RU2665006C1 - Композиция антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний людей и животных и способ её применения - Google Patents
Композиция антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний людей и животных и способ её применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2665006C1 RU2665006C1 RU2016131199A RU2016131199A RU2665006C1 RU 2665006 C1 RU2665006 C1 RU 2665006C1 RU 2016131199 A RU2016131199 A RU 2016131199A RU 2016131199 A RU2016131199 A RU 2016131199A RU 2665006 C1 RU2665006 C1 RU 2665006C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- antibiotic
- infectious disease
- antibiotics
- Prior art date
Links
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 43
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229930188104 Alkylresorcinol Natural products 0.000 claims description 32
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 28
- WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960003258 hexylresorcinol Drugs 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004101 4-Hexylresorcinol Substances 0.000 claims description 17
- 235000019360 4-hexylresorcinol Nutrition 0.000 claims description 17
- QENPJKGENOZEEJ-UHFFFAOYSA-N 5-heptylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 QENPJKGENOZEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- CSHZYWUPJWVTMQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-Butylresorcinol Chemical compound CCCCC1=CC=C(O)C=C1O CSHZYWUPJWVTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 5
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 5
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 claims description 4
- 229930191933 Rubomycin Natural products 0.000 claims description 4
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 3
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 45
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000011161 development Methods 0.000 description 14
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- 229920006227 ethylene-grafted-maleic anhydride Polymers 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003345 AMP group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000223786 Paramecium caudatum Species 0.000 description 3
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFPZRMUCMKVUEX-UHFFFAOYSA-N 4-heptylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O PFPZRMUCMKVUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 206010069747 Burkholderia mallei infection Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 201000003641 Glanders Diseases 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000717703 Providencia sneebia Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 230000027151 SOS response Effects 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- -1 aminoglycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000020282 anthrax disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения инфекционных заболеваний посредством применения комбинированных антимикробных препаратов (АМП). Используется композиция, включающая антибиотик и С-алкилрезорцин, а также солюбилизатор. Способ и композиция позволяют замедлять или предотвращать развитие резистентности к антибиотику. 2 и 13 з.п. ф-лы, 12 табл., 2 пр., 1 ил.
Description
Область техники
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и ветеринарии, а именно к лечению инфекционных заболеваний посредством применения комбинированных антимикробных препаратов (АМП). Новые АМП могут быть применены для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых микроорганизмами, как у человека (холера, чума, сибирская язва, пневмония, раневые инфекции, внутрибольничные инфекции, кишечные инфекции и др.), так и у животных (сибирская язва, ящур, сап, бруцеллез, пневмония, и др.).
Уровень техники
Неэффективность известных лекарственных средств при лечении инфекционных заболеваний, обусловленная быстрорастущей лекарственной устойчивостью (резистентностью) к ним микроорганизмов, возбудителей инфекционных заболеваний, постоянно возрастает (Guilfoile P.G., Alcamo I.E., Heymann D. (editors). Antibiotic-Resistant Bacteria. Infobase Publishing. 2007). Научные исследования по разработке новых препаратов и технологий развиваются в нескольких направлениях, в том числе - поиска новых антибиотиков и создания комбинированных препаратов из уже известных соединений. В рамках последнего направления существуют два подхода к созданию таких препаратов:
1. Комбинация двух или более антимикробных веществ, направленных к разными мишенями в микробной клетке (Анисимов С.И. Комбинированные препараты в современной терапии инфекционно-воспалительных поражений глаз бактериальной этиологии. Русский медицинский журнал 2014 г, №26, с. 1874).
2. Комбинация двух веществ, одно их которых предотвращает разрушение второго (антибиотика) в организме (Gordon D. Amoxicillin-Clavulanic Acid (Co-Amoxiclav). In Grayson ML et al (eds). Kucers' the Use of Antibiotics: a Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, Antiparasitic and Antiviral Drugs. 2010. London: Hodder Arnold/ASM Press, p. 193-194).
При этом, число новых антибиотиков крайне мало, например, с 2000 по 2013 гг. введено только два новых антибиотика (Butler et al., 2013), кроме того применение новых антибиотиков не предотвращает развития антибиотикоустойчивости (АУ) у патогенных бактерий. АУ формируется двумя путями:
1. Приобретением и наследованием генетических детерминант антибиотикорезистентности за счет их горизонтального переноса между микроорганизмами;
2. Образованием неделящихся антибиотикотолерантных клеток-персистеров, переживающих лекарственную атаку и затем прорастающих такой же популяцией, как родительская (Helaineemail S., Kugelberg Е. Bacterial persisters: formation, eradication, and experimental systems. Trends in microbiol. 2014. V. 22 (7), p. 17-424).
При этом переход в состояние персистеров и их прорастание сопряжены с акселерацией процессов адаптивной устойчивости, в том числе к антибиотикам, что рассматривается как дорога к генетически наследуемой антибиотикорезистентности (Cohen, N.R. et al. Microbial persistence and the road to drug resistance. Cell Host Microbe. 2013; 13: 632-642.). Кроме того, в организме хозяина патогенные бактерии могут образовывать так называемые биопленки, особое надклеточное состояние бактерий, когда клетки объединены внеклеточным матриксом из внеклеточных полимеров и прикреплены к поверхности органов. В этом состоянии клетки микробов чрезвычайно устойчивы к действию антибиотиков. Поэтому перспективными для антибиотикотерапии являются следующие подходы:
1. Снижение у клеток патогенов метаболической активности с целью подавления механизмов антибиотикорезистентности;
2. Минимизация (до полной элиминации) числа выживающих клеток-персистеров с целью как снижения бактерионосительства, так и обмена между клетками генетическими детерминантами устойчивости.
Как отмечено выше, существует подход к созданию новых препаратов, использующий принцип включения в один препарат нескольких разных веществ.
Например, препараты на основе двух антимикробных веществ схожего типа действия, сульфаниламида сульфаметаксозола и триметоприма, эффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (RU 2239418, RU 2239418, RU 2141823). Известны препараты, содержащие более 10 антибиотиков, действующих на разные мишени в клетках бактерий (RU 2323729). Недостатком этих АМП является развитие резистентности патогенных бактерий к препарату. Известны препараты, содержащие один антимикробный препарат и вещество, препятствующее его разрушению бактериями, например, амоксициллин и клавюланат (RU 2152213, ЕР 1142574). Однако и такие препараты не гарантируют развития к ним резистентности со стороны патогенных бактерий.
Анализ научной и патентной литературы свидетельствует, что ни один из известных АМП не обеспечивает отсутствия развития к нему резистентности со стороны патогенных бактерий. Кроме того, многие антибиотики могут вызвать побочные эффекты, и актуальна задача понижения применяемых дозировок. Поэтому остается актуальной задача разработки новых эффективных АМП, не вызывающих развитие резистентности, а также обладающих низкой токсичностью.
Раскрытие изобретение
Задачей настоящего изобретения является разработка и создание антимикробного лекарственного средства для лечения инфекционных заболеваний микробной этиологии.
Техническим результатом данного изобретения является разработка и создание фармацевтической композиции, представляющей собой комбинированное антимикробное лекарственное средство, которое
- обладает повышенной антимикробной эффективностью по отношению к широкому спектру микроорганизмов, в том числе микроорганизмов, резистентных к антибиотикам,
- обладает пониженной токсичностью,
- характеризуется тем, что один из компонентов данного комбинированного средства усиливает действие другого,
- характеризуется длительным сроком развития устойчивости микроорганизмов (бактерий, грибов, простейших и др.) к этому средству или предотвращающее развитие устойчивости (резистентности).
Указанный технический результат достигается посредством разработки и получения фармацевтической композиции для лечения инфекционных заболеваний микробной этиологии у субъекта, включающей, по меньшей мере, один антибиотик, а также один из С4-7-алкилрезорцинов и солюбилизатор.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно содержит, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых частных вариантах воплощения изобретения указанное вспомогательное вещество представляет собой растворитель и/или наполнитель.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения С4-7-алкилрезорцин представляет собой 4-н-бутилрезорцин, 4-гексилрезорцин или 5-гептилрезорцин.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения солюбилизатор представляет собой этиловый спирт, диметилсульфоксид или детергент.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения антибиотик выбирают из группы полипептидов, аминогликозидов, тетрациклинов, макролидов, гликопептидов, левомицетина, рубомицина, бета-лактамов, хинолонов, сульфаниламидов, изониазида, антигрибковых или противопротозойных препаратов.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения антибиотик и С4-7-алкилрезорцин берутся в соотношении, которое обеспечивает, по меньшей мере, двукратное снижение минимальной ингибирующей концентрации антибиотика.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано бактериальной инфекцией, протозойной инфекцией или грибковой инфекцией.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано грамположительными бактериями.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано грамотрицательными бактериями.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано грибами.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано простейшими.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека или животное.
Изобретение также предусматривает получение композиций по изобретению.
Изобретение также включает применение композиций по изобретению для лечения инфекционных заболеваний микробной этиологии у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения инфекционных заболеваний микробной этиологии, включающий введение субъекту композиций, являющихся предметом изобретения.
В частных вариантах воплощения изобретения способ лечения характеризуется тем, что фармацевтическая композиция может быть получена непосредственно перед ее введением путем смешивания компонентов в необходимых пропорциях.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека или животное.
Краткое описание рисунков.
Рисунок. 1. Диаграмма, отражающая содержание бактерий M. smegmatis в селезенке белых мышей (КОЕ/г селезенки) в разных вариантах добавления антимикробных средств.
Определения и термины
Резорцин (Резорцинол, 1,3-дигидроксибензол) - мета-дигидроксибензол:
Термин «алкил» в настоящем документе означает радикал ряда насыщенных углеводородов, причем включает как неразветвленные, так и разветвленные алкильные группы. Также термин «алкил» в настоящем документе относится к группам, обычно имеющим от четырех до семи атомов углерода. Например, термин - С4-7-алкил означает бутил, гексил и т.д.
В настоящем документе под термином «С4-7-алкилрезорцин» понимаются, в частности, 4-н-бутилрезорцин, 4-гексилрезорцин или 5-гептилрезорцин. Согласно номенклатуре ИЮПАК, 4-гексилрезорцин - это 1,3-диокси-4-н-гексилбензол, который может быть представлен следующей структурной формулой:
Алкилрезорцины (АР) имеют полимодальное действие на клетки бактерий: они модифицируют структуру мембран, белков, нуклеиновых кислот, и таким образом, изменяют их функциональную активность. При высоких концентрациях алкилрезорцинов происходит нарушение работы мембран: мембраны переходят из физиологического жидкокристаллического состояния в твердокристаллическое. Это приводит к нарушению мембранных функций клетки, снижению дыхательной активности клетки. Тем самым снижается энергообеспеченность клеток и, следовательно, снижается их стрессоустойчивость. Высокие концентрации АР также приводят к снижению (до полной потери) активности ферментов разных типов, гидролаз, оксидаз и других. Тем самым клетка в условиях стресса лишается основных рабочих механизмов, ферментов, что снижает ее стрессоустойчивость. Активность ферментов снижается из-за ковалентного и не ковалентного связывания АР с функциональными группами и доменами белковых глобул. Влияние АР на нуклеиновые кислоты происходит по трем путям: 1) АР могут напрямую связываться с ДНК, изменяя их топологию и, следовательно, функциональные свойства; 2) АР снижают активность ферментов, обслуживающих ДНК (репликация, репарация, транскрипция, топология, хранение); 3) АР являются индукторами стрессовых регулонов, например, RpoS и SOS-ответа, что, ввиду отмеченных выше следствий влияния АР на клетку, вызывает неадекватное развитие стрессового ответа. В итоге развивается дистресс и потенцируется гибель клеток в присутствии летальных стрессоров, таких как антибиотики.
Термин «субъект» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.
Под заболеваниями микробной этиологии в данном документе подразумеваются любые заболевания, вызванные как грамположительными или грамотрицательными бактериями, так и грибами, простейшими, а также заболевания смешанной этиологии. Примерами таких заболеваний могут быть, но не ограничиваясь ими, заболевания, вызванные бактериями из рода стафилококков (например, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidius), бактериями из рода стрептококков (например, Streptococcus pneumoniae), бактериями из семейства энтеробактерий, в частности бактерий рода Providencia (например, Providencia stuartii, Providencia sneebia и др.), а также микобактериями Mycobacterium tuberculosis, грибами рода Candida и другими.
Подробное раскрытие изобретения
Характеристика биологической активности композиций по изобретению
Поставленная задача решается путем создания фармацевтических композиций, в которых комбинируется не менее двух компонентов, одним из которых является один из известных антибиотиков, разрешенных к применению в медицинской или ветеринарной практике, а вторым - один из С4-7-алкилрезорцинов, предпочтительно выбранный из 4-гексилрезорцина, 5-гептилрезорцина или 4-н-бутилрезорцина. Кроме того, композиция включает вещества, способствующие солюбилизации компонентов, например этиловый спирт, диметилсульфоксид или детергенты.
Количество и соотношение действующих веществ зависит от вида микроорганизма и типа используемого антибиотика.
Предпочтительно, композиция по изобретению содержит 4-гексилрезорцин и один из антибиотиков, выбираемых из группы беталактамов, макролидов, аминогликозидов, тетрациклинов, хлорамфеникола, гликопептидов, полипептидов, хинолонов, рубомицина, сульфаниламидов, изониазида, антигрибных (противогрибковых) антибиотиков или антибиотиков против простейших. А также композиция содержит солюбилизирующий агент
Массовое соотношение АР : антибиотик преимущественно лежит в пределах 1000-0.05:1. Процентное содержание солюбилизирующих агентов в композиции должно быть достаточным для растворения компонентов, например содержание этилового спирта может составлять 0.5-50%.
Проведенные исследования показали, что применение новых комбинированных АМП по изобретению эффективно против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также грибов и простейших. Новые АМП по изобретению эффективно минимизируют или предотвращают развитие микробных форм переживания (персистенции) - клеток, остающихся после воздействия антибиотика, и биопленок, - а также замедляют или предотвращают развитие устойчивости (резистентности) у микроорганизмов к используемым антибиотикам.
Для подтверждения заявленного технического результата были проведены in vitro и in vivo исследования антимикробной активности известных антибиотиков, а также фармацевтических композиций по изобретению, включающих комбинации этих же антибиотиков с алкилрезорцинами (АР). АР в композициях по изобретению использовали в концентрациях, равных 
минимальной рост-ингибирующей концентрации (МИК). Об антимикробной активности фармацевтических композиций по изобретению судили по трем показателям:
1) снижению показателя МИК, определяемого как минимальная концентрация антибиотика или АМП, при которой отсутствует рост тест-организма на жидких средах в течение 24 ч;
2) снижению количества жизнеспособных клеток бактерий, как числа колониеобразующих единиц (КОЕ), остающихся после инкубации тест-культур с высокими концентрациями антибиотика (более высоких, чем 1 МИК).
3) показатель «фракционная ингибирующая концентрация» (ФИК, FIC) (Prichard MN, Prichard LE, Shipman С, Jr.: Strategic design and three-dimensional analysis of antiviral drug combinations. Antimicrob Agents Chemother 1993, 37: 540-545), рассчитывался в некоторых случаях в работе с клиническими изолятами.
Тест-объектами были выбраны: непатогенные представители патогенных бактерий грамотрицательная бактерия Escherichia coli, грамположительная бактерия Staphylococcus aureus, а также дрожжевые грибы Candida utilis, инфузории Paramecium caudatum. Использование непатогенных близкородственных организмов в подобных опытах допустимо из-за единообразия устройства клеток тест-организмов и их аналогов и механизмов действия антибиотиков. В опытах in vivo были использованы бактерии Mycobacterium smegmatis.
Исследуемые в данных экспериментах композиции по изобретению включали, в частности, антибиотики, представленные в таблице 1, а также алкилрезорцины (АР) - 4-н-бутилрезорцин, 4-гексилрезорцин, 5-гептилрезорцин. Солюбилизирующими агентами в исследуемых композициях по изобретению являются, в частности, этанол, диметилсульфоксид с содержанием 10-50% или поверхностно-активные вещества, например, Твин 80. Результат применения композиций по изобретению не зависел от способа солюбилизации, что было проверено в специальных экспериментах. 
Для опытов in vitro культуры бактерий E. coli и S. aureus выращивали на среде LB в течение 18-20 ч (до стационарной фазы), затем использовали как инокулят (5%). Культуру выращивали в течение 1 ч до начала активного роста в колбе объемом 250 мл с 50 мл культуры бактерий. Затем культуру разливали по 2 мл в стеклянные пробирки с ватными пробками, куда предварительно были внесены растворы антибиотиков и АР в соответствующих количествах. Антибиотики и АМП вносили в виде индивидуальных растворов в воде с 10-50%-содержанием этанола или ДМСО или 1-5%-содержанием Твин-80. Конечное содержание этанола или ДМСО не превышало 3%, а Твин-80 - 0,05%. Важно отметить, что антибиотики и АР должны быть приведены в контакт с клетками микроорганизмов одновременно. Для этого в пустую пробирку сначала вносили аликвоту, например, 20 мкл раствора антибиотика, затем - аликвоту, например, 20 мкл, добавки, АР, растворы перемешивали, после чего добавляли 1960 мкл суспензии бактерий. Тем самым антибиотик и АР начинали действовать на микроорганизмы одновременно. Причем неожиданно было обнаружено, что при ином способе подачи веществ в культуру бактерий результаты экспериментов были значительно хуже (например, внесение АР без солюбилизаторов было невозможным ввиду их низкой растворимости; внесение АР перед антибиотиком за 30-60 мин не усиливало действия антибиотика, а наоборот, ослабляло его по сравнению с действием одного лишь антибиотика). Антибиотики и АР могут быть также внесены в виде композиции, содержащей и антибиотик, и АР. Причем и внесение раствора, содержащего антибиотик и АР, и внесение двух индивидуальных растворов, антибиотика и АР, с последующим внесением суспензии бактерий, приводили к одинаковым результатам. Пробирки инкубировали при 30°C и качании на круговом шейкере (100 об/мин). Рост оценивали через 24 ч на фотоэлектроколориметре ФЭК 56М при длине волны 540 нм. Рост считали отсутствующим, если оптическая плотность (ОП) была не выше, чем исходная.
Действие АМП на инфузорий Paramecium caudatum оценивали по снижению интенсивности их размножения (Руководство по определению методом биотестирования токсичности вод, донных отложений, загрязняющих веществ и буровых растворов. - М.: РЭФИЯ, НИА-Природа. - 2002. - 61 с.). Инфузории выращивали на минерально-дрожжевой среде Лозина-Лозинского состава, г: NaCl - 1,0; KCl - 0,1; MgSO4 - 0,1; CaCl*2H2O - 0,1; NaHCO3 - 0,2; вода дистиллированная до 1 л.; концентрацию инфузорий (кл/мл) определяли микроскопически при увеличении ×600. Критерием антипротозойного действия антибиотиков в чистом виде и в составе бинарных препаратов служило снижение численности инфузорий на 50% и более за 24 часа в исследуемой пробе.
Опыты проводили не менее чем в трех повторах по три параллельных опыта в каждом.
Сравнение эффективности известных антибиотиков и композиций по изобретению против микроорганизмов
Для исследования эффективности композиций по изобретению инокулят культур тест-объектов бактерий и грибов выращивали в течение 18 ч на среде LB при 30°C на качалке (шейкере) 100 об/мин. 2 мл культуры-инокулята вносили в 50 мл среды LB, выращивали 1 ч при 30°C на качалке, после чего разливали по 2 мл в стерильные стеклянные пробирки, куда заранее были добавлены композиции по изобретению, включающие антибиотики и 4-гексилрезорцин (ГР). Общий объем композиции по изобретению составлял не более 100 мкл. Конечная концентрация этанола или диметилсульфоксида (используемых как солюбилизирующие агенты), составляла не более 3%, что не влияло на рост тест-организмов. ГР был добавлен в количестве 
МИК, определенном в предварительных опытах по исследованию МИК для ГР. Эта концентрация не предотвращала роста бактерий. Пробирки ставили на качалку при температуре 30°C на 24 ч. Наличие роста регистрировали на фотоэлектроколориметре ФЭК-56 М при длине волны 540 нм.
Таким образом, неожиданно было обнаружено, что для E. coli наблюдается значительное усиление антимикробного действия всех без исключения антибиотиков (причем антибиотиков разных типов действия и разной структуры) в присутствии МИК 4-гексилрезорцина. В наибольшей степени усиливается действие полимиксина, гентамицина, и левомицетина (МИК снижается в 10-50 раз), в несколько меньшей степени - для циклоспорина, ванкомицина, рубомицина (в 2-3 раза). При этом соотношение масс ГР : антибиотик в композиции варьирует в пределах 1000-0.05:1.
Как следует из таблицы 3, для S. aureus неожиданно было обнаружено значительное усиление антимикробного действия всех без исключения антибиотиков (причем антибиотиков разных типов действия и разной структуры) в присутствии МИК ГР. В наибольшей степени усиливается действие полимиксина, капремабола, левомицетина и ампициллина (в 5-10 раз). При этом соотношение масс ГР : антибиотик в композиции варьирует в пределах 600-0.75:1.
В таблице 4 представлено усиление действия на дрожжи C. utilis двух антигрибных (противогрибковых) антибиотиков под действием 4-гексилрезорцина в концентрации, не влияющей на ее рост. Следовательно, 4-гексилрезорцин также эффективно усиливает действие и антигрибных (противогрибковых) антибиотиков тоже.
Действие индивидуальных антибиотиков и композиций по изобретению на инфузории Paramecium caudatum оценивали по снижению интенсивности их размножения. Минимальную концентрацию, при которой развития инфузорий не происходило, считали за МИК. Результаты представлены в таблице 5. Представленные данные показывают, что 4-гексилрезорцин также эффективно усиливает действие и антипротозойных антибиотиков тоже.
Приведенные примеры иллюстрируют усиление антимикробного действия всех испытанных антибиотиков в присутствии 4-гексилрезорцина, взятого в концентрациях, не подавляющих рост тест-организмов четырех основных групп - грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов и простейших.
Сравнение эффективности антибиотиков и композиций по изобретению, включающих 5-гептилрезорцин (ГПР) и 4-н-бутилрезорцин (БР)
Эффективность композиций по изобретению, включающих другие алкилрезорцины - 5-гептилрезорцин и 4-н-бутилрезорцин, была исследована на E. coli и S. aureus. Результаты данных экспериментов представлены в таблицах 6-9.
В результате проведенных экспериментов неожиданно было обнаружено, что в присутствии 
МИК бутилрезорцина и гептилрезорцина для обоих испытанных штаммов бактерий наблюдается значительное усиление антимикробного действия всех испытанных антибиотиков.
Сравнение эффективности антибиотиков и композиций по изобретению, включающих 4-гексилрезорцин, против клинических изолятов патогенных бактерий
В дополнение к исследованию на лабораторных тест-объектах, описанных выше, эффективность композиций, включающих антибиотик и 4-гексилрезорцин, была испытана на клинических изолятах патогенных бактерий, в том числе - резистентных к действию испытываемых антибиотиков. Данный эксперимент был необходим, поскольку клинические изоляты могут отличаться по свойствам от лабораторных моделей.
Испытание проходило по схеме «шахматной доски», когда испытывали композиции, включающие различные комбинации антибиотиков и гексилрезорцина от 1/8 МИК и выше. По итогам испытаний рассчитывали фракционную ингибирующую концентрацию для композиций по изобретению, ФИК:
ФИК=МИК(аб+гр)/МИКаб+МИК(аб+гр)/МИКгр.,
где МИК(аб+гр) - минимальная ингибирующая концентрация композиций по изобретению, включающих антибиотик и гексилрезорцин, (мг/л);
МИКгр - минимальная ингибирующая концентрация гексилрезорцина, (мг/л);
МИКаб - минимальная ингибирующая концентрация антибиотика, (мг/л).
Если ФИК меньше 0.5 - вещества действуют синергидно, если меньше 1, но больше 0.5 - действуют аддитивно, при ФИК составляющей 1-4 - индифферентно, более 4 - действуют как антагонисты. Тест-объектами были грамположительные бактерии (таблица 10) и грамотрицательные бактерии (таблица 11).
Приведенные примеры показывают эффективность применения гексилрезорцина для усиления действия антибиотиков, применяемых в клинической практике, против клинических изолятов грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе - против штаммов, обладающих резистентностью к испытываемым антибиотикам.
Исследование эффективности композиций по изобретению, включающих 4-гексилрезорцин, против бактерий in vivo
Для проведения испытаний была использована экспериментальная модель быстрого тестирования противотуберкулезных антимикробных препаратов (Jhamb SS et al. A short-term model for preliminary screening of potential anti-tubercular compounds // Scand J Infect Dis. 2009, 41 (11-12): 886-889). При этом определяли содержание бактерий Mycobacterium smegmatis в селезенке белых мышей инбредной линии BALBc через 3-е суток после введения суспензии бактерий в хвостовую вену.
Для опытов in vivo бактерии М. smegmatis выращивали на среде Сотона в течение 3-х суток. 100 мкл суспензии бактерий вводили в хвостовую вену белых мышей линии BALB. На 3-й сутки извлекали селезенку мыши, взвешивали, гомогенизировали, десятичные разведения гомогената высевали на плотную среду Сотона, инкубировали 5 суток и подсчитывали количество выросших бактерий.
Композиции по изобретению, включающие антибиотик и алкилрезорцин, добавляли в питье мышей. Также были испытаны отдельно антибиотик и алкилрезорцин. Метод детекции микобактерий после извлечения и гомогенизирования селезенки - высев на селективную плотную среду Сотона. Результаты данного исследования представлены на рисунке 1.
Приведенный пример иллюстрирует, что использование композиций по изобретению, включающих гексилрезорцин и противотуберкулезный препарат изониазид, снижает количество бактерий в селезенке белых мышей с 13500/г селезенки до 610, т.е. в 20 раз, тогда как взятые по отдельности испытанные антибиотик и алкилрезорцин практически не влияли на количество бактерий в селезенке мышей в условиях опыта по сравнению с контролем в пределах погрешности определения количества микобактерий. Такие данные подтверждают высокую эффективность композиций по изобретению в условиях применения в живом организме.
Исследование биоцидного действия композиций по изобретению, включающих антибиотик и 4-гексилрезорцин
Для определения биоцидного действия на E. coli, в частности двух антибиотиков - ампициллина и ципрофлоксацина, их использовали в высоких концентрациях, т.е. больших, чем МИК, - соответственно 10 и 100 мкг/мл. Гексилрезорцин добавляли в концентрации МИК. Количество КОЕ определяли через разное время инкубации. КОЕ определяли путем высева десятичных разведений на плотную питательную среду LB.
Приведенные результаты демонстрируют потенцирование алкилрезорцином биоцидного действия антибиотика. Например, численность КОЕ ниже через 3 ч инкубации на 4-5 порядков в вариантах совместного применения антибиотика и алкилрезорцина по сравнению с действием одного лишь антибиотика. Через 2-е суток (для ампициллина) и через 7 суток (для ципрофлоксацина) в варианте совместного применения антибиотика и алкилрезорцина жизнеспособные клетки не обнаруживались, тогда как в присутствии одного лишь антибиотика их концентрация составляла 108 и 103 кл/мл, для ампициллина и ципрофлоксацина, соответственно.
Отсутствие выживающих клеток обусловливает уникальную особенность композиций по изобретению, заключающуюся в том, что при их применении к данным композициям не будет развиваться резистентность у патогенных бактерий, т.к. она не успевает сформироваться, и не будет передаваться последующим поколениям бактерий ввиду отсутствия выживающих клеток.
Примеры композиций по изобретению
Пример 1. Для обработки культуры E. coli была создана композиция в виде раствора, состоящего из: воды и этанола в объемном соотношении 7:3, с концентрацией полимиксина 10 мкг/мл и гексилрезорцина 10 мг/мл. При добавлении 1%-го раствора такой композиции (разведение вышеуказанного раствора 1:100), роста бактериальной культуры не наблюдали (табл. 2).
Пример 2. Для обработки культуры S.aureus была создана композиция в виде раствора, состоящего из: воды и диметилсульфоксида в объемном соотношении 1:1, с концентрацией доксициклина 10 мкг/мл и гексилрезорцина 1.5 мг/мл. При добавлении 1%-го раствора такой композиции (разведение 1:100), роста бактериальной культуры не наблюдали (табл. 3).
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция для лечения инфекционного заболевания микробной этиологии у субъекта, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного антибиотика, а также один С4-7-алкилрезорцин и солюбилизатор.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что С4-7-алкилрезорцин представляет собой 4-н-бутилрезорцин, 4-гексилрезорцин или 5-гептилрезорцин.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что солюбилизатор представляет собой этиловый спирт, диметилсульфоксид или детергент.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что антибиотик выбирают из группы полипептидов, аминогликозидов, тетрациклинов, макролидов, гликопептидов, левомицетина, рубомицина, бета-лактамов, хинолонов, сульфаниламидов, изониазида, антигрибных или противопротозойных препаратов.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой антибиотик и С4-7-алкилрезорцин берутся в соотношении, которое обеспечивает, по меньшей мере, двукратное снижение минимальной ингибирующей концентрации антибиотика.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано бактериальной инфекцией, протозойной инфекцией или грибковой инфекцией.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано грамположительными бактериями.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано грамотрицательными бактериями.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано грибами.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано простейшими.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что субъект представляет собой человека или животное.
13. Способ лечения инфекционного заболевания микробной этиологии, включающий введение фармацевтической композиции по п. 1 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
14. Способ по п. 13, характеризующийся тем, что фармацевтическая композиция может быть получена непосредственно перед ее введением путем смешивания компонентов в необходимых пропорциях.
15. Способ по п. 13, характеризующийся тем, что субъект представляет собой человека или животное.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016131199A RU2665006C1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | Композиция антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний людей и животных и способ её применения |
| PCT/RU2018/050008 WO2018160104A1 (ru) | 2017-02-28 | 2018-02-08 | Композиция антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний людей и животных и способ её применения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016131199A RU2665006C1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | Композиция антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний людей и животных и способ её применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2665006C1 true RU2665006C1 (ru) | 2018-08-24 |
Family
ID=63286912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016131199A RU2665006C1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | Композиция антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний людей и животных и способ её применения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2665006C1 (ru) |
| WO (1) | WO2018160104A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021076020A3 (ru) * | 2019-10-14 | 2021-07-15 | Андрей Михайлович ГАПОНОВ | Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний |
| RU2793626C2 (ru) * | 2019-10-14 | 2023-04-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Р2-Лабс" | Алкилрезорцины в качестве цитопротективного агента |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001302506A (ja) * | 2000-04-21 | 2001-10-31 | Pola Chem Ind Inc | 好中球抑制剤及び抗掻痒用の皮膚外用剤 |
| WO2011040495A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 株式会社資生堂 | ヘパラナーゼ活性阻害剤並びにそれを含有するしわ改善剤及び医薬組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1841432T3 (da) * | 2004-12-02 | 2010-12-06 | Venus Remedies Ltd | Sammensætninger til bekæmpelse af Beta-lactamase-medieret antibiotisk resistens ved anvendelse af Beta-lactamase-hæmmere, der er anvendelige til injektion |
| KR101374409B1 (ko) * | 2011-10-17 | 2014-03-18 | 성균관대학교산학협력단 | 비유전성 항생제 내성 저해제 및 이의 용도 |
-
2017
- 2017-02-28 RU RU2016131199A patent/RU2665006C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-02-08 WO PCT/RU2018/050008 patent/WO2018160104A1/ru active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001302506A (ja) * | 2000-04-21 | 2001-10-31 | Pola Chem Ind Inc | 好中球抑制剤及び抗掻痒用の皮膚外用剤 |
| WO2011040495A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 株式会社資生堂 | ヘパラナーゼ活性阻害剤並びにそれを含有するしわ改善剤及び医薬組成物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CARPINELLA MC et al., Inhibition of development, swarming differentiation and virulence factors in Proteus mirabilis by an extract of Lithrea molleoides and its active principle (Z,Z)-5-(trideca-4',7'-dienyl)-resorcinol. Phytomedicine. 2011 Aug 15; N 18(11), с. 994-7, PMID:21514124. * |
| CARPINELLA MC et al., Inhibition of development, swarming differentiation and virulence factors in Proteus mirabilis by an extract of Lithrea molleoides and its active principle (Z,Z)-5-(trideca-4',7'-dienyl)-resorcinol. Phytomedicine. 2011 Aug 15; N 18(11), с. 994-7, PMID:21514124. FUNABASHI M et al., Phenolic lipids synthesized by type III polyketide synthase confer penicillin resistance on Streptomyces griseus. J Biol Chem. 2008 May 16; N 283(20), c. 13983-91, PMID:18364359. * |
| FUNABASHI M et al., Phenolic lipids synthesized by type III polyketide synthase confer penicillin resistance on Streptomyces griseus. J Biol Chem. 2008 May 16; N 283(20), c. 13983-91, PMID:18364359. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021076020A3 (ru) * | 2019-10-14 | 2021-07-15 | Андрей Михайлович ГАПОНОВ | Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний |
| RU2793626C2 (ru) * | 2019-10-14 | 2023-04-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Р2-Лабс" | Алкилрезорцины в качестве цитопротективного агента |
| RU2795905C1 (ru) * | 2022-09-23 | 2023-05-15 | Федеральное Государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр биологических систем и агротехнологий российской академии наук" | Кормовая добавка для увеличения продуктивности цыплят-бройлеров |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018160104A1 (ru) | 2018-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wu et al. | Synergistic effects of antimicrobial peptide DP7 combined with antibiotics against multidrug-resistant bacteria | |
| Zhang et al. | Enantiomeric glycosylated cationic block co-beta-peptides eradicate Staphylococcus aureus biofilms and antibiotic-tolerant persisters | |
| Fan et al. | A biomimetic peptide recognizes and traps bacteria in vivo as human defensin-6 | |
| Barraud et al. | Mannitol enhances antibiotic sensitivity of persister bacteria in Pseudomonas aeruginosa biofilms | |
| Mataraci et al. | In vitro activities of antibiotics and antimicrobial cationic peptides alone and in combination against methicillin-resistant Staphylococcus aureus biofilms | |
| Gnanadhas et al. | Chronic lung infection by Pseudomonas aeruginosa biofilm is cured by L-Methionine in combination with antibiotic therapy | |
| Elo et al. | Potent activity of the lichen antibiotic (+)-usnic acid against clinical isolates of vancomycin-resistant enterococci and methicillin-resistant Staphylococcus aureus | |
| Waack et al. | Subinhibitory concentrations of amoxicillin, lincomycin, and oxytetracycline commonly used to treat swine increase Streptococcus suis biofilm formation | |
| Cebrián et al. | Control of Propionibacterium acnes by natural antimicrobial substances: Role of the bacteriocin AS-48 and lysozyme | |
| Giacometti et al. | Interaction of antimicrobial peptide temporin L with lipopolysaccharide in vitro and in experimental rat models of septic shock caused by gram-negative bacteria | |
| Peng et al. | Antibacterial mechanism of peptide Cec4 against Acinetobacter baumannii | |
| Shi et al. | The antimicrobial peptide LI14 combats multidrug-resistant bacterial infections | |
| Chen et al. | Enhancing the antibacterial activity of antimicrobial peptide PMAP-37 (F34-R) by cholesterol modification | |
| Gupta et al. | Increased antibiotic resistance exhibited by the biofilm of Vibrio cholerae O139 | |
| Algburi et al. | Gemini cationic amphiphiles control biofilm formation by bacterial vaginosis pathogens | |
| Pietschmann et al. | Synergistic effects of miconazole and polymyxin B on microbial pathogens | |
| Jiang et al. | Antibacterial and antitumor activity of Bogorol B-JX isolated from Brevibacillus laterosporus JX-5 | |
| Zhang et al. | A recombinant fungal defensin-like peptide-P2 combats Streptococcus dysgalactiae and biofilms | |
| Liu et al. | Analogs of the cathelicidin-derived antimicrobial peptide PMAP-23 exhibit improved stability and antibacterial activity | |
| Zhan et al. | Chromone derivatives CM3a potently eradicate Staphylococcus aureus biofilms by inhibiting cell adherence | |
| Lu et al. | SC5005 dissipates the membrane potential to kill Staphylococcus aureus persisters without detectable resistance | |
| RU2665006C1 (ru) | Композиция антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний людей и животных и способ её применения | |
| Lan et al. | Conformation dependent architectures of assembled antimicrobial peptides with enhanced antimicrobial ability | |
| Sengyee et al. | Susceptibility of clinical isolates of Burkholderia pseudomallei to a lipid A biosynthesis inhibitor | |
| Yang et al. | Effect of NZ2114 against Streptococcus dysgalactiae biofilms and its application in murine mastitis model |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190329 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210301 |