MX2007006540A

MX2007006540A - Composiciones para combatir la resistencia a antibioticos mediada por beta-lactamasa usando inhibidores de beta-lactamasa utiles para inyeccion.

Info

Publication number: MX2007006540A
Application number: MX2007006540A
Authority: MX
Inventors: Manu Chaudhary
Original assignee: Venus Remedies Ltd
Priority date: 2004-12-02
Filing date: 2005-11-28
Publication date: 2008-01-31
Also published as: AU2005310888B2; JP5269415B2; ES2349301T3; RS51506B; UA91204C2; CN101060846A; ATE476981T1; BRPI0517128A; DK1841432T3; PT1841432E; ZA200704394B; DE602005022939D1; JP2008521884A; RU2397768C2; EP1841432B1; US20100160277A1; PL1841432T3; RU2007124325A; EP1841432A1; WO2006059344B1

Abstract

La invencion describe una composicion para combatir la resistencia a antibioticos mediada por beta-lactamasa usando inhibidor de beta-lactamasa util para la inyeccion, susceptible de aplicacion farmaceutica. La invencion se relaciona con una composicion farmaceutica que contiene ceftriaxona (normalmente como ceftriaxona sodica) y sulbactam (normalmente como sulbactam sodico). Esas composiciones se encuentran utiles en la administracion intramuscular o intravenosa como antibioticos para pacientes hospitalizados con infecciones serias. Especificamente, esta invencion se relaciona con una composicion farmaceutica que incluye ademas un agente quelante de acido aminocarboxilico, por ejemplo, acido etilendiamintetraacetico (EDTA), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Se ha encontrado de manera normal, que las composiciones farmaceuticas de esta invencion mejoran la resistencia a la formacion de particulas en soluciones para ser administradas parenteralmente. La invencion tambien da detalles de las formas de dosificacion almacenadas en recipientes sellados para ser reconstituidas antes de su uso. La invencion tambien proporciona un proceso para la elaboracion de esas composiciones. La invencion proporciona un metodo para tratar a un sujeto que tenga una condicion o trastorno, donde este indicando un tratamiento con ceftriaxona sodica y sulbactam sodico.

Description

COMPOSICIONES PARA COMBATIR LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS MEDIADA POR BETA-LACTAMASA USANDO INHIBIDORES DE BETA- LACTAMASA ÚTILES PARA INYECCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen ceftriaxona (normalmente como ceftriaxona sódica) y sulbactam (normalmente como sulbactam sódico) comercialmente disponibles como ceftriaxona sódica y sulbactam sódico. Esas composiciones se encuentran útiles para la administración intramuscular o intravenosa como antibióticos para pacientes hospitalizados con infecciones serias, específicamente debido a cepas bacterianas que producen betalactamasa . La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que incluyen además un agente quelante de ácido aminocarboxílico, por ejemplo, ácido etilen dia ín tetraacetico (EDTA) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas descritas aquí normalmente mejoran la resistencia a la formación de partículas en soluciones a ser administradas parenteralmente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha incrementado la incidencia de la resistencia bacteriana a antibióticos de B-lactama en los últimos 15 años, a pesar de la introducción de nuevos agentes antibacterianos potentes pertenecientes a clases químicas novedosas como penems, cefems, oxacefems, monobactamas y carbafenems . Del Carmen Rodríguez M., et . al. (2004), en su artículo, "Phenotypic confirmation of extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) in clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae at the San Juan Veterans Affairs Medical Center", han discutido acerca de los ESBL como un mecanismo importante de resistencia a antibióticos de B-lactama en bacterias gram negativas (GNB) . Ellas son enzimas que hidrolizan los viejos antibióticos de B-lactama así como las cefalosporinas y monobactams de amplio espectro. Jacoby GA. , (1994), en su artículo "Genetics of extended-spectrum beta-lactamases" describe que las bacterias han adaptado la resistencia al aztreonam, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona y otras oxiimino-beta-lactamas, alterando las beta-lactamasas de la clase A y clase D mediadas por los plásmidos existentes. Niemeyer DM., (1994) en su artículo, "Regulation of beta-lactamase induction in gram-negative bacteria: a key to understanding the resistance puzzle," discute que las infecciones causadas por microorganismos resistentes a fármacos han poseído un desafío médico desde el advenimiento de la terapia antimicrobiana. Con la emergencia de cepas resistentes, estuvieron disponibles y se introdujeron nuevos antibióticos con gran éxito hasta esta década. La apariencia de microorganismos multirresistente posee un problema de salud pública real inmediato. Danziger LH. y Pendland SL, (1995) en su artículo, "Bacterial resistance to beta-lactam antibiotics" han encontrado que los antimicrobianos más comúnmente prescritos en los Estados Unidos son antibióticos de beta-lactama, y el mecanismo más común de resistencia bacteriana a esos agentes es la inactivación por la beta-lactamasa. Medeiros AA. , (1997), en su artículo de investigación, "Evolution and dissemination of beta-lactamases by generations of beta-lactam antibiotics", ha establecido que las beta-lactamasas son el mecanismo principal de resistencia bacteriana a antibióticos de beta-lactama . Ritter E., et al, (1992) en su artículo (artículo en alemán) "Outbreak of a nosocomial infection of SHV2-beta-lactamase-containing Klebsiella pneumonía strains in an operative intensive care unit", estableció que cepas resistentes de Klebsiella pneumoniae producían un tipo de betalactamasa de alto espectro SHV2. De este modo, las bacterias fueron resistentes a la tercera generación de cefalosporinas, como el cefotiam, cefotaxima y ceftriaxona y también aminoglicósidos y acilaminopenicilinas .

S.J. Cavalieri, et al, (1991) en su artículo, "Influence of beta-lactamase inhibitors on the potency of their companion drug with organisms possessing class I enzymes", efectuó un estudio que fue diseñado para evaluar la capacidad del sulbactam y el clavulanato para inducir betalactamasas en dos cepas cada una de En terobacter cloa cae , Ci trobacter freundii , Serra tia marcescens y Pseudomonas aeruginosa tanto in vi tro e in vivo . Los datos sugirieron que los inhibidores de beta-lactamasa pueden tener influencia sobre la potencia in vivo de sus fármacos acompañantes. Ghatole M., et al, (2004), en su documento, "Correlation of extended spectrum beta-lactamases production with cephalosporin resistance in gram negative bacilli", discute que la producción de beta-lactamasa es un mecanismo importante de desarrollo de resistencia al grupo de antibióticos de beta-lactama. Se introdujeron cefalosporinas con espectro de actividad y estabilidad extensa para superar esta resistencia, pero se reportó una producción rápida de betalactamasa de amplio espectro (ESBL) , las cuales son inducibles en la naturaleza. López-Hernández S. et al, (1999) en su artículo, "In vitro activity of beta-lactam agents and beta-lactamasa inhibitors in clinical isolates of Acinetobacter baumannii", comparó la actividad in vi tro de agentes de betalactama, (ampicilina, piperacilina y ticarcilina) , inhibidores de betalactamasa (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam) solos o en combinación con agentes de betalactama (amoxicilina-ácido clavulánico, ampicilina-sulbactam, piperacilina-tazobactama y ticarcilina-clavulánico) contra 156 aislados clínicos de A . ba umannii . El sulbactam fue el único inhibidor de betalactamasa que mostró buena actividad in vi tro, con una MIC(50) y MIC(90) bajas (y 32 mg/l, respectivamente) de manera similar a la ampicilina/sulbactam (2 y 16 mg/l, respectivamente) . El sulbactam podría ser una buena alternativa terapéutica para el tratamiento de infecciones de A . baumannii multirresistentes . Sadar HS . , et al, (2000) en su documento, "Comparative evaluation of the in vitro activity of three combinations of beta-lactams with beta-lactamase inhibitors: piperacillin/tazobactam, ticarcillin/clavulanic acid and ampicillin/sulbactam", encontró que la ticarcilina/ácido clavulánico fue activo contra 85.8% de En teroba cteria ceae , mientras que la ampicilina/sulbactam inhibió el 83.2% de las muestras . Finegold SM, (1999) en su artículo, "In vitro efficacy of beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combinations against bacteria involved in mixed infections", encontró que las infecciones mezcladas son usualmente causadas por una gama relativamente limitada de bacterias, con las anaerobias y patógenos oportunistas contribuyendo a su severidad. Para hacer la mejor elección terapéutica para un paciente con una infección que amenace la vida, que sea probablemente de etiología mezclada, los clínicos deben estar conscientes de los organismos que estén probablemente implicados, y el hecho de que la mayoría de ellos producirán beta-lactamasa. De las opciones disponibles para la terapia empírica, las combinaciones de beta-lactama/inhibidor de beta-lactamasa representan una buena elección. Sus espectros antibacterianos incluyen patógenos aerobios y anaerobios. Está claro que existe la necesidad de proporcionar una formulación antibiótica barata que es efectiva contra la creciente variedad de cepas bacterianas productoras de betalactamasa. También existe la necesidad de formulaciones que sean proporcionadas en forma administrable parenteralmente. También existe la necesidad de desarrollar formulaciones antibióticas que no conduzcan a una emergencia rápida de cepas bacterianas resistentes.

OBJETIVOS Y VENTAJAS DE LA PRESENTE INVENCIÓN En consecuencia, los objetivos y ventajas de la presente invención son descritos a continuación: Un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación antibiótica efectiva contra cepas bacterianas productoras de beta-lactamasa. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar formulaciones antibióticas contra cepas bacterianas productoras de beta-lactamasa en formas administrables parenteralmente. Otro objetivo más de la presente invención es desarrollar formulaciones antibióticas que no conduzcan a una rápida emergencia de cepas bacterianas resistentes. Un objetivo aún más de la presente invención es proporcionar dosis terapéuticamente seguras a través de un proceso para producir formulaciones antibióticas efectivas contra beta-lactamasa. Otro objetivo de la presente invención es mejorar el intervalo bacteriano total de la inyección de ceftriaxona sódica existente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención describe una composición para combatir la resistencia a antibióticos mediada por la beta-lactamasa usando un inhibidor de la beta-lactamasa útil para una aplicación farmacéutica capaz de inyectarse. La invención se relaciona con una composición farmacéutica que contiene ceftriaxona (normalmente como ceftriaxona sódica) y sulbactam (normalmente como sulbactam sódico) . Esas composiciones se encuentran útiles para administración intramuscular o intravenosa como antibióticos para pacientes hospitalizados con infecciones serias, especialmente debido a cepas bacterianas productoras de betalactamasa. Esta invención se relaciona con una composición farmacéutica que incluye además un agente quelante de ácido aminocarboxílico, por ejemplo, ácido etilendiamintetraacético (EDTA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas de esta invención normalmente mejoran la resistencia a la formación de partículas en solución a ser administrada parenteralmente. La invención también da detalles de las formas de dosificación almacenadas en recipientes sellados para ser reconstituidas antes de su uso. La invención también da un proceso de elaboración de esas composiciones. La invención da un método para tratar a un sujeto que tenga una condición o trastorno, donde esté indicado un tratamiento con ceftriaxona sódica y/o sulbactam sódico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones que contienen ceftriaxona (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, referida aquí posteriormente como una sal de ceftriaxona, como la ceftriaxona sódica) y sulbactam (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, referida aquí posteriormente como "una sal de sulbactam", como el sulbactam sódico) que puede ser usado en el tratamiento de infecciones de moderadas a severas causadas por cepas de microorganismos productoras de beta-lactamasa resistentes a la ceftriaxoma, los cuales se vuelven susceptibles por la adición de sulbactam en condiciones como infecciones del tracto respiratorio inferior, otitis media bacteriana aguda, infecciones de la piel y estructura de la piel, infecciones del tracto urinario (complicadas y no complicadas) , enfermedad inflamatoria pélvica, septicemia bacteriana, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones intraabdominales, meningitis, profilaxis quirúrgica y pre-posoperativamente . Las diferentes modalidades de la presente invención son descritas más adelante con detalle. Esta invención básicamente proporciona una composición para combatir la resistencia a antibióticos mediada por la beta-lactamasa usando un inhibidor de betalactamasa, útil para inyectarse, capaz de ser aplicado farmacéuticamente, que comprende: (a) ceftriaxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) sulbactam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en relaciones en peso predeterminadas. Es deseable minimizar la formación de partículas que ocurre en las composiciones farmacéuticas tras la reconstitución. Las partículas consisten de sustancias extrañas móviles, de fuente aleatoria, además de burbujas de gas, que no pueden ser cuantificadas por análisis químicos debido a la pequeña cantidad de material y debido a su composición heterogénea. Los inhibidores de partículas como un agente quelante de ácido aminocarboxílico son usados opcionalmente en la presente invención. De manera sorprendente ha sido encontrado por el inventor que su incorporación reduce la formación de partículas en la formulación reconstituida. El agente quelante opcional es seleccionado del grupo que consiste de ácido etilen diamin tetraacético (EDTA) y sales del mismo, ácido dietilen triamin pentaacético (DPTA) , ácido hidroxietilen diamin triacético (HEDTA) , ácido nitrilo triacético (NTA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (normalmente como una sal sódica) . El agente quelante preferido es EDTA y sales del mismo, preferiblemente edetato disódico como se define en la Farmacopea de los Estados Unidos, que puede ser usado con esta modalidad. En la forma reconstituida, la cantidad de EDTA usada en esta modalidad está en el intervalo de aproximadamente 0.002 mg/ml hasta aproximadamente 10 mg/ml, o de manera más preferible, en el intervalo de 0.003 a 2 mg/ml. Esta composición comprende además un agente farmacéuticamente aceptable para ajustar la tonicidad, haciendo por lo tanto la composición fisiológicamente isotónica. En esta composición la relación en peso predeterminada de ceftriaxona o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al sulbactam o a la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en el intervalo de aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 1:4 respectivamente, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:3 respectivamente, de manera más preferible en el intervalo de aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:2 respectivamente. La sal farmacéuticamente aceptable de ceftriaxona es una sal sódica de la misma, como la ceftriaxona sódica. La ceftriaxona sódica es ácido ( 6R, 7R) -7- [2- (2-amino-4 -tiazolil) glioxilamido] -8-oxo-3- [[(1,2,5, 6-tetrahidro- 2-metil-5, 6-dioxo-as-triacin-3-il) tio] metil] -5-tia-l-azabiciclo [ .2.0] oct-2-en-2-carboxílico, 72- (Z )- (O-metiloxima) , sal disódica, sescuaterhidrato el cual está en forma de polvo cristalino amarillento-anaranjado, siendo el polvo fácilmente soluble en agua, escasamente soluble en metanol y muy ligeramente soluble en etanol. La ceftriaxona sódica ha presentado una densidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 g/ml a 0.6 g/ml y el contenido de humedad está en el intervalo de aproximadamente 8% hasta aproximadamente 11% p/p del compuesto. El pH de la solución de ceftriaxona sódica está en el intervalo de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8, donde la solución contiene una parte del compuesto en 10 partes de la solución.

En esta composición la sal farmacéuticamente aceptable del sulbactam es la sal sódica del mismo, como el sulbactam sódico. El sulbactam sódico es 4,4-dióxido de (2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo (3.2.0) heptan-2-carboxilato de sodio el cual está en forma de un polvo seco de blanco a blanco mate para su reconstitución, siendo este polvo de sulbactam libremente soluble en agua o ácidos diluidos, escasamente soluble en acetona, acetato de etilo o cloroformo. El contenido de humedad de sulbactam sódico es menor de aproximadamente 1% p/p del compuesto. El inhibidor de formación de partículas comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo de ácido etilen diamin tetraacético (EDTA) , ácido dietilen triamin pentaacético (DTPA) , ácido hidroxietilen diamin triacético (HEDTA) , ácido nitrilo trioacético (NTA) , y las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de esos compuestos, preferiblemente sales de sodio. Este inhibidor de formación de partículas es preferiblemente EDTA. La composición de la invención es una mezcla estéril de ceftriaxona sódica y sulbactam sódico opcionalmente con inhibidor de formación de partículas. La mezcla estéril comprende la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico en relaciones en peso en el intervalo de aproximadamente 4.1 hasta aproximadamente 1:4 respectivamente, de manera preferible de aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1.3 respectivamente, y de manera más preferible de aproximadamente 2.1 hasta 1:2 respectivamente. La solución reconstituida de la composición de la invención tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 5 a 8. El agente para ajustar la tonicidad mencionada al principio es cloruro de sodio o dextrosa, el cual puede ser premezclado con la composición o puede ser usado durante la reconstitución o al momento de la infusión. El contenido total de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico está en el intervalo de aproximadamente 16.5 mg (0.719 mEq) hasta aproximadamente 264.6 mg (11.48 mEq) de sodio. El EDTA está presente en el intervalo de aproximadamente 0.002 mg/ml hasta aproximadamente 10 mg/ml de la solución después de la reconstitución, y preferiblemente el EDTA está en el intervalo de aproximadamente 0.003 mg/ml hasta aproximadamente 2 mg/ml de solución después de la reconstitución . De acuerdo a otra modalidad más de la presente invención, la cantidad requerida de la composición farmacéutica descrita aquí se proporciona en un recipiente hermético al aire sellado el cual es seleccionado de un grupo que consiste de un frasco, una ampolleta, una jeringa, un paquete, una bolsa y un autoinyector . Esos recipientes pueden contener las composiciones descritas en esta invención en volúmenes de una sola dosis o en volúmenes de dosis múltiples hasta 10. El espacio interior del recipiente hermético al aire sellado comprende un volumen de llenado ocupado por la formulación de la presente invención y un volumen vacío en la parte superior ocupado asépticamente por una microatmósfera limitada por gas inerte, microatmósfera la cual comprende esencialmente uno o más gases inertes seleccionados del grupo que consiste de gases nobles y nitrógeno, de modo que la relación del volumen de llenado al espacio vacío en la parte superior no es menor de 1:1. La dosis farmacéuticamente efectiva de la composición, en forma del concentrado de la dosis, se proporciona en un recipiente hermético al aire sellado, donde el recipiente tiene un volumen de espacio vacío en la parte superior suficiente para la introducción de un volumen apropiado de un solvente acuoso/diluente compatible seleccionado de un grupo de agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección y solución de cloruro de sodio estéril isotónica suficiente para formar una solución reconstituida apropiada de la composición. En el caso de una dosis unitaria/múltiple de la composición, la dosis farmacéuticamente efectiva es proporcionada en un recipiente hermético al aire sellado, donde el recipiente tiene un volumen vacío en la parte superior suficiente para introducir un volumen apropiado de un solvente acuoso. La dosis unitaria/múltiple está en forma de una solución reconstituida apropiada de la composición. Para usarse como inyección, la composición es proporcionada en forma de un polvo seco estéril, en un recipiente hermético al aire sellado, para formar una combinación de dosis fija requerida farmacéuticamente aceptable para su reconstitución antes de la administración intramuscular o intravenosa para el tratamiento de infecciones bacterianas. Como otra alternativa, la composición es proporcionada en un recipiente sellado como un frasco de vidrio transparente tapado con un tapón halogenado apropiado y sellado, y se usa para la reconstitución para administración intramuscular o intravenosa para el tratamiento de infecciones bacterianas. Cuando la composición es proporcionada en forma reconstituida en un recipiente hermético al aire sellado, el espacio interior al recipiente comprende un volumen lleno ocupado por la composición en forma reconstituida y un volumen vacío en la parte superior ocupado asépticamente por una microatmósfera limitada por gas inerte, la cual comprende esencialmente uno o más gases inertes seleccionados del grupo que consiste de gases nobles y nitrógeno, preferiblemente nitrógeno, siendo el volumen del nitrógeno gaseoso no más del 5% del volumen del espacio vacío en la parte superior, y donde la relación del volumen de llenado al volumen del espacio vacío en la parte superior no es menor de 1:1. Como una alternativa, la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico están presentes en dosis unitarias individuales farmacéuticamente efectivas, en el recipiente sellado. Como otra alternativa la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico están presentes en una cantidad farmacéuticamente efectiva correspondiente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 dosis unitarias, en el recipiente sellado. Deberá notarse que la composición es llenada en el recipiente sellado asépticamente bajo una corriente de gas inerte . Esta invención también proporciona un método para tratar un sujeto, que tiene una condición o trastorno, donde un tratamiento con ceftriaxona sódica y/o sulbactam sódico está indicado, método el cual comprende administrar parenteralmente una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición . Esta invención también proporciona un método para tratar o controlar infecciones bacterianas en mamíferos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición . Como una alternativa la composición comprende: (a) la ceftriaxona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad de aproximadamente 2 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) el sulbactam o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 2 g, calculada como ácido libre de sulbactam, (c) la composición comprende además opcionalmente una cantidad de aproximadamente 2 mg de EDTA, y (d) la composición es reconstituida con aproximadamente 20 ml de agua para inyección. En esta composición la cantidad total de contenido de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico es de aproximadamente 264.6 mg con 11.48 mEq de sodio. Como otra alternativa, la composición comprende: (a) la ceftriaxona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad de aproximadamente 1 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) el sulbactam o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 g hasta aproximadamente 1 g, calculada como ácido libre de sulbactam, (c) la composición comprende además opcionalmente una cantidad de aproximadamente 1 mg de EDTA, y (d) la composición es reconstituida con aproximadamente 10 ml de agua para inyección. En esta composición la cantidad total de contenido de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico es de aproximadamente 132.3 mg con 5.74 mEq de sodio. Como otra alternativa, la composición comprende: (a) la ceftriaxona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) el sulbactam o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.25 g hasta aproximadamente 0.5 g, calculada como ácido libre de sulbactam, (c) la composición comprende además opcionalmente una cantidad de aproximadamente 0.5 mg de EDTA, y (d) la composición es reconstituida con aproximadamente 5 ml de agua para inyección. En esta composición la cantidad total de contenido de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico es de aproximadamente 66.15 mg con 2.87 mEq de sodio. Como una alternativa más, la composición comprende: (a) la ceftriaxona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad de aproximadamente 0.25 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) el sulbactam o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.125 g hasta aproximadamente 0.25 g, calculada como ácido libre de sulbactam, (c) la composición comprende además opcionalmente una cantidad de aproximadamente 0.25 mg de EDTA, y (d) la composición es reconstituida con aproximadamente 4 ml de agua para inyección. En esta composición la cantidad total del contenido de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico es de aproximadamente 33.075 mg con 1.435 mEq de sodio. Como alternativa adicional más, la composición comprende: (a) la ceftriaxona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad de aproximadamente 0.125 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) sulbactam o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.0625 g hasta aproximadamente 0.125 g, calculada como ácido libre de sulbactam, (c) la composición comprende además opcionalmente una cantidad de aproximadamente 0.125 mg de EDTA, y (d) la composición es reconstituida con aproximadamente 2 ml de agua para inyección. En esta composición la cantidad total de contenido de sodio de ceftriaxona sódica y sulbactam sódico es de aproximadamente 16.535 mg con 0.717 mEq de sodio. Para administración parenteral, la composición está en forma de polvo estéril, el cual es reconstituido por la adición de un diluente compatible seleccionado del grupo de agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección y solución de cloruro de sodio estéril isotónica, para administración parenteral. Esta invención también proporciona un proceso para preparar una composición para combatir la resistencia a antibióticos mediada por betalactamasa usando inhibidores beta-lactamasa útiles para inyección, adecuados para aplicación farmacéutica, que comprende los pasos de: (a) llenar con/mezclar en forma estéril dos ingredientes activos, siendo el primer ingrediente activo la ceftriaxona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma y siendo el segundo ingrediente el sulbactam o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agregada opcionalmente a un inhibidor de formación de partículas (EDTA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o agente para ajustar la tonicidad, siendo llenado/mezclado estéril continuo durante un periodo de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 horas, (b) proporcionar el llenado/mezclado estéril del paso (a) , asépticamente para obtener la dosis deseada en relación en peso del primer ingrediente activo al segundo ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 4 : 1 hasta aproximadamente 1:4 respectivamente, de manera preferible de aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:3 respectivamente, de manera más preferible en el intervalo de aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:2 respectivamente, y (c) tapar asépticamente con gasificación inerte pre-posterior . Aunque la descripción anterior contiene muchas especificaciones, no deberán construirse como limitaciones del alcance de la invención sino como ejemplos de modalidades de las mismas. Son posibles muchas otras variaciones. En consecuencia, el alcance de la invención será determinado no por las modalidades ilustradas, sino por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes legales.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica para combatir la resistencia a antibióticos mediada por beta-lactamasa usando un inhibidor de beta-lactamasa, útil para la inyección parenteral para usarse como terapia combinada de dosis fija antimicrobiana para mamíferos, incluyendo seres humanos, que comprende una premezcla de polvo seco para inyección lista después de la reconstitución con un volumen de fluido, siendo el fluido preferiblemente agua, para inyección, de mayor eficacia combinada, preferiblemente una combinación sinérgica, caracterizada porque comprende: (a) un antibiótico de betalactama o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un inhibidor de betalactamasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los compuestos de la parte (a) y la parte (b) son mezclados en una relación de peso de aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 4:1, de manera preferible de aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 3:1, de manera más preferible 2:1, (c) un inhibidor de formación de partículas, mezclado con la mezcla de compuestos de (a) y (b) anterior, y (d) un agente para ajustar la tonicidad farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste de cloruro de sodio o dextrosa, donde al agente es usado durante la reconstitución o alternativamente al momento de la infusión, haciendo por lo tanto la composición fisiológicamente isotónica.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, (a) el antibiótico de beta lactama es seleccionado del grupo de beta lactamas consistente de cefotaxima, ceftriaxona, cefpirome, cefepime, ceftazidime y cefuroxime, siendo el antibiótico preferiblemente ceftriaxona como sal sódica de la misma, es decir ceftriaxona sódica; (b) el inhibidor de beta-lactamasa es seleccionado del grupo que consiste de sulbactam, ácido clavulánico y tazobactam, siendo el inhibidor preferiblemente sulbactam como la sal sódica del mismo, es decir, sulbactam sódico. (c) el inhibidor de formación de partículas es un agente quelante de ácido aminocarboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido etilen diamin tetraacético (EDTA) , ácido dietilen triamin pentaacético (DPTA) , ácido hidroxietilen diamin triacético (HEDTA) , ácido nitrilo trioacético (NTA) o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de esos compuestos, donde el EDTA es más preferiblemente EDTA disódico, donde el EDTA está presente en el intervalo de aproximadamente 0.002 mg/ml hasta aproximadamente 10 mg/ml de solución, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.003 mg/ml hasta 2 mg/ml de solución, después de la reconstitución.
3. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el contenido de sodio total de la combinación de dosis fija, está en el intervalo de aproximadamente 16.5 mg (0.719 mEq) hasta aproximadamente 26
4.6 mg (11.48 mEq) de sodio y están presentes en cantidades farmacéuticamente efectivas correspondientes a aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 dosis unitarias, en un recipiente sellado. 4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque una dosis unitaria o múltiple de la composición comprende: (a) la ceftriaxona sódica de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 2 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) el sulbactam sódico de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 1 g, calculada como ácido libre de sulbactam, y (c) el EDTA presente en una cantidad de aproximadamente 2 mg, siendo la composición reconstituida en aproximadamente 20 ml de agua para inyección, donde la cantidad total del contenido de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico es de aproximadamente 264.6 mg con 11.48 mEq de sodio.
5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque una dosis unitaria o múltiple de la composición comprende; (a) la ceftriaxona sódica de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 1 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) el sulbactam sódico de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 0.5 g, calculada como ácido libre de sulbactam, y (c) el EDTA presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg, siendo la composición reconstituida en aproximadamente 10 ml de agua para inyección, donde la cantidad total del contenido de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico es de aproximadamente 132.3 mg con 5.74 mEq de sodio.
6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque una dosis unitaria o múltiple de la composición comprende; (a) la ceftriaxona sódica de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 0.5 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) el sulbactam sódico de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 0.25 g, calculada como ácido libre de sulbactam, y (c) el EDTA presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg, siendo la composición reconstituida en aproximadamente 5 ml de agua para inyección, donde la cantidad total del contenido de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico es de aproximadamente 66.15 mg con 2.87 mEq de sodio.
7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque una dosis unitaria o múltiple de la composición comprende; (a) la ceftriaxona sódica de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 0.25 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) el sulbactam sódico de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 0.125 g, calculada como ácido libre de sulbactam, y (c) el EDTA presente en una cantidad de aproximadamente 0.25 mg, siendo la composición reconstituida en aproximadamente 4 ml de agua para inyección, donde la cantidad total del contenido de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico es de aproximadamente 33.075 mg con 1.435 mEq de sodio.
8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque una dosis unitaria o múltiple de la composición comprende; (a) la ceftriaxona sódica de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 0.125 g, calculada como ácido libre de ceftriaxona, (b) el sulbactam sódico de conformidad con la reivindicación 2, presente en una cantidad de 0.0625 g, calculada como ácido libre de sulbactam, y (c) el EDTA presente en una cantidad de aproximadamente 0.125 mg, siendo la composición reconstituida en aproximadamente 2 ml de agua para inyección, donde la cantidad total del contenido de sodio de la ceftriaxona sódica y el sulbactam sódico es de aproximadamente 16.535 mg con 0.717 mEq de sodio.
9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, empaquetada y sellada en un recipiente estéril bajo una corriente de gas inerte, donde el recipiente es uno o más de un frasco, una ampolleta, una jeringa, un paquete, una bolsa y un autoinyector, donde el espacio interior del recipiente comprende un volumen de llenado ocupado por la composición en forma reconstituida y un volumen vacío en la parte superior ocupado asépticamente por una microatmósfera limitada por gas inerte, la cual comprende esencialmente uno o más gases inertes los cuales son seleccionados del grupo que consiste de gases nobles y nitrógeno; preferiblemente nitrógeno, siendo el volumen del gas nitrógeno no mayor del 5% del volumen de espacio vacío en la parte superior, y donde la relación del volumen de llenado al volumen del espacio vacío en la parte superior no es menor de 1:1.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cloruro de sodio o dextrosa es estéril y es usada una solución isotónica de cualquiera de esos dos compuestos para diluir más la solución reconstituida al momento de la infusión, la cual es intravenosa.
11. Un proceso para preparar una composición para combatir la resistencia a antibióticos mediada por betalactamasa usando un inhibidor de beta-lactamasa, útil para inyección, que puede ser aplicado farmacéuticamente, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) llenar/mezclar de manera estéril dos ingredientes activos, siendo el primer ingrediente activo ceftriaxona sódica y siendo el segundo ingrediente activo sulbactam sódico, (b) agregar un inhibidor de formación de partículas de sal disódica de ácido etilen diamin tetraacético, (c) continuar el mezclado estéril durante un periodo que fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 horas, (d) proporcionar la mezcla estéril del paso aséptico para obtener la dosis deseada en cualquier relación en peso de conformidad con la reivindicación 1, y (e) tapar asépticamente con gasificación inerte pre-posterior.
12. Un método para tratar infecciones bacterianas en mamíferos incluyendo un ser humano inyectando una composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 parenteralmente, ya sea intravenosa o intramuscularmente dos veces al día.