CN104031067A - 一种头孢曲松钠粗品的精制方法 - Google Patents
一种头孢曲松钠粗品的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104031067A CN104031067A CN201410222397.9A CN201410222397A CN104031067A CN 104031067 A CN104031067 A CN 104031067A CN 201410222397 A CN201410222397 A CN 201410222397A CN 104031067 A CN104031067 A CN 104031067A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ceftriaxone sodium
- crude product
- ceftriaxone
- add
- filtration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
头孢曲松钠在结晶过程中容易发生降解反应,主要是头孢曲松钠在纯水体系中不稳定,容易被氧化降解,产生降解产物,引起产品色级高,直接影响头孢曲松钠的质量。本发明提供一种头孢曲松钠粗品的精制方法,能降低头孢曲松钠在结晶过程的降解。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域,尤其涉及结晶头孢曲松钠粗品的精制方法,用于制备头孢曲松钠精品。
背景技术
头孢曲松钠分子式:C18H17N8NaO7S3,结构式如下:
头孢曲松钠化学名为(6R,7R)-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亚氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠。为白色或类白色结晶性粉末,无臭无味,有引湿性,易溶于水,在甲醇中微溶,在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
头孢曲松钠由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发,1982年首次在瑞士上市。属于第三代头孢菌素类抗生素,广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎、淋病、败血症、脑膜炎、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、皮肤及伤口感染、腹部感染、烧伤感染等,以及手术期感染预防,对肠杆菌科细菌有强大抗菌活性。因其具有半衰期长、抗菌谱广、毒性低等优点而为人们所重视。
头孢曲松钠自从1995年被罗氏制药引进我国后,开启了我国高端抗生素市场。近5年来,头孢曲松钠一直是全身抗感染用药金额排名前几位的药物,其制剂和原料药都成为了备受瞩目的对象。头孢曲松钠的市场需求量大,临床疗效突出。这些基本要素决定了头孢曲松钠成为引领头孢类抗生素市场的核心品种。因此,头孢曲松钠的精制也随之受到重视。
头孢曲松钠在结晶过程中容易发生降解反应,主要是头孢曲松钠在纯水体系中不稳定,容易被氧化降解,产生降解产物,引起产品色级高,直接影响头孢曲松钠的质量。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种头孢曲松钠粗品的精制方法,能降低头孢曲松钠在结晶过程的降解。
本发明的技术方案如下:
一种头孢曲松钠粗品的精制方法,包括如下步骤:(1)在混合溶媒中加入头孢曲松钠粗品和3,4-二氟苯腈,溶解至澄清后,除菌过滤,得滤液;其中,所述的混合溶媒为注射用水、乙醇和二氯甲烷;
(2)在上述滤液达到结晶温度20~25℃时,加入适量丙酮,然后加入无菌级头孢曲松钠晶种,待溶液变浑浊时后进行养晶处理,继续加入丙酮,结晶析出完全,进行真空抽滤,得头孢曲松钠结晶;
(3)将步骤(2)制得的头孢曲松钠结晶进行洗涤,然后在氮气保护的环境中,60℃干燥2-4个小时,得头孢曲松钠精品。
根据本发明优选的,步骤(1)所述的混合溶媒中注射用水注射用水、乙醇和二氯甲烷的体积比为10∶(4-5)∶(1-2)。
根据本发明优选的,步骤(1)加入3,4-二氟苯腈占头孢曲松钠粗品的质量百分比为0.5~1.5%。
根据本发明优选的,步骤(1)所述的除菌过滤是:先加入活性炭进行脱色,再经氮气压滤,采用微孔滤膜除去活性炭及其他杂质。
根据本发明优选的,步骤(2)所述的当结晶器内溶液达到结晶温度时,开始滴加丙酮。
根据本发明优选的,步骤(2)结晶时间为4-5小时。
根据本发明优选的,步骤(2)所述的洗涤是用丙酮进行洗涤2~3次。
本发明优良效果如下:
为了提高头孢曲松钠的结晶质量,本发明采用了注射用水、乙醇和二氯甲烷混合溶媒体系溶解头孢曲松钠粗品,且在溶解过程中加入抗氧化剂3,4-二氟苯腈,能够提高头孢曲松钠在结晶过程、储存过程中的抗氧化性,降低头孢曲松钠在结晶过程的降解,从而提高产品的安全性和有效性,对全面提高头孢曲松钠结晶质量有着重要的意义。
本发明溶媒易得、价格低廉,操作简单、易于控制。产品稳定性高,并且结晶产品检验结果显示总杂质明显降低。下面将在实施例中结合具体实验数据加以详细说明。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但不限于此。
实施例1:
头孢曲松钠的精制方法,步骤如下:
(1)称取头孢曲松钠粗品50g、3,4-二氟苯腈0.5g,加入100ml二氯甲烷,40ml乙醇和10ml注射用水组成的混合溶媒,常温下搅拌30min,加入1g活性炭进行脱色20min。
(2)上述溶液经氮气压滤,采用微孔滤膜除去活性炭以及其他杂质。然后用同比例的混合溶媒洗涤抽滤瓶、洗涤滤饼,并一同转移至结晶器。
(3)当结晶器内溶液达到结晶温度时,开始滴加的新鲜丙酮,待丙酮滴加完毕后加入无菌级头孢曲松钠晶种,结晶4小时。
(4)溶析结晶结束进行真空抽滤,用50ml丙酮洗涤滤饼两次,将滤饼在氮气保护的环境中,60℃干燥3.5个小时。所得产品质量结果列于表1中及产品稳定性试验结果的表2。
对比例1:方法步骤如实施例1所述,所不同的是步骤(1)中的溶媒是水,不加3,4-二氟苯腈,加焦亚硫酸钠。所得产品质量结果列于表1中及产品稳定性试验结果的表2。
对比例2:方法步骤如实施例1所述,所不同的是步骤(1)中的溶媒是水和甲醇(60ml∶14ml),不加3,4-二氟苯腈,加焦亚硫酸钠,步骤(3)为溶析结晶结束进行真空抽滤,用50ml丙酮洗涤滤饼两次,将滤饼在真空干燥箱45℃干燥。真空干燥的真空度0.096MPa(参照201110359661.X)。所得产品质量结果列于表1及产品稳定性试验结果的表2中。
对比例3:方法步骤如实施例1所述,所不同的是步骤(1)中的溶媒是水,不加3,4-二氟苯腈。所得产品质量结果列于表1中。
实施例1与对比例1-3的产品质量结果数据分别列于下表1中。
表1、实施例结晶产品质量结果
样品 | 水分% | pH | 含量% | 总杂质% | 溶液颜色 |
合格标准 | 8-11 | 3.0-8.0 | 92.0-94.5 | 1.0 | ≤Y7/YG7 |
实施例1 | 6.99 | 7.0 | 95.2 | 0.08 | <Y2/YG2 |
对比例1 | 9.24 | 6.90 | 93.6 | 0.34 | <Y4/YG4 |
对比例2 | 8.49 | 6.91 | 94.1 | 0.19 | <Y3/YG3 |
对比例3 | 9.00 | 6.90 | 93.2 | 0.36 | <Y4/YG4 |
产品稳定性试验
分别取实施例1、对比例1和对比例2的头孢曲松样品,进行加速稳定性试验。在温度40℃±2℃, 相对湿度75%±5%的条件下放置12个月。在试验期间第0、1、2、3、6、9、12个月末各取样一次,测定头孢曲松含量,检测方法按照《中国药典2005年版第二部》执行。结果显示,对比例1和2的头孢曲松在第3个月含量逐渐下降,而实施例1的头孢曲松分别在第9、12个月时才出现含量下降,减小量也明显低于对比例1和2.说明本发明实施例1制备头孢曲松与现有的头孢曲松相比,具有更好的稳定性。
表2、产品稳定性试验实验结果
实施例2:
头孢曲松钠的精制方法,步骤如下:
(1)称取头孢曲松钠粗品50g、3,4-二氟苯腈0.5g,加入100ml二氯甲烷,50ml乙醇和10ml注射用水组成的混合溶媒,常温下搅拌30min,加入1g活性炭进行脱色20min。
(2)上述溶液经氮气压滤,采用微孔滤膜除去活性炭以及其他杂质。然后用同比例的混合溶媒洗涤抽滤瓶、洗涤滤饼,并一同转移至结晶器。
(3)当结晶器内溶液达到结晶温度时,开始滴加的新鲜丙酮,待丙酮滴加完毕后加入无菌级头孢曲松钠晶种,结晶5小时。
(4)溶析结晶结束进行真空抽滤,用50ml丙酮洗涤滤饼两次,将滤饼在氮气保护的环境中,60℃干燥2个小时。
实施例3:
头孢曲松钠的精制方法,步骤如下:
(1)称取头孢曲松钠粗品50g、3,4-二氟苯腈0.5g,加入100ml二氯甲烷,40ml乙醇和20ml注射用水组成的混合溶媒,常温下搅拌30min,加入1g活性炭进行脱色20min。
(2)上述溶液经氮气压滤,采用微孔滤膜除去活性炭以及其他杂质。然后用同比例的混合溶媒洗涤抽滤瓶、洗涤滤饼,并一同转移至结晶器。
(3)当结晶器内溶液达到结晶温度时,开始滴加的新鲜丙酮,待丙酮滴加完毕后加入无菌级头孢曲松钠晶种,结晶5小时。
(4)溶析结晶结束进行真空抽滤,用50ml丙酮洗涤滤饼两次,将滤饼在氮气保护的环境中,60℃干燥4个小时。
Claims (3)
1.一种头孢曲松钠粗品的精制方法,包括如下步骤:(1)在混合溶媒中加入头孢曲松钠粗品和3,4-二氟苯腈,溶解至澄清后,除菌过滤,得滤液;其中,所述的混合溶媒为注射用水、乙醇和二氯甲烷;
(2)在上述滤液达到结晶温度20~25℃时,加入适量丙酮,然后加入无菌级头孢曲松钠晶种,待溶液变浑浊时后进行养晶处理,继续加入丙酮,结晶析出完全,进行真空抽滤,得头孢曲松钠结晶;
(3)将步骤(2)制得的头孢曲松钠结晶进行洗涤,然后在氮气保护的环境中,60℃干燥2-4个小时,得头孢曲松钠精品。
2.如权利要求1所述的头孢曲松钠粗品的精制方法,其特征在于步骤(1)加入3,4-二氟苯腈占头孢曲松钠粗品的质量百分比为0.5~1.5%。
3.如权利要求1所述的头孢曲松钠粗品的精制方法,其特征在于步骤(1)所述的除菌过滤是:先加入活性炭进行脱色,再经氮气压滤,采用微孔滤膜除去活性炭及其他杂质。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410222397.9A CN104031067B (zh) | 2014-05-21 | 2014-05-21 | 一种头孢曲松钠粗品的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410222397.9A CN104031067B (zh) | 2014-05-21 | 2014-05-21 | 一种头孢曲松钠粗品的精制方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104031067A true CN104031067A (zh) | 2014-09-10 |
CN104031067B CN104031067B (zh) | 2016-06-01 |
Family
ID=51462086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410222397.9A Active CN104031067B (zh) | 2014-05-21 | 2014-05-21 | 一种头孢曲松钠粗品的精制方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104031067B (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104370941A (zh) * | 2014-12-15 | 2015-02-25 | 四川制药制剂有限公司 | 注射用头孢曲松钠的制备方法 |
CN106432275A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物的方法 |
CN106432279A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物的方法 |
CN106432278A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物 |
CN106432274A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物 |
CN110452255A (zh) * | 2019-09-05 | 2019-11-15 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 头孢曲松钠的晶型及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050059820A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Debashish Datta | Method for manufacture of ceftriaxone sodium |
CN1634933A (zh) * | 2004-10-27 | 2005-07-06 | 山东瑞阳制药有限公司 | 头孢曲松钠的制备工艺 |
CN1765902A (zh) * | 2004-10-27 | 2006-05-03 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢曲松钠的一步法制备工艺 |
CN101289458A (zh) * | 2007-04-21 | 2008-10-22 | 山东瑞阳制药有限公司 | 头孢曲松钠粗品精制工艺 |
CN101812077A (zh) * | 2010-03-03 | 2010-08-25 | 广东一品红药业有限公司 | 一种新的头孢曲松二钠及其制备方法 |
CN102432629A (zh) * | 2011-11-14 | 2012-05-02 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢曲松钠粗品的精制方法 |
-
2014
- 2014-05-21 CN CN201410222397.9A patent/CN104031067B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050059820A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Debashish Datta | Method for manufacture of ceftriaxone sodium |
CN1634933A (zh) * | 2004-10-27 | 2005-07-06 | 山东瑞阳制药有限公司 | 头孢曲松钠的制备工艺 |
CN1765902A (zh) * | 2004-10-27 | 2006-05-03 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢曲松钠的一步法制备工艺 |
CN101289458A (zh) * | 2007-04-21 | 2008-10-22 | 山东瑞阳制药有限公司 | 头孢曲松钠粗品精制工艺 |
CN101812077A (zh) * | 2010-03-03 | 2010-08-25 | 广东一品红药业有限公司 | 一种新的头孢曲松二钠及其制备方法 |
CN102432629A (zh) * | 2011-11-14 | 2012-05-02 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢曲松钠粗品的精制方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
李艳枫,等,: "头孢曲松钠生产工艺与色级的关系", 《黑龙江医药》 * |
汪东海,等,: "头孢曲松钠精制方法的改进", 《山东化工》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104370941A (zh) * | 2014-12-15 | 2015-02-25 | 四川制药制剂有限公司 | 注射用头孢曲松钠的制备方法 |
CN106432275A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物的方法 |
CN106432274A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物 |
CN106432279A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物的方法 |
CN106432278A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物 |
CN110452255A (zh) * | 2019-09-05 | 2019-11-15 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 头孢曲松钠的晶型及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104031067B (zh) | 2016-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102432629B (zh) | 一种头孢曲松钠粗品的精制方法 | |
CN104031067B (zh) | 一种头孢曲松钠粗品的精制方法 | |
CN104644640B (zh) | 一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针的制备方法 | |
CN107201387B (zh) | 一种右旋糖酐铁的制备方法 | |
CN102268019B (zh) | 一种头孢羟氨苄化合物及其制法 | |
CN104771372A (zh) | 一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂 | |
CN102329329B (zh) | 盐酸头孢甲肟化合物的制法 | |
CN101544661B (zh) | 头孢替唑钠化合物及其制成的药物组合物 | |
CN102153566B (zh) | 头孢地尼的制备方法 | |
CN103330685B (zh) | 一种头孢克洛颗粒剂及其制备方法 | |
CN101912365B (zh) | 一种注射用磺苄西林钠粉针及其制备工艺 | |
CN105418641A (zh) | 一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂 | |
CN103446075A (zh) | 一种头孢克洛胶囊及其制备方法 | |
CN102559829A (zh) | 头孢曲松钠粗盐的合成方法 | |
CN103145736B (zh) | 一种含有头孢孟多酯钠化合物的药物组合物 | |
CN103951679B (zh) | 一种头孢哌酮钠化合物及其药物组合物 | |
CN102617643B (zh) | 一种核黄素磷酸钠化合物 | |
CN104341435A (zh) | 头孢曲松钠的精制方法 | |
CN113081975B (zh) | 注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂的制备方法 | |
CN103113390B (zh) | 一种舒巴坦钠化合物及其与美洛西林钠的药物组合物 | |
CN102796024B (zh) | 一种土霉素的精制方法 | |
CN104650115A (zh) | 头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂与制备方法 | |
US8871927B2 (en) | Method for purifying Ceftizoxime sodium | |
CN109010280B (zh) | 一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法 | |
CN103193795B (zh) | 一种阿莫西林钠与舒巴坦钠的药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |