CN102971297B - 匹伐他汀或其盐的中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种将匹伐他汀或其盐的中间体的(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸酯衍生物制备成结晶固体形态的方法。此外，本发明还提供所述中间体的新型溶剂化物及使用所述中间体的匹伐他汀或其盐的制备方法。

Description

匹伐他汀或其盐的中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及匹伐他汀或其盐的中间体的改进的制备方法，更详细地，涉及匹伐他汀或其盐的中间体的(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸酯（(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-cyclopropyl)-4-(4-Fluorophenyl)quinoline-3-yl]-vinyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-yl]acetic acid ester）衍生物的改进的制备方法。此外，本发明还涉及所述中间体的新型溶剂化物，以及使用所述中间体的匹伐他汀或其盐的制备方法。
背景技术
匹伐他汀或其盐竞争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）还原酶，从而抑制人体内胆固醇的生物合成，有效地用作高胆固醇血症的治疗剂。已知匹伐他汀的盐有钠盐、钾盐、半钙盐、镁盐等盐的形态，以半钙盐的形态用于临床。匹伐他汀或其盐的化学结构如下述化学式所示，在下述化学式中，M表示氢、Na+、K+、Mg+2、Ca+2等。
美国专利第5,011,930号、第5,856,336号及第5,872,130号等中公开有匹伐他汀或其盐的制备方法，国际专利公开第WO2003/042180号公开有匹伐他汀或其盐的改进的制备方法。但是，所述专利中公开的制备方法的反应工序非常长、收率低，并且使用了因爆炸风险等问题不适合用于大量生产的锂试剂等，从而不适合工业化规模的大量生产。此外，由于大量使用高价的氯化三甲基硅烷物作为原料，存在制备费用高的问题。
此外，国际专利公开第WO2007/132482号公开了通过相对短的反应步骤，在缓和的条件下制备匹伐他汀或其盐的制备方法。上述专利按照下述方法制备匹伐他汀或其盐。如下述反应式1所示，通过维蒂希反应（Wittig reaction），使化学式2所示的化合物和叔丁基-2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯进行反应，制得具有二氧六环部分的中间体后，再将其转化成具有二羟基部分的中间体的胺盐形态后，制备匹伐他汀或其盐。
<反应式1>
根据上述制备方法，通过使用甲苯进行提取、浓缩等分离过程，使具有二氧六环部分的中间体分离。但是，按照上述方法进行分离的情况下，以油的形态（即，浓缩残渣的形态）得到该中间体，存在处理困难的问题。此外，所得到的具有二氧六环部分的中间体的纯度很低（用高效液相色谱法（HPLC）分析时，纯度约为75%，参照图1），在所述中间体中残留有2%左右的由维蒂希反应生成的三苯基氧化膦。为了解决纯度低的问题，所述制备方法对后续反应产物，即对具有二羟基部分的中间体实施了将其转化成胺盐形态的精制工序。但是，由于还需要进一步实施转化成胺盐形态的转化工序，因此不仅工序变长，在该过程中还存在收率减小的问题，此外，由胺盐形态得到的匹伐他汀及其盐的纯度最高也只能达到HPLC 95%，仍然难以满足纯度要求。
因此，本领域要求开发一种通过短的反应步骤，在缓和的条件下制备匹伐他汀或其盐的改进的制备方法，特别是开发一种能够以高纯度制备匹伐他汀或其盐的方法。
发明内容
要解决的技术问题
本发明提供一种不需要用有机溶剂提取具有二氧六环部分的中间体等复杂的后处理工序，而用简单的方法制备结晶固体形态的改进的方法。尤其提供一种能够将所述中间体制备成99%以上的高纯度的改进的方法。此外，本发明还提供一种利用所述改进的方法，能够将匹伐他汀或其盐制备成高纯度的方法。
由此，本发明提供一种有助于匹伐他汀或其盐的制备的结晶固体形态的中间体的改进的制备方法。
此外，本发明还提供一种所述结晶固体形态的中间体的新型溶剂化物及其制备方法。
此外，本发明还提供一种利用所述结晶固体形态的中间体或其溶剂化物的匹伐他汀或其盐的制备方法。
技术方案
根据本发明的一个实施方式，提供一种结晶固体形态的化学式4所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（a）在碱存在的条件下，使化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物进行反应；及（b）在步骤（a）的反应混合物中添加C1~C4醇，形成沉淀物后，用清水清洗得到的沉淀物，然后进行干燥，得到化学式4所示的化合物；
<化学式2>
<化学式3>
<化学式4>
式中，R为羧酸保护基。
在所述制备方法中，所述碱可以是碱金属盐，所述C1～C4醇可以选自甲醇、乙醇及2-丙醇中的1种以上。此外，所述形成沉淀物的步骤可以实施如下：在40~45℃下，向化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物的反应混合物添加C1～C4醇后，冷却至5~15℃。
根据本发明的另一个实施方式，提供一种结晶固体形态的化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物的制备方法，所述制备方法包括：（c）在碱存在条件下，使用二甲基亚砜作为反应溶剂，使化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物进行反应，所述二甲基亚砜对于1kg化学式2所示的化合物的添加比例为3-7L；及（d）将步骤（c）的反应混合物冷却至20~25℃，形成沉淀物后，用二甲基亚砜及己烷的混合溶剂清洗得到的沉淀物，然后进行干燥，得到二甲基亚砜溶剂化物形态的化学式4所示的化合物。所述制备方法中，所述碱可以是碱金属盐。
根据本发明的另一实施方式，提供所述化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物：
<化学式4>
式中，R为羧酸保护基。
根据本发明的另一实施方式，提供一种匹伐他汀或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（e）使用以上所述的制备方法来制备结晶固体形态的化学式4所示的化合物（式中，R为羧酸保护基）或其二甲基亚砜溶剂化物；
<化学式4>
（f）在所述结晶固体形态的化学式4所示的化合物或其二甲基亚砜溶剂化物中添加酸（acid），从而转化成化学式5所示的化合物（式中，R为羧酸保护基）；
<化学式5>
（g）在所述化学式5所示的化合物中添加氢氧化钠，从而转化成匹伐他汀游离碱（化学式1所示的化合物）；
<化学式1>
及（h）选择性地将所述匹伐他汀游离碱转化成药学上可接受的盐。
有益效果
根据本发明的制备方法，可以以结晶固体形态得到中间体（即，化学式4所示的化合物）或其二甲基亚砜溶剂化物，因此能够避免处理油状的中间体化合物带来的困难。此外，可以获得纯度为99%以上的高纯度的所述结晶固体形态的中间体或其二甲基亚砜溶剂化物，因此可以以高纯度制备具有二羟基部分的化学式5所示的化合物。并且，不需要进行将化学式5所示的化合物转化成胺盐形态的工序，可以直接由化学式5所示的化合物制备匹伐他汀或其盐，从而能够缩短反应工序，适用于工业规模的大量生产。特别是与以往的制备方法不同，不需要使用甲苯进行提取、浓缩等分离过程，通过使用低价的醇类溶剂结晶化或单纯地使用少量的反应溶剂（即，二甲基亚砜），并且通过温度调节及清洗工序结晶化，不仅使制备工序变得简单，而且可以降低制备费用。
附图说明
图1示出了根据国际专利公开第WO2007/132482号的实施例3的制备方法制得的产物的HPLC分析结果。图1中的箭头指示具有二氧六环部分的中间体的峰值。
图2示出了根据实施例1得到的产物（化学式4所示的化合物，R=叔丁基）的HPLC分析结果。图2中的箭头指示所述产物的峰值。
具体实施方式
本发明提供一种结晶固体形态的化学式4所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（a）在碱存在的条件下，使化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物进行反应；及（b）在步骤（a）的反应混合物中添加C1~C4醇，形成沉淀物后，用水清洗得到的沉淀物，然后进行干燥，得到化学式4所示的化合物：
<化学式2>
<化学式3>
<化学式4>
式中，R为羧酸保护基。所述羧酸保护基为C1~C5直链状或支链状烷基或苄基，优选叔丁基。
根据所述本发明的制备方法可以以结晶固体形态得到化学式4所示的化合物，因此能够避免处理油状的中间体化合物（即，化学式4所示的化合物）带来的困难。此外，可以获得纯度为99%以上的高纯度的所述结晶固体形态的化学式4所示的化合物，因此可以以高纯度制备具有二羟基部分的化学式5所示的化合物。并且，不需要像以往的制备方法（即，国际专利公开WO2007/132482）那样，将化学式5所示的化合物转化成胺盐形态的工序，可以直接由化学式5所示的化合物制备匹伐他汀或其盐，从而能够缩短反应工序，适用于工业规模的大量生产。特别是与以往的制备方法不同，不需要使用甲苯进行提取、浓缩等分离过程，通过使用低价的醇类溶剂结晶化，不仅使制备工序变得简单，而且可以降低制备费用。
可以根据以往的制备方法（即，国际专利公开WO2007/132482）实施步骤（a）的工序。即，使3-(溴乙基)-2-(1-环丙基)-4-(4'-氟苯基)喹啉及三苯基膦进行反应得到的化学式2所示的化合物，在碱存在的条件下，与化学式3所示的化合物反应来实施。所述碱为碱金属盐，例如可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯等，优选碳酸钾。步骤（a）的工序可以在50~90℃的温度下实施，优选在约70℃下实施。所述化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物的反应溶剂可以使用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等有机溶剂。
步骤（b）中的所述C1~C4醇可以选自甲醇、乙醇及2-丙醇中的1种以上，优选甲醇或乙醇。在步骤（a）的反应混合物中添加所述C1~C4醇，会形成沉淀物，可以根据常规方法对所述沉淀物进行过滤分离。通过用所述C1~C4醇形成及分离沉淀物，能够简单地去除作为副产物生成的三苯基氧化膦，从而可以以高纯度分离结晶固体形态的化学式4所示的化合物。优选地，所述形成沉淀物的工序可以实施如下：在40~45℃下，向步骤（a）的反应混合物添加C1~C4醇后，冷却至5~15℃。
通过步骤（b）的水清洗工序，去除所使用的碱。所述水清洗工序可以用常规的清洗方法实施，例如，可以使用对于整个工序中得到的1kg沉淀物的比例为5~30L的水来实施，所述清洗工序也可以进行1次以上。用水清洗后所得到的产物可以使用常规的干燥方法进行干燥，例如可以通过减压干燥方法进行干燥，从而进行分离。
本发明还提供一种结晶固体形态的化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物（DMSO-solvate）的制备方法。即，本发明提供一种制备结晶固体形态的化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（c）在碱存在的条件下，使用二甲基亚砜作为反应溶剂，使化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物进行反应，所述二甲基亚砜对于1kg化学式2所示的化合物的添加比例为3-7L；及（d）将步骤（c）的反应混合物冷却至20~25℃，形成沉淀物后，用二甲基亚砜及己烷的混合溶剂清洗得到的沉淀物，然后进行干燥，得到二甲基亚砜溶剂化物形态的化学式4所示的化合物。
根据本发明的化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物的制备方法，可以以结晶固体形态得到化学式4所示的化合物，因此能够避免处理油状的中间体化合物（即，化学式4所示的化合物）带来的困难。此外，可以获得纯度为99%以上的高纯度的所述结晶固体形态的化学式4所示的化合物，因此可以以高纯度制备具有二羟基部分的化学式5所示的化合物。并且，不需要像以往的制备方法（即，国际专利公开WO2007/132482）那样，将化学式5所示的化合物转化成胺盐形态的工序，可以直接由化学式5所示的化合物制备匹伐他汀或其盐，从而能够缩短反应工序，适用于工业规模的大量生产。特别是与以往的制备方法不同，不需要使用甲苯进行提取、浓缩等分离过程，单纯地使用少量的反应溶剂（即，二甲基亚砜），并且通过温度调节及清洗工序进行结晶化，使制备工序变得简单。
步骤（c）的工序，除了使用少量的作为反应溶剂的二甲基亚砜外，可以根据以往的制备方法（即，国际专利公开WO2007/132482）来实施，所述二甲基亚砜对于1kg化学式2所示的化合物的添加比例为3-7L。所使用的碱为碱金属盐，例如可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯等，优选碳酸钾。步骤（c）的工序可以在50~90℃的温度下进行。
将步骤（c）的反应混合物冷却至20~25℃，则形成沉淀物，可以根据常规方法对所述沉淀物进行过滤分离。通过使用二甲基亚砜及己烷的混合溶剂清洗所得到的沉淀物，从而去除所使用的碱及作为副产物生成的三苯基氧化膦等，从而可以以高纯度分离结晶固体形态的化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物。在所述二甲基亚砜及己烷的混合溶剂中，二甲基亚砜和己烷的重量比为，例如可以为1：0.5~5的范围，但不局限于此。所得到的产物，即，化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物可以使用常规的干燥方法进行干燥，例如可以通过用减压干燥方法进行干燥，从而进行分离。
所述结晶固体形态的化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物作为新型的化合物，有助于作为制备匹伐他汀或其药学上可接受的盐的中间体。因此，本发明包括化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物：
<化学式4>
式中，R是羧酸保护基。所述羧酸保护基是C1~C5直链状或支链状烷基或苄基，优选叔丁基。
根据以上方法获得的本发明的结晶固体形态的化学式4所示的化合物或其二甲基亚砜溶剂化物，可以不经过其它的精制工序或胺盐转化工序，就可以直接用于后续反应，可以以99%以上的高纯度制备匹伐他汀或其药学上可接受的盐。
由此，本发明提供一种匹伐他汀或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（e）使用以上的制备方法来制备结晶固体形态的化学式4所示的化合物或其二甲基亚砜溶剂化物；（f）在所述结晶固体形态的化学式4所示的化合物或其二甲基亚砜溶剂化物中添加酸，从而转化成化学式5所示的化合物；（g）在所述化学式5所示的化合物中添加氢氧化钠，从而转化成匹伐他汀游离碱（化学式1所示的化合物）；及（h）选择性地将所述匹伐他汀游离碱转化成药学上可接受的盐：
<化学式4>
<化学式5>
<化学式1>
式中，R为羧酸保护基。
步骤（f）的工序可以实施如下：在使用如上所述的方法制备的结晶固体形态的化学式4所示的化合物或其二甲基亚砜溶剂化物中添加酸，从而转化成化学式5所示的化合物。通过所述酸处理，使二氧六环部分转化成二羟基部分。所述酸，例如可以使用盐酸、乙酸、硫酸等来实施，优选使用盐酸。对于1当量的化学式4所示的化合物或其二甲基亚砜溶剂化物，所述酸的使用量为1~5当量，优选可以为2~3当量的范围，但不限定于此。所述反应可以在乙腈、甲醇、乙醇等溶剂中进行2~3小时。可以通过中和、使用乙酸乙酯和己烷的结晶化、过滤及干燥等工序来分离反应产物。
步骤（g）的工序，通过在所述化学式5所示的化合物中添加氢氧化钠来去除保护基，从而转化成匹伐他汀游离碱。对于1当量的化学式5所示的化合物，所述氢氧化钠的使用量可以为1~5当量，但不限定于此。
此外，选择性工序步骤（h）的工序，其是将匹伐他汀游离碱转化成药学上可接受的盐的步骤，可以根据以往的制备方法（例如，韩国授权专利第10-0208867号）转化成盐。上述匹伐他汀的药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、半钙盐、镁盐等常规的匹伐他汀盐，优选半钙盐。例如，可以通过使氯化钙等卤化钙进行反应，从而转化成半钙盐。使。
下面，通过实施例对本发明进行更加详细的说明。但是，这些实施例只是用于例示本发明，本发明并不限定于此。
实施例1
(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯（化学式4所示的化合物，R=叔丁基）的制备
将1.38kg的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（化学式3所示的化合物，R=叔丁基）溶解在6L的二甲基亚砜中，并添加3kg化学式2所示的化合物，边搅拌，边加热至约35℃。在形成澄清的溶液后，添加1kg K2CO3，用3L DMSO清洗。将反应混合物加热至约70℃，搅拌4小时。用HPLC确认无起始物质后，结束反应。将反应混合物冷却至约45℃，添加18L甲醇，并进一步冷却至约5℃，再搅拌2小时。将生成的沉淀物减压过滤分离后，用3L水清洗，然后在约50℃下减压干燥，得到1.82kg白色的结晶形态的标题化合物。（收率：72.3%）制得的产物的HPLC分析结果如图2所示。
熔点：113℃—116℃
HPLC峰面积%（HPLC%Area）：99.396%
1H-NMR（CDCl3）：0.9~1.0（m，2H），1.0~1.03（m，1H），1.2~1.3（m，2H），1.3~1.38（s，6H），1.38~1.4（m，1H），1.45（s，9H），2.2~2.3（dd，1H，J=0.015，J=0.038），2.3~2.4（m，2H），4.1~4.2（m，1H），4.3~4.4（m，1H），5.5~5.6（dd，1H，J=0.015，J=0.04），6.5（d，1H，J=0.04），7.0~7.3（m，6H），7.5（t，1H），7.9（d，1H，J=0.021）
实施例2
(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯（化学式4所示的化合物，R=叔丁基）的制备
将1.38kg的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（化学式3所示的化合物，R=叔丁基）溶解在4L的二甲基甲酰胺中，并添加3kg化学式2所示的化合物，边搅拌，边加热至约35℃。在形成澄清的溶液后，添加1kg K2CO3，用1.5L二甲基甲酰胺清洗。将反应混合物加热至约90℃，搅拌2小时。用HPLC确认无起始物质后，结束反应。将反应混合物冷却至约45℃，添加10L甲醇，并进一步冷却至约5℃，再搅拌2小时。将生成的沉淀物减压过滤分离后，用3L水清洗，然后在约50℃下减压干燥，得到1.58kg白色的结晶形态的标题化合物。（收率：63.0%）
实施例3
(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯（化学式4所示的化合物，R=叔丁基）的制备
将1.38kg的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（化学式3所示的化合物，R=叔丁基）溶解在6L的二甲基亚砜，并添加3kg化学式2所示的化合物，边搅拌，边加热至约35℃。在形成澄清的溶液后，添加1kg K2CO3，用3L DMSO清洗。将反应混合物加热至约70℃，搅拌4小时。用HPLC确认无起始物质后，结束反应。将反应混合物冷却至约45℃，添加18L乙醇，并进一步冷却至约5℃，再搅拌2小时。将生成的沉淀物减压过滤分离后，用3L水清洗，然后在约50℃下减压干燥，得到1.76kg白色的结晶形态的标题化合物。（收率：70.1%）
实施例4
(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯的DMSO溶剂化物（化学式4所示的化合物，R=叔丁基）的制备
将1.38kg的2-((4R,6S）-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（化学式3所示的化合物，R=叔丁基）溶解在10L的二甲基亚砜中，并添加3kg化学式2所示的化合物，边搅拌，边加热至约35℃。在形成澄清的溶液后，添加1kg K2CO3，用8L DMSO清洗。将反应混合物加热至约70℃，搅拌4小时。用HPLC确认无起始物质后，结束反应。将反应混合物慢慢冷却至约25℃后，继续搅拌6小时。将生成的沉淀物减压过滤分离后，用5L二甲基亚砜及己烷（2:1重量比）清洗后，在约50℃下减压干燥，得到2.15kg白色结晶形态的标题化合物（DMSO溶剂化物）。（收率：65.7%）
熔点：97℃—103℃
HPLC峰面积%：99.221%
1H-NMR（CDCl3）：0.9~1.0（m，2H），1.0~1.03（m，1H），1.2~1.3（m，2H），1.3~1.38（s，6H），1.38~1.4（m，1H），1.45（s，9H），2.2~2.3（dd，1H，J=0.015，J=0.038），2.3~2.4（m，2H），2.5~2.7（m，12H），4.1~4.2（m，1H），4.3~4.4（m，1H），5.5~5.6（dd，1H，J=0.015，J=0.04），6.5（d，1H，J=0.04），7.0~7.3（m，6H），7.5（t，1H），7.9（d，1H，J=0.021）
实施例5
(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二羟基-4-基]乙酸叔丁酯（化学式5所示的化合物，R=叔丁基）的制备
将1.5kg实施例1中制得的化合物添加到16L乙腈中，边搅拌边缓慢滴入0.91kg的35%盐酸水溶液和9.5kg纯净水的混合液，共滴加2小时，并进一步搅拌1小时。用HPLC确认无起始物质后，结束反应。用碳酸氢钠中和反应混合物后，添加乙酸乙酯进行了提取。将分离的油层用1.5kg氯化钠水溶液清洗后，进行了减压浓缩。在所得到的残渣中添加1.5L乙酸乙酯进行溶解，再缓慢添加了9L己烷。将反应混合物冷却至约10℃，并搅拌2小时。将生成的沉淀物减压过滤分离后，在约50℃下减压干燥，得到1.22kg白色结晶形态的标题化合物。（收率：88.4%）
HPLC峰面积%：98.555%
实施例6
(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二羟基-4-基]乙酸叔丁酯（化学式5所示的化合物，R=叔丁基）的制备
将2.15kg实施例4中制得的化合物（DMSO-溶剂化物）添加到16L乙腈中，边搅拌边缓慢滴入1.1kg的35%盐酸水溶液和12.9kg纯净水的混合液，共滴加2小时，并进一步搅拌1小时。用HPLC确认无起始物质后，结束反应。用碳酸氢钠中和反应混合物后，添加乙酸乙酯进行了提取。将分离的油层用2.15kg氯化钠水溶液清洗后，进行了减压浓缩。在所得到的残渣中添加2.15L乙酸乙酯进行溶解，再缓慢添加了12.9L己烷。将反应混合物冷却至约10℃，并搅拌2小时。将生成的沉淀物减压过滤分离后，在约50℃下减压干燥，得到1.56kg白色结晶形态的标题化合物。（收率：78.79%）
HPLC峰面积%：98.615%
实施例7匹伐他汀半钙盐的制备
将1.2kg实施例5中制得的化合物添加到19kg纯净水中，边搅拌边缓慢添加氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液为将0.08kg氢氧化钠溶解在1kg纯净水中的溶液，并在常温下搅拌1小时。在常温下向反应混合物中滴入氯化钙水溶液，共滴加2小时。所述氯化钙水溶液为将0.28kg纯度为95%的氯化钙溶解在1kg纯净水中的溶液，然后在相同的温度下再搅拌1小时。将生成的沉淀物减压过滤分离后，在约40℃下减压干燥，得到了1.0kg白色固体状的匹伐他汀半钙盐。（收率：88.5%）
HPLC峰面积%：99.826%
实施例8匹伐他汀半钙盐的制备
将1.56kg实施例6中制得的化合物添加到25kg纯净水中，边搅拌边缓慢添加氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液为将0.26kg氢氧化钠溶解在1.5kg纯净水的溶液，并在常温下搅拌1小时。在常温下向反应混合物中滴入氯化钙水溶液，共滴加2小时。所述氯化钙水溶液为将0.36kg纯度为95%的氯化钙溶解在1.5kg纯净水中的溶液，然后在相同的温度下再搅拌1小时。将生成的沉淀物减压过滤分离后，在约40℃下减压干燥，并得到1.2kg白色固体状的匹伐他汀半钙盐。（收率：83.3%）
HPLC峰面积%：99.776%。

Claims (4)

1.一种匹伐他汀或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（a）在碱存在的条件下，使化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物进行反应；及
（b）在步骤（a）的反应混合物中添加C1～C4醇，形成沉淀物后，用水清洗得到的沉淀物，然后进行干燥，得到结晶固体形态的化学式4所示的化合物；
（c）在步骤（b）中得到的所述结晶固体形态的化学式4所示的化合物中添加酸，从而转化成化学式5所示的化合物；
（d）在步骤（c）中得到的所述化学式5所示的化合物中添加氢氧化钠，从而转化成匹伐他汀游离碱；及
（e）选择性地将所述匹伐他汀游离碱转化成药学上可接受的盐；<化学式2>
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
式中，R为羧酸保护基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碱金属盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C1～C4醇选自甲醇、乙醇及2-丙醇中的1种以上。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述形成沉淀物的步骤实施如下：在40～45℃下，向所述化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物的反应混合物添加C1～C4醇后，冷却至5～15℃。
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