BR112019011708A2 - n-acetilcisteína - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se à n-acetilcisteína para uso no tratamento de infecções bacterianas causadas por um patógeno selecionado dentre cepas do complexo burkholderia cepacia (bcc) e de stenotrophomonas maltophilia (s. maltophilia).
Description
N-ACETILCISTEÍNA E SEUS USOS
Campo da invenção [001] A presente invenção refere-se à N-acetilcisteína (a seguir,
NAC) para uso em inibir ou suprimir o crescimento e/ou eliminar cepas suscetíveis de patógenos selecionados a partir do complexo Burkholderia cepacia (a seguir, BCC) e Stenotrophomonas maltophilia (a seguir, S. maltophilia).
[002] Mais especificamente, a presente invenção refere-se à NAC para o uso no tratamento de uma doença causada pelo menos em parte por um patógeno selecionado a partir de cepas do BCC e de S. maltophilia.
Fundamentos da invenção [003] BCC apresenta pouco risco médico às pessoas sadias. No entanto, o aparelho respiratório de indivíduos com sistemas imunes enfraquecidos ou doença pulmonar crônica, especialmente com fibrose cística, pode ser mais suscetível a infecções pelo BCC. As infecções pelo BCC podem causar exacerbações pulmonares acelerando o declínio das funções pulmonares, por exemplo, em pacientes com fibrose cística.
[004] Como colonizador crônico, BCC pode também causar infecções em pacientes com outras doenças pulmonares diferentes de fibrose cística, como doença pulmonar obstrutiva crônica e doença granulomatosa crônica.
[005] As infecções por S. maltophilia ocorrem principalmente, mas não exclusivamente em indivíduos debilitados e imunossuprimidos. S. maltophilia é comumente associado com infecções no aparelho respiratório em humanos; por exemplo, S. maltophilia pode desencadear exacerbações pulmonares de doença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose cística.
[006] Ambos, BCC e S. maltophilia, são distinguidos por um fenótipo de resistência a múltiplos fármacos e a capacidade para formar biofilmes. Em virtude dessas características, são responsáveis pela
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2/9 colonização crônica do pulmão em indivíduos com sistemas imunes enfraquecidos ou doença pulmonar crônica, especialmente fibrose cística, as quais podem durar diversos meses ou anos e são difíceis ou impossíveis de serem erradicadas pelas estratégias atuais de tratamento com antibióticos.
Sumário da invenção [007] O Requerente percebeu que a ocorrência de infecções por BCC e S. maltophilia pode resultar em episódios de agravamento das condições clínicas já comprometidas na exacerbação pulmonar dos indivíduos afetados por doenças crônicas que impactam também as vias aéreas inferiores, como, p. ex., fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[008] Assim, o Requerente enfrentou o problema do tratamento de infecções por BCC e/ou S. maltophilia, as quais provocam pelo menos em parte episódios de exacerbação pulmonar em indivíduos sofrendo de uma doença crônica que impacta também as vias aéreas inferiores como, p. ex., fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[009] Após uma longa batería de testes e experimentações, o
Requerente verificou surpreendentemente que NAC é capaz de exercer uma atividade antimicrobiana contra um número consistente de isolados clínicos de BCC e S. maltophilia, resultando até mesmo em um efeito bactericida. Ainda mais impressionantemente, NAC demonstrou ter atividade antibiofilme em modelos de biofilme in vitro de BCC e S. maltophilia. Pode-se, portanto, prever que NAC seja uma ferramenta terapêutica útil no tratamento de infecções por BCC e/ou S. maltophilia, contribuindo, assim, para melhoria das condições de pacientes com um quadro clínico gravemente comprometido, como os pacientes mencionados acima. A capacidade de NAC para inibir a formação de biofilmes de BCC e/ou S. maltophilia contempla um uso potencial também para prevenir a colonização do pulmão por esses patógenos, especialmente nos indivíduos afetados por doenças crônicas que também impactam as vias aéreas inferiores, como, p. ex., fibrose cística e
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3/9 doença pulmonar obstrutiva crônica.
Descrição detalhada da invenção [0010] NAC é o precursor acetilado do aminoácido L-cisteína e de glutationa reduzida (GSH). Historicamente, tem sido utilizada como agente mucolítico em conjunto com fisioterapia respiratória em pacientes com muco viscoso e espesso nas vias aéreas, produzido por uma gama de doenças respiratórias crônicas, como antídoto após superdosagem de acetaminofeno e como tratamento potencial de doenças distinguidas por danos oxidantes por radicais livres.
[0011] De acordo com a presente invenção, o Requerente verificou agora surpreendentemente que NAC é também eficaz em inibir ou suprimir o crescimento e/ou eliminar cepas suscetíveis de BCC e S. maltophilia, conhecidos pelo menos em parte como responsáveis por episódios de exacerbação pulmonar, agravamento das condições clínicas já comprometidas em indivíduos afetados por doenças crônicas que também impactam as vias aéreas inferiores como, p. ex., fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[0012] A presente invenção tem, portanto, como objetivo NAC para uso em inibir ou suprimir o crescimento e/ou eliminar uma cepa suscetível de um patógeno selecionado a partir de BCC e S. maltophilia.
[0013] A presente invenção tem por outro objetivo NAC para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana causada por uma cepa suscetível de um patógeno selecionado a partir de BCC e S. maltophilia.
[0014] E um objetivo adicional da presente invenção NAC para o uso no tratamento de episódios de exacerbações pulmonares, causadas pelo menos em parte por uma cepa suscetível de um patógeno selecionado a partir de BCC e S. maltophilia, em um indivíduo sofrendo de uma doença crônica que também impacta as vias aéreas inferiores, como, p. ex., fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica.
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4/9 [0015] Em um aspecto em particular da presente invenção, indivíduos que sofrem de uma doença crônica como descritos acima são pacientes imunocomprometidos e/ou hospitalizados.
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se à NAC para uso em inibir a formação de biofilmes de BCC e/ou S. maltophilia e, especialmente, à NAC para uso em prevenir a colonização do pulmão ao inibir a formação de biofilmes de BCC e/ou S. maltophilia, particularmente nos indivíduos afetados por doenças crônicas que impactam também as vias respiratórias inferiores como, p. ex., fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[0017] De acordo com a presente invenção, os termos “indivíduo” ou “paciente” são usados intercambiavelmente para referir-se a um membro de espécie mamífera, de preferência um humano.
[0018] De acordo com a presente invenção, o termo “antibacteriano” significa reduzir os efeitos nocivos de bactérias por sua inibição, supressão do crescimento e/ou eliminação.
[0019] De acordo com a presente invenção, o termo “bactericida” significa ter uma ação destrutiva de eliminação em bactérias.
[0020] De acordo com a presente invenção, “infecção bacteriana” refere-se a qualquer situação na qual a presença de uma ou mais populações microbianas é prejudicial para um mamífero hospedeiro. Assim, um indivíduo está “sofrendo” de uma infecção microbiana quando números excessivos de uma população microbiana estão presentes em ou sobre o corpo de um indivíduo, ou quando os efeitos da presença de uma ou mais populações microbianas é prejudicial para as células ou outros tecidos de um indivíduo.
[0021] De acordo com a presente invenção, o termo “exacerbação(ões)” refere-se a um aumento na gravidade de uma doença ou de qualquer um de seus sinais ou sintomas. Especificamente, as exacerbações pulmonares podem ser identificadas por episódios intermitentes de
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5/9 agravamento agudo dos sintomas respiratórios do paciente que estão além das variações diárias e que levam a uma mudança nos medicamentos e frequentemente causam morbidade, admissões hospitalares, mortalidade e que influenciam fortemente a qualidade de vida relacionada à saúde.
[0022] De acordo com a presente invenção, o termo “tratar” ou “tratando” refere-se a diminuir, atenuar, limitar ou mitigar o grau, a intensidade, a extensão de uma infecção bacteriana ou de seus sintomas relacionados, causada por uma cepa suscetível de BCC e S. maltophilia em indivíduos sofrendo de uma doença crônica que impacta também as vias aéreas inferiores.
[0023] NAC está disponível comercialmente e pode também ser sintetizada por métodos conhecidos na técnica.
[0024] As composições farmacêuticas compreendendo NAC para o uso de acordo com a presente invenção junto com um veículo adequado para uso farmacêutico, consistindo em um ou mais excipientes, são também abrangidas pelo âmbito da presente invenção.
[0025] De acordo com a presente invenção, o termo “veículo” compreende qualquer substância adequada como veículo para entrega de NAC a um sítio adequado in vivo ou in vitro.
[0026] De acordo com a presente invenção, o termo “excipiente” compreende qualquer substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para facilitar mais a administração de um ingrediente ativo.
[0027] Qualquer via de administração adequada pode ser utilizada para as composições da presente invenção, incluindo via oral, parenteral (subcutânea, intramuscular ou intravenosa) e por inalação.
[0028] De acordo com a presente invenção, o termo “oral” ou “via oral” refere-se à introdução no corpo pela boca, pelo qual ocorre a absorção em uma ou mais das seguintes áreas do corpo: a boca, o estômago, o intestino delgado e os pequenos vasos sanguíneos da mucosa oral.
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6/9 [0029] Exemplos não limitantes de formulações de NAC para administração oral incluem, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, granulados, pílulas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um indivíduo. Os veículos adequados para administração oral são bem conhecidos na técnica.
[0030] Para administração parenteral, NAC pode ser formulada em soluções aquosas, por exemplo, em tampões fisiologicamente compatíveis ou tampão fisiológico de sais. As formulações injetáveis podem ser apresentadas em formas de dose unitária, por exemplo, em ampolas, ou em recipientes de doses múltiplas com, opcionalmente, um conservante adicionado.
[0031] Para administração por via inalatória, NAC pode ser tipicamente formulada em soluções aquosas e convenientemente liberada como névoa fina utilizando nebulizadores convencionais feitos de plástico ou vidro, de modo que quantidades ótimas de uma faixa adequada de tamanhos de partículas sejam fornecidas ao paciente. NAC pode também ser administrada via instilação direta nas vias aéreas inferiores por administração intratraqueal ou pela mucosa; ou a instilação direta de NAC pode ser realizada com um Aerosolizer intrapulmonar ou um Aerosolizer em miniatura.
[0032] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser produzidas de maneiras convencionais, seguindo processos bem conhecidos na técnica.
[0033] As composições farmacêuticas preferidas de acordo com a presente invenção são em comprimido e frasco-ampola.
[0034] A quantidade de NAC para o uso de acordo com a presente invenção pode variar dependendo da via de administração, do tipo selecionado de composição, das características individuais do paciente, da duração do tratamento e da natureza de terapias concomitantes.
[0035] Por exemplo, a quantidade eficaz de NAC é capaz de diminuir, decrescer, atenuar, limitar ou mitigar o grau, a intensidade, a extensão de uma
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7/9 infecção bacteriana ou de seus sintomas relacionados, causada por uma cepa suscetível de BCC e S. maltophilia em indivíduos sofrendo de uma doença crônica que impacta também as vias respiratórias inferiores como, p. ex., fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[0036] Em um aspecto em particular, a quantidade eficaz de NAC é capaz de reduzir a frequência, a duração ou de mitigar/atenuar/reduzir a gravidade de episódios de exacerbações pulmonares causadas pelo menos em parte por uma cepa suscetível de BCC e S. maltophilia, em um indivíduo sofrendo de uma doença crônica que também impacta as vias aéreas inferiores, como, p. ex., fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica, e/ou de acelerar o tempo para melhoria sintomática dos referidos episódios.
[0037] De acordo com uma modalidade, a quantidade eficaz de NAC pode variar entre 100 e 5800 mg/dia, a serem administrado em dose única ou em mais doses repetidas. De preferência, a quantidade eficaz de NAC pode variar entre 100 e 4600 mg/dia.
[0038] Diferentes formas farmacêuticas contendo NAC para indicações distintas estão disponíveis comercialmente na União Européia e nos Estados Unidos. Composições farmacêuticas compreendendo NAC são vendidas, por exemplo, na Itália sob a marca comercial FLUIMUCIL®.
[0039] A composição exata, a via de administração e a dose podem ser escolhidas por cada médico tendo em vista a condição do paciente.
[0040] Para ilustrar melhor a invenção, o exemplo não limitante a seguir é fornecido abaixo.
Exemplo [0041] Material/métodos: Concentrações Inibitórias Mínimas (MICs) de NAC contra 16 isolados clínicos de S. maltophilia e 16 de BCC (ou seja, B. cepacia, B. cenocepacia, B. multivorans, B. metallica, B. seminalis, B. slahilis) foram determinadas pelo método de microdiluição com caldo. A atividade antimicrobiana e anti-biofilme de NAC foi adicionalmente
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8/9 investigada com oito cepas selecionadas (4 isolados de S. maltophilia e 4 de BCC) exibindo uma MIC de 16 mg/mL. A atividade antimicrobiana foi avaliada monitorando o efeito de concentrações abaixo de MIC (ou seja, 4 e 8 mg/mL) em curvas de crescimento, e realizando ensaios de tempo-morte (a 16 e 32 mg/mL). A capacidade de NAC para inibir a formação de biofilme (a 4, 8 e 16 mg/mL) foi investigada utilizando o ensaio MBEC High-Throughput (ensaio de concentração mínima para erradicação de biofilme de alta produtividade) e avaliada por contagem de células viáveis (VCC).
[0042] Resultados: as MICs de NAC foram 16 mg/mL para nove e sete isolados de S. maltophilia e BCC, respectivamente, e 32 mg/mL para aqueles restantes. Em concentrações abaixo de MIC, NAC retardou o crescimento de todos os isolados. Em ensaios de tempo-morte, NAC a 32 mg/mL foi bactericida (ou seja, provocou uma redução do inóculo bacteriano em mais de 3 logs) contra um isolado de S. maltophilia e um de BCC, e responsável por uma redução variando de 1,1 a 1,7 log CFU/mL em três isolados adicionais (dois de S. maltophilia e um de BCC), enquanto uma redução < 1 log CFU/mL foi observada com os restantes. O crescimento de biofilme variou de 6,7 a 7,1 log CFU/peg e de 5,1 a 6,6 log CFU/peg para S. maltophilia e BCC, respectivamente. NAC demonstrou inibir a formação de biofilme de modo dose-dependente com todos os isolados de S. maltophilia e dois de BCC. O Alog CFU/peg, em comparação ao controle, variou de 0,75 a
3,8 log CFU/peg e de 2,5 a 5,8 log CFU/peg com NAC a 8 mg/mL e NAC a 16 mg/mL, respectivamente.
[0043] Em conclusão, NAC revelou atividade antimicrobiana intrínseca contra cepas de BCC e S. maltophilia. Além de inibir o crescimento em concentrações de NAC >16 mg/mL e retardar as taxas de crescimento em concentrações abaixo de MIC, NAC demonstrou também exercer atividade de eliminação contra BCC e S. maltophilia, alcançado, às vezes, um efeito bactericida (ou seja, definido convencionalmente como redução do inóculo
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9/9 bacteriano em mais de 3 logs). Surpreendentemente, NAC também mostrou uma eficácia promissora em prevenir a formação de biofilmes por esses patógenos.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1. NAC, caracterizada pelo fato de ser para uso em inibir ou suprimir o crescimento e/ou eliminar uma cepa suscetível selecionada dentre BCC e S. maltophilia.
- 2. NAC, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma infecção bacteriana causada por uma cepa suscetível de um patógeno selecionado dentre BCC e S. maltophilia.
- 3. NAC, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de episódios de exacerbações pulmonares causadas pelo menos em parte por uma cepa suscetível de um patógeno selecionado dentre BCC e S. maltophilia, em um indivíduo sofrendo de uma doença crônica que impacta também o sistema respiratório inferior.
- 4. NAC de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a doença crônica é fibrose cística ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
- 5. NAC de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os indivíduos sofrendo de uma doença crônica são pacientes imunocomprometidos e/ou hospitalizados.
- 6. NAC, caracterizada pelo fato de ser para uso em prevenir uma colonização do pulmão ao ser inibida a formação de biofilmes de BCC e/ou S. maltophilia, nos indivíduos afetados por doenças crônicas que também impactam as vias aéreas inferiores.
- 7. NAC de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença crônica é fibrose cística ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
- 8. Uso de NAC para a preparação de um medicamento, caracterizado pelo fato de que inibe ou suprime o crescimento e/ou eliminar uma cepa suscetível selecionada dentre BCC e S. maltophilia-, ou trata uma infecção bacteriana causada por uma cepa suscetível de um patógenoPetição 870190076117, de 07/08/2019, pág. 17/182/2 selecionado dentre BCC e S. maltophilia.
- 9. Uso de NAC para a preparação de um medicamento, caracterizado pelo fato de que trata episódios de exacerbações pulmonares causadas pelo menos em parte por uma cepa suscetível de um patógeno selecionado dentre BCC e S. maltophilia, ou previne uma colonização do pulmão por inibição da formação de biofilmes de BCC e/ou S. maltophilia, em um indivíduo afetado por doença crônica que também impactam o sistema respiratório inferior.
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