en tiazolylrest eller en 1,2,4-tiadiazolylrest
hvori R 3 betyr hydrogen eller halogen og B betyr en eventuelt substituert aminogruppe, hvori
R"*" betyr hydrogen eller metoksy,
R betyr hydrogen, eventuelt substituert C-^-Cg-alkyl, eventuelt substituertC2~C g-alkenyl, C^-Cg-alkinyl, C3~ C7 -cykloalkyl, C-j-C^-cykloalkyl-C-^-Cg-alkyl, C4 -C7~ cyklo-alkenyl, gruppen
hvori m og n hver betyr 0 eller 1,
R 4 og R 5 kan være like eller forskjellige, og bety hydrogen, aryl eller en C^ -C^ -alkylgruppe, eller sammen med karbonene hvortil de er bundet danner etylen- eller en C^ -C^ -cyklo-
alkylidengruppe, idet C^-C^ -alkyl- og C^-C^-cykloalkyliden-gruppen dessuten kan være videre substituert en eller flere ganger,
R <6> betyr en COOH-, CN- eller CONH2~ gruppe, idet sistnevnte ved nitrogenet kan være substituert en eller to ganger,
A betyr en chinolinium
eller en isochinoliniumrest
som hver gang også kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig, med eventuelt substituert C -Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy, halogen, trif luormetyl eller hydroksy, eller en fenantridiniumrest, eller en pyridiniumre st
som kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellige, med eventuelt substituert C-^ -Cg-alkyl, idet 2 ortoplasserte alkylgrupper også kan være lukket til en eventuelt substituert di- til decametylenring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og videre dessuten også kan inneholde en eller to dobbeltbindinger, med eventuelt substituert C_-C,-alkenyl med C^ -C^ -alkinyl,
Z o Z b med C3 -C7 -cykloalkyl, eller med C- j-C^-cykloalkylmetyl,
idet i begge substituenter kan ringen også være substituert med C^ -C^ -cykloalkinyl, med eventuelt substituert c__~ c5~ alkoksy, med C2 -Cg-alkenyloksy, eller C-^ -Cg-alkinyloksy,
med halogen, trifluormetyl eller hydroksy, med eventuelt substituert fenyl, benzyl eller heteroaryl, eller med formyl eller ketalisert formyl,
med eventuelt substiutert C1 ,-Cb,-alkylkarbonyl, som også kan foreligge i ketalisert form,
med arylkarbonyl.
med karbamoyl,
og hvori R 2O-gruppen står i syn-stilling, karakteri-sertvedat
en forbindelse med den generelle formel II
hvori R~ ^ har den under formel I nevnte betydning,
R 7 betyr en med den base som tilsvarer resten A i formel I, utvekslbar gruppe, og
R <8> betyr hydrogen, eller en aminobeskyttelsesgruppe, omsettes med basen som ligger til grunn for den i formel I definerte rest A, og i nærvær av tri-C^ -C^ -alkyl-jodsilan under dannelse av forbindelsen med den generelle formel III,
1 8
hvori R , R og A har overnevnte betydning, og
a) en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe avspaltes, og
b) forbindelsen 3, hvori R Q betyr hydrogen, omsettes enten som sådan eller i form av et reaksjonsdyktig derivat, med en 2-syn-oksyiminoeddiksyre med den generelle formel IV
hvori R og R 2 har nevnte betydning, eller med et ved karbonylgruppen aktivert derivat av denne forbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at tri-C-j^-C^-alkyljodsilan er trimetyl- eller trietyljodsilan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833316798 DE3316798A1 (de) | 1983-05-07 | 1983-05-07 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841792L true NO841792L (no) | 1984-11-08 |
Family
ID=6198462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841792A NO841792L (no) | 1983-05-07 | 1984-05-04 | Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelser |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4667028A (no) |
| EP (1) | EP0124889A3 (no) |
| JP (1) | JPS6034972A (no) |
| KR (1) | KR910004332B1 (no) |
| AU (1) | AU575825B2 (no) |
| CA (1) | CA1224457A (no) |
| CS (1) | CS247081B2 (no) |
| DD (1) | DD251133A5 (no) |
| DE (1) | DE3316798A1 (no) |
| DK (1) | DK166282C (no) |
| ES (1) | ES8502445A1 (no) |
| FI (1) | FI82055C (no) |
| HU (1) | HU191683B (no) |
| IL (1) | IL71771A (no) |
| MA (1) | MA20110A1 (no) |
| MT (1) | MTP947B (no) |
| MX (1) | MX168599B (no) |
| NO (1) | NO841792L (no) |
| NZ (1) | NZ208064A (no) |
| OA (1) | OA07766A (no) |
| PH (1) | PH19554A (no) |
| PT (1) | PT78544B (no) |
| YU (1) | YU45965B (no) |
| ZA (1) | ZA843343B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| IL74822A (en) * | 1984-04-17 | 1989-06-30 | Daiichi Seiyaku Co | Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation |
| US4788185A (en) * | 1984-04-23 | 1988-11-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds |
| EP0204781B1 (de) * | 1984-11-23 | 1995-04-26 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | Verfahren zur herstellung bissilylierter 3-iodmethylcephalosporinderivaten |
| ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| US4703118A (en) * | 1985-04-08 | 1987-10-27 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| US4749522A (en) * | 1985-10-31 | 1988-06-07 | Angio-Medical Corporation | Supercritical fluid extraction of animal derived materials |
| DE3542644A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
| CA1296012C (en) * | 1986-03-19 | 1992-02-18 | Susumu Nakagawa | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives |
| US4868294A (en) * | 1986-07-11 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| TWI335332B (en) * | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
| CN102002058B (zh) * | 2010-11-05 | 2012-04-04 | 山东鲁抗立科药物化学有限公司 | 硫酸头孢喹肟的合成方法 |
| US20130065874A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| KR102226197B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-03-11 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| AU2014233637A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN103601738A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-02-26 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法 |
| CN105646543B (zh) * | 2016-03-17 | 2018-03-27 | 天津大学 | 一种头孢喹肟晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5823698A (ja) * | 1981-07-17 | 1983-02-12 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | セフアロスポリン化合物 |
| US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| ZA826538B (en) * | 1981-09-08 | 1984-04-25 | Lilly Co Eli | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-05-07 DE DE19833316798 patent/DE3316798A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-27 YU YU76684A patent/YU45965B/sh unknown
- 1984-05-02 HU HU841704A patent/HU191683B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-03 FI FI841764A patent/FI82055C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-03 MT MT947A patent/MTP947B/xx unknown
- 1984-05-03 MA MA20331A patent/MA20110A1/fr unknown
- 1984-05-04 MX MX007999A patent/MX168599B/es unknown
- 1984-05-04 NO NO841792A patent/NO841792L/no unknown
- 1984-05-04 PT PT78544A patent/PT78544B/pt unknown
- 1984-05-04 DD DD84262706A patent/DD251133A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 ZA ZA843343A patent/ZA843343B/xx unknown
- 1984-05-04 ES ES532183A patent/ES8502445A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 CA CA000453602A patent/CA1224457A/en not_active Expired
- 1984-05-04 EP EP84105025A patent/EP0124889A3/de not_active Withdrawn
- 1984-05-04 CS CS843303A patent/CS247081B2/cs unknown
- 1984-05-04 US US06/607,403 patent/US4667028A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-04 DK DK224284A patent/DK166282C/da active
- 1984-05-04 NZ NZ208064A patent/NZ208064A/en unknown
- 1984-05-04 AU AU27705/84A patent/AU575825B2/en not_active Ceased
- 1984-05-04 KR KR1019840002447A patent/KR910004332B1/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-06 IL IL71771A patent/IL71771A/xx unknown
- 1984-05-07 JP JP59090842A patent/JPS6034972A/ja active Pending
- 1984-05-07 OA OA58291A patent/OA07766A/xx unknown
- 1984-05-07 PH PH30651A patent/PH19554A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO841792L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelser | |
| KR880001541B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR20030078882A (ko) | 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 | |
| EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| NO844006L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| WO2004058695A1 (en) | Novel intermediates for synthesis of cephalosporins and process for preparation of such intermediates | |
| NZ203360A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4714760A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| NO834774L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| KR910004331B1 (ko) | 세펨화합물의 제조방법 | |
| CA1140112A (en) | Broad spectrum cephalosporin antibiotics | |
| NO834775L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| KR900006811B1 (ko) | 신규 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| GB1582960A (en) | Chemical synthesis of -lactam derivatives | |
| US5091382A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NO841791L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cephem-forbindelser | |
| KR0129567B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| US5162522A (en) | Method for producing cephem compounds | |
| JPH07165765A (ja) | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
| EP0212923A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPH01156983A (ja) | ３−プロペニル−３−セフェム誘導体 | |
| JPH0560838B2 (no) | ||
| JPS62228084A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| CS262699B2 (cs) | Způsob výroby stabilních krystalických ceíailospoirinů obecného vzorce I, kde X je chlorovodík nebo jodbvodík, spočívající v reakci sloučeniny vzorce VL s roztokem sloučeniny vzorce IVa v 1,1,2-trichlortrifluore- thanu, v odštěpení sílyfových skupin, působením nižšího alkanolu a v okyselení produktu chlorovodíkem nebo jodovodíkem. Vyrobené sloučeniny slouží jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinových antibiotik se širokým spektrem účinku. | |
| NO172584B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem |