CN111393315B - 酶法合成d-对羟基苯甘氨酸结晶母液中d-对羟基苯甘氨酸的回收方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酶法合成D‑对羟基苯甘氨酸结晶母液中D‑对羟基苯甘氨酸的回收方法。该方法包括如下步骤：(1)采用大孔吸附树脂吸附D‑对羟基苯甘氨酸；(2)从树脂上解析D‑对羟基苯甘氨酸；(3)从余液中回收氯化铵；(4)D‑对羟基苯甘氨酸结晶。本发明的方法工艺设计简便、可操作性强、回收效果好、产品质量优异，回收的D‑对羟基苯甘氨酸的纯度为99.2％以上，同时回收得到氯化铵。

Description

酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法。
背景技术
D-对羟基苯甘氨酸(p-hydroxylphenylglycine)，化学名D-α-氨基对羟基苯乙酸(简称D酸、D-HPG)，分子式(OH)C6H4CH(NH2)COOH，分子量167.2。D-对羟基苯甘氨酸为白色片状结晶，溶点240℃(分解)，微溶于水、甲醇，易溶于酸或碱溶液生成盐。D-HPG是合成β-内酰胺类半合成广谱抗生素的重要医药中间体，主要用于合成青霉素和头孢菌素，例如：阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢匹胺等。
D酸的生产工艺为对羟基苯海因在海因酶催化下生成对羟基苯甘氨酸，此工艺反应较完全，但结晶母液中D酸溶解度较大为18～30mg/mL，所以在分离出D酸晶体之后，如何回收母液中溶解的D酸对提高D酸的收率、降低成本起到决定性的作用。
中国专利CN102392060B公开了一种利用纳滤回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法，其包括如下步骤：(1)调节母液pH；(2)利用青霉素酰化酶水解母液中的阿莫西林，使母液中仅存在D-对羟基苯甘氨酸和6-氨基青霉烷酸；(3)纳滤获得浓缩的母液；(4)等电结晶分离回收D-对羟基苯甘氨酸和6-氨基青霉烷酸。该方法将母液水解液直接纳滤浓缩，不仅能耗大、浓缩倍数低，而且浓缩后的母液所含成分复杂，由此方法回收6-APA和D-对羟基苯甘氨酸效率低下，产品纯度差，例如根据其实施例，D-对羟基苯甘氨酸的纯度约95％。
因此，人们一直致力于探寻最佳的酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺设计简便、可操作性强、回收效果好、产品质量优异且适于产业化推广的酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法。
根据本发明，本发明提供的酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法，包括如下步骤：
(1)采用大孔吸附树脂吸附D-对羟基苯甘氨酸
使用盐酸将D-对羟基苯甘氨酸结晶母液的pH调节至1.5～2.5，而后流经大孔吸附树脂柱床，D-对羟基苯甘氨酸被树脂吸附，并在出口收集得到吸附余液；
(2)从树脂上解析D-对羟基苯甘氨酸
使用氨水将树脂中吸附的D-对羟基苯甘氨酸解析出来，得到D-对羟基苯甘氨酸解析液；
(3)从余液中回收氯化铵
对步骤(1)所得到的余液，通过蒸馏浓缩，而后冷却结晶，过滤、干燥，得到氯化铵固体；
(4)D-对羟基苯甘氨酸结晶
将步骤(2)所得到的解析液使用碱将其pH调节至9.0～9.5，而后采用纳滤膜进行纳滤浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液；然后在35℃-45℃，用盐酸将该D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至4.5～5.5,D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至5℃～10℃进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸晶体。
下面，更具体地说明本发明的酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法。
在所述步骤(1)采用大孔吸附树脂吸附D-对羟基苯甘氨酸中，使用盐酸将D-对羟基苯甘氨酸结晶母液的pH调节至1.5～2.5，而后流经大孔吸附树脂柱床，D-对羟基苯甘氨酸被树脂吸附，并在出口收集得到吸附余液。
所述D-对羟基苯甘氨酸结晶母液是对羟基苯海因经过酶法合成对羟基苯甘氨酸在分离D-对羟基苯甘氨酸结晶之后的母液，该母液还含有溶解的D-对羟基苯甘氨酸，其浓度一般为18～30g/L，电导率为80～120ms/cm，pH为5±0.5。该母液中除D-对羟基苯甘氨酸外，主要含有无机盐离子，例如氯离子、铵离子，其中氯离子约35～42g/L，铵根离子约11～14g/L。
D-对羟基苯甘氨酸在偏酸性条件下以分子态存在，属于有机酸，D-对羟基苯甘氨酸可以吸附在大孔吸附树脂的孔径中，树脂吸附后的吸附余液的电导率达到60～100ms/cm。因此，使用盐酸，且优选20wt％盐酸将D-对羟基苯甘氨酸结晶母液的pH调节至1.5～2.5，且优选2±0.2，若出现浑浊物，需要过滤，使之清澈；然后利用大孔吸附树脂柱床，将D-对羟基苯甘氨酸和无机盐分分离，D-对羟基苯甘氨酸被树脂吸附，并在树脂柱床出口收集得到吸附余液，该余液主要含有氯化铵。更进一步地，收集的余液如D-对羟基苯甘氨酸含量未达到工艺要求可以进行余液循环吸附。
所述大孔吸附树脂为非极性大孔吸附树脂，特别是苯乙烯-二乙烯苯系大孔类非极性树脂，95wt％以上的树脂颗粒粒度在0.315～1.25mm之间，湿视密度为0.65～0.75g/mL之间，湿真密度为1.05-1.15g/mL之间，比表面积为1000m2/g以上。该苯乙烯-二乙烯苯系大孔类非极性树脂能够有效地吸附母液中的D-对羟基苯甘氨酸，吸附率为98％以上，从而与母液中的无机盐离子和一些杂质分离，保证了D-对羟基苯甘氨酸回收率和回收产品的品质。该苯乙烯-二乙烯苯系大孔类非极性树脂，例如西安蓝晓科技有限公司提供的的LXT-053型树脂。
所述大孔吸附树脂在使用前需要进行活化，用甲醇浸泡5小时，随后过滤，并用纯化水冲洗干净树脂表面的甲醇。
所述大孔吸附树脂通过湿法装柱以圆柱形柱床的形式应用，将调节pH后的母液以一定的流速通过树脂柱床，该母液以每小时30～50倍树脂总体积的流速经过树脂床，优选每小时30～40倍树脂总体积的流速经过树脂床；过料过程中，控制树脂柱床温度为20～30℃，优选为15～25℃；在母液流穿树脂柱床过程中，母液中的D-对羟基苯甘氨酸逐步吸附于树脂孔径中，无机盐跟随母液进入母液余液中；树脂柱床的高度与直径比(即高径比)为2或更大,优选大于等于4，更优选大于等于8，最优选大于等于16，这意味着，在同样的流速条件下，树脂柱床的高径比越大，母液滞留在树脂床中的时间就越长,分离效果更好。
在所述步骤(2)从树脂上解析D-对羟基苯甘氨酸中，使用氨水将树脂中吸附的D-对羟基苯甘氨酸解析出来，得到D-对羟基苯甘氨酸解析液。
D-对羟基苯甘氨酸在偏碱性条件下以离子态存在，易溶于稀氨水中，因此使用0.1wt％～1.5wt％，优选0.3wt％～1wt％，且更优选0.48wt％～0.5wt％的氨水可以将树脂中吸附的D-对羟基苯甘氨酸解析出来，得到D-对羟基苯甘氨酸解析液，其中D-对羟基苯甘氨酸含量为18～30g/L。
更进一步地，优选，在所述步骤(2)从树脂上解析D-对羟基苯甘氨酸中，首先用纯化水冲洗树脂，去除残留的母液，然后使用氨水将树脂中吸附的D-对羟基苯甘氨酸解析出来，得到D-对羟基苯甘氨酸解析液。
在所述步骤(3)从余液中回收氯化铵中，对步骤(1)所得到的余液，通过蒸馏浓缩，而后冷却结晶，过滤、干燥，得到氯化铵固体。
更具体地，对步骤(1)所得到的余液，其中主要含有氯化铵40～55g/L，升温至60℃～70℃进行减压蒸馏，而后冷却结晶，过滤、干燥，得到氯化铵固体。
在所述步骤(4)D-对羟基苯甘氨酸结晶中，将步骤(2)所得到的解析液使用碱将其pH调节至9.0～9.5，而后采用纳滤膜进行纳滤浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液；然后在35℃-45℃，用盐酸将该D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至4.5～5.5,D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至5℃～10℃进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸晶体。
更具体地，将步骤(2)所得到的解析液使用碱，例如氢氧化钠或氨水，将其pH调节至9.0～9.5，在该pH范围内，能够保证D-对羟基苯甘氨酸的溶解度最大，从而使得浓缩倍数最高。然后，采用截留分子量为100～200道尔顿的纳滤膜，更优选截留分子量为100～150道尔顿的纳滤膜，进行纳滤浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为60～70g/L，pH为8.5～9.0，电导率为25～35ms/cm。
然后在35℃-45℃，用盐酸将该D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至4.5～5.5,优选5.0～5.5，D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至5℃～10℃进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸晶体。其中，在分离出D-对羟基苯甘氨酸晶体之后的结晶母液，可以循环至上述步骤(1)进行树脂吸附，从而提高D-对羟基苯甘氨酸的回收率。
此外，如果需要，在纳滤之前可以对步骤(2)所得到的解析液进行超滤，以除去其它杂质组分，获得纯度非常高的D-对羟基苯甘氨酸滤出液。例如，用截留分子量为1000～2500道尔顿的超滤膜，更优选截留分子量为1000～1500道尔顿的超滤膜，对解析液脱色除杂，得到超滤滤出液。
有益效果
由此可见，本发明的酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法，D-对羟基苯甘氨酸母液中D-对羟基苯甘氨酸和盐的分离通过选择合适的树脂，能够有效地吸附母液中的D-对羟基苯甘氨酸，吸附率为98％以上，从而D-对羟基苯甘氨酸与母液中的无机盐离子和一些杂质分离，保证了D-对羟基苯甘氨酸回收率和回收产品的品质。传统的分离无机盐离子的方法是电渗析法，但是合适的树脂吸附法较电渗析的使用更简单易于操作控制，进而能最大程度的保证成品的收率、质量指标。本发明的回收方法避免了电渗析系统带来的安全方面及操作方面的问题，电渗析是以电位差为推动力，利用离子交换膜的选择透过性将电组分的盐类与非电组分的薄膜分离技术，且此种设备分离通道很小，本工艺由于为酶法制备产品不可避免有蛋白类物质影响电离效果，致使母液中离子离解难度增大，极易产生极化结构和中性扰乱现象，给操作带来了极大的难度，且安全方面由于本设备是由几百张薄膜和隔板组成，部件多，组装要求高，在电离系统下有较大的安全隐患。
具体实施方式
下面通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于这些实施例中。
实施例1
按如下步骤回收酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸：
(1)采用大孔吸附树脂吸附D-对羟基苯甘氨酸
树脂活化：大孔吸附树脂(来自西安蓝晓科技有限公司LXT-053型树脂)用甲醇浸泡5小时之后，过滤，然后用纯化水冲洗干净树脂表面，之后进行湿法装柱，圆柱形柱床，树脂装量为900mL，高径比为8；
D-对羟基苯甘氨酸吸附：取D-对羟基苯甘氨酸结晶母液50L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为23.54g/L，电导率为118ms/cm，pH值为4.9；使用20wt％盐酸溶液调节该母液pH至2±0.2，然后以每小时35L的流速通过上述制备的圆柱形树脂柱床，收集出口流出液即为一次分离的吸附后余液；将收集的余液分3次进行余液循环吸附，在最后所得的余液48.2L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为0.276g/L，电导率为75.83ms/cm；
(D酸基本吸附于树脂中，经计算吸附率可达98.8％)
(2)从树脂上解析D-对羟基苯甘氨酸
在用纯化水冲洗树脂后，用50L 0.5wt％的稀氨水分3次将树脂中吸附的D-对羟基苯甘氨酸解析出来，得到D-对羟基苯甘氨酸解析液51L，其中D-对羟基苯甘氨酸含量22.9g/L。
(3)从余液中回收氯化铵
对步骤(1)所得到的余液升温至65℃进行减压蒸馏，而后冷却结晶，过滤、干燥，得到氯化铵固体2340g，含量为：99.1％(无水高氯酸滴定法)。
(4)D-对羟基苯甘氨酸结晶
将步骤(2)所得到的解析液使用40wt％氢氧化钠溶液将其pH调节至9.12，而后采用截留分子量为100道尔顿的纳滤膜进行纳滤浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液15.7L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为65.99g/L，电导率为34.4ms/cm；
在40℃-42℃，用体积分数比为30％浓盐酸将得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值缓慢调节至5.30,D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至5℃左右进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸晶体838.2克，收率为71.3％，纯度为99.2％(高效液相色谱法)，比旋光度为-157.4°(0.5g样品用1mol/L盐酸配至50mL容量瓶，而后用旋光仪检测)。
实施例2
按如下步骤回收酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸：
(1)采用大孔吸附树脂吸附D-对羟基苯甘氨酸
树脂活化：大孔吸附树脂(来自西安蓝晓科技有限公司LXT-053型树脂)用甲醇浸泡5小时之后，过滤，然后用纯化水冲洗干净树脂表面，之后进行湿法装柱，圆柱形柱床，树脂装量为900mL，高径比为8；
D-对羟基苯甘氨酸吸附：取D-对羟基苯甘氨酸结晶母液50L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为26.37g/L，电导率为118ms/cm，pH值为5.1；使用20wt％盐酸溶液调节该母液pH至2±0.2，然后以每小时34L的流速通过上述制备的圆柱形树脂柱床，收集出口流出液即为一次分离的吸附后余液；将收集的余液分3次进行余液循环吸附，在最后所得的余液48L中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为0.254g/L，电导率为62.59ms/cm；
(D酸基本吸附于树脂中，经计算吸附率可达99％)
(2)从树脂上解析D-对羟基苯甘氨酸
在用纯化水冲洗树脂后，用50L 0.5wt％的稀氨水分3次将树脂中吸附的D-对羟基苯甘氨酸解析出来，得到D-对羟基苯甘氨酸解析液52L，D-对羟基苯甘氨酸含量为23.73g/L。
(3)从余液中回收氯化铵
对步骤(1)所得到的余液升温至65℃进行减压蒸馏，而后冷却结晶，过滤、干燥，得到氯化铵固体2298g，质量指标含量：98.4％(无水高氯酸法滴定)达到内控标准。
(4)D-对羟基苯甘氨酸结晶
将步骤(2)所得到的解析液使用40wt％氢氧化钠溶液将其pH调节至9.12，而后采用截留分子量为100道尔顿的纳滤膜进行纳滤浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液16.2L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为66.4.g/L，电导率为31.5ms/cm；
在40℃-42℃，用体积分数比为30％浓盐酸将得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值缓慢调节至5.24,D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至5℃左右进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸晶体957.23克，收率为72.6％，纯度为99.4％(高效液相色谱法)，比旋光度为-158.8°(0.5g样品用1mol/L盐酸配至50mL容量瓶，而后用旋光仪检测)。
实施例3(中试)
按如下步骤回收酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸：
(1)采用大孔吸附树脂吸附D-对羟基苯甘氨酸
树脂活化：大孔吸附树脂(来自西安蓝晓科技有限公司LXT-053型树脂)用甲醇浸泡5小时之后，过滤，然后用纯化水冲洗干净树脂表面，之后进行湿法装柱，圆柱形柱床，树脂装量为36L，高径比为8；
D-对羟基苯甘氨酸吸附：取D-对羟基苯甘氨酸结晶母液2000L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为21.92g/L，电导率为119.5ms/cm，pH值为5.1；使用20wt％盐酸溶液调节该母液pH至2±0.2，然后以每小时1400L的流速通过上述制备的圆柱形树脂柱床，收集出口流出液即为一次分离的吸附后余液；将收集的余液分3次进行余液循环吸附，在最后所得的余液1960L中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为0.429g/L，电导率为61.37ms/cm；
(D酸基本吸附于树脂中，经计算吸附率可达98％)
(2)从树脂上解析D-对羟基苯甘氨酸
在用纯化水冲洗树脂后，用0.5wt％的2000L稀氨水分3次将树脂中吸附的D-对羟基苯甘氨酸解析出来，得到D-对羟基苯甘氨酸解析液2000L，D-对羟基苯甘氨酸含量为：21.3g/L。
(3)从余液中回收氯化铵
对步骤(1)所得到的余液升温至65℃进行减压蒸馏，而后冷却结晶，过滤、干燥，得到氯化铵固体91.72kg，成品含量98.63％(无水高氯酸法滴定)。
(4)D-对羟基苯甘氨酸结晶
将步骤(2)所得到的解析液使用40wt％氢氧化钠溶液将其pH调节至9.12，而后采用截留分子量为100道尔顿的纳滤膜进行纳滤浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液670L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为65.38g/L，电导率为34.1ms/cm；
在40℃-42℃，用体积分数比为30％浓盐酸将得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值缓慢调节至5.30，D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至5℃左右进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸晶体30.42kg，收率为69.4％，纯度为99.3％(高效液相色谱法)，比旋光度为-157.7°(0.5g样品用1mol/L盐酸配至50mL容量瓶，而后用旋光仪检测)。
由此可见，本发明的酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法，D-对羟基苯甘氨酸母液中D-对羟基苯甘氨酸和盐的分离通过选择合适的树脂，能够有效地吸附母液中的D-对羟基苯甘氨酸，吸附率为98％以上，从而D-对羟基苯甘氨酸与母液中的无机盐离子和一些杂质分离，保证了D-对羟基苯甘氨酸回收率和回收产品的品质。

Claims (8)

1.一种酶法合成D-对羟基苯甘氨酸结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法，包括如下步骤：
(1)采用大孔吸附树脂吸附D-对羟基苯甘氨酸
使用盐酸将D-对羟基苯甘氨酸结晶母液的pH调节至1.5～2.5，而后流经大孔吸附树脂柱床，D-对羟基苯甘氨酸被树脂吸附，并在出口收集得到吸附余液；
(2)从树脂上解析D-对羟基苯甘氨酸
使用氨水将树脂中吸附的D-对羟基苯甘氨酸解析出来，得到D-对羟基苯甘氨酸解析液；
(3)从余液中回收氯化铵
对步骤(1)所得到的余液，通过蒸馏浓缩，而后冷却结晶，过滤、干燥，得到氯化铵固体；
(4)D-对羟基苯甘氨酸结晶
将步骤(2)所得到的解析液使用碱将其pH调节至9.0～9.5，而后采用纳滤膜进行纳滤浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液；然后在35℃-45℃，用盐酸将该D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至4.5～5.5,D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至5℃～10℃进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸晶体，
其中，所述D-对羟基苯甘氨酸结晶母液是对羟基苯海因经过酶法合成对羟基苯甘氨酸在分离D-对羟基苯甘氨酸结晶之后的母液；
所述大孔吸附树脂为非极性大孔吸附树脂。
2.根据权利要求1所述的回收方法，其特征是，所述D-对羟基苯甘氨酸结晶母液，其中D-对羟基苯甘氨酸浓度为18～30g/L，电导率为80～120ms/cm，pH为5±0.5。
3.根据权利要求1所述的回收方法，其特征是，所述非极性大孔吸附树脂是苯乙烯-二乙烯苯系大孔类非极性树脂，95wt％以上的树脂颗粒粒度在0.315～1.25mm之间，湿视密度为0.65～0.75g/mL之间，湿真密度为1.05-1.15g/mL之间，比表面积为1000m2/g以上。
4.根据权利要求1或2所述的回收方法，其特征是，在步骤(2)中，使用0.1wt％～1.5wt％氨水将树脂中吸附的D-对羟基苯甘氨酸解析出来，得到D-对羟基苯甘氨酸解析液，其中D-对羟基苯甘氨酸含量为18～30g/L。
5.根据权利要求1或2所述的回收方法，其特征是，在步骤(3)从余液中回收氯化铵中，对步骤(1)所得到的余液在60℃～70℃下进行减压蒸馏，而后冷却结晶，过滤、干燥，得到氯化铵固体。
6.根据权利要求1或2所述的回收方法，其特征是，在步骤(4)D-对羟基苯甘氨酸结晶中，将步骤(2)所得到的解析液使用氢氧化钠或氨水将其pH调节至9.0～9.5，而后采用截留分子量为100～200道尔顿的纳滤膜进行纳滤浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为60～70g/L，pH为8.5～9.0，电导率为25～35ms/cm。
7.根据权利要求1或2所述的回收方法，其特征是，在步骤(4)D-对羟基苯甘氨酸结晶中，在分离出D-对羟基苯甘氨酸晶体之后的结晶母液，可以循环至上述步骤(1)进行树脂吸附。
8.根据权利要求1或2所述的回收方法，其特征是，在步骤(4)D-对羟基苯甘氨酸结晶中，根据需要，在纳滤之前对步骤(2)所得到的解析液进行超滤，以除去其它杂质组分。
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